MXPA04007640A

MXPA04007640A - Uso de derivados de acilaminoalquenileno-amida en desordenes de motilidad funcional de las visceras.

Info

Publication number: MXPA04007640A
Application number: MXPA04007640A
Authority: MX
Inventors: Pfannkuche Hans-Jurgen
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2002-02-08
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2004-11-10
Also published as: AU2003244446A1; WO2003066062A1; NZ534231A; JP2010241835A; PL370255A1; GB0203061D0; US20050203164A1; EP1476167A1; KR20100100994A; CN1301714C; CA2471964A1; TW200302818A; EP2216025A2; ZA200404960B; BR0307479A; CN1627947A; JP2005516994A; IL162816A; KR20040081492A; NO20043735L

Abstract

El uso de un compuesto de la formula (I) en forma libre o en la forma de una sal farmaceuticamente aceptable para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de un desorden de motilidad funcional de las visceras.

Description

USO DE DERIVADOS DE ACILAMI NOALQUEN ILENO-AMID A EN DESORDENES DE MOTILIDAD FUNCIONAL DE LAS VISCERAS Esta invención se refiere a compuestos orgánicos y, rticular a su uso como farmacéuticos. La invención suministra, en un aspecto, el uso de un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de u n medicamento para el tratamiento de un desorden de motilídad funcional de las visceras , en donde R es fenilo q ue es sustituido o no sustituido por 1 , 2 o 3 sustitutos que se eligen del grupo halógeno, C1 -C7-alquilo, trifluormeti lo, hidroxi y C -C7 alcoxi, R2 es hidrógeno o d -Cz-alquilo, R3 es hidrógeno, d-C7-alquilo o fenilo que se sustituye o no se sustituye por 1 , 2 o 3 sustitutos q ue se eligen del grupo halógeno, d-d-alq uilo, trifluormetilo, hidroxi y Ci-C7-alcox¡ , R4 es fenilo que se sustituye o no se sustituye por 1 , 2 o 3 sustitutos que se eligen del grupo halógeno, Ci-C7-alquilo, trifluormetilo, hidroxi y d-C7-alcoxi; o es naftilo, 1 H-indol-3-il o C1 -C7-alquil-indol-3-il, R5 y R6 son cada uno i ndependiente del otro hidrógeno o C 1 -C7-alquilo, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno, y R7 es C3-C8-cicloalq u¡lo, D-azac¡cloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-??-3-ilo. En otro aspecto, la invención suministra un método de tratamiento de un desorden de motilidad funcional de las visceras, en un sujeto, particularmente un sujeto humano, que necesita de tal tratamiento, el cual comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I , como se definió mas arriba . De acuerdo con la invención, el tratamiento de un desorden de motilidad funcional de las visceras, puede se sintomático o profiláctico (preventivo). De acuerdo con la invención , los desordenes de motilidad funcional de las visceras a tratar, incluyen aq uellos asociados con hipersensibilidad visceral y/o respuestas motoras alteradas (incluyendo secreción electrólito/ag ua), por ejemplo desordenes funcionales del intestino y desordenes funcionales gastrointestinales, tal como síndrome del intestino irritable (IBS), estreñimiento, diarrea, d ispepsia funcional, enfermedad de reflujo gastro-esofageal, hinchazón abdominal funcional, y dolor abdominal funcional , otras condiciones asociadas con la hipersensibilidad visceral, tal como, dolor visceral post-operación, espasmos musculares suaves viscerales, y vej iga irritable y otros desordenes del intestino funcional (no necesariamente asociados con la hipersensibilidad visceral o respuestas motores anormales). La invención es de particular importancia para el tratamiento del sínd rome del intestino irritable (I BS), especialmente diarrea predominante I BS y dispepsia funcional (FD).

Los términos generales utilizado más arriba y más abajo, preferentemente tienen los siguientes significados: Ci-C7-alquilo, es por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo o n-heptilo, preferentemente Ci -C4alquilo, especialmente metilo o etilo, y más especial mente metilo. Halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Halofenilo es, por ejemplo, fenilo (fluoro-, cloro-, bromo- o yodo-), preferentemente fluorfenilo o clorofenilo, especialmente 4-fluorfenilo o 4-clorofeni lo, y más especialmente 4-clorofenilo. Dihalofeni lo es, por ejemplo, diclorofenilo, difluorofenilo o clorofluorofenilo, preferentemente diclorofenilo o difluorofenilo, especialmente 3,4-diclorofenilo o 3,4-difluorofenilo, y más especialmente 3,4-diclorofenilo. Trihalofenilo es, por ejemplo, trifluorofenilo o triclorofenilo. 1 -C1 -C7-alq uil-indol-3-il- es, por ejemplo, 1 -metilo-indol-3-il. C3-C8-Cicloalq uilo y de forma análoga C5-C7-cicloalquilo es en cada caso, un rad ical de cicloalquilo que tiene el número de átomos de carbono en cadena indicadas. Por consiguiente, C3-C8-Cicloalquilo es por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, preferentemente cilclohexilo. D-Azacicloheptan-2-on-3-il , corresponde al siguiente grupo el cual es derivado de D(+)-epsilon-caprolactamo (amino-) substituido en la posición 3 [ D-3-amino-epsilon-caprolactamo = (R)-3-amino-hexahidro-2-acepinona] . De forma análoga, L-aza-cicloheptan-2-on-3-ilo corresponde al grupo el cual es derivado de L(-)-epsilon-caprolactamo (amino-) sustituido en la posición 3 [ L-3-amino-epsilon-caprolactamo = (S)-3-amino-hexahidro-2-acepinona] . Los compuestos de la fórmula I pueden ser de la fórmula IA donde * denota la config uración R, o de fórmula I B donde * denota la configuración S, donde R\ R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen más arriba. De acuerdo con la invención, los compuestos de la fórmula IA son usualmente preferentes para utilizar. Los compuestos de la fórmula I que tiene un grupo básico pueden , por ejemplo, formar ácido además de sales con ácidos minerales convenientes, tal como ácidos hid rohálicos, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, por ejemplo hidrocloruros , hid robromuros, sulfatos, sulfatos de hidrógeno o fosfatos. Donde los compuestos de la fórmula I contienen un grupo ácido, que corresponde a sales con bases, también son posibles, por ejemplo correspond ientes a metal alcali no o sales de metal de tierra alcalina, por ejemplo sales de sodio, potasio o magnesio, o sales con amoniaco o aminos orgánicos, por ejemplo sales de amonio. La invención se refiere preferentemente al uso de compuestos de lá fórmula I , caracterizado porq ue R1 es fenilo, 3,5-bistrifluorometil-fenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo, R2 es hidrógeno o d -Cr-alq uilo, R3 es hidrógeno o fenilo R4 es fenilo, halo-fenilo, dihalo-fenilo, trihalo-fenilo, 2-naftilo, 1 H-indol-3-ilo o Ci -C7-alq uil-indol-3-ilo, R5 y R6 son cada uno i ndependiente del otro hidrógeno o Ci-C7-alq uilo, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno, y R7 es C5-C7cicloalq uilo, D-azacicloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-??-3-ilo. La invención se refiere especialmente al uso de compuestos de la fórmula I , caracterizado porq ue R1 es 3,5-bistrifluorometil-fenilo, R2 es hidrógeno, metilo o etilo, R3 es hidrógeno o fenilo R4 es fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,4-difluoro- fenilo, 3-fluoro-4-cloro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2-naftilo, 1 H-indol-3-ilo 0 1 -metilo-indol-3-ilo, R5 y R6 son cada uno independiente del otro hidrógeno o metilo, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno, y R7 es cicloexilo, D-azacicloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo. La invención se refiere más especialmente al uso de compuestos de la fórmula I , caracterizado porq ue R1 es 3,5-bistrifluorometil-fenilo, R2 es hid rógeno o metilo, R3 es hidrógeno o fenilo R4 es fenilo, 4-clorofenilo, 3,4-dicloro-fení lo, 2-naftilo, 1 H-indol-3-ilo o 1 -metilo-indol-3-ilo, R5 y R6 son hidrógéno, y R7 es cicloexilo, D-azacicloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo. Se debe hacer mención especial de cada uno de los siguientes sub-g rupos de un grupo de compuestos de la fórmula I: ( 1 ) compuestos de la fórmula I en donde R7 es D-azacicloheptan-2-on-3-il ; (2) compuestos de la fórmula I en donde R5 y R6 son hidrógeno; (3) compuestos de la fórmula I en donde R1 es fenilo, 3, 5-bistrifluorometil-fenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo; (4) compuestos de la fórmula 1 en forma libre, es decir, no en forma de una sal. Ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula I incluyen (4R)-[N'-r etil-N'-(3,5-bistrifluoromet¡l-benzoil)-amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactamo3-i l]-amida, (4R)-[N,-metil-N*-(3,5-b¡strifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-pent-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactamo3-il]-amida, (4R)-[N'-met¡l-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzo¡l)-amino]-5-(1 -met¡l-indol-3-¡l)-pent-2-ácido enoico N-cicloexilo-amida, (4R)-[N,-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -nrietil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-ciclohexil-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -nnetil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-(N'-metil-N'-benzoil-amino)-5-( 1 -metí l-i ndol-3-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactamo3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-benzoil)-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N,-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N*-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-annino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N,-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-ciclohexilo-amida, (4R)-[N,-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-( 1 -metil-indol-3-¡l)- pent-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluoronnetil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobenzil)-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobenzil)-but-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobenzil)-but-2-ác¡do enoico N-ciclohexilo-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-diclorobenzil) but-2-ácido enoico N-ciclohexilo-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-difluorobencil)-but-2-ácido enoico N-ciclohexilo-amida, (4R)-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-ciclohexilamida, (4 )-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-2-metil-pent-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N,-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobenzil)-2-metil-but-2-ácido enoico [(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-etil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-pent-2 ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-5-(4-clorofenil)-3-metil-pent-2-ácido enoico N-ciclohexil-amida, (4R)-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobenzil)-3-metil-but-2-ácido enoico [(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-[N,-metil-N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-clorobenzil)-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-4-[N,-metil-N'-(3,5-b¡str¡fluoromet¡l-benzoil)-am¡no]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida , (4R)-y (4S)-4-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3-fluoro-4-clorobenz¡l)-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R). y (4S)-4-[N,-metil-N,-(3 ,5-bistrifluorometil-benzoi l)-amino]-4-(3,4-difluorobenzil-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida , (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N,-(3 ,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(3,4-dibromobenzil-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N,-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(314,5-trifluorobenzil-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)- y (4S)-4-[N'-metil-N'-(3, 5-bistrifluorometil-benzoil)-amino]-4-(4-fluorobenzi l)-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)- y (4S)-[N'-(3,5-bistrifluorometil-benzoil)-N'-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida , (4S)-4-[N'-metil-N,-(3, 5-bistrifluorometilobenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobenzil-but-2-ác¡do enoico N-[(R)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida, (4R)-4-[N'-meti l-N,-(3,5-bistrifluorometilobenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobenzil-but-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida , y (4S)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometilobenzoi l)ami no]-4-(3,4-diclorobenzil-but-2-ácido enoico N-[(S)-epsilon-caprolactam-3-il]-amida , La invención se relaciona de forma más importante al uso de (4R)-4-[N'-metil-N'-(3,5-bistrifluorometilobenzoil)amino]-4-(3,4-diclorobenzil)-but-2-ácido enoico N-[(R)-epsilon-caprolacatam-3-il]-amida, es decir, un compuesto de la fórmula Los compuestos de la fórmula I , en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, se pueden preparar como se describe en WO 98/07694 o WO 01 /85696. Como se menciona ah í, pueden estar en la forma de sus hidratos y/o pueden incl uir otros solventes, por ejemplo solventes los cuales se utilizaron para la cristalización de compuestos en forma sólida . Dependiendo de la naturaleza de las variables, y del número correspond iente de centros de asimetría y, también , de los materiales iniciales y proced imientos elegidos, los compuestos de la fórmula I se pueden obtener en la forma de mezclas de estereoisómeros, por ejemplo mezclas de d iaestereoisómeros o mezclas de enantiómeros, tales como racematos, o posiblemente también en la forma de estereoisómeros puros. Las mezclas de diaestereoisómeros que se obtienen de acuerdo con el proceso o por otro método, se pueden separar, de la forma acostumbrada, en mezclas de enantiómeros, por ejemplo, racematos, o en diaestereoisómeros individuales, por ejemplo sobre la base de las diferencias físico-q u ímicas entre los componentes, en la forma conocida por medio de cristalización, destilación y/o cromatografía fraccionada . De forma ventajosa el isómero más activo se a isla .

Se pueden separar mezclas de enantiómeros, especialmente racematos, que se obtienen de acuerdo con el proceso o por medio de algún otro método, en enantiómeros individuales a través de métodos conocidos, por ejemplo, por medio de recristalización de un solvente activo de forma óptica, con la ayuda de microorganismos, por medio de cromatografía y/o por medio de reacción con un compuesto auxiliar activo de forma óptica, por ejemplo, una base, acida o alcohol, para formar mezclas de sales diaestereoisoméricas o derivados funcionales, tal como, ésteres, separación de los mismos y liberación de los enantiómeros deseados, De forma ventajosa el enantiómero más activo se aisla. De acuerdo con la invención, en el tratamiento de los desórdenes, los compuestos de la fórmula I, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar a través de cualquier ruta apropiada, por ejemplo, de forma oral, por ejemplo, en forma de tableta, cápsula o líquida, de forma parenteral, por ejemplo, en la forma de una suspensión o solución inyectable, o de forma intranasal, por ejemplo en la forma de un aerosol u otra formulación atomizable, utilizando un mecanismo de entrega intranasal apropiado, por ejemplo, un spray nasal, tal como esos conocidos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I en forma libre o en sal, se pueden administrar en una composición farmacéutica junto con un transportador o disolvente aceptable farmacéuticamente. Tales composiciones pueden ser, como se describe en WO 98/07694, por ejemplo tabletas, cápsulas, líquidos, soluciones de inyección, soluciones de infusión o suspensiones de inhalación como se describe en los Ejemplos A a E de WO 98/07694, o se pueden preparar utilizando otros ingredientes de formulación y técnicas conocidas en el arte. La dosificación del compuesto de la fórmula I en forma de sal o forma libré puede depender de diversos factores, tal como la actividad y duración de la acción del ingred iente activo, la severidad de la condición a tratar, el modo de administración , la especie, sexo, origen étnico, edad y peso del sujeto y/o su condición individual. En un caso normal, la dosis diaria de administración , por ejemplo, administración oral, a un animal de sangre caliente, particu larmente siendo humano, que pese alrededor de 75 kg , se estima q ue sea de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg , especialmente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg. Esa dosis se puede administrar, por ejemplo, en una sola dosis o en dosis de diferentes partes , por ejemplo, de 5 a 100 mg. La utilidad de un compuesto de la fórmula I en el tratamiento de los desórdenes más arriba descritos se puede demostrar en un modelo en vivo de hipersensibilidad visceral , por ejemplo como se describe más abajo en el Ejemplo 1 , en un modelo de reflejo peristáltico, por ejemplo como se describe más 'abajo en el Ejemplo 2, o en un modelo de secreción epitelial , por ejemplo como se describe más abajo en el Ejemplo 3. La invención se ilustra por medio de los siguientes Ejemplos.

Ejemplo 1 En conejillos de Indias conscientes, se aplican dos paradigmas experimentales para inducir hipersensibilidad visceral , i) tensión de dominio (inmovilización de los animales en un tubo) y ii) irritación de tejido del colon (instilación colonica de ácido acético, 0.6 % en salina, 1 .5 mi, 2 cm próximo del ano). La distensión colorectal se desarrolla por medio del inflado de un globo a una presión neta (en la pared del colon) de 20 mmHg (26.7 mbar) por 1 0 minutos antes y siguiendo la inducción de la hipersensibilidad visceral . Durante el período de distensión la repuesta visceromotora , es decir, el n úmero y calidad de contracciones abdominales (arqueo del cuerpo y levantamiento de estructuras pélvicas) se registran y cuantifican en una forma ciega (Al-Chaer y otros, Gastroenterology 2000; ) 1 1 9: 1 276- 1 285). Siguiendo el desarrollo de los protocolos de distensión colorectal de l ínea de partida, el veh ículo o el compuesto de la Fórmula I I (3 y 1 0 mg/kg) se dosifican de forma oral una hora antes de las seg undas distensiones corectales, las cuales se hacen después de la inducción de la hipersensi bilidad visceral . Los efectos del veh ículo y el compuesto de la fórmula I I se evalúan en 6-8 animales. La tensión de dominio e irritación del tej ido local por med io de instilación intracolónica de ácido acético exagera significativamente las respuestas visceromotoras en base a la distensión colorectal por med io de 54.5% y 29.1 % respectivamente, sobre la l ínea de partida. El compuesto de la Fórmu la I I invierte las respuestas de dolor de comportamiento exagerado en la base de las distensiones del balón colorectal tanto en la tensión de dominio inducida y la hipersensi bil idad colónica de irritación de tejido ind ucida. La inversión de las respuestas de dolor es estadísticamente significativo en ambas dosis evaluadas, 3 y 1 0 mg/kg p.o. (p<0.05; ANOVA después de la prueba Dunnett) .

Ejemplo 2 Se estudia la peristálsis exagerada mediada por la sustancia P, en baños de órgano de flor de mayo, utilizando segmentos aislados de íleon de conejillo de Indias (Holzer y otros , J. Pharmacol. Exp. Ther. 1 995; 274: 322-328). La abertura de segmentos ilíacos se inunda con solución Krebs-Henseleit, y las presiones intral uminales se registran continuamente. Durante la perfusión , cada segmento il íaco se l lena gradualmente, y por lo tanto, las presiones intraluminales se incrementan hasta que alcanzan un umbral en el cual la peristalsis se pone en funcionamiento, es decir, una onda de movimiento de forma aboral de contracciones peristálicas. Cualquier onda de contracciones peristálticas da como resultado un incremento parecido a una punta en presión intraluminal y origina un vaciado parcial del fluido del segmento. Los umbrales de presión q ue ponen en funcionamiento las contracciones peristálticas, se uti lizan para cuantificar los efectos de los compuestos de la fórmula I I . La aplicación acumulativa de la sustancia P ( 1 nM hasta 30 µ? provoca eventos peristálticos exagerados por med io de la disminución de los umbrales necesarios para poner en acción la contracciones peristálticas. Los efectos de la sustancia P son dependientes de la concentración, con un valor pD2 de 7.20. El compuesto de la fórmula I I (30 n M y 1 00nM) inhibe competitivamente la peristálsis exagerada provocada por la sustancia P , con valores pA2 aparentes de 7.35 y 7.23 respectivamente.

Eiemplo 3 Se evalúa la secreción epitelial en las preparaciones de submucosa/mucosa del colon de conejillo de Indias. Utilizando técnicas de cámara Ussing (Frieling y otros, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1999; 359: 71 -79) se registran las corrientes de corto circuito, y la secreción epitelial (secreción cloruro electrogenética) se estimula a través de tratamiento acumulativo con sustancia P (0.1 nM hasta 10 µ?); esto acciona la secreción (incrementos en las corrientes de corto circuito) en un modo dependiente de la concentración (pD2 = 7.50). El compuesto de la fórmula I I (30 nM, 100 nM y 300 nM) inhibe de forma competitiva la secreción de cloruro electrogenética inducida por la sustancia P; un análisis de plano Schild revela un valor pA2 de 7.94.

Claims

REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden de motilidad funcional de las visceras, caracterizado porque R1 es fenilo que es sustituido o no sustituido por 1, 2 o 3 sustitutos que se eligen del grupo halógeno, d-Cr-alquilo, trifluorometilo, hidroxi y C1-C7 alcoxi, R2 es hidrógeno o Ci-C7-alquilo, R3 es hidrógeno, d-Cr-alquilo o fenilo que es sustituido o no sustituido por

1, 2 o 3 sustitutos que se eligen del grupo halógeno, d-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxi y d-d-alcoxi, R4 es fenilo que es sustituido o no sustituido por 1, 2 o 3 sustitutos que se eligen del grupo halógeno, C1-C7-alquilo, trifluorometilo, hidroxi y d-C7-alcoxi; o es naftilo, 1 H-indol-3-il, o 1-d-d-alqu¡l-¡ndol-3-il, R5 y R6 cada uno independiente del otro hidrógeno o Ci-C7-alquilo, al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno, y R7 es C3-C8-cicloalquilo, D-azacicloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-??-3-ilo.

2. El uso de acuerdo a la reivindicación 1, en la cual el compuesto de la fórmula I es de fórmula IA donde * denota la configuración R, donde R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se definen en la reivind icación 1 .

3. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 es fenilo, 3,5-bistrifluorometil-fenilo o 3,4,5-trimetoxifenilo, R2 es hidrógeno o d -Cr-alquilo, R3 es hidrógeno o fenilo R4 es fenilo, halo-fenilo, d ihalo-fenilo, trihalo-fenilo, 2-naftilo, 1 H-indol-3-il o 1 -C-, -C7-alq uil-i ndol-3-il , R5 y R6 son cada uno i ndependiente del otro hidrógeno o al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno, y R7 es C5-C7cicloalq uilo, D-azac¡cloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-??-3-ilo.

4. El uso de acuerdo a la reivind icación 1 o 2, caracterizado porque R1 3, 5-bistrifluorometil-feni lo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno o fenilo R4 es fenilo, 4-clorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 3,4-difluoro-fenilo, 3-fluoro-4-cloro-fenilo, 3,4,5-trifluoro-fenilo, 2-naftilo, 1 H-indol-3-ilo o 1 -metil-indol-3-ilo, R5 y R6 son cada uno independiente del otro hid rógeno o metilo, al menos uno de R5 y R6 es hid rógeno, y R7 es cicloexilo, D-azacicloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo.

5. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R1 3, 5-bistrifluorometil-fenilo, R2 es hidrógeno o metilo, R3 es hidrógeno o fenilo R4 es feni lo, 4-clorofenilo, 3,4-dicloro-fenilo, 2-naftilo, 1 H-indol-3-ilo o 1 - metil-indol-3-ilo, R5 y R6 son hidrógeno, y R7 es cicloexilo, D-azacicloheptan-2-on-3-ilo o L-azacicloheptan-2-on-3-ilo.

6. El uso de acuerdo a la reivindicación 1 , caracterizado porq ue el compuesto de la fórmula I es un compuesto de fórmula

7. El uso de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porq ue el desorden está asociado con la hipersensi bilidad de visceras y/o respuestas motor alteradas.

8. El uso de acuerdo a la reivindicación 7, caracterizado porque el desorden es un desorden funcional del intestino o desorden funcional gastroi ntestinal.

9. El uso de acuerdo a la reivindicación 8, caracterizado porque el desorden es un síndrome del intestino irritable o dispepsia funcional. RESU EN El uso de un compuesto de la fórmula (I ) en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden de motilidad funcional de las visceras.