RU2451013C2 - Винилогические производные кислот как ингибиторы химазы - Google Patents
Винилогические производные кислот как ингибиторы химазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2451013C2 RU2451013C2 RU2009117707/04A RU2009117707A RU2451013C2 RU 2451013 C2 RU2451013 C2 RU 2451013C2 RU 2009117707/04 A RU2009117707/04 A RU 2009117707/04A RU 2009117707 A RU2009117707 A RU 2009117707A RU 2451013 C2 RU2451013 C2 RU 2451013C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- hydroxy
- indol
- phenylmethyl
- Prior art date
Links
- 239000003601 chymase inhibitor Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 6
- -1 C 1 -C 6 alkyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 6
- BWAIKMXVPWAMJB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-[(3-methyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 BWAIKMXVPWAMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 claims description 4
- QMAUTFNEWXRLNC-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[(2-hydroxy-3-methyl-4-oxo-3-phenylcyclobuten-1-yl)-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CNC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 QMAUTFNEWXRLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- SOUCSSOLFNJFQE-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-(4-methylphenyl)cyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 SOUCSSOLFNJFQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VZGRBDSYNZLWFU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 VZGRBDSYNZLWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RJVVQLWSPYQPJH-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,6-dimethyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-(4-methylphenyl)cyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 RJVVQLWSPYQPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTHHJBJGTAYYNU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,6-dimethyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 QTHHJBJGTAYYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RUBQMWQIXBHKBP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-3-methyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-(4-methylphenyl)cyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 RUBQMWQIXBHKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMIRVKMNFKRUNH-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-[(3-methyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4-methylphenyl)cyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 JMIRVKMNFKRUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FIXSMOQANPKBFP-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[[2-hydroxy-3-methyl-3-(4-methylphenyl)-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]methyl]-n-methylformamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CN(C)C=O)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 FIXSMOQANPKBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- UGRNAGBVLKOUHP-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-3-methyl-1h-indol-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound N1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 UGRNAGBVLKOUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- XAUXLOOKCXOIPU-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-[(2-hydroxy-3-methyl-4-oxo-3-phenylcyclobuten-1-yl)-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CC(C)(C)NC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 XAUXLOOKCXOIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZYCBSRUJFCNJOR-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[[2-hydroxy-3-methyl-3-(4-methylphenyl)-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CNC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 ZYCBSRUJFCNJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940119334 Chymase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 108090000227 Chymases Proteins 0.000 abstract description 13
- 102000003858 Chymases Human genes 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 41
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OCDJXGDYEQQTMV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylcyclobutane-1,3-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C)C(=O)CC1=O OCDJXGDYEQQTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- KJEWJGNNYWWWAH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-methylphenyl)cyclobutane-1,3-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1(C)C(=O)CC1=O KJEWJGNNYWWWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 208000032064 Chronic Limb-Threatening Ischemia Diseases 0.000 description 8
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- LRJHCEJVAOVZHB-UHFFFAOYSA-N n-[2-methyl-1-(6-methyl-1h-indol-3-yl)propan-2-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=C2C(CC(C)(C)NC(=O)C)=CNC2=C1 LRJHCEJVAOVZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- ZFRKQXVRDFCRJG-UHFFFAOYSA-N skatole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CNC2=C1 ZFRKQXVRDFCRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- PKHRJPVSBQVPDT-UHFFFAOYSA-N n-[(6-methyl-1h-indol-3-yl)methyl]acetamide Chemical compound CC1=CC=C2C(CNC(=O)C)=CNC2=C1 PKHRJPVSBQVPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- MDFZNUODRNCDSM-UHFFFAOYSA-N (3,5-dimethyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound S1C2=CC=C(C)C=C2C(C)=C1C(O)C1=CC=CC=C1 MDFZNUODRNCDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKJGPDGBDVOMIF-UHFFFAOYSA-N (3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C(O)C1=CC=CC=C1 GKJGPDGBDVOMIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPMKAFQJGDRVFA-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(O)C1=CC=CC=C1 IPMKAFQJGDRVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNRLCHWSQDIPFV-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C=C1C(O)C1=CC=CC=C1 VNRLCHWSQDIPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FABSJUZQUYUZSJ-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1h-indol-3-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C2C(CN)=CNC2=C1 FABSJUZQUYUZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- DLPLPYLWHTXFLD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-2-methylcyclobutane-1,3-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C)C(=O)CC1=O DLPLPYLWHTXFLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- IPAWJZAXVCUPKV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylpropyl)cyclobutane-1,3-dione Chemical compound CC(C)CC1(C)C(=O)CC1=O IPAWJZAXVCUPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFAYMWCMRNLYKN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-indole Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C)=CNC2=C1 OFAYMWCMRNLYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REQGRJQLONTTLF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethyl-1h-indole Chemical compound CC1=CC=C2C(C)=CNC2=C1 REQGRJQLONTTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- AOCTVYYETZPGIE-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-[(6-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethyl]-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound S1C2=CC(C)=CC=C2C=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 AOCTVYYETZPGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBRPHZZSLCDRQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2C(C)=CSC2=C1 SEBRPHZZSLCDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSDHAGJNOQIBHZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1h-indole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=CNC2=C1 CSDHAGJNOQIBHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 LZERQSJGPXFAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 0 CC1(C(O)=C(C(c2c(C)c(cc(*)cc3)c3[n]2)c2ccccc2)C1=O)c1ccc(C)cc1 Chemical compound CC1(C(O)=C(C(c2c(C)c(cc(*)cc3)c3[n]2)c2ccccc2)C1=O)c1ccc(C)cc1 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLQQHUKFWSTUPY-UHFFFAOYSA-N N-[(6-methyl-1H-indol-3-yl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound CC1=CC=C2C(C=NO)=CNC2=C1 FLQQHUKFWSTUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- LXGDACYYSDBMPY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(6-methyl-1h-indol-3-yl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C2C(CNC)=CNC2=C1 LXGDACYYSDBMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVWPQZWRXDGDCG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-yl(phenyl)methanol Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 RVWPQZWRXDGDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) formate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC=O)C=C1 IEXRKQFZXJSHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGLCKIKLZRYDK-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1C(O)C1=CC=CC=C1 JLGLCKIKLZRYDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKOFFMLYDVMASB-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1C(O)C1=CC=CC=C1 MKOFFMLYDVMASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- ILMXGRVAPAQFTQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-2-yl(phenyl)methanol Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2SC=1C(O)C1=CC=CC=C1 ILMXGRVAPAQFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMKDPSQQDXTCCK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethylpentanoic acid Chemical compound CC(C)CC(C)C(O)=O XMKDPSQQDXTCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOZILQVNIWNPFP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 YOZILQVNIWNPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYOFXPLHVSIHS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(C)C=C1 KDYOFXPLHVSIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNJEVPGHNANEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound S1C2=CC=C(C)C=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 IJNJEVPGHNANEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFAOUIOCURWKB-UHFFFAOYSA-N 2-[(5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound S1C2=CC=C(F)C=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 HGFAOUIOCURWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFDFYCVKETXDFF-UHFFFAOYSA-N 2-[1-benzothiophen-2-yl(phenyl)methyl]-3-hydroxy-4-methyl-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound O=C1C(C)(C=2C=CC=CC=2)C(O)=C1C(C=1SC2=CC=CC=C2C=1)C1=CC=CC=C1 CFDFYCVKETXDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILOOCHGJRJHFRD-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-2-methylcyclobutane-1,3-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1(C)C(=O)CC1=O ILOOCHGJRJHFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methoxynaphthalene Chemical compound C1=C(Br)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AYFJBMBVXWNYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQRMAAOAPIQGLY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(6-methyl-1h-indol-3-yl)propan-2-amine Chemical compound CC1=CC=C2C(CC(C)(C)N)=CNC2=C1 IQRMAAOAPIQGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UQJSHXYNNVEGMQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(C)C=C2C(C)=CSC2=C1 UQJSHXYNNVEGMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZAKMDMIVCIKKV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-[(3-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethyl]-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 BZAKMDMIVCIKKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWPDWCPVZFMWCV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-[(5-methyl-1-benzothiophen-2-yl)-phenylmethyl]-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound C=1C2=CC(C)=CC=C2SC=1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=CC=C1 LWPDWCPVZFMWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSFJEXURHKYMFX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methyl-2-[naphthalen-2-yl(phenyl)methyl]-4-phenylcyclobut-2-en-1-one Chemical compound O=C1C(C)(C=2C=CC=CC=2)C(O)=C1C(C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZSFJEXURHKYMFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYSXQXKEJNADL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=CSC2=C1 ARYSXQXKEJNADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2SC=CC2=C1 DOHZWDWNQFZIKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGMIMNVXACKEB-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-1-benzothiophene Chemical compound CC1=CC=C2C=CSC2=C1 WOGMIMNVXACKEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFZHVVJBHGKZ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC=C2C=O KTUFZHVVJBHGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQNOAYPZYXWAPR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(Cc1c(C(C(C(C2(C)c(cc3)ccc3Cl)=O)=C2O)c2ccccc2)[nH]c2c1ccc(C)c2)CNC(C)=O Chemical compound CC(C)(Cc1c(C(C(C(C2(C)c(cc3)ccc3Cl)=O)=C2O)c2ccccc2)[nH]c2c1ccc(C)c2)CNC(C)=O VQNOAYPZYXWAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- 101000909992 Papio hamadryas Chymase Proteins 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Chemical class 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000003130 cardiopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSCKHIROATUGX-UHFFFAOYSA-N n-(1h-indol-3-ylmethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=O)C)=CNC2=C1 QTSCKHIROATUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKELAXYBNZFHDH-UHFFFAOYSA-N n-[(7-methyl-1h-indol-3-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=O)C)=CNC2=C1C UKELAXYBNZFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLCSVLVIJWGPG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-[(3-benzyl-2-hydroxy-3-methyl-4-oxocyclobuten-1-yl)-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CC(C)(C)NC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)CC1=CC=CC=C1 IBLCSVLVIJWGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFHOZKVJAMJGSJ-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-[[2-hydroxy-3-methyl-3-(4-methylphenyl)-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CC(C)(C)NC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 BFHOZKVJAMJGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYDNSKQERDXNG-UHFFFAOYSA-N n-[1-[2-[[3-(4-chlorophenyl)-2-hydroxy-3-methyl-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-6-methyl-1h-indol-3-yl]-2-methylpropan-2-yl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(C)=CC=C2C(CC(C)(C)NC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SSYDNSKQERDXNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNEFQSXORRMSDR-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[[2-hydroxy-3-methyl-3-(4-methylphenyl)-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-1h-indol-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CNC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 JNEFQSXORRMSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRAHCIMBGRXVEU-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[[2-hydroxy-3-methyl-3-(4-methylphenyl)-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-7-methyl-1h-indol-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound N1C2=C(C)C=CC=C2C(CNC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 CRAHCIMBGRXVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQTVTAKQPTKRA-UHFFFAOYSA-N n-[[6-chloro-2-[[2-hydroxy-3-methyl-3-(4-methylphenyl)-4-oxocyclobuten-1-yl]-phenylmethyl]-1h-indol-3-yl]methyl]acetamide Chemical compound N1C2=CC(Cl)=CC=C2C(CNC(=O)C)=C1C(C=1C=CC=CC=1)C(C1=O)=C(O)C1(C)C1=CC=C(C)C=C1 RSQTVTAKQPTKRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- AASDNBSTNIJBFZ-UHFFFAOYSA-N phenyl(thiophen-2-yl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CS1 AASDNBSTNIJBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
В заявке описаны новые винилогические производные кислот формулы
в которой кольцо А является такими, как определено в 1 описании, R1 обозначает водород, C1-С6-алкил или-NR'R", -(С0-С6-алкилен)-NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, формил, С1-С6-алкилкарбонил; R2, R2' и R2" независимо обозначают водород, галоген, C1-С6-алкил или С1-С6-алкоксигруппу; R3 обозначает фенил; R4 обозначает водород, C1-C6-алкил, необязательно замещенный фенил или фенил-С1-С6-алкил; R5 обозначает водород или С1-С6-алкил; а также их физиологически приемлемые соли. Эти соединения ингибируют химазу и могут использоваться в качестве лекарственных средств. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 27 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым винилогическим производным кислот формулы (I),
в которой
А обозначает фенильное кольцо, или
гетероарильное кольцо, которое представляет собой моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, содержащее 1 или
2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N, О и S, остальными являются атомы С, или
гетероциклильное кольцо, которое представляет собой неароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 5 или 6 кольцевых атомов, содержащее 1 или 2 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, включающей N и S(O)n (где n является целым числом, равным от 0 до 2), остальными являются атомы С, один из кольцевых атомов углерода гетероциклильного кольца необязательно заменен карбонильной группой;
R1 обозначает водород, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, C1-С6-алкил, гетсроалкил, С3-С7-циклоалкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу,
-NR'R", -(С0-С6-алкилен)-NR'R”, где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, гетероалкил, формил, C1-С6-алкилкарбонил, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный гетероциклилкарбонил, C1-С6-алкилсульфонил, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкилсульфонил, необязательно замещенный арилсульфонил, необязательно замещенный гетероарилсульфонил и необязательно замещенный гетероциклилсульфонил, или
-(С0-С6-алкилен)-ОR', где R' обозначает водород, C1-С6-алкил, гетероалкил, формил или C1-С6-алкилкарбонил;
R2, R2' и R2" независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди-C1-С6-алкилзамещенную аминогруппу, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, C2-С6-алкинил, гетероалкил, гидроксигруппу или C1-С6-алкоксигруппу;
R3 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди- C1-С6-алкилзамещенную аминогруппу, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гетероалкил, гидроксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил-C1-С6-алкил, необязательно замещенный арил-C1-С6-алкил, необязательно замещенный гетероарил-C1-С6-алкил или необязательно замещенный гетероциклил-C1-С6-алкил;
R4 обозначает водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, моно- или ди- C1-С6-алкилзамещенную аминогруппу, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гетероалкил, гидроксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил-C1-С6-алкил, необязательно замещенный арил-C1-С6-алкил, необязательно замещенный гетероарил-C1-С6-алкил или необязательно замещенный гетероциклил-C1-С6-алкил;
R5 обозначает водород, галоген или C1-С6-алкил; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С3-С7-циклоалкильное кольцо или необязательно замещенное гетероциклильнос кольцо;
и к их пролекарствам и фармацевтически приемлемым солям.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу и промежуточному продукту для получения указанных выше соединений, к фармацевтическим препаратам, которые содержат такие соединения, к применению этих соединений для приготовления фармацевтических препаратов, а также к способу получения промежуточного продукта.
Соединения формулы (I) ингибируют химазу. Химаза представляет собой серинпротеазу, выработка которой ограничивается только подгруппой мастоцитов (Мст - мастоцит). Химаза активируется только при активации и дегрануляции мастоцита, что ограничивает активность фермента тканями, содержащими Мст. Химаза специфически расщепляет ряд связанных с патологиями субстратов (Raymond, W.W., S.W.Ruggles, et al.; JBC 2003 278(36):34517-34524) и при этом она может активировать ангиотензин II, эндотелин, TGFb, I11, SCF, коллагеназу и разрушать белки, такие как тромбин, FN, АРО А1,2. Такие характеристики делают химазу привлекательным объектом воздействия в случае аллергических, воспалительных и фиброзных заболеваний. В действительности, целый ряд успешных исследований на животных с использованием ингибиторов химазы продемонстрировал эффективность в случае аллергических проявлений у животных, поражений сосудов и атеросклероза (Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol. 2005 Feb; 83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol. 2004 Окт; 15(5):567-73; Reed СЕ, Kita H.J Allergy dm Immunol. 2004 Nov; 114(5):997-1008; Takai S, et al,. Eur J Pharmacol. 2004 Окт 6;501(1-3):1-8; Takai S, et al, Trends Pharmacol Sci. 2004 Окт; 25(10):518-22; Takai S, Miyazaki M. Curr Vase Pharmacol. 2003 Jun; 1(2):217-24).
Таким образом, ингибирование химазы представляется полезной методикой воздействия при аллергии, астме, окклюзионном поражении периферических артерий, критической ишемии конечностей, для пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемическом реперфузионном поражении, кардиомиопатии, рестенозе, ревматоидном артрите, диабетической нефропатии, синдроме раздраженной толстой кишки, болезни Крона, заживлении ран (ожогов/язв при диабете/КИК (критическая ишемия конечностей).
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются ингибиторами химазы.
Если не указано иное, то приведенные ниже определения предназначены для иллюстрации и определения значений и области действия различных терминов, использованных при описании настоящего изобретения.
Термин "галоген" означает фтор, хлор, бром или йод, причем хлор и фтор являются предпочтительными.
Термин "C1-С6алкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает обладающий разветвленной или линейной цепью одновалентный алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода. Примерами значений этого термина также являются такие радикалы, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил. C1-С4Алкил является более предпочтительным.
Термин "гетероалкил" означает C1-С6-алкил, содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей нитрогруппу, гидроксигруппу, галоген, цианогруппу, C1-С6-алкоксигруппу, формил, C1-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, C1-С6-алкилтио, C1-С6-алкилсульфинил, C1-С6-алкилсульфонил, амино- и моно- или ди- C1-С6-алкилзамещенную аминогруппу. Примерами значений этого термина также являются такие радикалы, как 2-гидроксиэтил, перфторметил. C1-С6-Алкил, замещенный одной гидроксигруппой или одним - тремя одинаковыми или разными атомами галогенов, является предпочтительным.
Термин "С3-С7-циклоалкил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает насыщенный одновалентный циклический углеводородный радикал, содержащий от 1 до 7 кольцевых атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклогексил.
Термин "C1-С6-алкоксигруппа", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает группу R'-O-, в которой R' обозначает C1-С6-алкил.
Термин "С2-С6-алкенил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный остаток, содержащий двойную связь, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как, например, этинил, 2-пропенил.
Термин "C2-С6-алкинил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает обладающий разветвленной или линейной цепью углеводородный остаток, содержащий тройную связь, содержащий от 2 до 6 атомов углерода, такой как, например, этинил, 2-пропинил.
Термин "C0-С6-алкилен" означает связь или обладающую разветвленной или линейной цепью двухвалентную насыщенную алифатическую углеводородную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода. С0-Алкилен означает связь.
Термин "арил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает фенильную или нафтильную группу, предпочтительно фенильную группу.
Термин "гетероциклил", по отдельности или в комбинации с другими группами, означает неароматические моно- или бициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 кольцевых атомов, в которых 1 или 2 кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей N, О и S(O)n (где n является целым числом, равным от 0 до 2), остальными являются атомы С.
Термин "гетероарил" означает моноциклический или биоциклический радикал, содержащий от 5 до 12 кольцевых атомов, содержащий по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, остальными являются атомы С. Предпочтительно, если положение присоединения гетероарильного радикала находится в ароматическом кольце.
Термин "необязательно замещенный арил", "необязательно замещенный гетероарил", "необязательно замещенный гетероциклил" и "необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил" означает соответственно арил, гетероарил, гетероциклил и С3-С7-циклоалкил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, C1-С6-алкил, C2-С6-алкенил, C2-С6-алкинил, гидроксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу, моно- или ди-C1-С6-алкилзамещенную аминогруппу и гетероалкил.
Предпочтительными радикалами для химических групп, определения которых приведены выше, являются те, которые специально указаны в примерах в качестве примеров.
Соединения формулы (I) могут образовывать фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются соли соединений формулы (I) с физиологически совместимыми неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, серная кислота, сернистая кислота или фосфорная кислота; или с органическими кислотами, такими как метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, молочная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, янтарная кислота или салициловая кислота. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает такие соли. Соединения формулы (I), в которых содержится группа СООН, также могут образовывать соли с основаниями. Примерами таких солей являются соли щелочных и щелочноземельных металлов и аммония, такие как, например, соли Na, K, Са и триметиламмония. Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает и такие соли. Соли присоединения с кислотами, описанные выше, являются предпочтительными.
"Необязательно" или "необязательный" означает, что последующее описанное событие или обстоятельство может, но не должно осуществиться, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство осуществляется, и случаи, когда оно не осуществляется. Например, "арильная группа, необязательно замещенная алкильной группой", означает, что алкильная группа может, но не должна содержаться, и описание включает случаи, когда арильная группа замещена алкильной группой, и случаи, когда арильная группа не замещена алкильной группой.
"Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" означает инертный наполнитель, который является пригодным для приготовления фармацевтической композиции, обычно безопасный, нетоксичный и биологически и в других отношениях не являющийся нежелательным, и включает инертные наполнители, которые приемлемы для ветеринарии, а также для применения в фармацевтических средствах, предназначенных для людей. "Фармацевтически приемлемый инертный наполнитель" при использовании в настоящем изобретении включает один или более чем один такой инертный наполнитель.
Соединения, которые обладают одинаковыми молекулярными формулами, но различаются по природе и последовательности связывания атомов или по расположению атомов в пространстве, называются "изомерами". Изомеры, которые различаются по расположению атомов в пространстве, называются "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называются "диастереоизомерами" и те, зеркальные отображения которых не налагаются друг на друга, называются "энантиомерами". Если соединение содержит асимметрический центр, например, если атом углерода связан с четырьмя разными группами, возможно образование пары энантиомеров. Энантиомер можно охарактеризовать абсолютной конфигурацией его асимметрического центра и она описывается с помощью правил последовательности R- и S-конфигураций Кана, Ингольда и Прелога или путем указания того, как молекула вращает плоскость поляризованного света, т.е. является ли она правовращающей или левовращающей (т.е. указываются (+) или (-)-изомеры соответственно). Хиральное соединение может существовать в виде отдельных энантиомеров или в виде их смеси. Смесь, содержащая одинаковые количества энантиомеров, называется "рацемической смесью".
Соединения формулы (I) может содержать один или большее количество асимметрических центров. Если не указано иное, то описание или название конкретного соединения в описании изобретения и формуле изобретения включает отдельные энантиомеры и их смеси, рацемические и другие, а также индивидуальные эпимеры и их смесь. Методики определения стереохимической конфигурации и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. обсуждение в гл. 4 публикации "Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
Хотя выше описан наиболее широкий вариант настоящего изобретения, соединения формулы (I), содержащие некоторые радикалы, являются предпочтительными.
В соединениях формулы (I),
, более предпочтительно - (a), (d), (e) или (f), еще более предпочтительно (а), (e) или (f) и особенно предпочтительным является (а).
В соединениях формулы (I), R3 предпочтительно обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил-C1-С6-алкил или необязательно замещенный гетероарил-C1-С6-алкил, более предпочтительно, если R3 обозначает C1-С6-алкил, фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, гетероарил, необязательно замещенный 1-3 атомами фтора, где гетероарил представляет собой моноциклический ароматический радикал, содержащий 5 или 6 кольцевых атомов, содержащий 1 или 2 кольцевых атома азота, или фенил-C1-С6-алкил, и R3 предпочтительно обозначает фенил.
В соединениях формулы (I) R1 предпочтительно обозначает водород, С1-С6-алкил, C1-С6-алкоксигруппу, -(C0-С6-алкилен)-NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, формил, C1-С6-алкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный гетероарилкарбонил, необязательно замещенный арилсульфонил и необязательно замещенный гетероарилсульфонил или -(С0-С6-алкилен)-ОR', где R' обозначает водород или C1-С6-алкилкарбонил. Более предпочтительно, если R1 обозначает C1-С6-алкил, -(С2-С6-алкилен)-NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, формил, ацетил, арилкарбонил, где арил необязательно замещен одной или двумя перфторметильными группами, и арилсульфонил или -(С2-С6-алкилен)-ОR', где R' обозначает водород или ацетил. Еще более предпочтительно, если R1 обозначает 2-аминоэтил, 2-ацетиламиноэтил, 2-(N-формил-N-метиламино)этил, 2-ацетиламино-2,2-диметилэтил, метил, изопропил или 2-гидроксиэтил. Предпочтительно, если R1 обозначает метил, 2-ацетиламиноэтил, 2-ацетиламино-2,2-диметилэтил или 2-(N-формил-N-метиламино)этил.
В соединениях формулы (1), R2, R2' и R2" предпочтительно независимо обозначают водород, галоген, C1-С6-алкил или C1-С6-алкоксигруппу. Более предпочтительно, если два из R2, R2' и R2" обозначают водород и третий обозначает водород, галоген, C1-С6-алкил или C1-С6-алкоксигруппу. Еще более предпочтительно, если два из R2, R2' и R2" обозначают водород и третий обозначает водород, хлор, фтор, метил, этил или метоксигруппу. Предпочтительно, если два из R2, R2' и R2" обозначают водород и третий обозначает водород, фтор или метил.
В соединениях формулы (1), R4 предпочтительно обозначает водород, С1-С6-алкил, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный С3-С7-циклоалкил-C1-С6-алкил или необязательно замещенный арил-C1-С6-алкил; или R4 и R5 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное С3-С7-циклоалкильное кольцо. Более предпочтительно, если R4 обозначает С1-С6-алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный арил-C1-С6-алкил, и R5 обозначает галоген или C1-С6-алкил. Предпочтительно, если R4 обозначает фенил или 4-метилфенил, и R5 обозначает метил.
Предпочтительным соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, является соединение формулы (I), которое представляет собой
N-(2-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид,
3-Гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(3,5-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(3,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид,
3-Гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-п- толилциклобут-2-енон,
2-[(3,5-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(3,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
N-{2-[(2-Гидpoкcи-3-мeтил-4-oкco-3-п-тoлилциклoбyт-1-eнил)-фeнилмeтил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацстамид или
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-N-метилформамид.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить, например, по общим методикам синтеза, описанным ниже.
Общие методики синтеза
I) Соединения формулы (I), в которой
обозначает
(где R1, R2, R2' и R2” являются такими, как определено выше) можно получить в соответствии с приведенной ниже схемой 1:
R3, R4 и R5 являются такими, как определено выше. Аr обозначает
и Аr' обозначает
где R1, R2, R2', R2” являются такими, как определено выше.
Сочетание дикетона II (существует в виде равновесной смеси кето- и енольной формы), альдегида III и ароматического соединения IV с образованием винилогической кислоты 1 можно провести в растворителе, таком как СН3СN, или в кислоте, такой как карбоновая кислота, например муравьиная кислота, или, предпочтительно, уксусная кислота, при температуре в диапазоне 22-100°С, предпочтительно - при 22°С в течение 1-20 ч.
II) Соединения формулы (I),
в которой
обозначает
или
(где R1, R2, R2' и R2" являются такими, как определено выше), можно получить в соответствии с приведенной ниже схемой 2:
или
и Ar' обозначает
или
(где R1, R2, R2' и R2" являются такими, как определено выше).
Ароматическое соединение Аr IV, такое как 2-галогензамещенные производные нафталина или производные бензотиофена, можно литиировать в положении 2 алкиллитиевым реагентом, таким как н-бутиллитий, в растворителе, таком как, например, этиловый эфир, или, предпочтительно, тетрагидрофуран при температуре от -100 до 60°С, предпочтительно при -80°С. Полученный литиированный промежуточный продукт можно ввести в реакцию с альдегидом III при температуре от -80 до 22°С и получить спирт V.
Спирт V можно ввести в реакцию с дикетоном II в присутствии карбоновой кислоты, например уксусной кислоты, или, предпочтительно, трифторуксусной кислоты в растворителе, таком как простой эфир или, предпочтительно, дихлорметан при температуре в диапазоне 22-50°С, предпочтительно при 22°С в течение 1-20 ч, и получить винилогическую кислоту I.
III) Исходные вещества формулы II можно получить в соответствии с приведенной ниже схемой 3:
Кислоту VI можно превратить в хлорангидрид кислоты по стандартным методикам с использованием оксалилхлорида или, предпочтительно, тионилхлорида и получить хлорангидрид кислоты VII. Хлорангидрид кислоты можно ввести в реакцию с этоксиацетиленом в присутствии основания, такого как алкиламин, предпочтительно триэтиламин в растворителе, таком как простой эфир, предпочтительно диэтиловый эфир, при температуре 0-40°С, предпочтительно - при 40°С, и получить этиловый сложный эфир VIII. Гидролиз этилового эфира VIII можно провести с помощью сильной неорганической кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты в растворителе, таком как простой эфир, предпочтительно тетрагидрофуран при температуре 0-60°С, предпочтительно при 22°С и получить дикетон II.
Исходное вещество формулы II можно получить в соответствии с указанной ниже литературой:
1) Brand, Stephen et al., Organic Letters (2003), 5(13), 2343-2346.
IV) Исходные вещества формулы III имеются в продаже.
V) Большинство ароматических соединений формулы IV имеется в продаже или специалист в данной области техники может их получить на основе своей подготовки. Соединения формулы IV также можно получить в соответствии с указанной ниже литературой:
2) Kreighbaum, William E. et al., J. Med. Chem. (1980), 23(3), 285-9.
3) Yang, Shyh-Chyun et al., Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1999), 38B(8), 897-904.
4) Tsuchiya, Michihiro et al., international patent application, WO8200032 (1982).
5) Hengartner, Urs et al., Journal of Organic Chemistry (1979), 44(22), 3741-7.
6) Somei, Masanori et al., Heterocycles (1992), 33(1), 77-80.
VI) Все исходные вещества формулы VI имеются в продаже.
Как указано выше, соединения формулы (I) являются активными соединениями и ингибируют химазу. Следовательно, эти соединения предотвращают активацию ангиотензина II, эндотелина, TGFb, I11, SCF, коллагеназы и разрушение белков, таких как тромбин, FN, АРО А1,2. Поэтому их можно использовать для предупреждения и/или лечения аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, таких как аллергия, астма, окклюзионное поражение периферических артерий, критическая ишемия конечностей, для пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, гипертрофия левого желудочка, ишемическое реперфузионное поражение, удар, кардиомиопатия, рестеноз, ревматоидный артрит, диабетическая нефропатия, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, атеротромбоз и/или ожоги/язвы при диабете/КИК.
Предупреждение и/или лечение аллергических, воспалительных или фиброзных заболеваний, предпочтительно атеротромбоза или астмы, является предпочтительным показанием.
Поэтому настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединение, определенное выше, и фармацевтически приемлемый инертный наполнитель.
Настоящее изобретение также относится к соединениям, описанным выше, предназначенным для применения в качестве терапевтически активных веществ, предпочтительно в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, более предпочтительно в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики аллергии, астмы, окклюзионного поражения периферических артерий, критической ишемии конечностей, для пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемического реперфузионного поражения, удара, кардиомиопатии, рестеноза, ревматоидного артрита, диабетической нефропатии, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, атеротромбоза и/или ожогов/язв при диабете/КИК.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, описанных выше, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для терапевтического и/или профилактического лечения аллергических, воспалительных и/или фиброзных заболеваний, предпочтительно терапевтического и/или профилактического лечения аллергии, астмы, окклюзионного поражения периферических артерий, критической ишемии конечностей, для пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками, нестабильной стенокардии, застойной сердечной недостаточности, гипертрофии левого желудочка, ишемического реперфузионного поражения, удара, кардиомиопатии, рестеноза, ревматоидного артрита, диабетической нефропатии, синдрома раздраженной толстой кишки, болезни Крона, атеротромбоза и/или ожогов/язв при диабете/КИК. Такие лекарственные средства содержат соединение, описанное выше.
Настоящее изобретение также относится к способу и промежуточным продуктам для получения соединений формулы (I), а также к способу получения промежуточных продуктов.
Ингибирование химазы соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, можно продемонстрировать с помощью исследования пептидного субстрата, описанного ниже в настоящем изобретении.
Для химазы выбран субстрат, представляющий собой содержащий 4 аминокислоты пептид AAPF, являющийся стандартным субстратом для соединений типа химотрипсина (сукцинил-Аlа-Аlа-Pro-Phe-[7-амино-4-метилкумарин];Lockhart BE, et al., "Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Вiotechnol Appl Biochem, published as immediate publication 26 May 2004 as manuscript BA20040074). Пептид чистотой 95% синтезирован фирмой Bachem, Bubendorf, Switzerland)). Химазу, выделенную из мастоцитов кожи человека, получали от фирмы Calbiochem (Merck Biosciences, San Diego, California, USA). Использовали буфер для анализа, содержащий 0,15 М NaCl, 0,05М, Tris-HCl [Tris - трис(гидроксиметиламинометан)], 0,05% CHAPS (3-[(3-холамидопропил)-диметиламмонио]-1-пропансульфонат), 0,1 мг/мл гепарин (натриевая соль гепарина, Sigma, из слизистой оболочки кишечника свиньи), 0,02 мМ субстрат AAPF, 1 нМ химаза при рН 7,4. Исследование проводили в 96-луночных планшетах (Packard Optiplate) при объеме, равном 0,05 мл, при комнатной температуре. Активность химазы оценивали по начальной скорости усиления флуоресценции при 340/440 нм (возбуждение/испускание) свободного 7-амино-4-метилкумарина, выделяющегося из субстрата. Ингибирование активности ингибирующими соединениями определяли после проводимой в течение 30 мин предварительной инкубации с химазой при комнатной температуре в буфере для анализа, к которому не прибавляли субстрат AAPF. Затем прибавляли субстрат AAPF в указанной концентрации и начинали исследование.
Значения IC50 для активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительно составляют примерно от 1000 до 1 нМ, предпочтительно примерно от 50 до 1 нМ.
Пример | IС50 (нМ) |
Пример 3 | 27 |
Пример 6 | 34 |
Пример 10 | 25 |
Пример 13 | 8 |
Соединения формулы (I) и/или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических препаратов для энтерального, парентерального или местного введения. Их можно вводить, например, перорально, например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из твердого или мягкого желатина, растворов, эмульсий или суспензий, ректально, например в форме суппозиториев, парентерально, например в форме растворов для инъекций или растворов для вливания, или местно, например в форме мазей, кремов или масел. Пероральное введение является предпочтительным.
Приготовление фармацевтических препаратов можно осуществлять способом, который известен любому специалисту в данной области техники, путем внесения описанных соединений формулы 1 и/или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими терапевтически ценными веществами, в галенову дозированную форму совместно с подходящими нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
Подходящими носителями являются не только неорганические носители, но и органические носители. Так, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать в качестве носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина. Для капсул из мягкого желатина подходящими носителями являются, например, растительные масла, воска, жиры и полужидкие и жидкие полиолы (однако в зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носитель обычно не требуется). Носителями, подходящими для приготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар и т.п. Носителями, подходящими для растворов для инъекций, являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин и растительные масла. Носителями, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воска, жиры и полужидкие и жидкие полиолы. Носителями, подходящими для препаратов местного действия, являются глицериды, полусинтетические и синтетические глицериды, гидрированные масла, жидкие воска, жидкие парафины, жидкие жирные спирты, стерины, полиэтиленгликоли и производные целлюлозы.
В качестве фармацевтических вспомогательных веществ в рассмотрение включаются обычные стабилизаторы, консерванты, смачивающие и эмульгирующие агенты, улучшающие консистенцию агенты, улучшающие вкус агенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные вещества, солюбилизаторы, красители и маскирующие агенты и антиоксиданты.
Дозировка соединений формулы (I) может меняться в широких пределах в зависимости от подвергающегося лечению заболевания, возраста и индивидуального состояния пациента и пути введения и, разумеется, в каждом конкретном случае будет меняться в соответствии с индивидуальными потребностями. Для взрослых пациентов в рассмотрение включается суточная доза, составляющая примерно от 1 до 1000 мг, предпочтительно примерно от 1 до 300 мг. В зависимости от тяжести заболевания и точного фармакокинетического профиля соединение можно вводить в виде одной или нескольких разовых доз в сутки, например в виде 1-3 разовых доз.
Фармацевтические препараты обычно содержат примерно 1-500 мг, предпочтительно 1-100 мг соединения формулы (I).
Примеры
Приведенные ниже примеры предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения. Однако они не предназначены для какого-либо ограничения объема настоящего изобретения.
Общая методика А: Получение дикетона II
А1. Смесь кислоты VI (30 ммолей) в толуоле (10 мл) обрабатывали тионилхлоридом (90 ммолей) и кипятили с обратным холодильником в течение примерно 1 ч до прекращения выделения газа. Смесь выпаривали досуха и получали хлорангидрид кислоты VII, который использовали без дополнительной очистки.
А2. К раствору хлорангидрида кислоты VII (30 ммолей) и этоксиацетилена (40% в гексане, 60 ммолей) в диэтиловом эфире (70 мл) при 22°С при перемешивании прибавляли триэтиламин (50 ммолей) и продолжали перемешивание при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. Суспензию фильтровали, фильтрат выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния и получали сложный этиловый эфир VIII.
A3. Смесь сложного этилового эфира VIII (2 ммоля) и водного раствора хлористоводородной кислоты (25%, 1,5 мл) в тетрагидрофуране (2 мл) перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Смесь выпаривали и остаток подвергали распределению между водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н.) и этилацетатом. Органический слой выпаривали досуха и хроматографировали на диоксиде кремния и получали дикетон II.
Общая методика В: Получение спиртов V
К раствору замещенного 2-бромнафталина (10 ммолей) или замещенного бензотиофена (10 ммолей) в тетрагидрофуране (150 мл) при -78°С прибавляли н-бутиллитий (1,6 М в н-гексане, 11 ммолей) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч (в случае замещенных бензотиофснов перемешивание продолжали при 22°С, затем охлаждали до -78°С). Смесь обрабатывали раствором альдегида III (10 ммолей) в тетрагидрофуране (20 мл) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакцию останавливали насыщенным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой выпаривали досуха и остаток хроматографировали на диоксиде кремния и получали спирты V.
Общая методика С: Реакция сочетания дикетона II, альдегида III и ароматического соединения, такого как индол IV
Раствор дикетона II (1 ммоль), альдегида III (1,3 ммоля) и индола IV (1 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) перемешивали при 22°С в течение 16 ч. Суспензию фильтровали и остаток промывали пентаном. Если не выпадал осадок, то раствор очищали с помощью препаративной ВЖЭХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (RP-18, CH3CN/H2O, градиентный режим) и получали винилогические кислоты I
Общая методика D: Реакция сочетания дикетона II и спирта V
Раствор дикетона II (0,2 ммоля) и спирта V (0,2 ммоля) в дихлорметане (2 мл) прибавляли к трифторуксусной кислоте (0,4 ммоля) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 6 ч. Суспензию выпаривали и остаток промывали н-пентаном. Если не выпадал осадок, то раствор очищали с помощью препаративной ВЖЭХ (RP-18, СН3СN/Н2О, градиентный режим) и получали винилогические кислоты I.
Пример 1
N-(2-{2-[(2-Гидрокси-3-изобутил-3-метил-4-оксоцикло6ут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид
1.1. С использованием общей методики А 2,4-диметилпентановую кислоту превращали в 2-изобутил-2-метилциклобутан-1,3-дион, который получали в виде коричневого масла. МС (масс-спектрометрия): 153,4 ([М-Н]-).
1.2. Раствор 1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этиламина(2 ммоля, получали так, как описано в публикации 2) и ангидрида уксусной кислоты (2,2 ммоля) в дихлорметане (3 мл) обрабатывали триэтиламином (6 ммолей) и смесь перемешивали при 22°С в течение 18 ч. Смесь промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н.), органический слой сушили и выпаривали и получали N-[1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-ацетамид в виде коричневатого твердого вещества. МС: 243,2 ([М-Н]-).
1.3. С использованием общей методики С 2-изобутил-2-метилциклобутан-1,3-дион вводили в реакцию с бензальдегидом и N-[1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-ацетамидом и получали N-(2-{2-[(2-гидрокси-3-изобутил-3-метил-4-оксоциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид в виде бледно-коричневого твердого вещества. МС: 485,6 ([М-Н]-).
Пример 2
N-(2-{2-[(3-Бензил-2-гидрокси-3-метил-4-оксоциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид
С использованием общей методики С 2-бензил-2-метилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-[1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-ацетамидом (из примера 1.2) и получали искомое соединение в виде красного твердого вещества. МС: 519,5 ([М-Н]-).
Пример 3
N-(2-{2-[(2-Гидрокеи-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилмстил]-6-метил-1 Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид
С использованием общей методики С 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-[1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-ацетамидом (из примера 1.2) и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 505,5 ([М-Н]-).
Пример 4
N-(2-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид
4.1. С использованием общей методики А 2-п-толилпропионовую кислоту превращали в 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион, который получали в виде коричневого масла. МС: 187,4 ([М-Н]-).
4.2. С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион вводили в реакцию с бензальдегидом и N-[1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-ацетамидом (из примера 1.2) и получали N-(2-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 519,5 ([М-Н]-).
Пример 5
N-[2-(2-{[3-(4-Хлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-4-оксоциклобут-1-енил]-фенилметил}-6-метил-1Н-индол-3-ил)-1,1-диметилэтил]-ацетамид
5.1. С использованием общей методики А 2-(4-хлорфенил)-пропионовую кислоту превращали в 2-(4-хлорфенил)-2-метилциклобутан-1,3-дион, который получали в виде коричневого масла. МС: 206,9 ([М-Н]-).
5.2. С использованием общей методики С 2-(4-хлорфенил)-2-метилциклобутан-1,3-дион вводили в реакцию с бензальдегидом и N-[1,1-диметил-2-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-этил]-ацетамидом (из примера 1.2) и получали N-[2-(2-{[3-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-4-оксоциклобут-1-енил]-фенилметил}-6-метил-1Н-индол-3-ил)-1,1-диметилэтил]-ацетамид в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 539,5 ([М-Н]-).
Пример 6
3-Гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 3-метил-1H-индолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 392,3 ([М-Н]-).
Пример 7
2-[(3,5-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 3,5-диметил-1Н-индолом (публикация 3) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 406,5 ([М-Н]-).
Пример 8
2-[(3,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 3,6-диметил-1H-индолом (публикация 4) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 406,4 ([М-Н]-).
Пример 9
2-[(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-снон
С использованием общей методики С 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 5-фтор-3-метил-1H-индолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 410,3 ([М-Н]-).
Пример 10
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид
10.1. К раствору 6-метил-1Н-индол-3-карбальдегида (0,96 г, публикация 5) в этаноле (30 мл) при 22°С прибавляли гидроксиламингидрохлорид (0,46 г) и ацетат натрия (0,54 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Смесь выпаривали и остаток растирали с водой и смесью дихлорметан/н-гептан (1:1) и сушили и получали 6-метил-1H-индол-3-карбальдегидоксим (0,96 г) в виде розового твердого вещества. МС: 175,3 ([М+Н]+).
10.2. К смеси 6-метил-1H-индол-3-карбальдегидоксима (0,66 г) и NiCl2·6H2O (0,97 г) в метаноле (60 мл) при 22°С порциями прибавляли борогидрид натрия (3,04 г). Суспензию фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток подвергали распределению между водным раствором NН3 (1%) и этилацетатом, органический слой сушили и выпаривали и получали неочищенный С-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-метиламин в виде желтого полутвердого вещества (0,68 г).
10.3. К раствору С-(6-метил-1Н-индол-3-ил)-метиламина (0,24 г) в дихлорметане (4 мл) прибавляли ангидрид уксусной кислоты (0,14 мл) и пиридин (0,13 мл) и перемешивание продолжали при 22°С в течение 20 мин. Смесь промывали водным раствором НСl (1 н.), органический слой сушили и выпаривали. Остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смеси дихлорметан/метанол (70:1) и получали N-(6-метил-1Н-индол-3-илметил)-ацетамид в виде бесцветного вспененного вещества (0,15 г). МС: 203,1 ([М+Н]+).
10.4. С использованием общей методики С 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-(6-метил-1Н-индол-3-илметил)-ацетамидом и получали N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид в виде бледно-красного твердого вещества. МС: 463,4 ([М-Н]-).
Пример 11
3-Гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-п-толилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 3-метил-1Н-индолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 406,6 ([М-Н]-).
Пример 12
2-[(3,5-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 3,5-диметил-1Н-индолом (публикация 3) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 420,5 ([М-Н]-).
Пример 13
2-[(3,6-Диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 3,6-диметил-1Н-индолом (публикация 4) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 420,5 ([М-Н]-).
Пример 14
2-[(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилцикло6утан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и 5-фтор-3-метил-1H-индолом и получали искомое соединение в виде красного твердого вещества. МС: 424,5 ([М-Н]-).
Пример 15
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-(1Н-индол-3-илметил)-ацетамидом (публикация 6) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС: 463,4 ([М-Н]-).
Пример 16
N-{6-Хлор-2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-(6-xлop-1H-индол-3-илметил)-ацетамидом (получали из С-(6-хлор-1Н-индол-3-ил)-метиламина путем ацилирования в соответствии с примером 1.2) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС: 497,3 ([М-Н]-).
Пример 17
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-7-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-(7-метил-1Н-индол-3-илметил)-ацетамидом (получали из 7-метил-1H-индол-3-карбальдегида в соответствии с примерами 10.1-10.3) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества. МС: 477,4 ([М-Н]-).
Пример 18
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид
С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4.1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-(6-метил-1Н-индол-3-илметил)-ацетамидом (из примера 10.3) и получали искомое соединение в виде бледно-красного твердого вещества. МС: 477,3 ([М-Н]-).
Пример 19
N-{2-[(2-Гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-N-метилформамид
19.1. К суспензии 6-метил-1H-индол-3-карбальдегида (0,96 г, публикация 5) в метаноле (15 мл) при 22°С прибавляли уксусную кислоту (1,7 мл) и раствор метиламина в тетрагидрофуране (2 М, 12,0 мл). После перемешивания в течение 1 ч 5 порциями прибавляли цианоборогидрид натрия (0,76 г) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь выпаривали и остаток подвергали распределению между водным раствором хлористоводородной кислоты (1 н.) и дихлорметаном. С помощью гидроксида натрия значение рН водного слоя доводили до 14, затем водный слой экстрагировали дихлорметаном. Органический слой сушили и выпаривали и получали неочищенный метил-(6-метил-1 Н-индол-3-илметил)-амин.
19.2. К раствору неочищенного метил-(6-метил-1Н-индол-3-илметил)-амина (87 мг) в ацетонитриле (1 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (0,25 мл) и 4-нитрофенилформат (90 мг) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Смесь разбавляли метанолом и уксусную кислоту выпаривали и остаток хроматографировали на диоксиде кремния с использованием смеси н-гептан/AcOEt (1:1) и получали N-метил-N-(6-метил-1 Н-индол-3-илметил)-формамид в виде бесцветного масла. МС: 202,9 ([М]+).
19.3. С использованием общей методики С 2-метил-2-п-толилциклобутан-1,3-дион (из примера 4,1) вводили в реакцию с бензальдегидом и N-метил-N-(6-метил-1Н-индол-3-илметил)-формамидом и получали искомое соединение в виде красного твердого вещества. МС: 476,6 ([М-Н]-).
Пример 20
3-Гидрокси-4-метил-2-(нафталин-2-илфенилметил)-4-фенилциклобут-2-енон
20.1. С использованием общей методики В 2-бромнафталин вводили в реакцию с бензальдегидом и получали нафталин-2-илфенилметанол в виде бесцветного твердого вещества.
20.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с нафталин-2-илфенилметанолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 389,5 ([М-Н]-).
Пример 21
3-Гидрокси-2-[(6-метоксинафталин-2-ил)-фенилметил]-4-метил-4-фенилциклобут-2-снон
21.1 С использованием общей методики B 2-бром-6-метоксинафталин вводили в реакцию с бензальдегидом и получали (6-метоксинафталин-2-ил)-фенилметанол в виде бесцветного твердого вещества.
21.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фснилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с (6-метоксинафталин-2-ил)-фенилметанолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 419,3 ([М-Н]-).
Пример 22
2-(Бензо[b]тиофен-2-илфенилметил)-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон
22.1. С использованием общей методики В бензо[b]тиофен вводили в реакцию с бензальдегидом и получали бензо[b]тиофен-2-илфенилметанол в виде бесцветного твердого вещества. МС: 223,1 ([М+Н-Н2О]+).
22.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с 6ензо[b]тиофен-2-илфенилметанолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 395,3 ([М-Н]-).
Пример 23
2-[(3,5-Диметилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон
23.1. С использованием общей методики В 3,5-диметилбензо[b]тиофен вводили в реакцию с бензальдегидом и получали (3,5-диметилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанол в виде бесцветного масла. МС: 251,4 ([М+Н-Н2О+).
23.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с (3,5-диметилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 423,5 ([М-Н]-).
Пример 24
3-Гидрокси-4-метил-2-[(3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон
24.1. С использованием общей методики В 3-метилбензо[b]тиофен вводили в реакцию с бензальдегидом и получали (3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанол в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 236,8 ([М+Н-Н2O]+).
24.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с (3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 409,5 ([М-Н]-).
Пример 25
2-[(5-Фтор-3-метилбензо[Ь]тиофен-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон
25.1. С использованием общей методики В 5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен вводили в реакцию с бензальдегидом и получали (5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилмстанол в виде бледно-желтого масла. МС: 255,3 ([М+Н-Н2О]+).
25.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с (5-фтор-3-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанолом и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 427,5 ([М-Н]-).
Пример 26
3-Гидрокси-4-метил-2-[(5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон
26.1. С использованием общей методики В 5-метилбензо[b]тиофен вводили в реакцию с бензальдегидом и получали (5-метил6ензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанол в виде бесцветного твердого вещества. МС: 237,1 ([М+Н-Н2O]+).
26.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилцикло6утан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с (5-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанол и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества. МС: 409,3 ([М-Н]-).
Пример 27
3-Гидрокси-4-метил-2-[(6-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон
27.1. С использованием общей методики В 6-метилбензо[b]тиофен вводили в реакцию с бензальдегидом и получали (6-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанол в виде почти белого твердого вещества. МС: 236,9 ([М+Н-Н2О]+).
27.2. С использованием общей методики D 2-метил-2-фенилциклобутан-1,3-дион (публикация 1) вводили в реакцию с (6-метилбензо[b]тиофен-2-ил)-фенилметанолом и получали искомое соединение в виде бледно-желтого твердого вещества. МС: 409,3 ([М-Н]-).
Пример А
Таблетки с пленочным покрытием, содержащие приведенные ниже ингредиенты, можно изготовить по обычной методике:
Ингредиенты | В таблетке | |
Ядро: | ||
Соединение формулы (1) | 10,0 мг | 200,0 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 23,5 мг | 43,5 мг |
Гидратированная лактоза | 60,0 мг | 70,0 мг |
Повидон K30 | 12,5 мг | 15,0 мг |
Натриевая соль гликолята крахмала | 12,5 мг | 17,0 мг |
Стеарат магния | 1,5 мг | 4,5 мг |
(Масса ядра) | 120,0 мг | 350,0 мг |
Пленочное покрытие: | ||
Гидроксипропилметилцсллюлоза | 3,5 мг | 7,0 мг |
Пропиленгликоль 6000 | 0,8 мг | 1,6 мг |
Тальк | 1,3 мг | 2,6 мг |
Оксид железа (желтый) | 0,8 мг | 1,6 мг |
Диоксид титана | 0,8 мг | 1,6 мг |
Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают с натриевой солью гликолята крахмала и стеаратом магния и прессуют и получают ядра массой 120 или 350 мг соответственно. На ядра наносят слой лака с помощью водного раствора/суспензии указанного выше материала, предназначенного для нанесения пленочного покрытия.
Пример В
Капсулы, содержащие приведенные ниже ингредиенты, можно изготовить по обычной методике:
Ингредиенты | В капсуле |
Соединение формулы (I) | 25,0 мг |
Лактоза | 150,0 мг |
Кукурузный крахмал | 20,0 мг |
Тальк | 5,0 мг |
Ингредиенты просеивают и смешивают и помещают в капсулы размера 2.
Пример С
Растворы для инъекции могут обладать следующим составом:
Соединение формулы (I) | 3,0 мг |
Пропиленгликоль 400 | 150,0 мг |
Уксусная кислота | Количество, необходимое для установления рН 5,0 |
Вода для растворов для инъекций | до 1,0 мл |
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). Значение рН доводят до 5,0 с помощью уксусной кислоты. Объем раствора доводят до 1,0 мл путем прибавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, помещают в ампулы с соответствующим избытком и стерилизуют.
Пример D
Капсулы из мягкого желатина, содержащие приведенные ниже компоненты, можно изготовить по обычной методике:
Содержимое капсулы | |
Соединение формулы (I) | 5,0 мг |
Желтый воск | 8,0 мг |
Гидрированное соевое масло | 8,0 мг |
Частично гидрированные растительные масла | 34,0 мг |
Соевое масло | 110,0 мг |
Масса содержимого капсулы | 165,0 мг |
Желатиновая капсула | |
Желатин | 75,0 мг |
Глицерин 85% | 32,0 мг |
Карион 83 | 8,0 мг (сухое вещество) |
Диоксид титана | 0,4 мг |
Оксид железа, желтый | 1,1 мг |
Активный ингредиент растворяют в теплом расплаве остальных компонентов и смесь помещают в капсулы из мягкого желатина подходящего размера. Заполненные капсулы из мягкого желатина обрабатывают по обычным методикам.
Пример Е
Пакетики, содержащие приведенные ниже компоненты, можно изготовить по обычной методике:
Соединение формулы (1) | 50,0 мг |
Лактоза, тонкоизмельченный порошок | 1015,0 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102) | 1400,0 мг |
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы | 14,0 мг |
Поливинилпирролидон K 30 | 10,0 мг |
Стеарат магния | 10,0 мг |
Вкусовые добавки | 1,0 мг |
Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками и помещают в пакетики.
Claims (15)
1. Соединения формулы (I)
в которой
означает , или
R1 обозначает водород, C1-С6-алкил или
-NR'R", -(С0-С6-алкилен)-NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, формил, C1-С6-алкилкарбонил;
R2, R2' и R2'' независимо обозначают водород, галоген, C1-С6-алкил или C1-С6-алкоксигруппу;
R3 обозначает фенил;
R4 обозначает водород, C1-С6-алкил, необязательно замещенный фенил или фенил-С1-С6-алкил;
R5 обозначает водород или C1-С6-алкил;
и фармацевтически приемлемые соли;
где, если не приведено другое определение,
термин "необязательно замещенный фенил" означает соответственно фенил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу и моно- или ди-С1-С6-алкилзамещенную аминогруппу.
в которой
означает , или
R1 обозначает водород, C1-С6-алкил или
-NR'R", -(С0-С6-алкилен)-NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, C1-С6-алкил, формил, C1-С6-алкилкарбонил;
R2, R2' и R2'' независимо обозначают водород, галоген, C1-С6-алкил или C1-С6-алкоксигруппу;
R3 обозначает фенил;
R4 обозначает водород, C1-С6-алкил, необязательно замещенный фенил или фенил-С1-С6-алкил;
R5 обозначает водород или C1-С6-алкил;
и фармацевтически приемлемые соли;
где, если не приведено другое определение,
термин "необязательно замещенный фенил" означает соответственно фенил, необязательно содержащий один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоген, нитрогруппу, цианогруппу, аминогруппу, С1-С6-алкил, гидроксигруппу, C1-С6-алкоксигруппу и моно- или ди-С1-С6-алкилзамещенную аминогруппу.
3. Соединения по п.1, в которых R1 обозначает C1-С6-алкил, -(С2-С6-алкилен)-NR'R", где R' и R" независимо выбраны из группы, включающей водород, формил и ацетил.
4. Соединения по п.3, в которых R1 обозначает 2-аминоэтил, 2-ацетиламиноэтил, 2-(N-формил-N-метиламино)этил, 2-ацетиламино-2,2-диметилэтил, метил или изопропил.
5. Соединения по п.4, в которых R1 обозначает метил, 2-ацетиламиноэтил, 2-ацетиламино-2,2-диметилэтил или 2-(N-формил-N-метиламино)этил.
6. Соединения по п.5, в которых R2, R2' и R2" независимо обозначают водород, галоген, С1-С6-алкил или C1-С6-алкоксигруппу.
7. Соединения по п.6, в которых два из R2, R2' и R2" обозначают водород и третий обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил или C1-С6-алкоксигруппу.
8. Соединения по п.7, в которых два из R2, R2' и R2" обозначают водород и третий обозначает водород, хлор, фтор, метил, этил или метоксигруппу.
9. Соединения по п.8, в которых два из R2, R2' и R2" обозначают водород и третий обозначает водород, фтор или метил.
10. Соединения по п.1, в которых
R4 обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный фенил или фенил-C1-С6-алкил, и
R5 обозначает С1-С6-алкил.
R4 обозначает C1-С6-алкил, необязательно замещенный фенил или фенил-C1-С6-алкил, и
R5 обозначает С1-С6-алкил.
11. Соединения по п.10, в которых
R4 обозначает фенил или 4-метилфенил, и
R5 обозначает метил.
R4 обозначает фенил или 4-метилфенил, и
R5 обозначает метил.
12. Соединения по п.1, которые представляют собой
N-(2-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид,
3-гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(3,5-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(3,6-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид,
3-гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(3,5-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(3,6-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид или
N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-N-метилформамид.
N-(2-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-ил}-1,1-диметилэтил)-ацетамид,
3-гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(3,5-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(3,6-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
2-[(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-фенилциклобут-2-енон,
N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-фенилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид,
3-гидрокси-4-метил-2-[(3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(3,5-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(3,6-диметил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
2-[(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)-фенилметил]-3-гидрокси-4-метил-4-п-толилциклобут-2-енон,
N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-ацетамид или
N-{2-[(2-гидрокси-3-метил-4-оксо-3-п-толилциклобут-1-енил)-фенилметил]-6-метил-1Н-индол-3-илметил}-N-метилформамид.
13. Фармацевтические композиции, включающие соединение, обладающее активностью ингибиторов химазы по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.
14. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, обладающих активностью ингибиторов химазы.
15. Соединения по п.1, предназначенные для применения в качестве терапевтически активных веществ, предназначенных для лечения и/или профилактики атеротромбоза или астмы.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06122239.4 | 2006-10-13 | ||
EP06122239 | 2006-10-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009117707A RU2009117707A (ru) | 2010-11-20 |
RU2451013C2 true RU2451013C2 (ru) | 2012-05-20 |
Family
ID=38728675
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009117707/04A RU2451013C2 (ru) | 2006-10-13 | 2007-10-04 | Винилогические производные кислот как ингибиторы химазы |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7705034B2 (ru) |
EP (1) | EP2074090A1 (ru) |
JP (1) | JP4976499B2 (ru) |
KR (1) | KR101122989B1 (ru) |
CN (1) | CN101522615A (ru) |
AR (1) | AR063269A1 (ru) |
AU (1) | AU2007306399B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0719785A2 (ru) |
CA (1) | CA2665046A1 (ru) |
CL (1) | CL2007002922A1 (ru) |
CR (1) | CR10678A (ru) |
IL (1) | IL197764A0 (ru) |
MA (1) | MA30882B1 (ru) |
MX (1) | MX2009003640A (ru) |
NO (1) | NO20091255L (ru) |
NZ (1) | NZ575741A (ru) |
PE (1) | PE20081176A1 (ru) |
RU (1) | RU2451013C2 (ru) |
TW (1) | TWI337864B (ru) |
UA (1) | UA96610C2 (ru) |
WO (1) | WO2008043698A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI501962B (zh) | 2009-12-25 | 2015-10-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 7-membered ring compounds and their pharmaceutical use |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1099690A1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-05-16 | Shionogi & Co., Ltd. | MONOCYCLIC $g(b)-LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME |
EP1136488A1 (en) * | 1998-12-01 | 2001-09-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Sf2809-i, ii, iii, iv, v and vi substances exhibiting chymase-inhibiting activities |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1982000032A1 (en) | 1980-06-25 | 1982-02-07 | Tsuchiya M | Process for preparing indoles |
US4443615A (en) * | 1981-11-10 | 1984-04-17 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing indoles |
AU7855787A (en) | 1986-08-08 | 1988-02-24 | Upjohn Company, The | Asymmetric synthesis of enantiomerically pure monocyclic beta-lactam intermediates |
JPH0578250A (ja) | 1991-09-18 | 1993-03-30 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 肝炎または膵炎の予防・治療剤 |
AU668180B2 (en) | 1992-05-20 | 1996-04-26 | Merck & Co., Inc. | 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids |
US5610162A (en) | 1992-05-20 | 1997-03-11 | Merck & Co., Inc. | Ester derivatives of 4-aza-steroids |
GB9418762D0 (en) | 1994-09-16 | 1994-11-02 | Bayer Ag | Use of substituted cyclopentane-DI-and-triones |
DE69622148T2 (de) * | 1995-09-28 | 2002-10-31 | Suntory Ltd Osaka | Chinazozin derivate und deren verwendung |
US6271238B1 (en) * | 1996-09-06 | 2001-08-07 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Acetamide derivatives and protease inhibitors |
CZ299380B6 (cs) | 1998-03-27 | 2008-07-09 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující |
WO2000035452A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
AU783839B2 (en) * | 2000-01-17 | 2005-12-15 | Teijin Limited | Human chymase inhibitors |
US7205318B2 (en) | 2003-03-18 | 2007-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors |
-
2007
- 2007-09-24 US US11/903,579 patent/US7705034B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 CA CA002665046A patent/CA2665046A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-04 AU AU2007306399A patent/AU2007306399B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 RU RU2009117707/04A patent/RU2451013C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 MX MX2009003640A patent/MX2009003640A/es active IP Right Grant
- 2007-10-04 WO PCT/EP2007/060528 patent/WO2008043698A1/en active Application Filing
- 2007-10-04 JP JP2009531810A patent/JP4976499B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-04 EP EP07820905A patent/EP2074090A1/en not_active Withdrawn
- 2007-10-04 NZ NZ575741A patent/NZ575741A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 KR KR1020097007357A patent/KR101122989B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-10-04 UA UAA200904015A patent/UA96610C2/ru unknown
- 2007-10-04 CN CNA2007800376817A patent/CN101522615A/zh active Pending
- 2007-10-04 BR BRPI0719785-3A2A patent/BRPI0719785A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-09 TW TW096137881A patent/TWI337864B/zh not_active IP Right Cessation
- 2007-10-11 CL CL200702922A patent/CL2007002922A1/es unknown
- 2007-10-12 AR ARP070104527A patent/AR063269A1/es unknown
- 2007-10-12 PE PE2007001382A patent/PE20081176A1/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-03-20 CR CR10678A patent/CR10678A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-23 IL IL197764A patent/IL197764A0/en unknown
- 2009-03-26 NO NO20091255A patent/NO20091255L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-05-11 MA MA31862A patent/MA30882B1/fr unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1099690A1 (en) * | 1998-07-23 | 2001-05-16 | Shionogi & Co., Ltd. | MONOCYCLIC $g(b)-LACTAM COMPOUNDS AND CHYMASE INHIBITORS CONTAINING THE SAME |
EP1136488A1 (en) * | 1998-12-01 | 2001-09-26 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Sf2809-i, ii, iii, iv, v and vi substances exhibiting chymase-inhibiting activities |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7705034B2 (en) | 2010-04-27 |
NO20091255L (no) | 2009-04-27 |
EP2074090A1 (en) | 2009-07-01 |
KR101122989B1 (ko) | 2012-03-13 |
TWI337864B (en) | 2011-03-01 |
WO2008043698A1 (en) | 2008-04-17 |
AU2007306399A1 (en) | 2008-04-17 |
CR10678A (es) | 2009-06-25 |
NZ575741A (en) | 2011-12-22 |
CN101522615A (zh) | 2009-09-02 |
AR063269A1 (es) | 2009-01-14 |
CL2007002922A1 (es) | 2008-05-30 |
US20080096953A1 (en) | 2008-04-24 |
MX2009003640A (es) | 2009-04-22 |
PE20081176A1 (es) | 2008-09-17 |
BRPI0719785A2 (pt) | 2014-11-25 |
UA96610C2 (ru) | 2011-11-25 |
TW200824685A (en) | 2008-06-16 |
MA30882B1 (fr) | 2009-11-02 |
JP2010505900A (ja) | 2010-02-25 |
KR20090067165A (ko) | 2009-06-24 |
JP4976499B2 (ja) | 2012-07-18 |
CA2665046A1 (en) | 2008-04-17 |
RU2009117707A (ru) | 2010-11-20 |
AU2007306399B2 (en) | 2012-05-17 |
IL197764A0 (en) | 2009-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0526348B1 (fr) | Dérivés d'indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant | |
EP0614911B1 (fr) | Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
US7807659B2 (en) | Caspase inhibitors and uses thereof | |
JP2000515517A (ja) | 成長ホルモン放出特性を有する化合物 | |
JPH09501183A (ja) | 合成間質メタロプロテアーゼ抑制剤およびその用途 | |
KR20010005627A (ko) | 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 | |
JP2002516817A (ja) | α−ケトアミド多機能性プロテアーゼインヒビター | |
FR2896799A1 (fr) | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
BG103338A (bg) | Нови производни на пиперидинкетокарбоксилни киселини, тяхното получаване и използването им | |
JPH08503475A (ja) | 抗変性活性剤としてのカルボキシ−ペプチジル誘導体 | |
JPH08511509A (ja) | 合成マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤およびその用途 | |
RU2425830C2 (ru) | Новые производные винилогенных кислот | |
RU2451013C2 (ru) | Винилогические производные кислот как ингибиторы химазы | |
US7772258B2 (en) | Agent for treatment of allergic eye disease | |
JP3922431B2 (ja) | 可溶性ヒトcd23形成阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体 | |
JP2526084B2 (ja) | 新規なチアゾリジン誘導体 | |
JP2006347942A (ja) | βアミロイド生成抑制剤 | |
JP2002535240A (ja) | トリペプチジルペプチダーゼインヒビター | |
WO1999006376A1 (fr) | Nouvelles sulfonamides derivees d'anilines substituees utiles comme medicaments | |
AU8311898A (en) | Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof | |
MX2008006758A (en) | Novel vinylogous acids derivatives | |
CZ341799A3 (cs) | Deriváty hydroxamové kyseliny substituované aryl- nebo heteroarylsulfonamidem, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčivých přípravků |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20121005 |