CZ299380B6 - Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující - Google Patents
Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299380B6 CZ299380B6 CZ20003425A CZ20003425A CZ299380B6 CZ 299380 B6 CZ299380 B6 CZ 299380B6 CZ 20003425 A CZ20003425 A CZ 20003425A CZ 20003425 A CZ20003425 A CZ 20003425A CZ 299380 B6 CZ299380 B6 CZ 299380B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- pyrimidinyl
- compound
- benzonitrile
- methyl
- Prior art date
Links
- -1 Pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 168
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 167
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 19
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- BKXUZQUTEZBQIW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)=N1 BKXUZQUTEZBQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 5
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- VSGUUCVKYPDKPH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C(=CC=CC=2)C#N)=N1 VSGUUCVKYPDKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- YALKQTNPKCPCSL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-cyanoanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C(=CC(=CC=2C)C#N)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 YALKQTNPKCPCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWUCAIPJSDZLTL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(3-hydroxypropylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCCCO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SWUCAIPJSDZLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OJJVULINVLFCDX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OJJVULINVLFCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- LOZUBWSGLFCCAA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methyl-1h-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N1C(N)(C=2C=CC(Br)=CC=2)N=C(N)C(C)=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LOZUBWSGLFCCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHDKEDBKBMNEKA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]phenyl]acetonitrile Chemical compound N1=C(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C)=C(N)N=C1NC1=CC=C(CC#N)C=C1 NHDKEDBKBMNEKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VCWAINGMZPOJFI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C#N)=C1 VCWAINGMZPOJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKUXLRIATNRYPU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-[[2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC(Cl)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 DKUXLRIATNRYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQMQZXHAMCLBEK-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 GQMQZXHAMCLBEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVPZCARYDAKDCH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-amino-6-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=N1 HVPZCARYDAKDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAVRWVQKFRBTBF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorophenoxy)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C=1C(OC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 SAVRWVQKFRBTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUSXPBPIAGTAMR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trichloroanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 FUSXPBPIAGTAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLIJMXMULLFRAH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfanylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1SC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 WLIJMXMULLFRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PDYUNKWBACMPGR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4-dibromo-6-fluoroanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(Br)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 PDYUNKWBACMPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCBOAAIFNPVBKP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dichlorophenyl)sulfanylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1SC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RCBOAAIFNPVBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLDVCBHUWLWCTP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ZLDVCBHUWLWCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QIUVMMIRTAYVRC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2-bromo-4-chloro-6-methylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Br)=C1OC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 QIUVMMIRTAYVRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMCJDMQCNMPDEX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-bromo-2,6-dimethylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2C)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 BMCJDMQCNMPDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGCULXUXMAXINU-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloro-2,6-dimethylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2C)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 RGCULXUXMAXINU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OHXOCXBRWUNFFD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-chloro-2,6-dimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 OHXOCXBRWUNFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGAWJDNYJDNPEB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-tert-butyl-2,6-dimethylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C(=CC(=CC=2C)C(C)(C)C)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 QGAWJDNYJDNPEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MLOCVODZBGTHFR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(benzylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NC1=NC=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 MLOCVODZBGTHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ULHSEERDVMXBIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(n,2,4,6-tetramethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC=1C=C(C)C=C(C)C=1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 ULHSEERDVMXBIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BYPMIFBQMHPRFV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-6-(4-hydroxybutylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical group N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCCCCO)=CC=1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BYPMIFBQMHPRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWFCWDNKPFSFRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(2,3-dihydroxypropylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCC(O)CO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XWFCWDNKPFSFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LQUFNJQYHORALJ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC(NCCN2CCCC2)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 LQUFNJQYHORALJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBDUIQAEUEAHM-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SRBDUIQAEUEAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZHZZSSHNAJANR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 GZHZZSSHNAJANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXADWTHROBRDDC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ZXADWTHROBRDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIVVLYDKKKJUCY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C)=C(N)N=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 SIVVLYDKKKJUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEBYIWWDLJSUCG-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfanylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1SC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1C IEBYIWWDLJSUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFCOGGRCIMQKDC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-n-(4-fluorophenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical group N=1C(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC(N)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OFCOGGRCIMQKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- FYMRZZKQGXPZKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyanoanilino)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NC(=O)C)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FYMRZZKQGXPZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 6
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- GXBVNXQWAMPDMF-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C(#N)C1=C(C=CC=C1)NC1=NC=CC(=N1)NC1=C(C#N)C=C(C=C1C)C GXBVNXQWAMPDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOPGEBSETGNEJL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 XOPGEBSETGNEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSFSJKVLKBHZNV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dibromo-4-propylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(CCC)=CC(Br)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 VSFSJKVLKBHZNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRGPIFBLGPIVFO-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCCOCCO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl GRGPIFBLGPIVFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 119
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 QXCHAADSAYQDHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trichloropyrimidine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 DPVIABCMTHHTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRWCKMHTQMYUSL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1N HRWCKMHTQMYUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-tert-butyl-2-methylpyrazol-3-yl)-3-(4-pyridin-4-yloxyphenyl)urea Chemical compound CN1N=C(C(C)(C)C)C=C1NC(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 MHSLDASSAFCCDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylpentan-3-amine Chemical compound CC(C)C(C)(N)C(C)C CTTUQCIBNSCQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylaniline Chemical compound CC1=CC(C)=C(N)C(C)=C1 KWVPRPSXBZNOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylphenol Chemical compound CC1=CC(C)=C(O)C(C)=C1 BPRYUXCVCCNUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMQHMVPIBEADG-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-(2,6-dichlorophenoxy)pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(OC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 JGMQHMVPIBEADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZJUPTXVGOTOCH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methylpyrimidine Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl UZJUPTXVGOTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWWABPUCOXMHLM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=CC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 JWWABPUCOXMHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITNMAZSPBLRJLU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C1Cl ITNMAZSPBLRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMMYEZDANRXNRK-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 FMMYEZDANRXNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HOLHYSJJBXSLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTFFPWHLJQPEE-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)ethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OXTFFPWHLJQPEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=N1 GHCFWKFREBNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCREQFQQJZAPV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-4-hydroxy-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound OC1=CC(O)=NC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 DMCREQFQQJZAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-phenylacetamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NC1=CC=CC=C1 NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQNHFHVNXHOTIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimidine-4,6-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC(N)=NC(Cl)=N1 FQNHFHVNXHOTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLEUBELLIOHJFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methylpyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=C(N)N=C(Cl)N=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PLEUBELLIOHJFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQCLVBUDRUWRTM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(Cl)=N1 KQCLVBUDRUWRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKMJJMHWYKEQMZ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-chlorophenyl)-4-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 UKMJJMHWYKEQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOKWSQSIQXSZMS-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloro-5-methylpyrimidin-2-yl)amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(Cl)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 UOKWSQSIQXSZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYXABYZUZZMNAB-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chloropyrimidin-2-yl)amino]-3-nitrobenzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C#N)=CC=C1NC1=NC=CC(Cl)=N1 OYXABYZUZZMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTYOTOHNXECRV-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound ClC1=NC(NCCCCO)=CC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 MOTYOTOHNXECRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHIYZDNOTUMYCA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RHIYZDNOTUMYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAAECKTFHPTHX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 FOAAECKTFHPTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNDYJAJPUZTPCW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4-dibromo-3,6-dichloroanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Br)=C(Cl)C(Br)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 GNDYJAJPUZTPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCZJGBEYAACSA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC(Br)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ZZCZJGBEYAACSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRDOEBYNRKPFH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dibromo-4-propylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(CCC)=CC(Br)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1C VTRDOEBYNRKPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPCKKKPVYHJAK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-tert-butyl-2,6-dimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 NLPCKKKPVYHJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAVKYWGCRZVWKU-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-chloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]amino]butan-1-ol Chemical compound OCCCCNC1=NC(Cl)=CC(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 JAVKYWGCRZVWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWZDBDCOTWYTF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=C(Cl)N=C(N)N=C1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RNWZDBDCOTWYTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCDYGMLEVMWED-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-(2,4,6-trimethylphenyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC=CC(Cl)=N1 KMCDYGMLEVMWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 5-chloro-8-methyl-7-(3-methyl-but-2-enyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2h-2,7,9a-triaza-benzo[cd]azulene-1-thione Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=C(Cl)C1=C32 ZNFFMCYSMBXZQU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RNHLOOXRWXPWKB-UHFFFAOYSA-L C(CCCCCCCCC)(=O)[O-].CCCCCCCC.[Mg+2].C(CCCCCCCCC)(=O)[O-] Chemical compound C(CCCCCCCCC)(=O)[O-].CCCCCCCC.[Mg+2].C(CCCCCCCCC)(=O)[O-] RNHLOOXRWXPWKB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCKFUDZLSUVXLL-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=C(C(=C1)C)NC2(C=CNC=N2)NC3=CC=C(C=C3)C#N)C Chemical compound CC1=CC(=C(C(=C1)C)NC2(C=CNC=N2)NC3=CC=C(C=C3)C#N)C RCKFUDZLSUVXLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004366 CD4-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- 208000014912 Central Nervous System Infections Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOOEMMODMKQMF-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC(=CC(=C1)N)CC1=C(C=CC=C1Cl)Cl Chemical compound ClC1=NC(=CC(=C1)N)CC1=C(C=CC=C1Cl)Cl DLOOEMMODMKQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- VJMYVTKSHUXUTP-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.Br.Br Chemical compound O.O.O.O.O.Br.Br VJMYVTKSHUXUTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- HQZVWDRGOYVLAV-UHFFFAOYSA-N [2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 HQZVWDRGOYVLAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 229940058936 antimalarials diaminopyrimidines Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SGGMAZQTKLUTDE-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(4-cyanoanilino)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-n,n-dimethylmethanimidamide Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N=CN(C)C)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SGGMAZQTKLUTDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBZHQHVQNRETDX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyanoanilino)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]-2-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC(NC(=O)CN2CCCCC2)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 BBZHQHVQNRETDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N octanamide Chemical compound CCCCCCCC(N)=O LTHCSWBWNVGEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4,6-diamine Chemical class NC1=CC(N)=NC=N1 MISVBCMQSJUHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/50—Three nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká pyrimidinové slouceniny obecného vzorce I, ve kterém mají jednotlivé obecné substituenty specifické významy. Rešení se rovnež týká použití této slouceniny pro prípravu léciva pro lécbuinfekce HIV, farmaceutického prostredku, který tuto slouceninu obsahuje jako úcinnou látku, zpusobuprípravy uvedené slouceniny a farmaceutického prostredku a kombinace a produktu, které obsahují vedle uvedené slouceniny ješte další úcinné látky.
Description
(54) Název vynálezu:
Pyrimidinová sloučenina, použití této sloučeniny pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující, způsob přípravy tohoto prostředku a uvedené sloučeniny a kombinace a produkt uvedenou sloučeninu obsahující (57)
Anotace:
Řešení se týká pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém mají jednotlivé obecné substituenty specifické významy. Řešení se rovněž týká použití této sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV, farmaceutického prostředku, který tuto sloučeninu obsahuje jako účinnou látku, způsobu přípravy uvedené sloučeniny a farmaceutického prostředku a kombinace a produktu, které obsahují vedle uvedené sloučeniny ještě další účinné látky.
CL 299380 B6
Pyrimidinová sloučenina, použití této sloučeniny pro přípravu léčiva, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující, způsob přípravy tohoto prostředku a uvedené sloučeniny a kombinace a produkt uvedenou sloučeninu obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká pyrimidinových derivátů, které jsou schopny inhibovat replikaci HIV. Vynález se dále týká způsobů přípravy těchto sloučenin a farmaceutických prostředků které je obsahují.
Vynález se také týká použití uvedených sloučenin při přípravě léčiva užitečného pro léčbu subjektů, kteří trpí infekcí HIV (Human Immunodeíiciency Virus).
Dosavadní stav techniky 15
Sloučeniny strukturně blízké sloučeninám podle vynálezu jsou popsány ve stavu techniky.
JP-2 052 360, JP-2 3é8 248, JP-9 080 676 a JP-9 068 784 popisují řadu trisubstituovaných pyrimidinů, které jsou užitečné ve fotografickém materiálu. JP-8 199 163 popisuje trisubstituované pyrimidiny užitečné v organickém elektroluminescentním zařízení. JP-2 300 264 a GB-1 477 349 popisují pyrimidintriaminy ajejich použití v barvářském průmyslu.
J. Indián Chem. Soc. (1975), 52(8), 774-775 popisuje přípravu některých bis(arylamino)pyrimidinů. J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(2), 167-171 popisuje kondenzaci různých amino25 pyridinů s pikrylhalogenidy. J. Org. Chem. (1961), 26, 4443-4470 popisuje některé triaminopyrimidiny jako meziprodukty v syntéze triazolo[4,5-d]pyrimidinů.
WO 91/18887 popisuje diaminopyrimidiny jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I účinně inhibují replikaci HIV a následně mohou být užitečné pro léčbu jednotlivců infikovaných HIV.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I
jejího N-oxidu, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a její stereoizomemí formy, kde 40 A je CH, CR4 nebo N;
n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
Q je vodík nebo -NR*R2;
R’ a R2 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C|_12alkyl, Cj 12alkyloxy, C| ^alkylkarbonyl, Cp12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo
- 1 CZ 299380 B6 di(C| |2alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených C] ^alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, Ci_6alkyloxy, hydroxyG, ňalkyloxy, karboxyl, Ci6alkyloxykarbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di5 (Ci_6alkyl)amino, aryl a Het; nebo
R1 a R2 spolu mohou vytvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(C,6alkyl)aminoC|4alkyliden;
R3 je vodík, aryl, Ci_6alkylkarbonyl, Ci_6alkyl, Ci 6alkyloxykarbonyl, Cj 6alkyl substituovaný C^alkyloxykarbonylem; a každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, C^alkyl, C^alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl trihalomethyloxy; nebo Ci 6alkyl substituovaný kyanoskupinou nebo aminokarbonylem;
R5 je vodík nebo C| 4alkyl;
L je Ci_iOaIkyl, C3_i0alkenyl, C3_10alkinyl, C3_7cykloalkyl nebo Ci_iOalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl, indanyl, indolyl a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl nebo indolyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo, kde to je možné, pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C|_6alkyl, C^alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, C]_6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a Ci_6alkylkarbonyl; nebo
L je -X-R6 nebo -X2-Alk-R7, kde
R6 a R7 jsou nezávisle fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy,
Cj_6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, C| 6alkylkarbonyl, Ci_6alkylooxykarbonyl, formyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyloxy a trihalomethyl; a
X1 a X2 jsou vždy nezávisle -NR3-, -NH-NH, -N=N-, -0-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O)2-;
Alk je C, 4 alkandiyl;
aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C^alkyl, C| 6alkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl;
Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, kde každý z uvedeného alifatic45 kého heterocyklického zbytku může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aromatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být případně substituován hydroxyskupinou;
pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.
Výhodné je použití výše uvedené pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém n je alespoň 1 a alespoň jeden z R4 znamená kyanoskupinu, pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.
-2CZ 299380 B6
Výhodné je použití výše uvedené pyrimidinové sloučeniny, která má obecný vzorec 1-1
ve kterém A, L, n, Q, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy.
Výhodné je použití výše uvedené pyrimidinové sloučeniny, která má obecný vzorec Γ-1
ve kterém A, L, Q, R3, R4 a R5 mají výše uvedené významy, R4' znamená halogen, Cj ^alkylovou skupinu, kyanoskupinu, aminokarbonylovou skupinu, nitroskupinu, trihalogenmethylovou skupinu, trihalogenmethyloxyskupinu nebo Ci_6alkylovou skupinu substituovanou kyanoskupinou io nebo aminokarbonylovou skupinou a n' je 0, 1,2 nebo 3, pro přípravu léčiva pro léčbu infekce
HIV.
Výhodné je použití výše uvedené pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce O pro výrobu léčiva pro léčbu multidrogově rezistentní infekce HIV, pro léčbu infekce HIC rezistentní proti nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům jiným, než které jsou specificky definovány výše, a pro léčbu infekce HIV 1 rezistentní proti nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům jiným, než které jsou specificky definovány výše.
Předmětem vynálezu je rovněž pyrimidinová sloučenina obecného vzorce I'
její N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a stereochemicky izomemí forma, kde L, Q, R3, R4, R5 a A mají význam uvedený ve vzorci I a
R4 je kyano, aminokarbonyl nebo C] 6alkyl substituovaný kyanoskupinou nebo aminokarbony25 lem;
n' je 0, 1, 2 nebo 3;
-3 CZ 299380 B6 s podmínkou, že Q a L jsou jiné než anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 3-methoxyanilino, 4-methoxyanilino, 3,4-dimethoxyanilino, 3-chlor-A-fluoranilino, 4-kyanoanilino, 2-(Ci_6alkyl)anilino, 4—(C,6alkyl)anilino, 3-chloranilino, 4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino; a s podmínkou, že L je jiné než C7_ioalkyl.
Výhodně ve výše uvedené sloučenině jsou L a Q jiné než anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 4-(C, 6alkyl)anilino, 4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino.
Výhodně ve výše uvedené sloučenině
L je 2,6-dichlorbenzyl nebo L je -X'-R6, kde X1 je -NR3, -S- nebo -O- a R6 je 2,4,6—trichlorfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4—dichlor-6-methylfenyl, 2,6-dibronwl-izopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-methylfenyl, 2,6-dibrom-4prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanofenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl, 2,6-dichlor-415 trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyl-4-(l,l-dimethylethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom^l-fluor-6-methylfenyl, 2-brom—6—chlor-4-fluortěnyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6-dimethylfenyl, 4-kyano-2,6-dimethylfenyl; nebo L je -X2-Alk-R7, kde -X2Alk-je -NH-CH2- a R7 je fenyl.
Výhodně ve výše uvedené sloučenině
Q je vodík, L je -X'-R6, kde X1 je -NH- a R6 je 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl, skupina NR3, případně substituovaný fenylem nebo pyridylem, reprezentuje /i-kyanoanilino a nachází se v poloze 2 pyrimidinového kruhu.
Výhodně ve výše uvedené sloučenině
R4' je kyano, aminokarbonyl nebo kyanoCi^alkyl; n' je 0, A je CH, R3 je vodík; R5 je vodík nebo methyl; Q je vodík nebo NHR1; a L zahrnuje fenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trimethyl30 fenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-dichlor-6-methylfenyl, 2,6dibrom-4-izopropylfenyl, 2,6-dibrorrMl-methylfenyl, 2,6-dibrom^l-prop-l-ylfenyl, 2,6dichlor-4-kyanofenyl, 2,6-dichlor-A-trifluormethoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-trifluorethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyM-( 1,1-dimethy lethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom^lfluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,635 dimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl.
Výhodně je výše uvedenou sloučeninou
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin;
4-[[4-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]^l-pyrimidinyl]acetamid;
N-|2-|(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6—dichlorfenyl)(methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;
4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]50 aminojbenzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitril;
-4CZ 299380 B6
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl|-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino|-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-kyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin;
4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]^l-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(l-methylethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzenacetonitril;
4-[[4-[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; 4-[[4-(2-brom-4-chlor-6-methylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 3,5-dichlor-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]^4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dichlor-4—(trifluormethoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-dichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid;
4—[[4— [(4—(1,1—dimethylethyl)—2,6—dimethylfenyl)amino]—2—pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4_kyanofenyI)amino]^4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril;
4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril;
4-[[4-[[4-(l,l-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[5-methyl-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid; N2-(4-chlorfenyl)-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin
4-[[4-[(2,6-dibrom-4-(l-methylethyl)fenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzo45 nitril;
-5CZ 299380 B6
4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril;
4-[[4-[(fenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriI;
jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomemí formy.
Výhodně je výše uvedenou sloučeninou 4[[2-[(kvanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]aminoJ-3,5dimethylbenzonitril, jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.
Výhodně je výše uvedenou sloučeninou 4[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]aminojbenzonitril, jeho N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomerní forma.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství výše uvedené pyrimidinové sloučeniny.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy uvedeného farmaceutického prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že se terapeuticky účinné množství výše uvedené pyrimidinové sloučeniny dokonale smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše uvedené pyrimidinové sloučeniny, jehož podstata spočívá v tom, že
a) se sloučenina vzorce II-A
ve kterém L, Q, R5 mají výše uvedené významy a W1 znamená odlučitelnou skupinu, s aminoderivátem III
ve kterém A, R3, R4, R4' a n' mají výše uvedené významy, případně v rozpouštědle v reakční 30 inertní atmosféře a případně v přítomnosti kyseliny za vzniku sloučeniny P
ve kterém A, L, n', Q, R3, R4, R4' a R5 mají výše uvedené významy, nebo se
-6CZ 299380 B6
b) meziprodukt vzorce II—B
ve kterém A, L, n', R3, R4, R4' a R5 mají výše uvedené významy a W1 je odlučitelná skupina, uvede v reakci s aminoderivátem vzorce VI
H— ve kterém R1 a R2 maj í výše uvedené významy, případně v rozpouštědle v reakěně inertní atmosféře v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučeniny vzorce Γ
ve kterém A, L, n', R3, R4, R4' a R5 mají výše uvedené významy, nebo se
c) meziprodukt H-X1 -R6, ve kterém X1 a R6 mají výše uvedené významy, uvede v reakci s meziproduktem vzorce II—C
ve kterém A, Q, R3, R4, R4' a R5 mají výše uvedené významy a W1 je odlučitelná skupina, v rozpouštědle, případně v přítomnosti kyseliny nebo báze, za vzniku sloučeniny vzorce I'-C
-7 CZ 299380 B6 ve kterém A, Q, R3, R4, R4 a R5 mají výše uvedené významy, nebo je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce Γ se převedou na jiné podle transformací známých ve stavu techniky, a dále, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce Γ se převedou na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní netoxickou bazickou adiční sůl zpracováním s bází nebo opačně, kyselá adiční sůl se převede na volnou bázi zpracováním s bází nebo bazická adiční sůl se převede na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, připraví se jejich stechiometricky izomerní formy nebo N-oxidy.
Předmětem vynálezu je rovněž použití kombinace výše uvedené pyrimidinové sloučeniny obec10 ného vzorce I a další antivirové sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.
Předmětem vynálezu je rovněž kombinace sloučeniny obecného vzorce Γ a další retrovirové sloučeniny.
Předmětem vynálezu je rovněž tato kombinace pro použití jako léčivo.
Předmětem vynálezu je rovněž použití produktu obsahujícího sloučeninu obecného vzorce I a další antiretrovirovou sloučeninu pro přípravu kombinovaného prostředku pro současnou, separátní nebo sekvenční použití při léčbě infekce HIV.
Předmětem vynálezu je rovněž produkt obsahující sloučeninu obecného vzorce I' a další retrovirovou sloučeninu jako kombinovaný prostředek pro současné, separátní nebo sekvenční použití při léčbě infekce HIV.
Předmětem vynálezu je rovněž použití sloučeniny obecného vzorce I a další antiretrovirové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu infekce HIV.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinné látky sloučeninu obecného vzorce I' a další antivirovou sloučeninu.
Předmětem vynálezu je dále sloučenina obecného vzorce 1Γ-Β
(ΙΓ-Β) ve kterém R3, R4, R4', n', A a L mají výše uvedené významy a W1 znamená atom halogenu. 35 Předmětem vynálezu je dále sloučenina obecného vzorce II-C
ve kterém R3, R4, R4, R5, Q, A a n' mají výše uvedené významy a W1 znamená atom halogenu. Předmětem vynálezu je konečně sloučenina vzorce
-8CZ 299380 B6
Cl
CSN
Výraz farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak se zde používá zahrnuje terapeuticky účinné netoxické formy adičních solí, které jsou schopné sloučeniny podle vynálezu tvořit s vhodnými kyselinami. Vhodné kyseliny zahrnují například anorganické kyseliny, jakými jsou kyseliny halogenovodíkové, například kyselina bromovodíková; kyselina sírová; kyselina dusičná; kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, jakými jsou například kyselina octová, kyselina propanová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina jantarová (tj. kyselina butandiová), kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluesulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli jak se uvádí shora, také zahrnují terapeuticky aktivní neto15 xickou bázi, zejména adiční soli s kovem nebo aminem, které jsou schopné sloučeniny podle vynálezu tvořit. Uvedené soli se výhodně získají zpracováním sloučenin podle vynálezu obsahujících kyselý atom vodíku s vhodnou organickou nebo anorganickou bází, jako jsou například amonné soli, soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobně, soli s organickými bázemi, například benzathienové, N20 methyl-D-glukaminové, hydrabaminové soli, soli s aminokyselinami, jako jsou například arginin, lysin a podobně.
Opačně, uvedené solné formy se mohou připravit zpracováním vhodnou bází nebo kyselinou na volnou kyselinu nebo bázi.
Výraz adiční soli rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny podle vynálezu schopny tvořit. Příkladem takových forem jsou například hydráty, alkoholáty a podobně.
Výraz stereochemicky izomemí formy sloučenin podle vynálezu, jak se zde používá definuje všechny možné sloučeniny, tvořené stejnými atomy navázanými stejným sledem vazeb, ale mající rozdílné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné a které mohou sloučeniny podle vynálezu vykazovat. Není-li uvedeno jinak, zahrnuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které může uvedená sloučenina vykazovat. Tato směs může obsahovat všechny diastereomery a/nebo enantiomery základní molekuly uvedené struktury. Všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin podle vynálezu, jak ve své čisté formě, tak ve vzájemné směsi spadají do rozsahu vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou explicitně vyznačeny ve výše uvedeném obecném vzorci rovněž spa40 dají do rozsahu vynálezu.
Výraz „sloučeniny podle vynálezu“ zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, 1-1, T, Γ-l nebo jakoukoliv jejich podskupinu, rovněž zahrnuje jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné soli a všechny stereoizomemí formy.
Zejména se mohou sloučeniny obecného vzorce T připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce Π-A, kde W1 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s aminovým derivátem obecného vzorce III, případně v rozpouštědle, jako je například voda, 2-propanol, diethylether, l-methyl-2-pyrrolidinon a podobně, případně v přítomnosti kyseliny, jako je napří-9CZ 299380 B6 klad 1 N kyselina chlorovodíková v diethyletheru. Může být výhodné provést reakci v inertní atmosféře pro reakci, jako je například argon nebo dusík prosté kyslíku.
V této a následujících přípravách mohou být reakční produkty izolovány z reakčního prostředí 5 a je-li to nezbytné, mohou být čištěny podle metodologií obecně známých ve stavu techniky, jako je například extrakce, krystalizace, destilace, triturace a chromatografie.
Analogicky k reakčnímu postupu popsaném shora, může H-NR]R2 (VI) také reagovat s meziproduktem obecného vzorce Π-Β.
Vhodná rozpouštědla pro shora uvedenou reakci zahrnují například 2-propanol nebo 1,4-dioxan.
V případě, že Q je NR*R2 a R2 obsahuje hydroxylovou část, může být výhodné provést shora uvedenou reakci s chráněnou formou meziproduktu VI, kdy hydroxylová část nese vhodnou chránící skupinu P, která je například benzylová skupina a následuje odstranění chránící skupiny podle metodologií známých ve stavu techniky, jako je například reakce s BBr3 v dichlormethanu pod atmosférou dusíku.
Je také možné nechat reagovat H-X’-R6 s meziproduktem obecného vzorce II—C ve vhodném rozpouštědle, jako je například 1,4-dioxan, za získání sloučenin obecného vzorce Γ, kde L je -X'-R6, kde uvedené sloučeniny jsou představovány obecným vzorcem Γ—c.
V závislosti na povaze X1 se může použít za účelem zvýšení reakční rychlosti vhodná kyselina nebo báze. Například v případě, že X1 je -O-, může se použít jako vhodná báze hydrid sodný;
nebo v případě, že X1 je NR3, může se použít jako vhodná kyselina HCI.
-10CZ 299380 B6
Sloučeniny obecného vzorce Γ se dále mohou připravit konverzí sloučenin obecného vzorce Γ na jiné podle transformačních reakcí známých ve stavu techniky.
Například sloučeniny obecného vzorce Γ, kde Q je NR*R2 a R1 a R2 spolu tvoří mono- nebo di(C| i2alkyl)aminoC| 4alkyliden, kde uvedená sloučenina je představována obecným vzorcem Γ—a se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce Γ, kde R1 a R2 jsou vodík s meziproduktem obecného vzorce IV nebo jeho funkčním derivátem.
ď-a)
Dále, sloučeniny obecného vzorce Γ, kde Q je NR^2 a R1 a R2 jsou vodík, mohou reagovat s acylhalogenidem nebo alkylchlorformiátem v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například dichlormethan, v přítomnosti vhodné báze, jako je například pyridin, za vzniku odpovídajícího amidového respektive karbamátového derivátu.
Některé sloučeniny obecného vzorce Γ a některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemicky izomemí formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů se mohou získat za použití postupů známých ve stavu techniky. Například diastereoizomery se mohou oddělit fyzikálními způsoby, jako je selektivní krystalizace nebo chromatografícké techniky, například protiproudá separace, kapalinová chromatografie a podob20 ně. Enantiomery se mohou získat z racemických směsí nejprve převedením uvedených racemických směsí vhodným štěpícím činidlem, například chirálními kyselinami na směsi diastereomerních solí nebo sloučenin; potom fyzikálním oddělením uvedených směsí diastereomerních solí nebo sloučenin, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například kapalinovou chromatografií a podobnými metodami; a konečně přeměnou oddělených diastereo25 memích solí nebo sloučenin na odpovídající enantiomery. Čisté stereochemicky izomemí formy se mohou také získat z čistých stereochemicky izomemích forem výhodných meziproduktů a výchozích materiálů, s tím, že reakce probíhají stereospecificky.
Alternativní způsob oddělování enantiomemích forem sloučenin obecného vzorce Γ a mezipro30 duktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografií za použití chirální stacionární fáze.
Shora uvedené reakční postupy pro přípravu sloučenin obecného vzorce I' nebo jejích podskupin mohou také být aplikovány pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Některé meziprodukty uvedené shora jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit podle postupů známých ve stavu techniky.
- 11 CZ 299380 B6
Meziprodukty obecného vzorce Π-A, kde Q je NR^2, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem II-A-1 se mohou připravit reakcí pyrimidinového derivátu obecného vzorce V, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s HNR’E2 (VI) v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, například 1,4-dioxanu, 2-propanolu nebo podobně.
Mohou vzniknout různé regiospecifické izomery, které mohou být navzájem odděleny za použití různých separačních technik, jako je například chromatografie.
Meziprodukty obecného vzorce II-B se mohou připravit analogickým způsobem jako v případě sloučenin obecného vzorce Γ, vycházeje z meziproduktů II—A a III.
(ΠΙ) (II-B)
Zvláštní podskupina meziproduktů obecného vzorce II-B je představována obecným vzorcem
Zvláštní meziprodukty obecného vzorce Π'-B jsou ty, kde W1 je halogen, výhodněji atom chloru.
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR'Rz a L je L'-CH2 a je vázáno ve 2 poloze pyrimidinového kruhu a W2 je chlor, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-a se mohou připravit reakcí imidamidu obecného vzorce VII s vhodným esterem propandiové kyseliny obecného vzorce VIII v rozpouštědle inertním pro reakci, jako je například ethanol a v přítomnosti například sodíku, a následně reakcí takto vzniklého meziproduktu obecného vzorce IX s vhodným reakčním činidlem, jako je například fosforylchlorid.
-12CZ 299380 B6
NH
II
L'—CH3~C—NH, + (VIII) o o
II II
C^alkyl-O—C—CH-C—O—C^alkyl R5
(VII)
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR?R2 a Lje L'-CH2 aje vázáno ve 4 nebo 6 poloze pyrimidinového kruhu a W2 je chlor, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-b se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce X s močovinou nebo jejím funkčním derivátem v rozpouštědle, jako je například ethanol a v přítomnosti například sodíku, a následně reakcí takto vzniklého meziproduktu obecného vzorce XI s vhodným reakčním činidlem, jako je například fosforylchlorid.
O
L‘—CH,—C—CH-C—O—C|.4alkyl + H2N—C—NH2 (X)
L‘
CH·» * X./
Cl N Cl <V-b)
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR^2 a L je L'-CH2 aje vázáno v kterékoliv poloze ío pyrimidinového kruhu, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-c se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XII—1 pro případ, kdy Q je NR*R2 a obecného vzorce XII—2 pro případ, kdy Q je vodík, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, s meziproduktem obecného vzorce XIII, kde W3 je vhodná odštěpující se skupina, například halogen, podle postupu Grignardovy reakce.
4*
L’—CH2“W3 (ΧΙΠ)
Meziprodukty obecného vzorce V, kde Q je NR!R2 a 1 je -O-R6 nebo -NH-R6 a je vázáno v poloze 4 nebo 6 pyrimidinového kruhu, kde uvedené meziprodukty jsou představovány obecným vzorcem V-d se mohou připravit reakcí meziproduktu obecného vzorce XIV s meziproduktem obecného vzorce XII, kde W2 je vhodná odštěpující se skupina, jako je například halogen, v rozpouštědle, které je inertní pro reakci, jako je například tetrahydrofuran nebo 1,4dioxan a v přítomnosti vhodné báze, jako je například hydroxid draselný nebo diisopropylethanamin nebo hydrid sodný.
-13 CZ 299380 B6
Meziprodukty obecného vzorce V-a až V-d se mohou připravit analogicky jako v případě sloučenin Γ, kde Q je vodík. K dosažení tohoto účinku je o jednu odcházející skupina W2 méně na pyrimidinovém kruhu příslušného výchozího materiálu.
Sloučeniny obecného vzorce Γ a některé meziprodukty mají ve své struktuře jeden nebo několik stereogenických středů, přítomných v R nebo S konfiguraci.
Sloučeniny obecného vzorce ΙΓ, připravené výše popsanými postupy, lze syntetizovat jako směs stereoizomemích forem, zejména ve formě racemických směsí enantiomerů, které od sebe lze separovat dalšími, v daném oboru známými, rezolučními procesy. Racemické sloučeniny obecného vzorce I mohou být reakcí s vhodnou chirální kyselinou převedeny na odpovídající diastereomerické solné formy. Uvedené diastereomerické solné formy se potom separují, například selektivní nebo frakční krystalizaci a enantiomery se následně uvolní pomocí zásady. Alternativní způ15 soby separace enantiomerických forem sloučenin obecného vzorce I zahrnují kapalinovou chromatografii, využívající chirální stacionární fázi. Uvedené čisté stereochemicky izomerní formy mohou být rovněž odvozeny zodpovídajících čistých stereochemických izomemích forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. V případě, že je žádoucí stereoizomer, je výhodné uvedenou sloučeninu syntetizovat stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a meziprodukty obecného vzorce ΠΙΓ-Β vykazují antiretrovirové vlastnosti, zejména proti viru HIV (Human Immunodefíciency Virus), který je aetio25 logickým činidlem AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) u lidí. HIV vir přednostně infikuje lidské T-4 buňky a ničí je nebo mění jejich normální funkci, zejména koordinaci imunitního systému. To vždy vede ke snížení počtu T-4 buněk u infikovaného pacienta, přičemž tyto buňky se navíc chovají abnormálně. Takže imunologický obranný systém je neschopen bojovat s infekcemi a novotvary a subjekt, infikovaný HIV, zpravidla umírá na běžné choroby, které vyu30 žijí ztráty imunity pacienta, například na zápal plic nebo na rakovinu. Další příznaky souvisejícími s HIV infekcí, zahrnují trombocytopenii, Kaposiho sarkom a infekci centrální nervové soustavy, která je charakteristická progresivní demyelinizací, která způsobuje demenci a příznaky progresivní dysartrie, ataxie a dezorientace. HIV infekce dále souvisí s periferní neuropatií, progresivní celkovou lymfadenopatií (PGL) a komplexem odvozeným z AIDS (ARC).
Sloučeniny podle vynálezu rovněž vykazují aktivitu proti řetězcům HIV-1, které mají nekongenitální rezistenci proti v daném oboru známým nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům. Rovněž mají pouze malou nebo nemají vůbec žádnou afinitu k lidskému cc-1 kyselinovému glykoproteinu.
Díky jejich antiretrovirovým vlastnostem, zejména jejich anti-HIV vlastnostem, zejména díky jejich anti-HIV-1 aktivitě, jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné při léčení jedinců infikovaných HIV a rovněž mohou být u těchto jedinců použity jako prevence. Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně použity při léčení teplokrevných zvířat infikovaných viry, jejichž existen45 ce je mediovaná, nebo závisí na enzymové reverzní transkriptáze. Stavy, kterým lze předcházet nebo které lze léčiv pomocí sloučenin podle vynálezu, zejména stavy související s HIV a dalšími
- 14CZ 299380 B6 patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex odvozený z AIDS (ARC), progresivní celkovou lymfadenopatii (PGL) a rovněž chronické poruchy CNS způsobené retroviry, například demenci, mediovanou HIV, a multiplexní sklerózu.
Sloučeniny podle vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina, mohou být tedy použity jako léčivo proti výše zmíněným stavům. Uvedené použití jako léčivo nebo způsob léčení zahrnuje systematické podávání sloučeniny podle vynálezu v množství účinném pro boj se stavy souvisejícími s HIV a dalšími patogenními retroviry, zejména HIV-1, subjektům infikovaným HIV.
Sloučeniny podle vynálezu lze pro účely podání formulovat do různých farmaceutických forem. Jako vhodné kompozice lze citovat všechny kompozice, které se zpravidla používají pro systematické podávání účinných látek. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, případně v kyselinové adiční solné formě, představující účinnou složku smísí v dokonale promísené směsi farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít celou řadu forem, přičemž konkrétní forma se zvolí v závislosti na zamýšlené formě přípravku. Tyto farmaceutické kompozice se podávají v jednotkových dávkových formách, vhodných zejména pro orální, rektální, perkutánní podání nebo pro podání pomocí parenterální injekce. Například při přípravě kompozic v orální dávkové formě lze použít jakékoliv obvykle používané farmaceutické médium. V případě orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků lze použít například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod.; nebo v případě prášků, pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, například škroby, cukry, kaolín, maziva, pojivá, dezintegrační činidla. Vzhledem kjejich snadnému podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkové jednotkové formy, u kterých jsou evidentně použity pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterálních kompozic bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude představovat minimálně většinu objemu nosiče, a případně další složky, například prostředky usnadňující rozpustnost. Mohou být například připraveny injektovatelné formy, ve kterých nosič obsahuje solný roztok, glukózový roztok nebo směs solného roztoku a glukózového roztoku. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých se mohou použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla a další složky. Dalšími použitelnými formami jsou pevné formy přípravků, které mají být krátce před použitím převedeny na kapalnou formu přípravku. V kompozicích, vhodných pro perkutánní podání, může nosič případně obsahovat činidlo pro zlepšení pronikání a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s malým množstvím dalších vhodných aditiv jakékoliv povahy za předpokladu, že tato aditiva nebudou způsobovat podstatnější podráždění pokožky.
Pro usnadnění podání a jednotnost dávky je zvláště výhodné formulovat výše popsané farmaceutické kompozice v jednotkové dávkové formě. Výraz Jednotková dávková forma“, jak je zde použit, označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné jako unitární dávky, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené tak, aby ve spojení s požado40 váným farmaceutickým nosičem poskytlo požadovaný terapeutický účinek. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkami opatřených nebo potažených tablet), pilulky, prášková balení, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod. ajejich segregované množiny.
Odborníci, zabývající se léčením infekce HIV, jsou na základě výsledků testů, které obsahuje tato přihláška vynálezu, schopni určit účinné denní dávky sloučeniny podle vynálezu. Obecně se za účinné denní množství považuje 0,01 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Je vhodné denní dávku rozdělit na dvě, tři, čtyři nebo více dílčích dávek, které budou podány ve vhodných časových intervalech v průběhu celého dne. Uvedené dílčí dávky mohou být formulovány například tak, aby obsahovaly 1 až 1000 mg a výhodně 5 až 200 mg účinné složky na jednotkovou dávkovou formu.
Konkrétní dávka a četnost podání závisí na volbě příslušné sloučeniny obecného vzorce I, konkrétním onemocnění, které má být léčeno, vážnosti onemocnění, věku, hmotnosti a obecném fyzickém stavu konkrétního pacienta a stejně tak na další aplikované medikaci, která je odbor- 15CZ 299380 B6 niku v daném oboru známa. Navíc je evidentní, že uvedené účinné denní množství lze zvýšit nebo snížit v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na zhodnocení ošetřujícího lékaře, předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Účinné denní množství, které se pohybuje ve výše zmíněných rozmezích, je tedy pouze obecným vodítkem a nikterak neomezuje rozsah použití vynálezu.
Jako léčivo lze rovněž použít kombinaci antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny podle vynálezu. Vynález se tedy rovněž týká produktu obsahujícího (a) sloučeninu podle vynálezu a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, který představuje kombinovaný přípravek pro současné, samostatné nebo postupné použití při léčení, směrovaném proti HIV. Tyto odlišné účinné látky mohou být sloučeny v jediném přípravku spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči. Uvedenými dalšími antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirovými sloučeninami mohou být známé antiretrovirové sloučeniny, například inhibitory nukleosidové reverzní transkriptázy, např. zidovudin (3'-azido-3'-deoxythymidin, AZT), didanosin (dideoxyinosin, ddl), zalcitabin (di15 deoxycytidin, ddC) nebo lamivudin (3'-thia-2'-3'-dideoxycytidin, 3TC) a podobně.; inhibitory nenukleosidové reverzní transkriptázy, například suramin, foscamet-nátrium (fosfonoformiát trisodný), nevirapine (11-cyklopropy 1-5,1 l-dihydro-4-methyl-6//-dipyrido[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on, sustiva (efavirenz), tacrine (tetrahydroaminoakridin) a podobně; sloučeniny typu TIBO (tetrahydrimidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-on a thion), například (S)-8-chlor20 4,5,6,7-tetrahydro-5-methyl-6-(3-methyl-2-butenyl)imidazo-[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(lH)-thion; sloučeniny typu a-APA (a-anilinofenylacetamid), například a-[(2-nitrofenyl)amino]-2,6-dichlorbenzacetamid a podobně; TAT inhibitory, například RO-5-3335 a podobně; proteázové inhibitory, například indinavir, ritanovir, saquinovir a podobně.; NMDA receptorové inhibitory, například pentamidin; inhibitor α-glykosidázy, například castanospermin a podobně;
inhibitor Rnázy H, například dextran (dextransulfát) a podobně; nebo imunomodulační činidla, například levamisol, thymopentin a podobně.
Následující příklady jsou uvedeny k ilustraci předkládaného vynálezu. Je třeba upozornit, že následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
A) Příprava meziproduktů
Příklad A. 1
Roztok 2,6—dichlorbenzoylchloridu (0,102 mol) v 1,1-diethyletheru (10 ml) se přidá po kapkách k hořčíku (0,102 mol) v 1,1-diethyletheru (60 ml). Reakce se vyvolá přidáním 2 kapek 1,2-dibromethanu. Jakmile většina hořčíku zmizí, přidá se 2,4,6-trichlorpyrimidin (0,051 mol) v 1,1-diethyletheru (30 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2Cl2/hexan 1/2).
Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 3,3 g (21 %) 2,4-dichlor-6-[(2,6dichlorfenyl)methyl]pyrimidinu (meziprodukt 1; teplota tání 106 až 107 °C). b) Meziprodukt 1 (0,0081 mol) v 2-propanolu (100 ml) se zahřívá dokud se zcela nerozpustí. Roztok se potom převede do tlakové zkumavky a probublává se přes něj plynný NH3 po dobu 20 minut. Směs se zahřívá na 80 °C po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a získá se zbytek dvou sloučenin: 2-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyridinaminu (meziprodukt 2) a 4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 3).
-16CZ 299380 B6
Příklad A2
a) Močovina (0,03 mol) se přidá ke směsi (+)-ethyl 2,6-dichlorfenyl-a-methyl-P-oxo5 butanoátu (0,02 mol) vNaOC2H5 v ethanolu (1M; 0,040 mol; 40 ml). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda a směs se neutralizuje 0,3 N HOAc. Sraženina se odfiltruje a dále se trituruje s etherem a poté s H2O, potom se odfiltruje, suší a získá se 2,2 g (39%) 6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4(lH,3H)pyrimidindionu (meziprodukt 4).
b) Směs meziproduktu 4 (0,0095 mol) ve fosforylchloridu (50 ml) se míchá a zahřívá při zpětném toku přes noc. Potom se odpaří přebytek fosforylchloridu. Ke zbytku se přidá ledová voda. Vytvořená bílá sraženina se odfiltruje a suší. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,06 g (67 %) 2,4-dichlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methylpyrimidinu (meziprodukt 5).
c) 4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinamin (meziprodukt 6) a
2-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyM-pyrimidinamin (meziprodukt 7) se připraví 20 z meziproduktu 5 podle postupu popsaném v příkladu Alb.
Příklad A3
a) K míchanému roztoku 2,6-dichlorbenzenethanimidamidu HCI (1:1), (0,0042 mol) v ethanolu (20 ml) se přidá po kapkách nejprve roztok sodíku (0,013 mol) v ethanolu (10 ml) a potom se přidá diethylester kyseliny propandiové (0,0109 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá se při zpětném toku 4 hodiny a potom se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po přidání dalšího ekvivalentu diethylesteru propandiové kyseliny (míchání a zahřívání při zpětném toku přes noc) se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve vodě a okyselí se 1 N HCI. Pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou, suší a získá se 0,87 g (76,4 %) 2-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4,6pyrimidindiolu (meziprodukt 8).
b) 6-chlor-2-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]M-pyrimidinamin (meziprodukt 9) se připraví vychá35 zeje z meziproduktu 8 podle postupu popsaném v příkladu Al .b, A2.b & A2.c.
Příklad A4
4-Amino-l-butanol (1,57 ml) se přidá k roztoku meziproduktu 1 (0,008 mol) v 1,4-dioxanu (20 ml) pod argonem. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2C12/CH3OH od 100/0 do 98/2). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 2,05 g směsi 4-[[2-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4-pyrimidinyl]amino]-l-butanolu (meziprodukt 10) a 4-[[4-chlor-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]-l-butanolu (meziprodukt 11).
Příklad A5
a) Hydroxid draselný/ethanol (10%; 0,035 mol) se přidá k roztoku 2,6-dichlorfenolu (0,035 mol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Směs se míchá a přidá se 2,4,6-trichlorpyrimidin (0,044 mol). Směs se míchá přes noc při 60 °C. Reakce se ochladí s IN roztokem NaOH. Vodné vrstvy se extrahují s EtoAc několikrát a potom se organické vrstvy spojí a promyjí se s 3 N
NaOH a nasyceným NaCl a suší se a koncentrují. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi CH2C12/- 17CZ 299380 B6 hexan. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 5,98 g 2,4-dichlor-6-(2,6-dichlorfenoxy)pyrimidinu (55 %) (meziprodukt 12).
b) Reakce pod atmosférou argonu 2,4,6-trimethylanilin (0,0678 mol) se přidá k 2,4-dichlor5 pyrimidinu (0,0664 mol) v 1,4-dioxanu (100 ml). Potom se přidá N,N-di(l-methylethyl)ethanamin (0,0830 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku po dobu 4 dnů a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v CH2CI2, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3, potom se suší (Na2SO4), filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se 17,1 g pevného zbytku. Tento pevný zbytek se rozpustí ve směsi CH2Cl2:hexanu (1:1; 150 ml) a vzniklý roztok se koncentruje na 100 ml a potom se filtruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na KP-Sil (eluent: CH2C12). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Méně polární frakce se míchají v CTfiCfi po dobu 3 hodin a filtrují se a získá se 0,44 g 4-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-2-pyrimidinaminu (meziprodukt 48). Druhá frakce se rekrystalizuje z acetonitrilu, filtruje se, suší a získá se 2-chlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinamin (meziprodukt 49).
Příklad A6
Pyridin (1 ml) se přidá ke směsi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]20 aminojbenzonitrilu (0,00135 mol) v CH2CI2 (19 ml). Potom se přidá po kapkách v ledové lázni roztok chlorethanoylchloridu (0,001375 mol) v CH2CI2 (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Potom se přidá další chlorethanoylchlorid (0,00625 mol) v CH2CI2 (0,5 ml). Směs se nechá stát v mrazáku přes noc. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje nasyceným roztokem Na3CO3 a směs se extrahuje s CH2CI2. Oddělená organická vrstva se suší, filtruje se a koncentruje. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH/NPLtOH 99/1/0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,22 g (36,5 %) 2-chlor-N-[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4-kyanofenyl)amino]^t-pyrimidinyl]acetamidu (meziprodukt 13).
Příklad A7
Směs 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,005 mol) a nitryl tetrafluorborátu (0,0025 mol) v acetonitrilu (5 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Materiál se ochladí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) na drceném ledu. Směs se nechá dosáhnout teploty místnosti a žlutá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se adsorbuje na oxidu křemičitém a čistí se sloupcovou chromatografií (eluent: 30%, 50%, 60%, 70% CH2C12 v hexanech). Rozpouštědlo žádané frakce se odpaří a zbytek se suší a získá se 0,89 g (64 %) 3-nitro-4[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (meziprodukt 51).
Příklad A8
Směs 2,6-dichlor-N-(2,4,6-trimethylfenyl)-4-pyrimidinaminu (0,00376 mol) v 2,0 M roztoku
NH3 v 2-propanolu (25 ml) a 0,5 M roztok NH3 v dioxanu (25 ml) se zahřívá pod tlakem při 110 až 115 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se chromatografuje na Biotagu (eluent: 1:1 CH2Cl2:hexanu). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se směs 0,523 g 2-chlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-4,6-pyrimidindiaminu (meziprodukt 53) a 0,101 g 6-chlor-N4-(2,4,6-trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiaminu (meziprodukt 50).
Tabulky 1 a 2 uvádí meziprodukty, které se připraví analogicky podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
-18CZ 299380 B6
Tabulka la
Ra
R
Rb
| Mez. č. | Pr. č. | Ra | Rb | Rc | X | R5 | R | fyzikální data teplota tání |
| 6 | A2c | Cl | H | Cl | ch2 | ch3 | -nh2 | - |
| 15 | Alb | Cl | H | Cl | ch2 | H | -nh-ch3 | - |
| 16 | Alb | Cl | H | Cl | 0 | H | -nh-ch3 | 152 až 155 °C |
| 17 | Alb | Cl | H | Cl | 0 | H | -nh2 | - |
| 19 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)3-OH | - |
| 20 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-OH | 111 až 113 °C |
| 21 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-CH?-CH(OH)-C6H5 | 133 až 134 °C |
| 22 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | 1—I —NH-(CH2)3—\ / | - |
| 23 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | 0 -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH | 99 až 107 °C |
| 24 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) | 138 až 140 °C |
| 25 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) | 132 až 135 °C |
| 26 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH | 116 až 118 °C |
| 27 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-CH2-C6H5 | 137 až 139 °C |
| 28 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(2-thienyl) | 113 až 114 °C |
| 29 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) | 113,5ažll4°C |
| 31 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2CN | 151 až 153 °C |
| 48 | A5b | ch3 | ch3 | ch3 | NH | H | -H | 142 až 143 °C |
| 50 | A8 | ch3 | CH3 | ch3 | NH | H | -nh2 |
- 19CZ 299380 B6
Tabulka lb
Rs
Cl
R
Rb
Rc
| Mez. č. | Př. č. | Ra | Rb | Rc | X | Rs | R | fyzikální data teplota tání |
| 14 | A2b | H | CN | H | NH | H | H | 211 až212°C |
| 18 | A5b | CH3 | ch3 | ch3 | NH | ch3 | H | |
| 30 | A2b | H | CN | H | NH | ch3 | H | |
| 51 | A7 | no2 | CN | H | NH | H | H | 142ažl44°C |
Tabulka 2
Ra R5
Cl
| Mez. č. | Př. č. | R“ | Rb | Rc | X | R5 | R | fyzikální data |
| 7 | A2c | Cl | H | Cl | ch2 | ch3 | -nh2 | |
| 32 | Alb | Cl | H | Cl | ch2 | H | -nh-ch3 | - |
| 33 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(l-pyrrolidinyl) | 134 až 135 °C |
| 34 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(2-pyridyI) | 130 až 133 °C |
| 35 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(2-thienyl) | 98 až 99 °C |
| 36 | A4 | Ci | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) | 104 až 109 °C |
| 37 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) | 149 až 150 °C |
| 38 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2CN | 137 až 139 °C |
| 39 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2-O-(CH2)2OH | - |
| 40 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)2OH | 170 až 173 °C |
| 41 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 | - |
| 42 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-(CH2)3-OH | - |
| 43 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-CHz-CíHí | 171 až 172 °C |
| 45 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-CH2-CH(OH)-CH2OH | > 60 °C |
| 46 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-O-CH2-C6H5 | 137 až 141 °C |
| 47 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | 1 1 -NH-(CH2)3—n > | 55 až 60 °C |
| 49 | A5b | ch3 | CH3 | CH3 | NH | H | 0 H | 182 až 183 °C |
| 52 | A4 | Cl | H | Cl | ch2 | H | -NH-CH2-CH(OH)-C6H5 | 75 až 83 °C |
| 5? | Alb | ch3 | ch3 | ch3 | NH | H | -nh2 | |
| 54 | A5b | ch3 | ch3 | ch3 | NH | ch3 | H | |
| 55 | A5a | Cl | Cl | Cl | -0- | H | H | 159 až i 61 °C |
-20CZ 299380 B6
B. Sloučeniny obecného vzorce Γ
Příklad BI
Směs meziproduktu 42 a meziproduktu 19 (0,004 mol) a 4-aminobenzonitrilu (0,0084 mol) se smísí v zatavené zkumavce a zahřívá se 16 hodin pod argonem na 160 °C. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a rozpustí se v CH2CI2/CH3OH 90/10 (20 ml) a přidá se 5 g silikagelu. Po odpaření rozpouštědla se zbytek čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gra10 dient: CH2CI2/CH3OH: od 100/0 do 97/3). Žádané frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,31 g (18,1 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 3).
Příklad B2
Meziprodukty 47 a 22 (0,00399 mol) a 4-aminobenzonitril (0,0012 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (3 ml) se míchají pod argonem 16 hodin při teplotě 130 °C. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zchladí se vodou (200 ml). Vzniklá sraženina se míchá 16 hodin a oddělí se filtrací přes celit. Zbytek se rozpustí ve směsi CH3OH/CH2CI2 (10%, 200 ml), suší se nad K.2CO3, filtruje se a odpaří. Vzniklý materiál se dále čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2CI2/CH3OH od 100/0 do 95/5). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,43 g (21,7 %) 4-[[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[[3-(2oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 39; 104 až
114°C).
Příklad B3
HCl/diethylether (IN; 2,77 ml) se vmíchá pod atmosférou dusíku do roztoku meziproduktu 33 (0,00277 mol) v l-methyl-2-pyrrolidinonu (4 ml). Reakční směs se zahřívá 5 minut. Potom se přidá 4-aminobenzonitril (0,0061 mol) a reakční směs se zahřívá na 100 °C po dobu 16 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se ethylacetátem (10 ml). Organická vrstva se promyje s NaOH (1 N; 2 x 100 ml), H2O (2 x 100 ml), solankou (50 ml), suší se, fdtruje a fdtrát se odpaří. Surový materiál se čistí mžikovou chromatografií (eluent: 2,5 až 7,5% CH3OH obsahující 10% NH4OH v CH2C12). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suší a získá se 0,160 g (12,0 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 13; teplota tání 80 až 85 °C).
Příklad B4
Kaše meziproduktu 14 (0,005 mol) v CH2C12 (150 ml) se rychle míchá a ochladí se pod dusíkem na 0 °C. Injekční stříkačkou se přidá BBr3 (0,015 mol). Reakční směs se míchá rychle po dobu dvou hodin. Reakční směs se znovu ochladí na 0 °C a zchladí NaOH (vodný, 1 N, 25 ml). Dvojfázová, částečně ochlazená směs poskytuje sraženinu, která se odfiltruje a suší a získá se 2,5 g (91 %) 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu, dihydrobromidu.pentahydrátu (sloučenina 15; teplota tání 240 až 244 °C).
Příklad B5 l,l-Dimethoxy-N,N-dimethylmethanamin (0,152 mol) se přidá ke 4-[[amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (0,0008 mol). Směs se míchá při teplotě míst55 nosti 2 dny a potom se koncentruje. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií na silika-21 CZ 299380 B6 gelu (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Žádaná frakce se sebere a rozpouštědlo se odpaří. Vzniklý zbytek se trituruje s hexanem a získá se 0,15 g (42 %) N'-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6dichlorfěnyl)methyl]-4-pyrimidinyl]-N,N-dimethylmethanimidamidu (sloučenina 26; teplota tání 175 až 180 °C).
Příklad B6
Piperidin (0,12 ml) se přidá ke směsi meziproduktu 13 (0,00047 mol) v tetrahydrofuranu (20 ml), ío Směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Přidá se další piperidin (0,14 ml). Směs se míchá další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (CH2C12/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,05 g (21,5%) N-[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-[(4--kyanofenyl)amino]^l-pyrimidinylj-l-piperidinacetamídu (sloučenina 25; teplota tání 175 až 180 °C).
Příklad B7
Pyridin (0,014 mol) se přidá ke směsi 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidin20 yljaminojbenzonitrilu (0,0013 mol) vCH2Cl2. Potom se přidá po kapkách roztok oktanoylchloridu (1,5 ekv.) v CH2C12 (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po kapkách se přidá další oktanoylchlorid (3,5 ekv.) v CH2C12 a směs se míchá. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a směs se extrahuje s CH2C12.
Oddělená organická vrstva se suší, filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se surový produkt. 25 Zbytek se rekrystalizuje z CHC13 a získá se 0,443 g (68,6 %) N-[6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]2-[(4-kyanofenyl)amino]U-pyrimidinyl]oktanamidu (sloučenina 17; teplota tání 135 až 137 °C).
Příklad B8
a) Směs meziproduktu 49 (0,082 mol) a 5,4 N HCI v 2-propanolu (0,086 mol) ve vodě (300 ml) se míchá a zahřívá na 40 až 45 °C po dobu 30 minut. Při teplotě 40 až 45 °C se přidá 4-aminobenzonitril (0,242 mol). Reakční směs se míchá a zahřívá při zpětném toku 4,5 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se alkalizuje přidáváním po částech NaHCO3. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Tato frakce se míchá v ethanolu p.a. (100 ml), filtruje se, promyje se ethanolem (50 ml), suší se a získá se 23,1 g (86 %) 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 52).
b) Směs 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitrilu (0,021 mol) a HCI v 2-propanolu (0,0095 mol) ve vodě (30 ml) se míchá jednu hodinu při teplotě 45 °C. Přidá se 4-amino-3,5dimethylbenzonitril (0,025 mol) a reakční směs se míchá při zpětném toku přes noc. Směs se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se NaHO3. Tato směs se extrahuje s ethylacetátem.
Oddělená organická vrstva se promyje solankou, suší se a filtruje a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se krystalizuje z CH3CN, filtruje se a suší. Zbytek se míchá ve vroucím CH2C12 (20 ml), potom se odfiltruje a suší. Zbytek se krystalizuje z methylizobutylketonu, odfiltruje se a suší a získá se 0,3 g 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrilu (sloučenina 69).
Příklad B9
a) 4-[(4-chlor-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,003 mol), 2,6-dibrom-4-methylbenzen55 amin (0,006 mol) a 1M HCI v diethyletheru (4,5 ml) v 1,4-dioxanu (10 ml) se smísí ve zkumavce
-22CZ 299380 B6 a zahřívají se pod argonem dokud se veškerý diethylether neodpaří. Zkumavka se utěsní a zahřívá na 170 °C po dobu 2,5 dne. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 až 99:0,9:0,1). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z acetonitrilu, odfil5 truje se a suší a získá se 0,22 g (15,9 %) 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-methyIfenyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 61).
b) 4-[[4-[(4-chlor-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (0,01541 mol), 4-amino-3,5dimethylbenzonitril (0,00219 mol), l-methyl-2-pyrrolidinon (4 ml), 1,4-dioxan (15 ml) adiizo10 propylethylamin (0,0154 mol) se smísí v nádobě pod proudem argonu a zahřívají se na 160 až 230 °C po dobu 16 hodin. Přidá se CH2C12 a IN NaOH a směs se míchá 1 hodinu a získá se hnědá pevná látka (*). CH2C12 filtrát se oddělí a odpaří a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií (eluent 2% CH3OH/CH2C12). Žádané frakce se spojí, odpaří se do sucha a zbytek se míchá v CH2C12. Pevná sraženina se odfiltruje, spojí se s hnědou pevnou látkou (*) a rekrystalizuje se z CH3CN. Sraženina se odfiltruje a suší a získá se 1,57 g (29 %) 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrilu (sloučenina 89).
c) 2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyltrifluonnethansulfonát (0,0022 mol) a 2,6-dichlor20 4-(trifluormethyl)benzenamin (0,0044 mol) se smísí v 1,4-dioxanu (2,5 ml) a zahřívá se v zatavené zkumavce pod Ar na 170 °C po dobu 40 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se silikagel a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2C12:CH3OH:NH4OH 100:0:0 až 97:2,7:0,3). Požadované frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje z CH3CN, odfil25 truje se a suší a získá se 0,086 g (92 %) 4-[[4-[[2,6-dichlor-A-(trifluormethyl)fenyl]amino]-2pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 66).
Příklad BIO
K suspenzi NaH (0,006 mol) v 1,4-dioxanu (30 ml) se přidá 2,4,6-trimethylfenol (0,006 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a vytvoří se čirý roztok. Přidá se 4-[(4-chlor-2pyrimidinyl)amino]benzonitril (0,004 mol) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku pod argonem po dobu 15 hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se 0,5 ml vody a poté 4 g silikagelu a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluční gradient: CH2C12:CH3OH 100:0 až 97:3). Čisté frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,18 g (89,4 %) 4-[[4-(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrilu (sloučenina 58).
Příklad Bl 1
Sloučenina 52 (0,0015 mol) se míchá ve vroucím ethanolu (8 ml). Přidá se 6 M HC1 v 2-propanolu (0,0015 mol) a sůl se nechá krystalovat přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se 2—propanolem a suší se a získá se 0,47 g (86 %) 4-[[4—[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril hydrochloridu (1:1) (sloučenina 53).
Příklad B12
Směs sloučeniny 52 (0,00303 mol) a NaBO3.4H2O (0,00911 mol) vCH3OH (30 ml) a H2O (10 ml) se míchá při zpětném toku 4 dny. Reakční směs se ochladí. Sraženina se odfiltruje a sraženina (*) se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (eluent: CH2C12/CH3OH gradient od 100/0 do 95/5). Žádané frakce se seberou a rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,586 g (56 %)
4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyI)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamidu (sloučenina 100). Filtrát
-23 CZ 299380 B6 (*) se čistí HPLC s reverzní fází (eluční gradient: ((0,5% amoniumacetát v H2O)/CH3CN 90/10)/CH3OH/CH3CN (0 minut) 75/25/0, (44 minut) 0/50/50, (57 minut) 0/0/100, (61,1 až 70 minut) 75/25/0). Tri požadované frakční skupiny se seberou ajejich rozpouštědlo se odpaří a získá se 0,18 g 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxi5 du (sloučenina 106) a 0,030 g 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, Nl-oxidu (sloučenina 107).
Tabulky 3, 4, 5 a 6 uvádějí sloučeniny vzorce I, které se připraví podle jednoho ze shora uvedených příkladů.
Tabulka 3
| Sl. č. | Př. č. | nr’r2 | fyzikální data (teplota tání v °C) |
| 1 | B2 | -NH-(CH2)4-OH | 161 až 163 °Č |
| 2 | B2 | -NH-(CH2)2-OH | 207 až 210 °C |
| 3 | B2 | -NH-(CH2)3-OH | 152 až 154 °C |
| 4 | B2 | -nh-ch2-choh-c6h5 | 158 až 165 °C |
| 5 | B2 | 48 až 56 °C | |
| 6 | B2 | O -NH-(CH2)2-O-(CH2)2-OH | 162 až 175 °C; HC1 (1:1) |
| 7 | B2 | -NH-(CH2)3-O-CH(CH3)2 | 181 až 182 °C;HC1(1:1) |
| 8 | *B2 | -NH-(CH2)2-(3-OCH3-C6H4) | 72 až 80 °C |
| 9 | B2 | -nh-ch2-choh-ch2oh | 189 až 192 °C |
| 10 | B2 | -NH-(CH2)2-(4-OCH3-C6H4) | 72 až 80 °C |
-24CZ 299380 B6
| SI. č. | Př. č. | nr’r2 | fyzikální data (teplota tání v °C) |
| 11 | B2 | -nh-o-ch2-c6h5 | - |
| 12 | B2 | -NH-CH2-C6H5 | - |
| 13 | B3 | -NH-(CH2)2-(l-pyrrolidinyl) | 80 až 85 °C |
| 14 | B2 | -NH-(CH2)2-(2-thienyl) | - |
| 15 | B4 | -NH-OH | 240 až 244 °C |
| 16 | B2 | -NH-(CH2)2-(2-pyridyl) | 75 až 80 °C |
| 17 | B7 | -NH-CO-C7H15 | 135 až 137 °C |
| 18 | B7 | -NH-CO-CnH23 | 130 až 135 °C |
| 19 | B2 | -NH-(CH2)2-CN | 255 °C; HCl (1:1) |
| 20 | B7 | -nh-co-o-c2h5 | > 200 °C |
| 21 | B7 | -NH-CO-CH3 | 128 až 130 °C |
| 22 | B7 | -NH-CO-C3H7 | > 200 °C |
| 23 | B1 | -nh2 | 94 až 97 °C |
| 24 | B1 | -NH-CH3 | 178 až 180 °C |
| 25 | B6 | -NH-CO-CH2-(l-piperidinyI) | 175 až 180 °C |
| 26 | B5 | -N=CH-N(CH3)2 | 175 až 180 °C |
Tabulka 4
| Sl. c. | Př. č. | R’ | R” | R5 | fyzikální data (teplota tání v °C) |
| 27 | Bl | 4-Br-C6H4 | H | H | * |
| 28 | Bl | H | 4-Br<ĎH4 | H | - |
| 29 | Bl | 4-Cl-C6H4 | H | H | - |
| 30 | Bl | H | 4-Cl-C6H4 | H | - |
| 31 | Bl | H | (3-Br-6-pyridyl) | H | - |
| 32 | Bl | (3-Br-6-pyridyl) | H | H | - |
| 33 | Bl | 4-F-C6H4 | H | H | 77 až 80 °C |
| 34 | Bl | H | 4-F-C6H4 | H | > 200 °C |
| 35 | Bl | 4-CH3-C6H4 | H | H | 76 až 79 °C |
| 36 | Bl | H | 4-CH3-C6H4 | H | 183 až 186 °C |
-25CZ 299380 B6
| SI. č. | Př. č. | R’ | R” | R5 | fyzikální data (teplota tání v °C) |
| 37 | Bl | c6h5 | H | H | 85 až 90 °C |
| 38 | Bl | H | C6H5 | H | 182 až 187 °C |
| 39 | B2 | -(CH2)3— 0 | 4-04-06¾ | H | 104 až 114 °C |
| 40 | B2 | (CH2)2-OH | 4-CN-C6H4 | H | 247 až 250 °C; HCI (1:1) |
| 41 | Bl | ch3 | 4-CN-C6H4 | H | > 200 °C |
| 42 | Bl | (CH2)3-OH | 4-CN-C6H4 | H | 91 až 105 °C. |
| 43 | B2 | (CH2)4-OH | 4-CN-C6H4 | H | 161 až 163 °C |
| 45 | Bl | H | 4-CN-C6H4 | H | > 200 °C |
| 46 | Bl | H | 4-CN-C6H4 | ch3 | > 200 °C |
| 47 | Bl | 4-CN-C6H4 | H | ch3 | >200°C |
| 48 | Bl | H | 4-Br-C6H4 | ch3 | >200 °C |
| 49 | Bl | 4-Br-C6I-l4 | H | ch3 | 168 až 170 °C |
Tabulka 5
R'
| SI. č. | Př. č. | R | R” | r’” | R5 | fyzikální data |
| 50 | Bl | NH2 | 4-CN-C6H4 | O-(2,6-diCl-C6H3) | H | >200 °C |
| 51 | Bl | CH2-(2,6-diCl-C6H3) | H | -NH-(4-CN-C6H4) | H | >200 |
| 90 | B9a | NH-(2-NO2-4-CN-CíH3) | 2,4,6- triCH3-C6H2 | H | H | 165ažl68 °C |
| 91 | NH-(3-OH-4-CN-C6H3) | 2,4,6-triCH3-C6H2 | H | H | ||
| 92 | BI2 | NH-(2,6-diCl-C6H3) | 2,6-diCl-C5H3 | H | H | 164ažl66 °C |
| 93 | B9a | NH-^AÓ-triCHrCíHi) | 4-CN-C6H4 | H | H | 267až268 °C |
| 94 | Bl | NH-^-CN-CoHÚ | 2,4,6-trÍCH3-C6H2 | nh2 | H | 263až264 °C |
| 95 | Bl | nh2 | 2,4,6-triCH3-C6H2 | -NH-(4-CN-C6H4) | H | 233až234 °C |
| 96 | B8a | NH-(4-Cl-CeH4) | 2,4,6-triCH3-C6H2 | H | H | |
| 97 | B8a | NH-(2,4-diF-C«H3) | 2,4,6-tríCH3-C6H2 | H | H | |
| 98 | B8a | XX | 2,4,6-triCH3-C6H2 | H | H | |
| 99 | B9a | NH-(2,4,6-triCH3-C6H2) | 4-CN-C6H4 | H | CH, | 200až201 °C |
-26CZ 299380 B6
Tabulka 6
| SI č. | Př. č. | X | R5 |
| 52 | B8a | NH | H |
| 53 | Bil | NH | H |
| 54 | Bil | NH | H |
| 55 | BII | NH | H |
| 56 | B9a | NH | H |
| 57 | B9a | NH | H |
| 58 | BIO | O | H |
| 59 | BIO | S | H |
| 60 | B3 | O | H |
| 61 | B9a | NH | H |
| 62 | B9a | NH | H |
| Róa | Rób | r6c | R“ |
| ch3 | Η | ch3 | ch3 |
| ch3 | H | ch3 | ch3 |
| ch3 | Η | ch3 | ch3 |
| ch3 | Η | ch3 | ch3 |
| ch3 | Η | Br | ch3 |
| ch3 | Η | Η | ch3 |
| ch3 | Η | ch3 | ch3 |
| Cl | Η | Η | Cl |
| Cl | Η | Cl | Cl |
| Br | Η | ch3 | Br |
| Br | Η | CH(CH3)7. | Br |
fyzikální data | (forma soli; teplota tání v °C) 217až218°C HC1 (1:1)
HBr(l:l)
L-tartarát
HCl(l:l);214až217°C
HC1(1:1);>27O°C
220 až 222 °C 225 až 226 °C 279 až 280 °C 230 až 233 °C 198 až 200 °C
-27CZ 299380 B6
| SI č. | Př. č. | X | R5 | Róa | R6b | 1 rčc | R« | fyzikální data (forma soli; teplota tání v |
| 63 | B3 | NH | CH3 | ch3 | H | ch3 | ch3 | 236 až 237 °C |
| 64 | BIO | 0 | H | Cl | H | Cl | ch3 | 266 až 267 °C |
| 65 | B9a | NH | H | Cl | H | H | Cl | 253 až 255 °C |
| 66 | B9c | NH | H | Cl | H | cf3 | Cl | 239 až 240 °C |
| 67 | B9c | NH | H | Br | H | F | Cl | 244 až 245 °C |
| 68 | B9a | NH | H | Cl | H | Cl | ch3 | 217 °C |
| 69 | B8bor B9a | NH | H | ch3 | H | CN | ch3 | 225 až 230 °C |
| 70 | B9c | NH | H | Br | H | Br | F | 210až214°C |
| 71 | B9c | N(CH3) | H | ch3 | H | ch3 | ch3 | 218až219°C |
| 72 | B9c | NH | H | Cl | H | Cl | Cl | trifluoracetát (1:1) 225 až 230 °C |
| 73 | BIO | S | H | ch3 | H | ch3 | ch3 | 204,5 až 208 °C |
| 74 | BIO | 0 | H | Br | H | C! | ch3 | 246 až 249 °C |
| 75 | B9c | NH | H | ch3 | H | Cl | ch3 | 206 až 207 CC |
| 76 | B9a | NH | H | Cl | H | CN | Cl | >180°C |
| 77 | B9c | NH | H | Cl | H | ocf3 | Cl | !85ažl90 °C |
| 78 | B9c | NH | H | Br | Cl | Br | Cl | >265 °C |
| 79 | B9c | NH | H | Br | H | c3h7 | Br | 215až218°C |
| 80 | B9a | NH | H | ch3 | H | C(CH3)3 | ch3 | 203 až 205 °C |
| 81 | BIO | 0 | H | ch3 | H | CN | ch3 | 279 až 280 °C |
| 82 | B9c | NH | CH3 | ch3 | H | Cl | ch3 | 235 až 237 °C |
| 83 | B9b | NH | ch3 | ch3 | H | CN | ch3 | H2O (1:1) trifluoracetát (1:1); 274 až 275 °C |
| 84 | B9c | NH | ch3 | ch3 | H | C(CH3)3 | ch3 | 231 až 232 °C |
| 85 | B9c | NH | ch3 | ch3 | H | Br | ch3 | 218až219°C |
| 86 | B9c | S | ch3 | ch3 | H | ch3 | ch3 | 229 až 230 °C |
| 87 | B9a | NH | ch3 | Br | H | c3h7 | Br | 197 až 198 °C |
| 88 | B9a | NH | ch3 | Br | H | CH(CH3); | Br | 157 až 158 °C |
| 89 | B9b | NH | ch3 | ch3 | H | CN | ch3 | > 300 °C |
C. Farmakologický příklad
Příklad C.l
Pro in vitro vyhodnocení anti-HIV činidel se použil rychlý, citlivý a automatizovaný testovací postup. HIV-1 transformovaná T4-buněčná linie, MT-4, u níž se již dříve zjistilo (Koyanagi a kol., Int. J. Cancer, 36. 445 až 451, 1985), zeje vysoce citlivá a permisivní, pokud jde o infekci HIV, slouží jako cílená buněčná linie. Inhibice cytopatického účinku, indukovaného HIV, se
-28CZ 299380 B6 použila jako koncový bod. Životaschopnost, jak HlV-infikovaných tak simulované infikovaných buněk, se stanovila spektrofotometricky přes in šitu redukci 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5difenyltetrazoliumbromidu (MTT). Padesátiprocentní cytotoxická koncentrace (CC50 v μΜ) byla definována jako koncentrace sloučeniny, která z padesáti procent redukovala absorbanci simulované infikovaného kontrolního vzorku. Procenticky vyjádřená ochrana, dosažená pomocí testované sloučeniny u buněk, infikovaných HIV, se vypočetla pomocí následujícího vzorce.
(ODt)hiv-(ODc)hiv
- vyjádřeno v % 10 (ODc)mock-(ODc)hiv přičemž (ODt)Hiv znamená optickou hustotu, měřenou pro danou koncentraci testované sloučeniny v HlV-infikovaných buňkách; (ODc)hiv znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrolní neošetřené HIV infikované buňky; (ODCt)MOck znamená optickou hustotu, měřenou pro kontrol15 ní neošetřené simulované infikované buňky; všechny hodnoty optické hustoty se stanovovaly při 540 nm. Dávka poskytuje padesátiprocentní ochranu, pokud se podle výše uvedeného vzorce vypočte padesátiprocentní inhibiční koncentrace IC50 v μΜ). Poměr CC50 až IC50 se definuje jako index selektivity (SI). Ukázalo se, že sloučeniny obecného vzorce (I) účinně inhibují HIV-1. Příslušné IC50, CC50 a SI hodnoty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce 7 dále.
Tabulka 7
| »1. | IC50 (μΜ) | CC50 (μΜ) | SI | Sl. č. | IC50 (μΜ) | CC50 (μΜ) | SI | |
| 1 | 0,027 | 49.7 | 1860 | 56 | 0,0023 | 1,9 | 839 | |
| 2 | 0,035 | >100 | >2890 | 57 | 0,0007 | 0,8 | 1153 | |
| 3 | 0,016 | 37.4 | 2558 | 58 | 0,0029 | >100 | > 34482 | |
| 4 | 0,315 | >100 | >317 | 59 | 0,0012 | >100 | > 83333 | |
| 5 | 0,094 | 56,2 | 598 | 60 | 0,29 | > 100 | >350 | |
| 6 | 0.020 | 24,4 | 1192 | 61 | 0,0007 | 0,1 | 155 | |
| 7 | 0,975 | >100 | >102 | 62 | 0,0032 | v | 2716 | |
| 8 | 8.147 i | >100 | >12 | 63 | 0,0017 | 0,3 | 198 | |
| 9 | 0,037 | 58.6 | 1587 | 64 | 0,12 | >100 | >840 | |
| 10 | 2,529 | >100 | >39 | 65 | 0,18 | 0,2 | 1 | |
| 12 | 1,683 | 55,1 | 32 | 66 | 0,0085 | 19,9 | 2347 | |
| 13 | 0,005 | 7Z8 | 1557 | 67 | 0,0024 | 0,4 | 152 | |
| 14 | 2,183 | 89,0 | 40 | 68 | 0,001 | 1,4 | 1367 | |
| IŠ | 0,003 | 9,0 | 2857 | 69 | 0,0004 | 4,7 | 11632 | |
| 16 | 0,389 | 41,2 | 105 | 70 | 0,0006 | 5,8 | 9641 | |
| 17 | 0,167 | 9;1 | I 54 | 71 | 0,0063 | 45,8 | 7275 |
| 1. | IC50 (μΜ) | CC50 (μΜ) | SI | Sl. č. | IC50 (μΜ) | CC50 (μΜ) | SI | |
| 18 | 2,1 | 59,9 | 29 | 72 | 0,0007 | 0,5 | 705 | |
| 19 | 0,006 | 53,6 | 8642 | 73 | 0,0036 | >100 | > 27777 | |
| 20 | 0,026 | 36,5 | 1413 | 74 | 0,010 | >100 | >9523 | |
| 21 | 0,017 | 50,6 | 2910 | 75 | 0,0021 | 1,9 | 911 | |
| 22 | 0,035 | 12,2 | 346 | 76 | 0,0033 | 5,2 | 1580 | |
| 23 | 0,001 | 47,9 | 59935 | 77 | 0.0030 | 9,6 | 3188 | |
| 24 | 0,020 | 54,0 | 2667 | 78 | 0,0028 | 0,4 | 144 | |
| 25 | 0,079 | >100 | >1272 | 79 | 0,0031 | 4,8 | 1547 | |
| 26 | 0,011 | 33?5 | 2990 | 80 | 0,011 | 8,7 | 771 | |
| 27 | 0,017 | >20 | >1169 | 81 | 0,0011 | > 100 | > 90909 | |
| 28 | 0,079 | >20 | >253 | 82 | 0,0026 | 0,4 | 151 | |
| 29 | 0,015 | >20 | >1324 | 83 | 0,0008 | O/ | 541 | |
| 30 | 0,088 | >20 | >228 | 84 | 0,012 | 9,3 | 753 | |
| 31 | 0,024 | 86.,8 | 3630 | 85 | 0,002 | 0,4 | 208 | |
| 32 | 0,403 | >100 | >248 | 86 | 0,010 | > 100 | >9803 | |
| 33 | 0,042 | 43,4 | 1038 | 87 | 0,0031 | 2,2 | 711 | |
| 34 | 0,319 | 57,8 | 181 | 88 | 0,0027 | 2,1 | 767 | |
| 35 | 0,103 | 42.3 t | 409 | 89 | 0,0007 | 0,4 | 619 | |
| 36 | 0,323 | >100 | >309 | 90 | 3,4 | 30,8 | 9 | |
| 37 | 0,443 | 33,4 | 75 | 91 | 0,0025 | 4,9 | 1976 | |
| 38 | 2.449 | 32,4 | 13 | 92 | 45,0 | >90,0 | >2 | |
| 39 | 1.531 | >100 | >65 | 93 | 0,0035 | 48.1 | 13743 | |
| 40 | 0,253 | 40,2 | 158 | 94 | 0,0022 | 1.,1 | 5064 | |
| 41 | 1,986 | 34,2 | 17 | 95 | 0,0006 | 7,7 | 12783 | |
| 42 | 0,352 | 35.5 < | 88 | 96 | 0,0031 | 5,8 | 1885 | |
| 43 | 0,603 | >100 | >165 | 97 | 0,032 | 13,2 | 415 | |
| 45 | 0,010 | 56,3 | 5688 | 98 | 2,0 | 13,8 | 7 | |
| 46 | 45,2 | >100 | >2 | 99 | 0,16 | 59,7 | 367 | |
| 47 | 0,004 | >100 | >27027 | 100 | 0,075 | 0,8 | 10 | |
| 48 | 44.2 z | >100 | >1 | 101 | 0,053 | 29,5 | 558 | |
| 49 | 0,058 | 45,2 | 786 | 102 | 0,0082 | 0,5 | 63 | |
| 50 | 0,518 | 52,0 | 100 | 103 | 0,022 | > 100 | 4555 | |
| 51 | 0,452 | >100 | >221 | 104 | 0,0034 | 18,6 | 5476 | |
| 52 | 0,001 | 2,08 | 2314 | 105 | 52,1 | <52.1 | < 1 | |
| 53 | 0,0006 | L3 | 2111 |
D. Příklady kompozic
Následující formulace mají ilustrovat typické farmaceutické kompozice podle vynálezu, vhodné pro systematické nebo topické podání zvířatům a lidským subjektům.
-30CZ 299380 B6
Výraz „účinná složka“ (A.l. - active ingredient), jakje zde uveden, označuje sloučeninu obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D. 1: tablety potažené fólií Příprava jádra tablety
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a potom humidifiio kovala roztokem 5g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs se prosila, vysušila a opět prosila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalická celulózy a 10 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promísilo a slisovalo do tablet. Tímto způsobem se získalo 10 000 tablet, z nichž každá obsahovala 10 mg účinné složky.
Povlak
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidalo 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. 10 g polyethylenglykolů se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichlormethanu. Poslední jmenovaný roztok se přidal do dříve jmenovaného roztoku a posléze se přidalo 2,5 g oktandekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY
- 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-dichlor-6-methylfenyl, 2,6—dibrom-4-izopropylfenyl, 2,6-dibrom-4-methylfenyl, 2,6-dibronM-prop-l-ylfenyl, 2,6—di20 chlor-4-kyanofenyl, 2,6-dichlor-4-trifluormethoxyfenyl, 2,6-dichlor—4-trifluormethylfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyl—4-(1,1-dimethylethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom-4fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6-chlor-4-fluorfenyl, 4-brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6dimethylfenyl, 4-kyano-2,6-dimethylfenyl; nebo L je -X2-Alk-R7, kde -X2-Alk-je -NH-CH2a R7 je fenyl.2. Použití sloučeniny jak je definována v nároku 1 obecného vzorce I, kde n je alespoň 1 a alespoň jedno z R4 je kyano, pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.-32CZ 299380 B6
- 3,5-dichlor-4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;40 4-[[4-[(2,6-dichlor-4-(trifluormethoxy)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-dichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitriI; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid; 4-[[4-[(4-(l,l-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;45 4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]oxy]-3,5-dimethylbenzonitril;3. Použití sloučeniny jak je definována v nároku 1 nebo 2, kde sloučenina má vzorec ve kterém A, L, n, Q, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nárocích 1 a 2, pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.
- 4-[[4-[(fenylmethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;jejich N-oxidy, farmaceuticky přijatelné adiční soli a stereochemicky izomerní formy.4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyI-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril;4-[[4-[(2,6-dibrom-4-(l-methylethyl)fenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzoío nitril;4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, N3-oxid; N2-(4-chlorfenyl)-N4-(2,4,6_trimethylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;4-[[4-[(4-brom-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;4—[[4—[[4—( 1, l-dimethylethyl)-2,6-dimethylfenyl]amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;4-[[2-[(4-kyanofenyl)amino]-5-methyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimethylbenzonitril;4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;-35CZ 299380 B64-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;N2-(4-bromfenyl)-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2,4-pyrimidindiamin;4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-(hydroxyamino}-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(2,3-dihydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[3-(2-oxo-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[2-hydroxy-2-fenylethyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[(3-hydroxypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]^l-pyrimidinyl]acetamid;N-[2-[(4-kyanofenyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)(methyl]-4-pyrimidinyl]butanamid;4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;4. Použití sloučeniny jak je definována v nároku 1 až 3, kde sloučenina má vzorec ve kterém A, L, n, Q, R3, R4 a R5 mají významy uvedené v nárocích 1 až 3, R4 znamená halogen,Ci_6alkyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, trihalogenmethyl, trihalogenmethyloxy nebo C16alkyl ío substituovaný kyanoskupinou nebo aminokarbonylem a n' je 0, 1,2 nebo 3, pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.
- 5 ve kterém A, Q, R3, R4, R4' a R5 mají významy uvedené v nároku 1, nebo je-li do žádoucí, sloučeniny obecného vzorce Γ se převedou na jiné podle transformací známých ve stavu techniky, a dále, je-li to žádoucí, sloučeniny obecného vzorce 1' se převedou na terapeuticky aktivní netoxickou kyselou adiční sůl zpracováním s kyselinou nebo na terapeuticky aktivní ío netoxickou bazickou adiční sůl zpracováním s bází nebo opačně, kyselá adiční sůl se převede na volnou bázi zpracováním s bází nebo bazická adiční sůl se převede na volnou kyselinu zpracováním s kyselinou; a je-li to žádoucí, připraví se jejich stechiometricky izomemí formy nebo Noxidy.155 4-[[5-methyl-4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;5 4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorfenoxy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril;5. Použití sloučeniny jak je definována v nároku 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu multidrogové rezistentní HIV infekce.5 C| 6alkyloxykarbonylem; a každé R4 je nezávisle hydroxy, halo, Ci 6alkyl, Ci_6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyl trihalomethyloxy; nebo Ci_6alkyl substituovaný kyanoskupinou nebo aminokarbonylem;R5 je vodík nebo Cμ 4alky 1;L je C]_ioalkyl, C3_ioalkenyl, Csioalkínyl, C3_7cykloalkyl nebo C, |Oalkyl substituovaný jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje C3_7cykloalkyl,
- 6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-N2-(4-fluorfenyl)-2,4-pynmidindiamin;45 4-[[4-[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-6-[(4-hydroxybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;-34CZ 299380 B66. Použití sloučeniny jak je definována v nároku 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu infekceHIV, rezistentní proti nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům jiným než které jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 4.20
- 7. Použití sloučeniny jak je definována v nároku 1 až 4 pro výrobu léčiva pro léčbu infekceHIV 1, rezistentní proti nenukleosidovým reverzním transkripčním inhibitorům jiným než které jsou definovány v kterémkoliv z nároků 1 až 4.
- 8. Sloučenina obecného vzorceI'z její N-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl a stereochemicky izomemí forma, kde L, Q, R3, R , R5 a A mají význam uvedený v obecném vzorci I definovaném v nároku 1 a-33 CZ 299380 B6R4' je kyano, aminokarbonyl nebo C)<,alky 1 substituovaný kyanoskupinou nebo aminokarbonylem;n' je 0, 1, 2 nebo 3;s podmínkou, že Q a L jsou jiné než anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 3-methoxyanilino, 4-methoxyanilino, 3,4-dimethoxyanilino, 3-chlor-4-fluoranilino, 4-kyanoanilino, 2-(Ci_6alkyl)anilino, 4(C i 6alkyl)anilino), 3-chloranilino, 4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino; a s podmínkou, že L je jiné než C7 loalkyl.
- 9. Sloučenina jak je definována v nároku 8, kde sloučenina má vzorec
- 10 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;10. Sloučenina jak je definována v nároku 9, kde L a Q jsou jiné než anilino, 2,4,6-trinitroanilino, 4-(Ci_6alkyl)anilino, 4-bromanilino, 4-nitroanilino a 4-chloranilino.
- 11. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv nároku 8 až 10, kde L je 2,6-dichlorbenzyl nebo L je -X’-R6, kde X1 je -NR3, -S- nebo -O- a R6 je 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl,
- 12. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv nároku 8 až 11, kde Q je vodík, L je -X’-R6, kde X1 je -NH- a R6 je 2,4,6-trimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6-dimethylfenyl, skupina NR3, případně substituovaný fenylem nebo pyridylem, reprezentuje /7-kyanoanilino a nachází se v poloze 2-pyrimidinového kruhu.
- 13. Sloučenina jak je definována v kterémkoliv nároku 8 až 12, kde R4 je kyano, aminokarbonyl nebo kyanoCi 6alkyl; n' je 0, A je CH, R3 je vodík; R5 je vodík nebo methyl; Q je vodík nebo NHR1; a L zahrnuje fenyl, 2,4,6-trichlorfenyl, 2,4,6-trimethylfenyl, 2,4-dibrom-3,5-dichlorfenyl, 2,4-dibrom-6-fluorfenyl, 2,4-dichlor-6-methylfenyl, 2,6-dibrom-4-izopropylfenyl,35 2,6-dibrom-4-methylfenyl, 2,6-dibrom-4-prop-l-ylfenyl, 2,6-dichlor-4-kyanofenyl, 2,6-dichlor—4-trifIuormethoxyfenyl, 2,6-dichlor-4-trifluorethyIfenyl, 2,6-dichlorfenyl, 2,6-dimethyl4-(l,l-dimethylethyl)fenyl, 2,6-dimethylfenyl, 2-brom-4-fluor-6-methylfenyl, 2-brom-6chlor-A-fluorfenyl, 4—brom-2,6-dimethylfenyl, 4-chlor-2,6-dimethylfenyl nebo 4-kyano-2,6dimethylfenyl.
- 14. Sloučenina jak je definována v nároku 8, kde sloučeninou je
- 15. Sloučenina jak je definována v nároku 14, kterou je 4[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril, jeho jV-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.15 4-[[4-[(2,6-kyanoethyl)amino]-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-6-[[2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;15 indanyl, indoly 1 a fenyl, kde uvedený fenyl, indanyl nebo indolyl může být substituován jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo, kde to je možné, pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy, C^alkyl, C, 6alkyloxy, kyano, aminokarbonyl, C]_6alkyloxykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalomethyl, trihalomethyloxy a C]_6alkylkarbonyl; neboL je -X '-R6 nebo -X-Alk-R7, kdeR6 a R7 jsou nezávisle fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, hydroxy,
- 16.
- 17. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se tí m , že zahrnuje farmaceuticky přijatel25 ný nosič a terapeuticky aktivní množství sloučeniny jak je definována v kterémkoliv nároku 8 až
- 18. Způsob přípravy farmaceutického prostředku jak je definován v nároku 17, vyznačující se t í m , že se terapeuticky účinné množství sloučeniny jak je definována v kterémkoliv
- 19. Způsob přípravy sloučeniny jak je definováno v nároku 8, vyzn ač uj íc í se tím, žea) se sloučenina vzorce II-AQ ve kterém L, Q, R5 mají významy uvedené v nároku 8 a W1 znamená odlučitelnou skupinu, nechá reagovat s aminoderivátem vzorce III-36CZ 299380 B6 ve kterém A, R3, R4, R4 a rí mají významy uvedené v nároku 8, případně v rozpouštědle v reakčně inertní atmosféře a případně v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučeniny vzorce Γ ve kterém A, L, n', Q, R3, R4, R4' a R5 mají významy uvedené v nároku 8, nebo 5b) se meziprodukt vzorce Π-Β ve kterém A, L, n', R3, R4, R4' a R5 mají významy uvedené v nároku 8 a W1 je odlučitelná skupina, uvede v reakci s aminoderivátem vzorce VIH—R /N \R ve kterém R1 a R2 mají významy uvedené v nároku 1, případně v rozpouštědle za reakčně inertní atmosféře v přítomnosti kyseliny, za vzniku sloučeniny vzorce Γ ve kterém A, L, n', R3, R4, R4' a R5 mají významy uvedené v nároku 8 a R a R mají významy 15 uvedené v nároku 1, neboc) se meziprodukt H-X’-R6, ve kterém X1 a R6 mají významy uvedené v nároku 1, uvede v reakci s meziproduktem vzorce II—C-37CZ 299380 B6 ve kterém A, Q, R3, R4, R' a R5 mají významy uvedené v nároku 8 a W1 je odlučitelná skupina, v rozpouštědle, případně v přítomnosti kyseliny nebo báze za vzniku sloučeniny vzorce Γ—c
- 20. Použití podle nároku 1 kombinace sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 1 a další antivirové sloučeniny pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.20 16. Sloučenina jak je definována v nároku 14, kterou je 4[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2pyrimidinyl]amino]benzonitril, jeho A-oxid, farmaceuticky přijatelná adiční sůl nebo stereochemicky izomemí forma.20 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dichlorfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
- 21. Kombinace sloučeniny obecného vzorce I' definované v nároku 8 a další antiretrovirové sloučeniny.
- 22. Kombinace podle nároku 21 pro použití jako léčivo.
- 23. Použití podle nároku 1 produktu, obsahujícího sloučeninu vzorce I definovanou v nároku 1 a další antiretrovirovou sloučeninu, pro přípravu kombinovaného prostředku pro současné, sepa25 rátní nebo sekvenční použití při léčbě infekce HIV.
- 24. Produkt, obsahující sloučeninu obecného vzorce Γ definovanou v nároku 8 a další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinovaný prostředek pro současné, separátní nebo sekvenční použití při léčbě infekce HIV.
- 25. Použití sloučeniny obecného vzorce I definované v nároku 1 a další antiretrovirové sloučeniny pro přípravu farmaceutické kompozice pro léčbu infekce HIV.25 4-[[4-[[2,6-dibrom^l-(l-methylethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dichlor-4-(trifluormethyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dichlor-6-methylfenyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimethylbenzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-6-fluorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;25 C| 6 alkyl, Ci_6 alkyloxy, C[ 6alkylkarbonyl, C|6alkylooxy karbony 1, formyl, kyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalomethyloxy a trihalomethyl; aX1 a X2 jsou vždy nezávisle -NR3-, -NH-NH, -N=N-, -0-, -S-, -S(=O)- nebo -S(=O)2-;
- 26. Farmaceutický prostředek, vyznač u j íc í se t ím , že zahrnuje farmaceuticky přijatel35 ný nosič a jako účinné látky sloučeninu obecného vzorce Γ definovanou v nároku 8 a další antiretrovirovou sloučeninu.
- 27. Sloučenina obecného vzorce ΙΓ-Β-38CZ 299380 B6 ve kterém R3, R4, R4', n', A a L mají významy definované v nároku 8 a W1 znamená atom halogenu.5
- 28. Sloučenina podle nároku 15, kterou je 4-[[2-[(kyanofenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]3,5-dimethy lbenzonitri 1.
- 29. Sloučenina podle nároku 16, kterou je 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril.
- 30. Sloučenina obecného vzorce II—C ve kterém R3, R4, R4, R5, Q, A a n' mají významy definované v nároku 1 a W1 znamená atom halogenu.30 nároku 8 až 16 dokonale smísí s farmaceuticky přijatelným nosičem.30 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-pyrimidinyl]amino]benzenacetonitril; 4-[[4-[methyl(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trichlorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)thio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;35 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimethylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; 4-[[4-(2-brom-4-chlor-6-methylfenoxy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(4-chlor-2,6-dimethylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;30 Alk je Ci^t alkandiyl;aryl je fenyl nebo fenyl substituovaný jedním, dvěma, třemi, čtyřmi nebo pěti substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje halogen, C j 6alkyl, C, 6alkyloxy, kyano, nitro a trifluormethyl;Het je alifatický nebo aromatický heterocyklický zbytek, kde uvedený alifatický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl a tetrahydrothienyl, kde každý z uvedeného alifatického heterocyklického zbytku může být případně substituován oxoskupinou; a uvedený aro40 matický heterocyklický zbytek je vybrán ze souboru, který zahrnuje pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl a pyridazinyl, kde každý z uvedených aromatických heterocyklických zbytků může být případně substituován hydroxyskupinou;pro přípravu léčiva pro léčbu infekce HIV.30 1. Použití pyrimidinové sloučeniny obecného vzorce I jejího N-oxidu, farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a její stereoizomemí formy, kdeA je CH, CR4 nebo N;n je 0, 1,2, 3 nebo 4;Q je vodík nebo -NR^2;40 R1 a R2 jsou vždy nezávisle vybrány ze souboru, který zahrnuje vodík, hydroxy, C] 12alkyl, C]_i2alkyloxy, C]_i2alkylkarbonyl, Ci_12alkyloxykarbonyl, aryl, amino, mono- nebo di(Ci_i2alkyl)aminokarbonyl, kde každá ze shora uvedených Ci„i2alkylových skupin může být případně substituována jedním nebo dvěma substituenty nezávisle vybranými ze souboru, který zahrnuje hydroxy, C]_6alkyloxy, hydroxyC^alkyloxy, karboxyl, C,_6alkyloxy45 karbonyl, kyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- nebo di(C,.6alkyl)amino, aryl a Het; nebo-31 CZ 299380 B6R1 a R2 spolu mohou vytvořit pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido nebo mono- nebo di(C i _6alkyl)aminoC i^alky liden;R3 je vodík, aryl, Ci ^alkylkarbonyl, Ci^alkyl, C]_6alkyloxykarbonyl, Cj.(.alkyl substituovaný
- 31. Sloučenina vzorce
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7963298P | 1998-03-27 | 1998-03-27 | |
| EP98201587A EP0945442A1 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-14 | Trisubstituted pyrimidine derivatives |
| EP98203948 | 1998-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003425A3 CZ20003425A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ299380B6 true CZ299380B6 (cs) | 2008-07-09 |
Family
ID=27239326
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003425A CZ299380B6 (cs) | 1998-03-27 | 1999-03-24 | Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP1245567B1 (cs) |
| JP (1) | JP3507917B2 (cs) |
| KR (1) | KR100699514B1 (cs) |
| CN (1) | CN1214014C (cs) |
| AP (1) | AP1468A (cs) |
| AT (1) | ATE232521T1 (cs) |
| AU (1) | AU751573C (cs) |
| BG (1) | BG64702B1 (cs) |
| CA (1) | CA2324919C (cs) |
| CZ (1) | CZ299380B6 (cs) |
| DE (1) | DE69905306T2 (cs) |
| DK (1) | DK0945443T3 (cs) |
| EA (1) | EA002973B1 (cs) |
| EE (1) | EE04850B1 (cs) |
| ES (1) | ES2193660T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20000620B1 (cs) |
| HU (1) | HU230522B1 (cs) |
| ID (1) | ID26291A (cs) |
| IL (1) | IL138669A0 (cs) |
| MY (1) | MY126493A (cs) |
| NO (1) | NO317424B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ506679A (cs) |
| OA (1) | OA11492A (cs) |
| PL (1) | PL202675B1 (cs) |
| PT (1) | PT945443E (cs) |
| SI (1) | SI0945443T1 (cs) |
| SK (1) | SK287996B6 (cs) |
| TR (1) | TR200002760T2 (cs) |
| TW (1) | TW531534B (cs) |
| UA (1) | UA72458C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999050250A1 (cs) |
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772432B2 (en) | 1991-09-19 | 2010-08-10 | Astrazeneca Ab | Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors |
| DE69900297T2 (de) * | 1998-07-14 | 2002-05-02 | Basf Ag | Akarizid und insektizid wirksame, substituierte Pyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| JP2002523498A (ja) | 1998-08-29 | 2002-07-30 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ピリミジン化合物 |
| ATE342892T1 (de) | 1998-08-29 | 2006-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine verbindungen |
| KR20010089284A (ko) | 1998-10-01 | 2001-09-29 | 다비드 에 질레스 | 화합물 |
| EE05086B1 (et) | 1998-11-10 | 2008-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Primidiini derivaadid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja selle valmistamismeetod, kombinatsioon ning saadus |
| JP4535350B2 (ja) * | 1998-11-17 | 2010-09-01 | クミアイ化学工業株式会社 | ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
| HUP0104171A3 (en) | 1998-11-17 | 2002-04-29 | Ihara Chemical Ind Co | Pyrimidinylbenzimidazole and triatinylbenzimidazole derivatives, intermediates and use as agricultura/horticultural fungicides |
| GB9828511D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| WO2000049001A2 (en) * | 1999-02-16 | 2000-08-24 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| CZ300293B6 (cs) | 1999-03-17 | 2009-04-15 | Astrazeneca Ab | Nové amidové deriváty, zpusob jejich prípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje |
| GB9907658D0 (en) | 1999-04-06 | 1999-05-26 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919778D0 (en) | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| DE19945982A1 (de) | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
| EA005423B1 (ru) | 1999-09-24 | 2005-02-24 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Противовирусные композиции |
| MXPA02003436A (es) | 1999-10-07 | 2002-08-20 | Amgen Inc | Inhibidores de triazina cinasa. |
| GB9924092D0 (en) * | 1999-10-13 | 1999-12-15 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| WO2001060816A1 (en) | 2000-02-17 | 2001-08-23 | Amgen Inc. | Kinase inhibitors |
| GB0004888D0 (en) * | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004887D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004886D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0007371D0 (en) | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| CA2407754C (en) * | 2000-05-08 | 2009-09-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines |
| WO2001085700A2 (en) | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
| GB0016877D0 (en) | 2000-07-11 | 2000-08-30 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2419030A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods |
| GB0021726D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-10-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2432000C (en) | 2000-12-21 | 2011-03-15 | Glaxo Group Limited | Pyrimidineamines as angiogenesis modulators |
| US20040127502A1 (en) | 2001-01-31 | 2004-07-01 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Use of GAL3 antagonist for treatment of depression |
| US7081470B2 (en) | 2001-01-31 | 2006-07-25 | H. Lundbeck A/S | Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| BR0207297A (pt) | 2001-02-15 | 2005-04-19 | King Pharmaceuticals Inc | Composição farmacêutica em forma sólida e método de preparar uma forma de dosagem sólida de um ingrediente farmaceuticamente ativo |
| GB0103926D0 (en) | 2001-02-17 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0113041D0 (en) | 2001-05-30 | 2001-07-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| ATE493988T1 (de) | 2001-07-13 | 2011-01-15 | Btg Internat Ltd Company No 2664412 | Pyrimidinderivate enthaltendes medikament |
| US6958211B2 (en) | 2001-08-08 | 2005-10-25 | Tibotech Bvba | Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy |
| JO3429B1 (ar) * | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
| US8101629B2 (en) | 2001-08-13 | 2012-01-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile |
| US7638522B2 (en) | 2001-08-13 | 2009-12-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile |
| US7101569B2 (en) | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US7115617B2 (en) | 2001-08-22 | 2006-10-03 | Amgen Inc. | Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| US6939874B2 (en) | 2001-08-22 | 2005-09-06 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use |
| WO2003032994A2 (de) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren |
| EP1438053B1 (de) * | 2001-10-17 | 2008-09-10 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| ATE375331T1 (de) | 2001-11-01 | 2007-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Amidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-beta |
| HUP0402106A3 (en) | 2001-11-01 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUP0402245A3 (en) * | 2001-11-01 | 2010-03-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyrimidinyl-aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3betha inhibitors, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| AU2002367172A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
| AU2003235741B8 (en) | 2002-01-07 | 2009-01-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Deazapurines and uses thereof |
| TW200302728A (en) | 2002-02-01 | 2003-08-16 | Novartis Ag | Substituted amines as IgE inhibitors |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| GB0205690D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7442697B2 (en) | 2002-03-09 | 2008-10-28 | Astrazeneca Ab | 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity |
| GB0205693D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0205688D0 (en) | 2002-03-09 | 2002-04-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CA2475764C (en) | 2002-03-13 | 2011-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | New inhibitors of histone deacetylase |
| MXPA04007776A (es) | 2002-03-13 | 2004-10-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de sulfonilamino como nuevos inhibidores de histona deacetilasa. |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AR039540A1 (es) * | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
| DK1534286T3 (da) | 2002-07-29 | 2010-04-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser |
| MXPA05001541A (es) | 2002-08-09 | 2005-04-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Procedimientos para la preparacion de 4-[[4 -[[4- (2-cianoetenil)- 2, 6-dimetilfenil] amino]-2 -pirimidinil] amino] benzonitrilo. |
| AU2003288198A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-18 | Schering Aktiengesellschaft | CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents |
| WO2004050068A1 (en) | 2002-11-29 | 2004-06-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base |
| PL227577B1 (pl) * | 2003-02-07 | 2017-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Zastosowanie pochodnych pirymidyny do wytwarzania leku do zapobiegania zakażeniu wirusem HIV oraz kompozycja farmaceutyczna |
| HRP20050690A2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv inhibiting 1,2,4-triazines |
| US7514446B2 (en) | 2003-02-20 | 2009-04-07 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrimidine compounds |
| CL2004000306A1 (es) | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa. |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0311274D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0311276D0 (en) | 2003-05-16 | 2003-06-18 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| BRPI0412734A (pt) | 2003-07-17 | 2006-09-26 | Tibotec Pharm Ltd | processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral |
| RS53109B (en) | 2003-07-30 | 2014-06-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES |
| CA2533320A1 (en) * | 2003-08-15 | 2006-02-24 | Novartis Ag | 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders |
| BRPI0414791A (pt) | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | derivados de purina inibidores da replicação do hiv |
| GB0324790D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Amide derivatives |
| TW200528101A (en) | 2004-02-03 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1728186A2 (en) | 2004-03-02 | 2006-12-06 | Virco Bvba | Estimation of clinical cut-offs |
| EP1598343A1 (de) * | 2004-05-19 | 2005-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren |
| AU2005266312C1 (en) | 2004-07-28 | 2011-06-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| AU2005271161B2 (en) | 2004-08-10 | 2011-05-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives |
| MX2007003796A (es) | 2004-09-30 | 2007-04-25 | Tibotec Pharm Ltd | Pirimidinas 5-sustituidas inhibidoras del virus de inmunodeficiencia humana. |
| ATE520672T1 (de) | 2004-09-30 | 2011-09-15 | Tibotec Pharm Ltd | Hiv-hemmende 5-carbo- oder heterozyklisch substituierte pyrimidine |
| WO2006035067A2 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines |
| JP5118972B2 (ja) | 2004-10-29 | 2013-01-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ | Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体 |
| WO2006068770A1 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| PT1856135E (pt) | 2005-01-19 | 2010-02-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pró-fármacos de compostos 2,4-pirimidinodiamina e suas utilizações |
| DK1888537T3 (da) * | 2005-05-26 | 2013-12-09 | Janssen R & D Ireland | Fremgangsmåde til fremstilling af 4[(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyrimidinyl)amino]benzonitril |
| CA2623374A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity |
| KR101026088B1 (ko) | 2005-12-01 | 2011-03-31 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 신규한 비닐로구스산 유도체 |
| WO2007082874A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase |
| DK2004632T3 (da) * | 2006-03-30 | 2014-06-16 | Janssen R & D Ireland | Hiv-inhiberende 5-amidosubstituerede pyrimidiner |
| DE602007009508D1 (de) | 2006-03-30 | 2010-11-11 | Little Island Co Cork | Hiv-inhibierende 5-(hydroxymethylen- und aminomethylen) substituierte pyrimidine |
| MX2008016004A (es) | 2006-06-15 | 2009-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | 2-anilino-4-(heterociclo)amino-pirimidinas en calidad de inhibidores de la proteina quinasa c-alfa. |
| US20070293525A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-20 | Djung Jane F | 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines |
| US7705034B2 (en) | 2006-10-13 | 2010-04-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Vinylogous acid derivatives |
| WO2008051547A1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Cephalon, Inc. | Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and c-met inhibitors |
| RS53588B1 (en) | 2006-12-08 | 2015-02-27 | Irm Llc | COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS |
| KR20090094073A (ko) * | 2006-12-29 | 2009-09-03 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | Ｈｉｖ를 억제하는 6-치환된 피리미딘 |
| US8318736B2 (en) | 2006-12-29 | 2012-11-27 | Janssen R&D Ireland | HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines |
| TWI552752B (zh) | 2007-10-19 | 2016-10-11 | 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 | 雜芳基化合物及其用途 |
| US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| WO2011017079A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof |
| GR1007010B (el) | 2009-10-08 | 2010-10-07 | Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), | Ινσουλινοειδη πεπτιδια |
| CN101723904B (zh) * | 2009-11-26 | 2012-02-08 | 复旦大学 | 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途 |
| CA2812109A1 (en) | 2010-09-20 | 2012-03-29 | Kareus Therapeutics, Sa | Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia |
| US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
| WO2012060847A1 (en) | 2010-11-07 | 2012-05-10 | Targegen, Inc. | Compositions and methods for treating myelofibrosis |
| WO2013059572A1 (en) * | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Assia Chemical Industries Ltd. | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof |
| CA2864825C (en) * | 2012-02-17 | 2021-01-26 | Abbvie Inc. | Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv) |
| WO2014072419A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Universiteit Antwerpen | Novel anti-hiv compounds |
| US9914709B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-03-13 | Yale University | Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same |
| CN103483272B (zh) * | 2013-09-29 | 2015-10-21 | 山东大学 | 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
| US9296727B2 (en) * | 2013-10-07 | 2016-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines |
| US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
| CN106478521A (zh) * | 2016-10-11 | 2017-03-08 | 武汉工程大学 | 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法 |
| US10172856B2 (en) | 2017-04-06 | 2019-01-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators |
| AU2022323509A1 (en) | 2021-08-03 | 2024-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection |
| WO2023220645A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Vaccine for human t-lymphotropic virus-1 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0270111A1 (en) * | 1986-12-03 | 1988-06-08 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and agricultural or horticultural fungicidal composition contaning the same |
| WO1991018887A1 (en) * | 1990-06-06 | 1991-12-12 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Diaminopyrimidine compounds |
| EP0588762A1 (de) * | 1992-08-31 | 1994-03-23 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten als Proteinkinase C-Inhibitoren und Antitumormittel |
| WO1995010506A1 (en) * | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1477349A (en) | 1975-09-24 | 1977-06-22 | Ciba Geigy Ag | Azo pigments |
| JPS57203072A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient |
| US4659363A (en) * | 1983-07-25 | 1987-04-21 | Ciba-Geigy Corporation | N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof |
| JPH0252360A (ja) | 1988-08-15 | 1990-02-21 | Fujitsu Ltd | 電子写真感光体 |
| JPH02300264A (ja) | 1989-05-16 | 1990-12-12 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法 |
| JPH02308248A (ja) | 1989-05-24 | 1990-12-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| JP3691101B2 (ja) | 1995-01-24 | 2005-08-31 | 三洋電機株式会社 | 有機エレクトロルミネッセンス素子 |
| JPH0968784A (ja) | 1995-08-31 | 1997-03-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| JPH0980676A (ja) | 1995-09-13 | 1997-03-28 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体 |
-
1999
- 1999-03-24 CZ CZ20003425A patent/CZ299380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 IL IL13866999A patent/IL138669A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EP EP02014566A patent/EP1245567B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 UA UA2000105945A patent/UA72458C2/uk unknown
- 1999-03-24 AU AU35996/99A patent/AU751573C/en not_active Expired
- 1999-03-24 ID IDW20001897A patent/ID26291A/id unknown
- 1999-03-24 CA CA002324919A patent/CA2324919C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 TR TR2000/02760T patent/TR200002760T2/xx unknown
- 1999-03-24 KR KR1020067013365A patent/KR100699514B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69905306T patent/DE69905306T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 ES ES99200918T patent/ES2193660T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 EP EP99200918A patent/EP0945443B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 AP APAP/P/2000/001912A patent/AP1468A/en active
- 1999-03-24 WO PCT/EP1999/002043 patent/WO1999050250A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 EA EA200000990A patent/EA002973B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 JP JP2000541155A patent/JP3507917B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CN CNB998044490A patent/CN1214014C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 HU HU0101204A patent/HU230522B1/hu unknown
- 1999-03-24 HR HR20000620A patent/HRP20000620B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 NZ NZ506679A patent/NZ506679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 DK DK99200918T patent/DK0945443T3/da active
- 1999-03-24 PL PL343196A patent/PL202675B1/pl unknown
- 1999-03-24 EE EEP200000532A patent/EE04850B1/xx unknown
- 1999-03-24 PT PT99200918T patent/PT945443E/pt unknown
- 1999-03-24 SI SI9930256T patent/SI0945443T1/xx unknown
- 1999-03-24 SK SK1406-2000A patent/SK287996B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 AT AT99200918T patent/ATE232521T1/de active
- 1999-03-25 MY MYPI99001133A patent/MY126493A/en unknown
- 1999-03-26 TW TW088104755A patent/TW531534B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 BG BG104738A patent/BG64702B1/bg unknown
- 2000-09-26 NO NO20004810A patent/NO317424B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-27 OA OA1200000265A patent/OA11492A/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0270111A1 (en) * | 1986-12-03 | 1988-06-08 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | Pyrimidine derivatives and agricultural or horticultural fungicidal composition contaning the same |
| WO1991018887A1 (en) * | 1990-06-06 | 1991-12-12 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Diaminopyrimidine compounds |
| EP0588762A1 (de) * | 1992-08-31 | 1994-03-23 | Ciba-Geigy Ag | Verwendung von Pyrimidinderivaten als Proteinkinase C-Inhibitoren und Antitumormittel |
| WO1995010506A1 (en) * | 1993-10-12 | 1995-04-20 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ299380B6 (cs) | Pyrimidinová sloucenina, použití této slouceniny pro prípravu léciva, farmaceutický prostredek tutoslouceninu obsahující, zpusob prípravy tohoto prostredku a uvedené slouceniny a kombinace a produktuvedenou slouceninu obsahující | |
| US6440986B2 (en) | HIV Inhibiting pyrimidine derivatives | |
| AU782948B2 (en) | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines | |
| AU5633301A (en) | Hiv replication inhibitors | |
| EP0945442A1 (en) | Trisubstituted pyrimidine derivatives | |
| MXPA00009435A (en) | Hiv inhibiting pyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190324 |