UA72458C2 - Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл - Google Patents

Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл Download PDF

Info

Publication number
UA72458C2
UA72458C2 UA2000105945A UA2000105945A UA72458C2 UA 72458 C2 UA72458 C2 UA 72458C2 UA 2000105945 A UA2000105945 A UA 2000105945A UA 2000105945 A UA2000105945 A UA 2000105945A UA 72458 C2 UA72458 C2 UA 72458C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
group
benzonitrile
methyl
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
UA2000105945A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Конраад Джозеф Людовійк Марсель Андрес
Корте Барт Де
Йонге Марк Рене де
Ян Хеерес
Чі Юнг Хо
Марсель Аугуст Констант Янссен
Пауль Адріаан Ян Янссен
Люс'єн Маріа Хенрікус Койманс
Міхаель Джозеф Кукла
Дональд Віл'ям Людовісі
Акен Коен Жеанн Альфонс ван
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27239326&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA72458(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from EP98201587A external-priority patent/EP0945442A1/en
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of UA72458C2 publication Critical patent/UA72458C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід відноситься до похідних піримідину формули (I’) EMBED ISISServer , їх N-оксидів, фармацевтично прийнятних солей та стереохімічно ізомерних форм; також до способу їх отримання; фармацевтичної композиції на їх основі; комбінації сполуки формули (І() та інакшої сполуки, що має антиретровірусну активність, для використання в медицині; продукту, що містить (а) сполуку формули (І() та (б) іншу сполуку, що має антиретровірусну активність, як комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного використання для лікування ВІЛ та до проміжних сполук формули (ІІ( - В) EMBED ISISServer .

Description

Даний винахід відноситься до похідних піримідину, які мають здатність інгібувати реплікацію ВІЛ.
Винахід далі відноситься до способу їх отримання та фармацевтичної композиції, що їх містить. Вказаний винахід також відноситься до використання вказаних сполук у виробництві медикаментів, придатних для лікування осіб, що страждають від ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) інфекцій.
Сполуки, які структурно відносяться до даного винаходу, розкриті в прототипі.
В заявках ОР-2,052,360, ОР-2,308,248, ОР-9,080,676 та ОР-9,068,784 розкрито ряд тризаміщених піримідинів, які використовуються в фотографічних матеріалах. В заявці ОР-8,199,163 розкрито тризаміщені піримідини, які використовуються в органічних електролюмінісцентних приладах. В заявках УР-2,300,264 та (ав-1,477,349 розкрито піримідинотриаміни та їх використання при виробництві барвників.
В 9. Іпаїап Спет. бос. (1975), 52(8), 774-775 розкрито синтез деяких біс(ариламіно)піримідинів. В .).
Неїегосусі. Спет. (1973), 10(2), 167-171 розкрито конденсацію різноманітних амінопіримідинів з пікрилгалогенідами. В У. Огд. Спет. (1961), 26, 4433-4440 розкрито декілька триамінопіримідинів як проміжних сполук в синтезі триазоло|4,5-4|піримідинів.
В заявці У/О 91/18887 розкрито діамінопіримідини, як інгібітори секреції шлункових кислот.
Несподівано, зараз було знайдено, що сполуки формули (І) ефективно інгібують реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та, відповідно, можуть бути використані для лікування осіб інфікованих ВІЛ.
Даний винахід відноситься до використання сполук формули(І): (уп є бе А ї М А ()
Я і, в їх М-оксидів, фармацевтично прийнятних солей та стереохімічно ізомерних форм, де:
А є СН, СВ" або М, пе, 1, 2, З або 4;
О є атомом водню або -МВ'В2,
В! та В? кожний незалежно вибраний з атому водню, гідрокси групи, Сі-12-алкілу, Сі-12-алкокси, С1-12- алкілкарбоніл, Сі-1і2-алкоксикарбонілу, арилу, аміно, моно-або ди(Сі-12-алкіл)даміно, моно- або ди(Сі1-12- алкіл)амінокарбонілу, де кожна з вищевказаних Сі-12-алкільних груп, може бути необов'язково та кожна незалежно заміщена одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний з гідроксигрупи, Сі1-6- алкілоксигрупи, гідроксиСі-є-алкоксигрупи, карбоксигрупи, Сі-є-алкоксикарбонільної групи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, моно- або ди (Сі-в- алкіл)аміногрупи, арильної групи та Неї, або
В! та В: взяті разом можуть утворити піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азідо або моно- або ди(Сі1-12- алкіл)аміносСі-4-алкіліден,
ВЗ є атомом водню, арильною групою, Сі-6-алкілкарбонільною групою, Сі--алкільною групою, Сі-6- алкоксикарбонільною групою, Сі-в-алкіл заміщеною Сі-в-алкілоксикарбонільною групою, та кожний В" незалежно вибраний із гідроксигрупи, атому галогену, Сі-в-алкільної групи, Сі-є-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи, або Сі-в-алкільної групи, заміщеної ціаногрупою або амінокарбонільною групою, В? є атомом водню або Сі-4--алкільною групою,
Ї є Сіло-алкільною групою, Сз-іо-алкенільною групою, Сз-о-алкінільною групою, Сз-7-цдциклоалкільною группою або Сі-іс-алкільною групою, заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Сз- 7-циклоалкілу, інданілу, індолілу та фенілу, де вказаний феніл, інданіл та індоліл можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма, де це можливо, замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі-в-алкільної групи, Сі-вє-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи,
Сі-вє-алкоксикарбонільної групи, формільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі-в-алкілкарбонільної групи, або
Ї є-Х!-85 або -Х2-АЇК-В", де:
ВЗ та В" кожний незалежно вибраний з фенілу або фенілу, заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі-в-алкільної групи,
Сі-в-алкоксигрупи, Сі-в-алкілкарбонільної групи, Сі-в-алкоксикарбонільної групи, формільної групи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи, та
Х! та Х2 кожний незалежно є -МА3-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -5-, -5(-0)- або -5(-0)2-,
АЇК є Сі-«-алкандиїіл, арил являє собою феніл або феніл заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, Сі-вє-алкільної групи, Сі-є-алкоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторметильної групи,
Неї являє собою аліфатичний або ароматичний гетероциклічний радикал; вказаний аліфатичний гетероциклічний радикал вибирають з піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперізинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожний з вказаних аліфатичних гетероциклічних радикалів необов'язково може бути заміщений оксогрупою; та вказаний ароматичний гетероциклічний радикал вибирають з піролілу, фуранілу, тієнілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожний з вказаних ароматичних гетероциклічних радикалів необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою; для виробництва медикаментів для лікування суб'єктів, що страждають від ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) інфекцій.
Даний винахід також відноситься до способу лікування теплокровних тварин, що страждають від ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) інфекцій. Вкараний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або будь-якої її підгрупи, М-оксидної форми, фармацевтично прийнятної солі або її стереохімічно ізомерної форми в суміші з фармацевтичним носієм.
Даний винахід також відноситься до сполук формули (1): (В) Кт
ІЙ М А (1) с Ь в їх М-оксидів, фармацевтично прийнятних солей та стереохімічно ізомерних форм, де І, 0, ВУ, В", В та
А такі як визначено вище для формули (І), та В" є галогеном, Сі-в-алкільною групою, ціаногрупою, амінокарбонільною групою, нітрогрупою, тригалогенметильною групою, тригалогенметилоксигрупою або сСз- в-алкільною групою, заміщеною ціаногрупою або амінокарбонільною групою, п'є0,1, 2 або 3, при умові, що О та Г відрізняються від аніліногрупи, 2,4,6-тринітроаніліногрупи, З-метоксианіліногрупи, 4-метоксианіліногрупи, З3,4-диметоксианіліногрупи, З-хлор-4-фтораніліногрупи, 4-ціаноаніліногрупи, 2-(С1-6- алкіл)аніліногрупи, 4-(Сі-в-алкіл)іаніліногрупи, З-хлораніліногрупи, 4-броманіліногрупи, 4-нітроаніліногрупи та 4-хлораніліногрупи.
Визначеня як вони використовувались раніше та використовуються далі: галоген означає фтор, хлор, бром та йод; Сі--алкіл, як група або частина групи, включає насичені вуглеводневі радикали з розгалуженими та лінійними ланцюгами, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил та тому подібні; Сі-с-алкіл, як група або частина групи, включає насичені вуглеводневі радикали з розгалуженими та лінійними ланцюгами як визначено для Сі-4-алкілу і також їх вищі гомологи, що містять 5 або 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад пентил або гексил; Сі-1іо-алкіл, як група або частина групи, включає насичені вуглеводневі радикали з розгалуженими та лінійними ланцюгами як визначено для
Сі-в-алкілу і також їх вищі гомологи, що містять від 7 до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, октил, ноніл або децил; Сі-і2-алкіл, як група або частина групи, включає насичені вуглеводневі радикали з розгалуженими та лінійними ланцюгами як визначено для Сі-1о-алкілу і також їх вищі гомологи, що містять 11 або 12 атомів вуглецю, такі як, наприклад, ундецил, додецил та тому подібні; Сі-«-алкіліден, як група або частина групи, включає бівалентні вуглеводневі радикали з розгалуженими та лінійними ланцюгами, які мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метилен, етиліден, пропіліден, бутиліден та тому подібні; Сі-4--алкандиіл, як група або частина групи, включає такі радикали як визначено для С'-4-алкілідену і також інші бівалентні вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 1,2-етандиіл, 1,3-пропандиіл, 1,4-бутандиіл та тому подібні; Сз-7- циклоалкіл, як група або частина групи є взагальному циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил; Сз-іо-алкеніл, як група або частина групи, означає вуглеводневий радикал з лінийним або розгалуженим ланцюгом, що містить один подвійний зв'язок та має від З до 10 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-пропеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, З-метил-2-бутеніл, З-гексеніл, З-гептеніл, 2- октеніл, 2-ноненіл, 2-деценіл та тому подібні, де атом вуглецю приєднаний до піримідинового циклу переважно аліфатичним атомом вуглецю; Сі-1о-алкініл як група або частина групи означає вуглеводневий радикал з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить один потрійний зв'язок та має від З до 10 атомів вуглецю, такий як, наприклад, 2-пропініл, 2-бутиніл, 2-пентиніл, З-пентиніл, З-метил-2-бутиніл, 3- гексиніл, З-гептиніл, 2-октиніл, 2-нониніл, 2-дециніл та тому подібні, де атом вуглецю приєднаний до піримідинового циклу є переважно аліфатичним атомом вуглецю.
Зрозуміло, що три замісники |, С, МАЗ(необов'язково заміщені феніл або піридил)) в піримідиновому циклі можуть займати будь-яку вільну позицію в піримідиновому циклі. Таким чином, маючи наступну нумерацію піримідинового циклу 2 вх щ б ЛА зу
Ту три замісники можуть бути приєднані до піримідинового циклу трьома різними способами: 2-І, 4-0, 6-МВЗ (необов'язково заміщені феніл або піридил); або 4-І, 2-0, 6-МВ8З (необов'язково заміщені феніл або піридил); або 6-І.,, 4-0, 6-МАЗ (необов'язково заміщені феніл або піридил).
Позиції 4 та 6 еквівалентні між собою. Наприклад, схема заміщення 6-Ї, 4-0), 2-МАЗ (необов'язково заміщені феніл або піридил), яка є переважною, еквівалентна схемі заміщення 4-Ї, 6-0, 2-МАЗ (необов'язково заміщені феніл або піридил). Вказана підгрупа сполук представлена формулою: ій
Ві зп (4) хфонее
КЕ о
Цікавою групою сполук є сполуки формули:
ій
Ве ка й
Ге
Е У хх ве о
Особливо цікавими є ті сполуки формули (І-1), де Її та О відрізняються від аніліногрупи, 2,4,6- тринітроаніліногрупи, 4-(Сі-в-алкіл)аніліногрупи, 4-бромоаніліногрупи, 4-нітроаніліногрупи та 4- хлораніліногрупи; а більш цікавими є ті сполуки формули (1-1), де В" є ціаногрупою, амінокарбонільною групою або Сі-в-алкільною групою, заміщеною ціаногрупою або амінокарбонільною групою.
Солі, як вони тут використовуються, означають терапевтично активні солі, які утворені сполуками даного винаходу, здатними до утворення солей з відповідними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад, хлороводнева кислота або бромоводнева кислота; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота та тому подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, сукцинова, малеїнова, фумарова, яблучна, тартратна, лимонна, метансульфокислота, етансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламінова, саліцилова, п-аміносаліцилова, памоїнова та тому подібні кислоти.
Терапевтично прийнятні солі, як вони використовувались вище, також включають солі, утворені сполуками даного винаходу здатними до утворення солей з терапевтично активними нетоксичними основами, зокрема з металами або амінами. Вказані солі легко можуть бути отримані шляхом обробки сполук даного винаходу, які містять кислі атоми водню, відповідними органічними або неорганічними основами, такими як, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужнозамельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та тому подібні, солі з органічними основами, наприклад, солі з бензатіном, М-метил-О-глюкаміном, гідрабаміном, та солі з амінокислотами, таким як, наприклад, аргінін, лізин та тому подібні. Навпаки, вказані солі можуть бути перетворені у форму вільної основи або кислоти обробкою відповідною основою або кислотою.
Термін "солі" також включає гідрати та сольвати сполук даного винаходу, які здатні їх утворювати.
Прикладами таких форм є гідрати, алкоголяти та тому подібні.
Термін стереохімічно ізомерні форми сполук даного винаходу, як використовувалось вище, означає всі можливі сполуки, які мають такі самі атоми, зв'язані такою ж самою послідовністю зв'язків, але мають різну тривимірну структуру, і які не взаємозамінні, які можуть мати сполуки даного винаходу. Якщо не вказано інше, хімічне позначення сполуки включає суміш всіх можливих стереоізомерних форм, які може мати вказана сполука. Вказана суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури вказаної сполуки. Мається на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук даного винаходу як в чистій формі, так і в суміші з іншими включені в межі даного винаходу.
Деякі сполуки даного винаходу також можуть існувати в їх таутомерних формах. Навіть якщо такі форми явно не вказані в формулах, все рівно мається на увазі, що вони включені в обсяг даного винаходу.
Так, як він використовувався вище, термін "сполуки даного винаходу" включає сполуки формул (1), (І-1), (І), (І-1) або будь-якої їх підгрупи, також М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі та всі стереоізомерні форми.
Цікавою є та група сполук, яка містить ті сполуки даного винаходу, де О є -МВ'В2; кожний В" незалежно вибраний із гідроксигрупи, атому галогену, Сі-в-алкільної групи, Сі-єгалкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи; І. є
Сі-ло-алкільною групою, Сз-о-алкенільною групою, Сз-о-алкінільною групою, Сз-7-циклоалкільною группою або Сі-о-алкільною групою заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Сз-7- циклоалкілу, індолілу та індолілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, Сі-в-алкільної групи, Сів-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі- в-алкілкарбонільної групи, фенілу та фенілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі-вє-алкільної групи, Сі1-6- алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригрлогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі-в-алкілкарбонільної групи; або І. є -Х!-ВНЄ, де Ве вибрано з фенілу або фенілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, Сі-в-алкільної групи, Сі-є-алкоксигрупи, Сі-в-алкілкарбонільної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторметильної групи.
Також цікавою є та група сполук, яка містить ті сполуки даного винаходу, де С) є -МВ'В2; кожний В? незалежно вибраний із гідроксигрупи, атому галогену, Сі-в-алкільної групи, Сі-в-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи; І. є
Сі-ло-алкільною групою, заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з фенілу та фенілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі-в-алкільної групи, Сі-вє-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі-в-алкілкарбонільної групи; або І є -Х!-Н5, де Ве вибрано з фенілу або фенілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, Сі-вє-алкільної групи, Сі-вє-алкоксигрупи, Сі1-6- алкілкарбонільної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторметильної групи, при умові, що сполуки: (а) М2-гідрокси-М2-метил-М4,Мб-дифеніл-2,4,6-піримідинтриамін; (Б) М.М, ММ ММ" -гексакіс(З-метилфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (с) М4-метил-М2-(2-метилфеніл)-М4-феніл-2,4,6-піримідинтриамін; (а) м4-метил-М2-(2-метилфеніл)-М4-феніл-б-фенілметил-2,4-піримідиндиамін; (е) Мм4-(2-метилфеніл)-6-фенілметил-2,4-піримідиндиамін;
(0 М.М М -тріс(4-метоксифеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (9) М.М'-біс(4-гексилфеніл)-6-(4-метоксифенокси)-2,4-піримідиндиамін; (п) М2,Ма4-біс(4-гексилфеніл)-Мб,Мб-диметил-2,4 б-піримідинтриамін; () М.М М'-тріс(4-гексилфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; () Мм2,М2-диметил-М4,М6-(4-метилфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (Ку) М, М'М"-тріс(4-метилфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; () М. М'М'-трифеніл-2,4, б-піримідинтриамін; (т) М.М, ММ",М"-гексакіс(З-етоксифеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (п) М4,Мб-біс(2-хлорфеніл)-2,4, 6-піримідинтриамін; (о) М4,Мб-біс(З-хлорфеніл)-2,4 6-піримідинтриамін; (р) М4,Мб-біс(2-етоксифеніл)-2,4, б-піримідинтриамін; (а) М4,Мб-біс(4-етоксифеніл)-2,4 б-піримідинтриамін; (0) м4,Мб-біс(2-метилфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (5) М4,Мб-біс(4-бромфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (9 М4,Мб-біс(4-метилфеніл)-2,4,б-піримідинтриамін; (и) М2,М4-біс(4-метоксифеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (м) М2,М4-біс(4-метилфеніл)-2,4, 6-піримідинтриамін; (м) М. М'М'-тріс(2,4,6-тринітрофеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (х) мМ4,Мб-біс(4-хлорфеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (у) М4,Мб-біс(4-метоксифеніл)-2,4,6-піримідинтриамін; (2) м2,М4,Мб-триметил-М2,М4, Мб-трифенілпіримідин-2,4 б-триілтриамін; (аа) М2,М4-диметил-М2,М4-ди-п-толілпіримідин-2,4,б-триілтриамін; та (рр) М2,М4-дифенілпіримідин-2,4,6-триілтриамін.
Відповідно, в двох вище вказаних групах, які викликають зацікавлення, ОО також може бути атомом водню.
Особливою групою сполук є ті сполуки формули (І) або (ГІ), де п принаймні 1 та принаймні один В" є ціаногрупою; переважно п є 1 та В" є ціаногрупою, яка знаходиться в пара-положенні відносно МАЗ залишку.
Іншою особливою групою сполук є ті сполуки формули (І) або (І), які відрізняються від (с) М4-метил-М2-(2-метилфеніл)-М4-феніл-2,4,6-піримідинтриамін; (а) М4а-метил-М2-(2-метилфеніл)-М4-феніл-б-фенілметил-2,4-піримідиндиамін; (є) М4-(2-метилфеніл)-6-фенілметил-2,4-піримідиндиамін; їх М-оксидів, фармацевтично прийнятних солей та стереохімічно ізомерних форм.
Іншою групою сполук, яка викликає зацікавлення, є ті сполуки даного винаходу, де МАЗ (заміщений феніл або піридил) залишок знаходиться в 4 або 6 положенні піримідинового циклу.
Іншою групою сполук, яка викликає зацікавлення, є ті сполуки даного винаходу, де кожний В незалежно вибраний із гідроксигрупи, атому галогену, Сі-в-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи; ВУ вибрано з фенілу або фенілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, Сі-є-алкоксигрупи, Сі-в-алкіпкарбонільної групи, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторметильної групи; та арил є феніл або феніл заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, Сі-є-алкоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторметильної групи .
Переважно, О є -МВ!В2, де В! вибраний з атому водню, гідроксигрупи, Сі-12-апкілу, Сі-2-алкокси, Сі1-12- алкілкарбонілу, Сі1-і2-алкоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ди(Сі-12-алкілліаміно, моно- або ди(Сі1-12- алкіл)амінокарбонілу; та В? вибраний з гідроксигрупи, Сі-1і2-алкілу, Сі-12-алкокси, Сі-12-алкілкарбонілу, С1-12- алкоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ди(Сі-12-алкіл)аміно, моно- або ди(Сі-12-алкіл)іамінокарбонілу; де кожна з вищевказаних Сі-12-алкільних груп, може бути необов'язково та кожна незалежно заміщена одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний з гідроксигрупи, Сі-в-алкілоксигрупи, гідроксисСі-6- алкоксигрупи, карбоксигрупи, Сі-є-алкоксикарбонільної групи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, моно- або ди (Сі-в-алкіл)аміногрупи, арильної групи та
Неї, або В! та В: взяті разом можуть утворити піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азідо або моно- або ди(Сі-1і2-алкіл)аміносСі-4-алкіліден.
Переважно, І є Сі-іо-алкільною групою, заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Сз-;-циклоалкілу, інданілу, індолілу та фенілу, де вказаний феніл, інданіл та індоліл можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма, де це можливо, замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі--алкільної групи, Сі-в-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, Сі-в-алкоксикарбонільної групи, формільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі-в-алкілкарбонільної групи; або І. є -Х!-8Є або -Х2-
АЇК-ВУ, та коли Х! являє собою -МАЗ-, то Ве є фенілу заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з Сі-в-алкоксикарбонільної групи, формільної групи, нітрогрупи та тригалогенметоксигрупи.
Переважно, В? або В" є нітрогрупа, тригалогенметоксигрупа, або Сі-в-алкільна група, заміщена ціаногрупою або амінокарбонільною групою.
Переважно, В: є феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі-в-алкільної групи, Сі-є-алкоксигрупи, Сі1-6- алкоксикарбонільної групи, формільної групи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи.
Переважно, як СО), так і В? є атомами водню.
Переважно, І є Сі-іо-алкільною групою, заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Сз-;-циклоалкілу, інданілу, індолілу та фенілу, де вказаний феніл, інданіл та індоліл можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма, де це можливо, замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі--алкільної групи, Сі-в-алкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, Сі-в-алкоксикарбонільної групи, формільної групи, нітрогрупи, аміногрупи,
тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі-в-алкілкарбонільної групи; або І. є -Х!-8Є або -Х2-
АЇК-В7; та В? є атомом водню.
Особливими групами сполук є ті сполуки, де виконується одна або більше з наступних умов: ()пеб,1,2 або 3; (ї) О є атомом водню; (її) О є -МВ'В2, де В! та В? кожний незалежно вибраний з атому водню, гідроксигрупи, Сі-12-алкілу, С1-12- алкокси, Сі-12-алкілкарбонілу, Сі-і2-алкоксикарбонілу, ціаногрупи, де кожна з вищевказаних Сі-і2-алкільних груп, може бути необов'язково та кожна незалежно заміщена одни або двома замісниками, кожний незалежно вибраний з гідроксигрупи, ціаногрупи, Сі-в-алкілоксигрупи, гідроксиСі-в-алкоксигрупи, арильної групи та Неї, або В! та В: взяті разом можуть утворити моно- або ди(Сі-12-алкіл)аміносСч-4-алкіліден; (їм) ВЗ є атом водню або С.-в-алкільна група; (м) В" є ціаногрупа, амінокарбонільна група, аміногрупа, нітрогрупа, гідроксигрупа, атом галогену, С1-6- алкільна група або ціаносі-в-алкільна група; (мі) В" є ціаногрупа, амінокарбонільна група, атом галогену, Сі-в-алкільна група або ціаносСі-в-алкільна група; (мії) ВЗ є атомом водню або метильною групою; (мії) Ї є Сі-о-алкільною групою, заміщеною фенілом, який заміщений одним або двома атомами галогену; або | є -Х!-ВЄ, де НЯ є феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з Сі-в-алкільної групи, трифторметильної групи, трифторметоксигрупи, ціаногрупи та атому галогену, та Х! є -5-, -О- або -МАЗ-; або І є -Х2-АІК-В", де В" є феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, кожний незалежно вибраний з Сі-в-алкільної групи, ціаногрупи та атому галогену, та Х? є МН.
Іншими особливими сполуками є ті сполуки даного винаходу, де Ї містить феніл, 2,6-дизаміщений феніл, 2,4,6-тризаміщений феніл або 2,3,4,5-тетразаміщений феніл; особливо, Ї містить феніл, 2,4,6- тригалогенфеніл, 2,4,6-триСі-4--алкілфеніл, 2,3,4,5-тетрагалогенфеніл, 2,4-дигалоген-6-С1-4-алкілфеніл, 2,6- дигалоген-4-Сі-4-алкілфеніл, 2,6-дигалоген-4-ці«анофеніл, 2,6-дигалоген-4--рифторметоксифеніл, 2,6- дигалоген-4-трифторметилфеніл, 2,6-диСі1-4-алкіл-4-галогенфеніл, 2,6-диСі-4-алкіл-4-ціанофеніл, -2,6- дигалогенфеніл або 2,6-дисСі-«-алкілфеніл; більш особливими, де | містить феніл, 2,4,6-трихлофеніл, 2,4,6-триметилфеніл, 2,4-дибром-3,5- хлорфеніл, 2,4-дибром-6-фторфеніл, 2,4-дихлор-б-метилфеніл, 2,6-дибром-4-ізопропілфеніл, 2,6-дибром-4- метилфеніл, 2,6-дибром-4-проп-1-ілфеніл, 2,6-дихлор-4-ціанофеніл, 2,6-дихлор-4-трифторметоксифеніл, 2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,6-диметил-4-(1,1-диметилетил)феніл, 2,6- диметилфеніл, 2-бром-4-фтор-б-метилфеніл, 2-бром-б-хлор-4-фторфеніл, 4-бром-2,6-диметилфеніл, 4- хлор-2,6-диметилфеніл або 4-ціано-2,6-диметилфеніл.
Більш особливими сполуками є ті сполуки даного винаходу, де І є 2,6-дихлорбензил, або І є -Х!-НЄ, де
Х! являє собою -МВЗ-, -5- або -0О-, ВУ є 2,4,6-трихлорфеніл, 2,4,6-триметилфеніл, 2,4-дибром-3,5- дихлорфеніл, 2,4-дибром-б6-фторфеніл, 2,4-дихлор-б6-метилфеніл, 2,6-дибром-4-ізопропілфеніл, 2,6- дибром-4-метилфеніл, 2,6-дибром-4-проп-1-ілфеніл, 2,6-дихлор-4-ціанофеніл, 2,6-дихлор-4- трифторметоксифеніл, 2,6-дихлор-4-трифторметилфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2,6-диметил-4-(1,1- диметилетил)феніл, 2,6-диметилфеніл, 2-бром-4-фтор-6-метилфеніл, 2-бром-6-хлор-4-фторфеніл, 4-бром- 2,6-диметилфеніл, 4-хлор-2,6-диметилфеніл, 4-ціано-2,6-диметилфеніл; або І є -Х2-АІК-В", де -Х2-АЇК- є -
МН-СНе- та В" є феніл.
Крім того іншими особливими сполуками є ті сполуки формули (І), де ВЗ є атомом водню, А є СН, пе 1,
В: є атом галогену, метил або ціаногрупа та знаходиться в 4 положенні фенільного циклу.
Переважними сполуками є ті сполуки даного винаходу, де І. є 2,6-дихлорбензил, -МАЗ-(необов'язково заміщений феніл або піридилузалишок являє собою п-ціаноаніліно та знаходиться в 2 положенні піримідинового циклу.
Іншими переважними сполуками є ті сполуки даного винаходу, де О є атомом водню, І є -Х!-ВЄ, де Х! являє собою -МН- та Ве є 2,4,6-триметилфенілом або 4-ціано-2,6-диметилфенілом, -МАЗ-(необов'язково заміщений феніл або піридилузалишок являє собою п-ціаноаніліно та знаходиться в 2 положенні піримідинового циклу.
Іншими переважними сполуками є ті сполуки даного винаходу, де І. є -Х2-АІК-В7, де Х? являє собою -МН-
І; АК є метиленом та В' є фенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2,4,6-триметилфенілом або 4-ціано-2,6- диметилфеніл.
Крім того більш переважними сполуками є ті сполуки формули (І-1), де В' є атомом галогену, ціаногрупою, амінокарбонільною групою або ціанос-в-алкіл; п дорівнює нулю, А є СН, ВЗ є атом водню; В? є атом водню або метильна група; О є атом водню або МНЕ'; та І містить феніл, 2,4,6-трихлофеніл, 2,4,6- триметилфеніл, 2,4-дибром-3,5-хлорфеніл, 2,4-дибром-6-фторфеніл, 2,4-дихлор-6-метилфеніл, 2,6-дибром- 4-ізопропілфеніл, 2,6-дибром-4-метилфеніл, 2,6-дибром-4-проп-1-ілфеніл, 2,6-дихлор-4-ціанофеніл, 2,6- дихлор-4-трифторметоксифеніл, 2,6-дихлор-4--рифторметилфеніл, 2,6б-дихлорфеніл, 2,6-диметил-4-(1,1- диметилетил)феніл, 2,6-диметилфеніл, 2-бром-4-фтор-6-метилфеніл, 2-бром-6-хлор-4-фторфеніл, 4-бром- 2,6-диметилфеніл, 4-хлор-2,6-диметилфеніл або 4-ціано-2,6-диметилфеніл.
Більш переважними є: 4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)метил)-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 6-(2,6-дихлорфеніл)метил/|-М2-(4-фторфеніл)-2,4-піримідинілдиамін; 4-(4-(2,4-дихлорфеніл)метил|-6-|(4-гідроксибутил)аміно)|-2-піримідинілІаміно)|-бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-|(З-гідроксипропіл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|-бензонітрил;
М-(2-К4-ціанофеніл)аміно|-6-К(2,6-дихлорфеніл)метил)-4-піримідиніл|-ацетамід;
М-(2-К4-ціанофеніл)аміно|-6-К(2,6-дихлорфеніл)метил)-4-піримідиніл|-бутанамід; 4-(2-аміно-6-(2,6-дихлорфенокси)-4-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-|(2-гідрокси-2фенілетил)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-|(3-(2-оксо-1-піролідиніл)пропіліаміно|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил/-6-|(2-(2-гідроксиетокси)етиліаміно|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил;
4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-((2,3-дигідроксипропіл)аміно)|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-(гідроксиаміно)-2-піримідиніл|аміно|-бензонітрил; 4-(4-(2-ціаноетил)аміно|-6-(2,6-дихлорфеніл)метил|)|-2-піримідиніл|аміно|-бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил|-6-|(2-(1-піролідиніл)етил|аміно|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрил; 4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-5-метил-2-піримідинілІаміно|-бензонітрил;
М2-(4-бромфеніл)-6-(2,6-дихлорфеніл)метил|-5-метил-2,4-піримідиніламін; 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-Ц2-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-4-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-диметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-((4-(2,4,6-триметилфенокси)-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)тіо)-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дибром-4-(1-метилетил)фенілі|аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)феніл)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-(4-(2,4-дихлор-6-метилфеніл)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-Ц2-Кціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|аміно)|-3,5-диметилбензонітрил; 4-(4-(2,4-дибром-6-фторфеніл)аміно|-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрил; 4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)метил|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензолацетонітрил; 4-(4-(метил(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,4,6-трихлорфеніл)аміно|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)тіо|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-аміно-6-(2,4,6-триметилфеніл)аміно)|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-Ц2-аміно-6-(2,4,6-триметилфеніл)аміно)|-4-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-((4-(2-бром-4-хлор-6-метилфенокси)-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 3,5-дихлор-4-(2-(4-ціанофеніл)аміно)|-4-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)фенілі|аміно|-2-піридиніліІаміно|-бензонітрил; 4-(4-(2,4-дибром-3,6-дихлорфеніл)аміно)|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дибром-4-пропілфеніл|аміно|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензамід; 4-(4-(4-(1,1-диметилетил)-2,6-диметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|-бензонітрил; 4-Ц2-(4-ціанофеніл)аміно)-4-піримідиніл|окси)|-3,5-диметилбензонітрил; 4-(4-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)аміно)|-5-метил-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-Ц2-(4-ціанофеніл)аміно)-5-метил-4-піримідиніліаміно-3,5-диметилбензонітрил; 4-((4-(4-(1,1-диметилетил)-2,6-диметилфеніл|аміно|-5-метил-2-піримідиніл)-аміно|бензонітрил; 4-(4-(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(5-метил-4-((2,4,6-триметилфеніл)тіо|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дибром-4-пропілфеніл)аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-Ц(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензамід, МЗ-оксид;
М2-(4-хлорфеніл)-Мм4-(2,4,6-триметилфеніл)-2,4-піримідиніламін; 4-(4-(2,6-дибром-4-(1-метилетил)феніл|аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|-бензонітрил; 4-Ц2-(4-ціанофеніл)аміно)-5-метил-4-піримідиніл|іаміно|-3,5-диметилбензонітрил; 4-((4-(фенілметил)аміно|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі або стереохімічні ізомерні форми.
Сполуки формули (І) можуть бути отримані відповідно до способів відомих з рівня техніки.
Зокрема, сполуки формули (І), в загальному, можуть бути отримані шляхом взаємодії проміжної сполуки формули (ІПІ-А), де МУ! - відповідна відхідна група, така як, наприклад, атом галогену, з амінопохідним формули (І) необов'язково в розчиннику, такому як, наприклад, вода, 2-пропанол, диетиловий етер, 1-метил-2-пропілідон і подібні, та необов'язково в присутності кислоти, такої як, наприклад, 1М хлороводнева кислота в диетиловому етері. Зручно проводити реакцію в реакційно інертній атмосфері, такій як, наприклад, аргон або азот, які не містять кисню.
У ке с: Гай й КУ ши к "й Пенн «НИЙ Мне щі я-й
Ї тре ві І: Ві (п-А) «а я,
В цьому та наступних способах отримання, продукти реакції можуть бути виділені з реакційного середовища та, якщо необхідно, далі очищені, відповідно до методик, в загальному відомих з рівня техніки, таких як, наприклад, екстракція, кристалізація, перегонка, розтирання та хроматографія.
Аналогічно реакції, описаній вище, Н-МА'ЯВ2 (МІ) також може реагувати з проміжними сполуками формули (ПІІ-В). «вл й жи ! ве з ж щи у дер сон шт Кт
І-й я
Яр с б
Відповідні розчинники для вищевказаної реакції включають, наприклад, 2-пропанол або 1,4-діоксан.
У випадку, коли О є МВ'В: та В: містить гідроксидний залишок, при проведенні вищевказаної реакції може бути зручно проводити реакцію з захищеною формою проміжної сполуки (МІ), де гідроксидний залишок несе захисну групу Р, наприклад, бензил, з наступним видаленням захисної групи, відповідно до методик, відомих з рівня техніки, таких як, наприклад, взаємодія з ВВіз в дихлорметані в атмосфері азоту.
Також можлива взаємодія Н-Х'-ВЯ з проміжною сполукою формули (1ІІ-С) у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан, з отриманням сполуки формули (ГГ), де ЇЇ є -Х!-ВЄ, вказані сполуки представлені формулою (І-с).
С Е їКде к в. -- й Б ее т ей й А. щея спо Ко ий и, е щ- ря У і;
ГУ ГУ ьо хе
В залежності від природи Х! швидкість реакції може бути збільшена при використанні відповідної основи або кислоти. Наприклад, у випадку, коли Х! є -О-, як відповідну основу можна використовувати гідрид натрію; або у випадку, коли Х! є МАУ, як відповідну кислоту можна використати НС.
Сполуки формули (І) далі можуть бути перетворені в інші сполуки формули (І) реакціями перетворення груп, які відомі з рівня техніки.
Наприклад, сполуки формули (І), де О є МВ'В: та В! та В, взяті разом утворюють моно- або ди(С1-12- алкіл)аміносСі.-4-алкіліден, вказані сполуки представлені формулою (І-а), можуть бути отримані взаємодією сполуки формули (Г), де В' та В? є атомами водню, з проміжною сполукою формули (ІМ) або її функціональним похідним.
ТУ Го ден ніж А пи нин т уч що Що полем Й З и А Ста Дн деки І ь в ! !
Сілоезямту, Ч шовк ин ий сонний 7 пені йо ї4 1
Ат й ія я
Також, сполуки формули (ГІ), у яких О являє собою групу МВ'В:2 та В! й В є атомами водню, можна у подальшому вводити у реакцію із ацилгалогенідами або алкілхлорформіатами у реакційно-інертному розчиннику такому як, наприклад, дихлорметан, у присутності придатної основи, такою як, наприклад, піридин, при цьому утворюються відповідні аміди, а саме карбаматні похідні.
Деякі зі сполук формули (І) і деякі із проміжних сполук даного винаходу можуть містити асиметричний вуглецевий атом. Стереохімічно чисті ізомерні форми вказаних сполук і вказаних проміжних сполук, можуть бути одержані із застосуванням процедур, відомих із рівня техніки. Наприклад, діастереоіїзомери можуть бути відділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографічні методи, наприклад, протиточне розподілення, рідинна хроматографія і подібні методи. Енантіомери можуть бути одержані із рацемічних сумішей процедурою, на першій стадії якої роблять перетворення, вказаних рацемічних сумішей із придатними агентами такими як, наприклад, хіральні кислоти, що дає суміші діастереомерних солей або сполук, потім фізично відділяють вказані суміші діастереомерних солей або сполук, наприклад, селективною кристалізацією або хроматографічними методами, наприклад, рідинною хроматографією і подібними методами; та нарешті здійснюють перетворення вказаних відділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть також бути одержані із стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних проміжних сполук та вихідних реагентів, за умови, що реакції відбуваються стереоспецифічно.
Альтернативний спосіб відділення енантіомерних форм сполук формули (Г) та проміжних сполук включає рідинну хроматографію, особливо рідинну хроматографію із використанням хіральної нерухомої фази.
Вищезгадані специфічні процедури проведення реакцій для одержання сполук формули (ГГ) або їх похідних можна також застосувати для одержання сполук формули (І).
Деякі із проміжних сполук та вихідних реагетів є відомими сполуками та можуть бути комерційно доступними або можуть бути одержані відповідно за процедурами, відомими із рівня техніки.
Проміжні сполуки формули (ІІ-А), у яких О являє собою групу МВ'В2, вказані проміжні сполуки, що описуються формулою (ПІІ-А-1), можуть бути одержані реакцією похідного піримідину формули (М), у якому
Му? являє собою придатну відхідну групу таку як, наприклад, атом галогену, із сполукої НМВ'ВЗ2 (МІ) у реакційно інертному розчиннику такому як, наприклад, 1,4-діоксан, 2-пропанол або подібні їм. У цій реакції можуть утворюватися різноманітні регіоспецифічні ізомери та вони можуть бути відділені один від одного із використанням придатних методів відділення, такими як, наприклад, хроматографія.
І ме ВК мен А ем
МОВ Я НАМ яння ще Дт ве. хх - я
ЕЕ т (й мо (АХ)
Проміжні сполуки формули (1І1-В) можуть бути одержані аналогічними методами які застосовувалися для одержання сполук формули (І), виходячи із проміжних сполук (1І1-А) та (11).
Щ (в и м у ае Гу --- дез я - но - ДОЩ н в. т в Гг (М (В (8)
Специфічна група проміжних сполук формули (1І-В) представлена формулою /й (в ' СИ вк ек зов щ ре | р (-В)
КОТОМ ТА во
Специфічні проміжні сполуки формули (1Г-В) є сполуками у яких М/! являє собою галоген, переважно атом хлору.
Проміжні сполуки формули (М), у яких О являє собою МВ'В:2 та І являє собою групу І"-СНео та яка приєднана в 2 положенні піримідинового кільця, та М/2 являє собою атом хлору, вказані проміжні сполуки, що описуються формулою (М-а), можуть бути одержані реакцією імідаміду формули (МІ!) із естером пропандіової кислоти формули (МІ) у розчиннику такому як, наприклад, етиловому спирті, та у присутності, наприклад, натрію, та таким чином утворена проміжна сполука формули (ІХ) згодом реагує із придатним реактивом, таким як, наприклад, фосфорилхлорид.
НК КЕ
В ні песни в нн пер нння Й ї на ї я
Ше а о нобтротоно ато еЕ й їм ол; йхі їх)
Проміжні сполуки формули (М), у яких О являє собою МВ'В: та І являє собою групу -О-8У або МНЕ: та які приєднані в 4 або 6 положенні піримідинового кільця, та М/? являє собою атом хлору, вказані проміжні сполуки, що описуються формулою (М-б), можуть бути одержані реакцією проміжною сполукою формули (Х) із сечовиною або її функціональною похідною, у розчиннику, такому як, наприклад, етиловому спирті, та у присутності, наприклад, натрію, та наступною реакцією таким чином утвореної проміжної сполуки формули (ХІ) із придатним реактивом такому як, наприклад, фосфорилхлорид. ? ще й ак ваш У п ш-- Ко Во. 95 9 те, оби а зна н
Проміжні сполуки формули (М), у яких О являє собою МАВ: та | являє собою групу І-СН»г та яка приєднана будь-де до піримідинового кільця, вказані проміжні сполуки, що описуються формулою (М-с), можуть бути одержані реакцією проміжною сполукою формули (ХІІ-1), у якої О являє собою МВ'В2 та формули (ХІІ-2), у якої О являє собою атом водню, МУ? являє собою придатну відхідну групу таку як, наприклад, атом галогену, із проміжною сполукою формули (ХІПІ), у якій М/З являє собою придатну відхідну групу таку як, наприклад, атом галогену, відповідно із процедурою, за якою проводять реакцію Гріньяра.
М й мен Ма ть в то хі) (ХІМ) (Мо)
Проміжні сполуки формули (М), у яких О являє собою МВВ: та І являє собою групу -О-ВУ або МНЕ: та які приєднані в 4 або б положенні піримідинового кільця, вказані проміжні сполуки, що описуються формулою (М-4), можуть бути одержані реакцією проміжною сполукою формули (ХІМ) із проміжною сполукою формули (ХІ!) у якій МУ? являє собою придатну відхідну групу таку як, наприклад, атом галогену, у реакційно-інертному розчиннику такому як, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, та у присутності придатної основи такої як, наприклад, гідроксид калію або діїзопропілетанамін, або натрію гідрид. м 2
А М
Я ЖОВКОН ння я
У и че точити е в (ХІЇ) (ХІМ) м-
Проміжні сполуки формул від (М-а) до (М-й) можуть аналогічно бути одержані для сполук формули (І), У якої ОО являє собою атом водню. З цією метою беруть відповідний вихідний реагент, в якому міститься одна відхідна група Му? та менше у піримідиновому кільці.
Сполуки формули (І!) та деякі із проміжних сполук можуть мати один або більше стереохімічних центрів в їх структурі, які знаходяться у А або 5 конфігурації.
Сполуки формули (І), які одержані так, як описано у вищезгаданих методах, можуть бути синтезовані у вигляді суміші стереоїзомерних форм, особливо у формі рацемічних сумішей енантіомерів, які можуть бути відділені один від одного у відповідності до відомих із рівня техніки методів розділення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні форми солі реакцією із придатною хіральною кислотою. Вказані діастереомерні форми солі згодом відділяють, наприклад, селективною або фракційною кристалізацією, та з них одержують енантіомери реакцією солей із лугом. Альтернативний спосіб відділення енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію, із використанням хіральної нерухомої фази. Вказані стереохімічно чисті ізомерні форми можуть також бути одержані із відповідних стереохімічно чистих ізомерних форм відповідних вихідних реагентів за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо бажано одержати певний стереоізомер, вказану сполуку синтезують стереоспецифічними методами синтезу. У цих методах переважно будуть використовуватися енентіомерно чисті вихідні реагенти.
Сполуки даного винаходу та проміжні сполуки формули (1І-В) показують антиретровірусні властивості, особливо проти вірусу людського імунодефіциту (ВІЛ), та які представляють собою аетіологічні агенти синдрому надбаного імунодефіциту (СНІД) у людей. Вірус людського імунодефіциту переважно інфікує людські Т-4 клітини та знищує їх або змінює їхнє нормальне функціонування, особливо координацію імунної системи. У результаті, інфікований пацієнт має кількість Т-4 клітин, що постійно зменшується та які, крім того, неправильно функціонують. Отже, іммунна система захисту нездатна боротися з заразними хворобами і пухлинами та ВІЛ інфікований суб'єкт звичайно вмирає за через умовно-патогенні заразні хвороби, таких як пневмонія або ракові утворення. Інші стани, пов'язані з ВІЛ інфекцією, включають тромбоцитопенію, саркому Капоши й інфекцію центральної нервової системи, яка характеризується прогресивною демієлінацією, що призводить до деменції і симптомам, таким як, прогресивна дизартрія, атаксія та дезорієнтація. ВІЛ інфекція далі також була пов'язана із периферійною невропатією, прогресивною загальненою лімфаденопатією (ПЗЛ) та СНІД-споріднені комплекси (ССК).
Дані сполуки також показують активність проти штаму НІМ-1, та мають потрібну резистентність до відомих із рівня техніки ненуклеозидним інгібіторам оберненої транскриптази. Вони також мають маленьку або ніяку спорідненість зв'язування до людського с-1 кислотного глікопротеїду.
Завдяки їх антиретровірусним властивостям, особливо їх анти-ВІЛ властивостям, й ще більш особливо їх анти-ВІЛ-1-активності, сполуки даного винаходу є корисними для лікування індивідуумів, інфікованих ВІЛ та для профілактики цих індивідуумів. Взагалі, сполуки даного винаходу можуть бути корисні для лікування теплокровних тварин, інфікованих вірусами, чиє існування опосередковане або залежить від ензиму оберненої транскриптази. Стани, які можуть бути попереджені або вилікувані за допомогою сполук даного винаходу, особливо стани, пов'язані із ВІЛ та іншими патогенним ретровірусами, включають СНІД, СНІД- споріднені комплекси (ССК), прогресивна загальнена лімфаденопатія (ПЗЛ), а також хронічні хвороби центральної нервової системи, викликані ретровірусами, такими як, наприклад, ВІЛ-обумовлена деменція та розсіяний склероз.
Сполуки даного винаходу або будь-якої їх групи можуть, таким чином, використовуватися як ліки проти вищезгаданих станів. Вказане використання як ліки або методи лікування включає систематичне призначення ВІЛ інфікованим суб'єктам кількості цих сполук, ефективної для боротьби із станами, пов'язаними з ВІЛ та іншим патогенним ретровірусами, особливо ВІЛ-1.
Сполуки даного винаходу або будь-якої їх групи можуть бути, таким чином, переведені у різноманітні фармацевтичні форми для терапевтичного призначення. Як відповідні композиції можуть бути застосовані всі композиції, які звичайно використовуються для терапевтичного лікування. Для одержання фармацевтичних композицій за даним винаходом, ефективну кількість індивідуальної сполуки, необов'язково у формі адитивної солі, як активного компоненту, змішують у щільну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, причому носій може вибиратися із широкої розмаїтості форм в залежності від форми приготування, бажаної для терапевтичного призначення. Ці фармацевтичні композиції бажано застосувати в унітарній дозованій придатній формі, особливо, для призначення перорально, ректально, крізьшкірно або парентеральним введенням. Наприклад, для одержання композицій в оральній дозованій формі, можуть використовуватися довільні зі звичайних фармацевтичних середовищ, таких як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти і подібні їм у випадку оральних рідких рецептур, таких як суспензії, сиропи, еліксири та розчини; або тверді носії такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'язувачі, розщеплюючі агенти і подібні їм у випадку порошків, пілюль, капсул, і таблеток. Через їхню легкість в призначенні, таблетки та капсули являють собою найбільш вигідні оральні дозовані одиничні форми у тому випадку, коли явно використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій, носій буде звичайно містити стерилізовану воду, принаймні в значній мірі, хоча можуть бути включені інші компоненти, наприклад, ті, що допомагають розчинності. Ін'єкційні розчини, наприклад, можуть бути одержані аналогічно, при цьому носій включає фізіологічний розчин, розчин глюкози або суміш розчину глюкози і сольового розчину. Ін'єкційні суспензії також можуть бути одержані аналогічно, при цьому можуть використовуватися відповідні рідкі носії, суспендуючі агенти та подібні їм. Також застосовуються рецептури у твердій формі, які мають призначення швидко перетворюватися перед використанням на рідку рецептурну форму. У композиціях, що підходять для крізьшкірного призначення, носій необов'язково включає агент, що покращує проникнення та/або придатний змочувальний агент, необов'язково поєднаний із придатними добавками будь-якої природи у незначних пропорціях, причому добавки не викликають істотний шкідливий ефект при дії на шкіру.
Особливо вигідно готувати вищезгадані фармацевтичні композиції у дозованій одиничній формі для простоти призначення та уніфікованості дозування. Дозована одинична форма, яка використовується тут, стосується фізично дискретних одиниць, придатних для унітарного дозування, кожна одиниця, що містить визначену кількість активного інгредієнта, розраховується для забезпечення бажаного терапевтичного ефекту у поєднанні із необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких дозованих одиничних форм є таблетки (включаючи таблетки із бороздою або таблетки, покриті оболонкою), капсули, пілюлі, пакети із порошком, вафлі, ін'єкційні розчини або суспензії і т.п. та їх окремі одиниці.
Певні навички у лікуванні ВІЛ-інфекції могли б визначати ефективну щоденну кількість ліків за тестовими результатами, наданими тут. Взагалі, припускається, що ефективна щоденна кількість має бути від 0,01мг/кг до 50мг/кг по відношенню до ваги тіла, більш переважно від 0,1мг/кг до 1Омг/кг по відношенню до ваги тіла. Може бути придатним призначення необхідної дози як дві, три, чотири або більшої кількості субдоз на протязі відповідних інтервалів протягом дня. Вказані субдози можуть бути приготовані як дозовані одиничні форми, наприклад, дози, що містять від ї до 100О0мг та зокрема від 5 до 200мг активного компоненту на дозовану одиничну форму.
Точне дозування і частота призначення залежать від індивідуальної сполуки формули (І), яка використовується, специфічних станів, які лікуються, серйозності станів, які лікуються, віку, ваги і загального фізичного стану індивідульного пацієнта, а також може бути проведено інше лікування індивідууму за допомогою методів, які відомі із рівня техніки. Крім того, очевидно, що вказана ефективна щоденна кількість ліків може бути зменшена або збільшена у залежності від реакції суб'єкта, якого лікують, та/або в залежності від оцінки лікаря, що призначає сполуки даного винаходу. Ефективні щоденні кількісні діапазони, згадані вище, визначаються, таким чином, тільки директивою та не призначені, для обмеження меж або використання винаходу до будь-якого ступеня.
Також комбінація сполуки із антиретровірусною ативністю та сполуки даного винаходу може використовуватися як ліки. Таким чином, даний винахід також стосується продукту, що містить (а) сполуку даного винаходу та (Б) іншу сполуку із антиретровірусною активністю, як поєднаної рецептури для одночасного, окремого або послідовного використання у анти-ВІЛ лікуванні. Різноманітні ліки можуть бути об'єднані в окрему рецептуру разом із фармацевтично прийнятними носіями. Вказані інші сполуки із антиретровірусною ативністю можуть бути відомими сполуками із антиретровірусною ативністю, такими як, нуклеозидні інгібітори оберненої транскриптази, наприклад, зидовудин (3'-азидо-3-деокситимідин, АТ), диданозин (дидеокси інозин; ай), зальцитабін (дидеоксицитидин, Я4аС) або ламівудин (3-тіа-2'-3- дидеоксицитидин, ЗТС) і т.п.; ненуклеозидні інгібітори оберненої транскриптази, такі як сурамін, фоскарнет- натрій (тринатрій фосфоноформіат), невірапін (11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридо|З,2-р:2,9'- е)(1,4)діазепін-б-он), сустіва (ефавіренц), такрін (тетрагідроаміноакрідин) та подібні; сполуки ТІВО (тетрагідро-імідазо|4,5,1-|КІ(,4|бензодіазепін-2(1Н)-он та тіон)-типу, наприклад, (5)-8-хлоро-4,5,6,7- тетрагідро-5-метил-6-(3-метил-2-бутеніл)імідазо|4,5,1-|К(І,бензодіазепін-2(1Н)-тіон; сполуки о-АРА (о- анілінофенілацетамід)-типу, наприклад, о-(2-нітрофеніл)аміно|-2,6-дихлоробензолацетамід та подібні; ТАТ- інгібітори, наприклад, КО-5-3335 та подібні; протеазні інгібітори, наприклад, індінавір, рітановір, саквіновір та подібні; інгібітори ММОА рецепторів, наприклад, пентамідин; інгібітор о-глікозидази, наприклад, кастаноспермін та подібні; інгібітор Апазе Н, наприклад, декстран (сульфат декстрану) та подібні, або імуномодулюючі агенти, наприклад, левамізол, тимопентін та подібні. Наступні приклади призначені, щоб ілюструвати даний винахід.
Експериментальна частина
А. Проміжні сполуки
Приклад А! а) Розчин 2,6-дихлоробензилхлориду (0,102моль) у 1,1-діетиловому етері (10 мілілітрів) додали по краплинам до магнію (0,102моль) у 1,1-діетиловому етері (60 мілілітрів). Реакція була ініційована шляхом додавання 2 краплин 1,2-диброметану. Після того, як більшість магнію зникнула, додали 2,4,6- трихлоропіримідин (0,051 моль) у 1,1-діетиловому етері (30 мілілітрів). Суміш перемішувалася цілу ніч при кімнатній температурі. Розчинник випаровували, та залишок був очищений флеш-хроматографією із використанням силікагелю як носія (розчинник для елюювання: СНеСіг/гексан, 1/2). Потрібні фракції були зібрані та розчинник випарували, що дало 3,Зг (2195) 2,4-дихлоро-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|піримідин (проміжна сполука Ме1; Тпл.106-1077С).
Б) Проміжна сполука (1) (0,0081моль) у 2-пропанолі (100 мілілітрів) була нагріта до повного розчинення.
Потім розчин був переміщений у трубу, що витримує тиск, та МНз у вигляді газу барботували крізь цей розчин на протязі 20 хвилин. Потім суміш нагрівали до 80 "С протягом на протязі 16 годин. Розчинник випаровували, що дало залишок, який складався із двох сполук: 2-хлоро-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|-4- піримідинамін (проміжна сполука Мег2) і 4-хлоро-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|-2-піримідинамін (проміжна сполука Ме).
Приклад Аг а) Сечовина (0,0Змоль) була додана до суміші (ж)-етил 2,6-дихлорофеніл-с-метил-(3-оксобутаноату (0,02моль) та МаОс»енНь в етиловому спирті, (1 М; 0,04Омоль; 40 мілілітрів). Реакційна суміш перемішувалася і нагрівалася із оберненим холодильником на протязі цілої ночі. Розчинник випаровувався, до реакційної суміші була додана вода, і суміш була нейтралізована розчином 0,3М НОАс. Осад був відфільтрований і був далі оброблений ефіром та потім НегО, потім його відфільтрували та висушили, що дало 2,2г (3990) 6- (2,6б-дихлорофеніл)метил|)|-5-метил-2,4-(1Н,ЗН)-піримідиндіон (проміжна сполука Ме4).
Б) Суміш проміжної сполуки (4) (0,0095моль) у фосфорилхлориді (50 мілілітрів) перемішувалася і нагрівалася з оберненим холодильником на протязі всієї ночі. Потім надлишок фосфорилхлориду випаровувалася. Суміш льоду та води була додана до залишку. Білий осад, що випав, відфільтрували та висушили. Залишок був очищений за допомогою флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для елюювання: СНесСі»). Потрібні фракції були зібрані та розчинник випарували, що дало 2,06бг (6795) 2,4-дихлоро-6-((2,6-дихлоро-феніл)метил)|-5-метилпіримідин (проміжна сполука Меб). с) 4-хлоро-6-((2,6-дихлорофеніл)метил)|-5-метил-2-піримідинамін (проміжна сполука Меб) та 2-хлоро-6-((2,6-дихлорофеніл)метил|-5-метил-4-піримідинамін (проміжна сполука Ме7) були одержані виходячи із проміжної сполуки Ме5 за допомогою процедур, як описано в прикладі А1.бБ.
Приклад АЗ а) До розчину 2,6-дихлоробензолетанімідамід НОСІ (1:71) (0,0042моль) в етиловому спирті (20 мілілітрів), при перемішуванні, додали спочатку розчин натрію (0,01Змоль) в етиловому спирті (10 мілілітрів) по краплинах та потім був доданий діетиловий естер пропандіової кислоти (0,0109моль). Реакційна суміш перемішувалася і нагрівалася із оберненим холодильником протягом 4 годин і потім перемішувалася при кімнатній температурі на протязі всієї ночі. Після додавання ще одного еквіваленту діетилового естеру пропандіової кислоти (реакційна суміш перемішувалася та нагрівалася із оберненим холодильником на протязі всієї ночі), розчинник випаровували, залишок був розчинений у воді та розчин підкислили 1М НОСІ.
Твердий осад був відфільтрований, промитий водою та висушений, що дало 0,87г (76,495) 2-((2,6- дихлорофеніл)метил)-4,6-піримідиндіол (проміжна сполука Мед). р) б-хлоро-2-((2,6-дихлорофеніл)метил|-4-піримідинамін (проміжна сполука Ме9) був одержаний,
виходячи із проміжної сполуки Ме8 за допомогою процедур, як описано в прикладах А1.Б, Аг. та А2.с.
Приклад А4 4-Аміно-1-бутанол (1,57 мілілітрів) був доданий до розчину проміжної сполуки (1) (0,008моль) у 1,4- діоксані (20 мілілітрів) під аргоном. Суміш реакцій перемішувалася протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник випаровували. Залишок був очищений за допомогою флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (градієнтне хроматографування за допомогою розчинника для елюювання: СНеСіІ»/СНзОн: від 100/0 до 98/2). Чисті фракції були зібрані, та розчинник випаровувався, що дало 2,05г суміші 4-Ц(2г-хлоро-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|-4-піримідиніл)|аміно|-І-бутанол (проміжна сполука
Ме10) ії 4-(А4-хлоро-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|)|-2-піримідиніл|аміно|-І-бутанол (проміжна сполука Ме11).
Приклад А5 а) Суміш гідроксид калію/етиловий спирт (1095; 0,035моль) була додана до розчину 2,6-дихлорофенолу (0,0З3бмоль) у тетрагідрофурані (100 мілілітрів). Суміш перемішувалася, до неї додали 2,4,6- трихлоропіримідин (0,044моль). Суміш перемішувалася на протязі всієї ночі при 60"С. Реакція була зупинена додаванням 1М розчину МаОнН. Водяні шари були екстраговані ЕЮАс декілька разів, і потім органічні прошарки були об'єднані та промиті ЗМ розчином Маон та концентрованим водним розчином хлориду натрію, висушені та сконцентровані. Залишок повторно перекристалізували із суміші СНоСі»/гексан.
Осад був відфільтрований та висушений, що дало 5,98г 2,4-дихлоро-6-(2,6-дихлорофенокси)піримідин (5595) (проміжна сполука Ме12).
Б) Реакцію проводили в атмосфері аргону. 2,4,6-Триметиланілін (0,067в8моль) був доданий до 2,4- дихлоропіримідину (0,066б4моль) у 1,4-діоксані (100 мілілітрів). До реакційної суміші додали М,М-ди(І- метилетил)етанамін (0,083Омоль). Реакційна суміш перемішувалася і нагрівалася із оберненим холодильником на протязі 4 діб, та розчинник випаровували. Залишок був розчинений у СНеоСі», промитий насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім висушений (Маг5О4), відфільтрований, та розчинник випаровували, що дало 17,1г твердого залишку. Цей твердий залишок був розчинений у суміші
СНесСі»г/гексан (1:11; 150 мілілітрів), та одержаний розчин було сконцентровано до об'єму 100 мілілітрів, а потім відфільтровано. Залишок був очищений за допомогою колонкової хроматографії на носії КР-5ІЇ (розчинник для елюювання: СНесСіг). Потрібні фракції були зібрані, та розчинник випарували. Менш полярна фракція перемішувалася у СНоСіІ» протягом З годин та була відфільтрована, що дало 0,44г 4-хлоро-М- (2,4,6-триметилфеніл)-2-піримідинамін (проміжна сполука Ме48). Друга фракція була перекристалізована із ацетонітрила, відфільтрована та висушена, що дало 2-хлоро-М-(2,4,6-триметилфеніл)-4-піримідинамін (проміжна сполука Мо49).
Приклад Аб
Піридин (1 мілілітр) був доданий до суміші /4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|)-2- піримідиніл|іаміно|бензонітрил (0,0013бмоль) у СНеоСіІ» (19 мілілітрів). Розчин хлороетаноїлхлориду (0,001375моль) у СНесі» (0,5 мілілітрів) був доданий по краплинах при охолодженні ванною із льодом.
Суміш перемішувалася при кімнатній температурі протягом 2 годин. До реакційної суміші додали ще більшу кількість хлороетаноїлхлориду (0,00625моль) у СНесСі» (0,5 мілілітрів). Суміш стояла у холодильнику на протязі всієї ночі. Розчинник випарували. Залишок обробили насиченим водним розчином карбонату натрію, та реакційну суміш екстрагували СНеоСі». Відділений органічний прошарок був висушений, відфільтрований і сконцентрований. Залишок був очищений за допомогою колонкової хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для елюювання: СНаСіІг/СНзОнН/МНаАОН 99/1/0,1). Потрібні фракції були зібрані, та розчинник овипарували, що дало 0,22г (36,505) 2-хлоро-М-І6-((2,6- дихлорофеніл)метил/і-2-І((4-ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніліацетамід (проміжна сполука Ме13).
Приклад А7
Суміш 4-((4-хлоро-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил (0,00бмоль) та нітрилу тетрафторборату (0,0025моль) в ацетонітрилі (5 мілілітрів) перемішувалася при кімнатній температурі на протязі 4 годин.
Реакційна суміш була зупинена за допомогою насиченого водного розчину бікарбонату натрію (50 мілілітрів) при охолодженні за допомогою колотого льоду. Температурі реакційної суміші дозволили досягти кімнатної температури, та жовтий твердий продукт був відфільтрований. Твердий продукт був адсорбований на силікагелі та очищений за допомогою колонкової хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для елюювання: 30925, 5095, 6095, 7095 СНеоСі» у гексані). Розчинник потрібної фракції випарували, та залишок був висушений, що дало 0,89г (6495) З-нітро-4-((4-хлоро-2- піримідиніл)аміно|бензонітрил (проміжна сполука Ме51).
Приклад АВ
Суміш 2,6-дихлоро-М-(2,4,6-триметилфеніл)-4-піримідинамін (0,0037бмоль) у 2,0М розчині МНз у 2- пропанолі (25 мілілітрів) та 0,5М розчин МНз у діоксані (25 мілілітрів) була нагріта в зразку для підвищеного тиску при 110-1157С протягом 24 годин, розчинник випарували, та залишок був хроматографований на носії
Віоїаде (розчинник для елюювання: 1:11 СНеСіг:гексан). Потрібні фракції були зібрані, та розчинник випарували, що дало суміш 0,523г 2-хлоро-М4-(2,4,6-триметилфеніл-4,6-піримідиндіамін (проміжна сполука
Ме53) та 0,101г б-хлоро-М4-(2,4,6-триметилфеніл)-2,4-піримідиндіамін (проміжна сполука Ме50).
Таблиці 1 та 2 ілюструють проміжні сполуки, що були одержані аналогічно одному із вищенаведених прикладів.
таблиця За т т г р м: Ме як ення М чи с
І Вкутвкані Зона ї що г ВН Кк М ж ванної
ВН и ИН и п ПО М: Її дей ши ши ши Ше се : ' | І : : | Я ! правлення Н
ГА се гя шо те и сви І тт ше: нн вне нн ік: ЯНИСсНИ МК ПЕН ско в пе ро А р А ГЕТЕ Я МОНЕ шини ик нини Ва копати тр ЕТ ЕТО ної ВНОНУЄНОВ: ГеМАМЄ ни и и и о А ОО ВИ пн нн М и о
Я ни ни пи и В ! ! і й
ПВА п тя ї Щ й Н Що тей ТЕ ЕК ІБН | Й ВЕР п и ше п п и Мо ПО ВИ шик ши му нив и м Кс Во ЕЕ СЕВ ни ши ши ШІ треки вояж екю невуевн твняє) пи шш ПО М ПО КА М кн МАН ши нини ие тя Патент вої женУЄтеОни ГНН нн
Вис и ние ПЕВ ВЕ МЕМ ки МН НЕК
Ева ТЕНИТТНИ НЕ елсіютенку АЖ і і Н Я і : ! Я піридил) і КаБж пд ЕН арте о внОвНаею т ТвТяВе пон ние М яти ке ЯН в НАР Ними т нм пн
Таблиця ЛЬ т обер Кривн
МІ НИ шо ве
Т Виутннй 1 бсеншній КІТ ЮТИ ТЕ Так намер ї помер і ! | : | | і дан, тожха ї ї і | | : ї | : пизицення і ша и и нс НН Не ее шини нини нини и як З тн ни ши ЕЕ М ТВ ї ЗАЛА а п а а п о п о о и пово по пох ПО о ооо
Зеблаця а щи -ї дл «кх в кі нм и и
ТЕО АЮ ТЕ ГЕН Е с: СНУ МА, - 1 яю тата енир я виде рен
Н і ' : | ! і : піролідкнія» І яеярную я вкю МНК реве, ї і МИ НИК МАК ан НН НИ
НК ТАЄ Я Е СН С ІННЕНИМО ВР :
Не Н Ай ние Ше ШНЕК: «МНЯСНІ В. 1, і ГР оснуєеюу : ! і Й : Н і СНУ Е Н
ЕттрАТТТ В ласті о о вценек о і ! м НИ ИН ек | : і ! ни НИ НИ : гонісниу | ! песо яд тет встано виевдент і : : ДН І кс а. і ши ши ни неши ниннн я я
ЕЛЕ ЕЕ ТЕНТ оняеееНК ЖЕ : ! Н ! : і і 1 бен, 1 Н
НУ 1 АБ 1: Сб МН рон ни :
Сл Сл Олена
В. Сполуки формули (1).
Приклад ВІ
Суміш проміжної сполуки (42) і проміжної сполуки (19) (0,004моль) і 4-амінобензонітрил (0,0084моль) були змішані у герметизованій ємності та нагрівали протягом 16 годин при 160"С в атмосфері аргону.
Реакційній суміші дозволили охолодитися до кімнатної температури, розчинили у суміші СНеСІг/СНнзЗОонН 90/10 (20 мілілітрів) та до реакційної сіміші додали 5г силікагелю. Після того як розчинник випарували, залишок був очищений за допомогою колонкової флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для градієнтного елюювання: СН2гСіІг/СНзОнН від 100/0 до 97/3). Потрібна фракція була зібрана, та розчинник випаровували, що дало 0,31г (18195) 4-(4-(2,6-дихлорофеніл)метил|-6-((3- гідроксипропіл)аміно|-2-піримідиніл|-аміно|бензонітрил (сполука МеЗ).
Приклад В2
Проміжні сполуки (47) та (22) (0,00399моль) та 4-амінобензонітрил (0,0012моль) у І-метил-2- піролідиноні (З мілілітри) перемішували протягом 16 годин у 130"С в атмосфері аргону. Потім реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури та розведена НгО (200 мілілітрів). Осад, що утворився при цьому, перемішувався протягом 16 годин та був відділений за допомогою фільтрування крізь целіт.
Залишок був розчинений у суміші СНзОнН/СНеСіІ» (1095, 200 мілілітрів), висушений над К»СоО»з, відфільтрований, та розчин випарували. Цей кінцевий продукт, у подальшому був очищений за допомогою колонкової флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для градієнтного елюювання: СНеосСі» /СНзОнН від 100/0 до 95/5). Потрібна фракція була зібрана, та розчинник випарували, що дало 0,43г (21,790) 4-(6-(2,6-дихлорофеніл)метил)|-2-|(3-(2-оксо-1-піролідиніл)пропіл|аміно|-4-піримідиніл|- аміно|бензонітрил (сполука Ме39; 104-1142С).
Приклад ВЗ
Суміш Нсі/діетиловий етер (1М, 2,77 мілілітрів) перемішувалася разом із розчином проміжної сполуки (33) (0,00277моль) у І-метил-2-піролідиноні (4 мілілітри) в атмосфері азоту. Реакційну суміш нагрівали протягом 5 хвилин. Потім додали 4-амінобензонітрил (0,0061 моль), та реакційну суміш нагрівали при 1007 протягом 16 годин. Тоді реакційна суміш була охолоджена до кімнатної температури і розведена етилацетатом (10 мілілітрів). Органічний прошарок був промитий Маон (1М, двічі по 100 мілілітрів), НгО (двічі по 100 мілілітрів), насиченим водним розчином хлориду натрію (50 мілілітрів), відповідно висушений, відфільтрований, та фільтрат випарували. Неочищений продукт був очищений за допомогою флеш- хроматографії (розчинник для елюювання: 2,5-7,595 СНзОН, що містить 1095 МНАОН у СНесіг»). Потрібні фракції були зібрані та розчинник випарували. Залишок був висушений, що дало 0,160г (12,095) 4-((4-(2,6- дихлорофеніл)метил)-6-((2-(1-піролідиніл)-етил|аміно-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрил (сполука 13,
температура плавлення 80-857С).
Приклад В4
Розчин проміжної сполуки (14) (0,005моль) у СНесСі2 (150 мілілітрів) швидко перемішувався й був охолоджений до 0 "С в атмосфері азоту. Трибромід бору (0,015моль) був уведений у реакційну суміш за допомогою шприцу. Реакційна суміш швидко перемішувалася протягом двох годин. Реакційна суміш була повторно охолоджена до 0"С та розбавлена Маон (водний розчин 1М, 25 мілілітрів). Із двохфазної частково охолодженої суміші випав осад, що був відфільтрований та висушений, що дало 2,5г (9195) 4-((4-(2,6- дихлорофеніл)метил)-6-(гідроксиаміно)-2-піримідиніліаміно|бензонітрил дигідробромід пентагідрат (сполука 15, температура плавлення 240-244").
Приклад В5 1,1-Диметокси-М,М-диметилметанамін (0,152моль) додали до 4-((4-аміно-6-(2,6-дихлорофеніл)метилі|- 2-піримідиніл|іаміно|бензонітрилу (0,0008моль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 діб та потім сконцентрували. Сирий продукт був очищений за допомогою флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для елюювання: СНоСіІг/СНзОнН 99/1). Потрібна фракція була зібрана, та розчинник випарували. Залишок, що одержали при цьому, був оброблений гексаном, що дало 015г (4296) М'-2-(4-ціанофеніл)аміно|-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|-4-піримідиніл|-М, М- диметилметанімідамід (сполука 26; температура плавлення 175-180").
Приклад Вб
Піперідин (0,12 мілілітрів) був доданий до суміші проміжної сполуки (13) (0,00047моль) у тетрагідрофурані (20 мілілітрів). Реакційна суміш перемішувалася при кімнатній температурі протягом 4 годин. До рекційної суміші додали ще піперідину (0,14 мілілітрів). Реакційна суміш перемішувалася протягом ще 2 годин. Розчинник випарували, а залишок був очищений за допомогою колонкової флеш- хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для градієнтного елюювання:
СНеосСІг/СНЗОН/МНаОН 99/1/0,1). Потрібні фракції були зібрані, та розчинник випурували, що дало 0,05г (21,5965). М-І6-(2,6-дихлорофеніл)метил)|-2-І(4-цанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|-1-піперідинацетамід (сполука 25; температура плавлення 175-180").
Приклад В7
Піридин (0,014моль) був доданий до суміші /4-((4-аміно-6-(2,6-дихлорофеніл)метил|-2- піримідиніл|іаміно|бензонітрил (0,001Змоль) у СНоСі». Розчин октаноїлхлориду (1,5 еквіваленту) у СНоСіІ» (0,5 мілілітрів) був доданий, по краплинах. Реакційна суміш перемішувалася при кімнатній температурі на протязі 2 годин. До рекційної суміші додали ще октаноїлхлориду (3,5 еквіваленту) у СНоСі2 по краплинах.
Реакційна суміш перемішувалася, потім розчинник випарували. Залишок обробили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, та суміш була екстрагована СНесСі». Відділені органічні прошарки були висушені, відфільтровані, та розчинник випарували, що дало неочищений продукт. Залишок перекристалізували із суміші хлороформу та гексану, що дало 0,443Зг (68695) М-І6-К2,6- дихлорофеніл)метил/і-2-((4-ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|октанамід (сполука 17; температура плавлення 135-137"0).
Приклад В8 а) Суміш проміжної сполуки 49 (0,082моль) і 5,4М НОСІ у 2-пропанолі (0,08бмоль) (300 мілілітрів) перемішувалася у воді і нагрівалася до 40-45"С більш, ніж 30 хвилин. 4-Амінобензонітрил (0,242моль) був доданий у 40-45 "С. Реакційна суміш перемішувалася та нагрівалася із оберненим холодильником протягом 4,5 годин, потім охолоджувалася до кімнатної температури. Суміш підлужували додаванням порціями
МансСОз. Ця суміш була екстрагована етилацетатом. Органічний прошарок був відділений, промитий насиченим водним розчином хлориду натрію, висушений, відфільтрований, та розчинник випарували. Ця фракція перемішувалася в етиловому спирті р.а. (100 мілілітрів) та була відфільтрована, промита етиловим спиртом (50 мілілітрів), потім висушена, що дало 23,1г (8695) 4-(4-(2.4,6-триметилфеніл)аміно|-2- піримідинілІаміно|бензонітрил (сполука 52).
Б) Суміш 4-((4-хлоро-2-піримідиніл)аміно|бензонітрилу (0,021моль) та НСІ у 2-пропанолі (0,0095моль) (30 мілілітрів) перемішувалася у воді протягом однієї години при 45"С. 4-Аміно-3,5-диметилбензонітрил (0,025моль) був доданий, та суміш реакцій перемішувалася та нагрівалася із оберненим холодильником на протязі всієї ночі. Суміш була охолоджена до кімнатної температури, потім нейтралізована МансСоз. Ця суміш була екстрагована етилацетатом. Відділений органічний прошарок був промитий насиченим водним розчином хлориду натрію, висушений, відфільтрований та розчинник випарували. Залишок перекристалізували із СНзСМ, відфільтрували та висушили. Залишок перемішували у киплячому СНесіг» (20 мілілітрів), потім відфільтрували та висушили. Залишок перекристалізували із метилізобутилкетону, відфільтрували та висушили, що дало 0,3г 4-(2-Кціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|аміно |-3,5- диметилбензонітрил (сполука 69).
Приклад ВО а) 4-(4-Хлоро-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил (0,00Змоль), 2.6-дибромо-4-метилбензоламін (0,00бмоль) та 1М НСЇ у діетиловому етері (4,5 мілілітрів) у 1,4-діоксані (10 мілілітрів) були об'єднані в ємності та реакційну суміш нагрівали в атмосфері аргону, поки увесь діетиловий етер не випарувався.
Ємність була герметизована та нагрівалася при 1707С на протязі 2,5 годин. До реакційної суміші додали силікагель та розчинник випарували. Залишок був очищений за допомогою колонкової флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для градієнтного елюювання: СНоСіІг/СНзОнН/МНАОН від 100:0:0 до 99:0,9:0,1). Потрібні фракції були зібрані, та розчинник випарували. Залишок перекристалізували із ацетонітрилу, відфільтрували та висушили, що дало б2г2г (15,995) 4-((4-(2,6-дибромо-4- метилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензонітрилу (сполука 61). р) 4-(4-(4-Хлоро-5-метил-2-піримідиніліаміно|бензонітрил (0,01541моль), 4-аміно-3,5- диметилбензонітрил (0,00219моль), І-метил-2-піролідинон (4 мілілітри), 1,4-діоксан (15 мілілітрів) та діізопропілетиламін (0,0154моль) були змішані в колбі в тоці аргону і нагрівалися при 160-2307С протягом 16 годин. До реакційної суміші були додані СНоСі» та 1М Маон, та суміш перемішувалася на протязі 1 години та потім її відфільтрували, що дало тверду речовину брунатного кольору (.СНеСіІ2 фільтрат був відділений, та його випарували, після цього він був очищений за допомогою колонкової флеш-
хроматографії (розчинник для градієнтного елюювання: 295 СНзОН/СНесСІ»г). Потрібні фракції були об'єднані, розчинник випарували, та залишок перемішували у СНеСі». Твердий осад був відфільтрований, об'єднаний із твердою речовиною брунатного кольору (") та перекристалізований із СНзСМ. Осад був відфільтрований та висушений що дало 1,57г (2995) 4-(Ц2-(4-ціанофеніл)аміно|5-метил-4-піримідиніліаміно |-3,5- диметилбензонітрил (сполука 89). с) 2-К(4-ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл трифторметансульфонат (0,0022моль) та 2,6-дихлоро-4- (трифторометил)бензоламін (0,0044моль) були змішані у 1,4-діоксані (2,5 мілілітрів) та нагрівалися у герметизованій ємності в атмосфері аргону при 1707"С протягом 40 годин. Реакційній суміші дозволили охолодитися до кімнатної температури. До реакційної суміші додали силікагель, та розчинник випарували.
Залишок був очищений за допомогою колонкової рлеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для градієнтного елюювання: СНаСіІг/СНзОН/МНаОН від 100:0:0 до 97:2.7:0.3). Потрібні фракції були зібрані та розчинник випарували. Залишок був перекристалізований із СНЗСМ, відфільтрований та висушений, що дало 0,о86бг (9,295) 4-(4-Ц2,б-дихлоро-4-(трифторометил)феніл)аміно |-2- піримідинілІаміно|бензонітрил (сполука 66).
Приклад ВІО
До суспензії гідриду натрію (0,00бмоль) у 1,4-діоксані (30 мілілітрів) додали 2,4,6-триметилфенол (0,00бмоль). Реакційна суміш перемішувалася протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, при цьому утворився прозорий розчин. До реакційної суміші додали 4-((4-хлоро-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил (0,004моль), та реакційна суміш нагрівалася із оберненим холодильником в атмосфері аргону протягом 15 годин. Реакційній суміші дозволили охолодитися до кімнатної температури, до неї додали 0.5 мілілітрів води, а потім додали 4г силікагелю, та розчинник випарували. Залишок був очищений за допомогою колонкової флеш-хроматографії із використанням силікагелю як носія (розчинник для градієнтного елюювання: СНоСіІг/СНзОНн від 100:0 до 97:3). Чисті фракції були зібрані, та розчинник випарували, що дало 1,18г (89,49) 4-((4-(2,4,6-триметилфенокси)-2-піримідинілІаміно|бензонітрил (сполука 58).
Приклад В11
Сполука (52) (0,0015моль) розмішувався в киплячому етиловому спирті (8 мілілітрів). До реакційної суміші додали ЄМ НС у 2-пропанолі (0,0015моль), і солі дозволили викристалізовуватися на протязі всієї ночі при кімнатній температурі. Осад був відфільтрований, промитий 2-пропанолом та висушений, що дало 0,47г (8695) 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл|аміно|-бензонітрила гідрохлорид (1:1) (сполука 53).
Приклад ВІ1І2
Суміш проміжної сполуки (52) (0,0030Змоль) та МаВОз:4Н2гО (0,00911моль) у СНЗзОН (30 мілілітрів) та вода (10 мілілітрів) перемішувалася та нагрівалася із оберненим холодильником протягом 4 діб. Реакційна суміш була охолоджена. Осад відфільтровують та очищують колоночною флеш-хроматографією на силікагелі (елюент - градієнт СНаСіІг/СНзОН від 100/0 до 95/5). Бажані фракції збирають та випаровують розчинник, що дало 0,586г (5695) 4-І((4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензамід (сполука 100). Фільтрат () очищують ВЕРХ з оберненою фазою (елюент -- градієнт ((0,595 ацетат амонію в нНгОуУСНнІСМ 90/10/СНзОнН/СНІСМ (0 хвилин) 75/25/0, (44 хвилин) 0/50/50, (57 хвилин) 0/0/100, (61,1-70 хвилин) 75/25/0). Три бажані фракції збирають та розчинник випаровують, що дало 0,18г 4-((4-(2,4,6- триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензамід, МЗ-оксид (сполука 106) та 0,030г 4-(4-(2,4,6- триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензамід, М1-оксид (сполука 107).
В таблицях 3,4, 5 і 6 наведені характеристики сполук формули (І), що отримуються відповідно до одного з вищенаведених прикладів.
Хабльам я
Ту Її й
Й ит зу як
ССО ще «2 нії що
СЕ СТІНУ бркюнаду! 0000 МИ ОО фіричні карактирнстики З стентнн) | тах ЗО) ; ме ни нн ЗІ тки Вин Сх ЗА вн, ов ово мнівнамю зате
ШЕ жиш пвеаю Е вко0 жокурноновь інів-в5 зе ! ме як т вав ! : і ня і Я і ! ' їв ва 0 МНнасндочеНнуОоН івалтв жи но; ОС ох Ва 0 МненоУєстен» нене є; не аяро їв г Імена ююнсямО Ре о :
ГО8000ввО 0 еснезюонжюн Чвзааи о ! ! е : БІ НН ль оон сни Яся Б !
ОО ВЕО00ОнНоониюють к : роза | ва 1Внаонугв, у і юр ов ПМНЯСНрітралдини) НОВЕ бо ;
В НИ ШИ НН ев ії і
БНО веб ен пев і о оОовто 0 еоноеіридані рве - : о овк о інневовнь Мавлак
ОВО ВУ ск лова е ши: ни ни вв НИ (КІ) і ву мому їнибу а
В Я ЗИНЯХСНь ПО то ож Ро вто насос іме о рр Він ів? Зо я рові інш, Мтеніво «ч ! 125 РОБ О 0 РЕНОСОНнНо(З-лоєріднкку ЗИМІ : пси: нин нн іспопуки: Я рю в бе жи ши: ИН: КЛИН
Тяблиця Ж - чу вх ща Шасяй яю м В М: ва се. в. | ! | дадактирнетик Її В і І ! го ! це: ін іЗеамсзх В Я і пз ве ово в - і по вн знан н й і
Е Е іде Ї і
ХО ІН їм ї :
БО івекдядь : ! в ВР Ме Ін І тав зо ! па зонесях ОН ін плете ! їй шин Мнесьнь СН ваза : с с и нини пи су нн ій дин ж, ін комах о ; б Вб І! рт мом ОН ен що :
Н Н Н ЖІ Н ' : а не енаон вень ін петою зр; Не : ще оди кю Моможе ОН раю і дан и м с НН
Фе пр. Н І "жарактеристюки (Тр ши | зо ши ши и ЗОН
М Ж пСноюон МОСК п Ім С Н мЗв сном о жомсяю |в 18-83 о :
Ме ви їн МесМеох, я запа ме іВвб он Момонь о зо о :
Н Н Н Н Н н
ЖОВ ОМА: ІН ПН» ХЕ і
Н Н Н : і Й :
Моди їн Він; сно зопо о : : : : Я ПНЯ : ма ІЗ мово, НЕ іст івклто :
Ялиця 5 т ря
Ї5 но пераюттттттттрх а
І ІЗ М Н сов. пр. | і | '
ТЕТВІ 7 шен жила прод ; хх Н шроту ї ше ко п АИнДМАЛЬ З Зими Се ! рі | іно Н і
І ї . 1 3 Н
ТВІР СНеє вано ок імнавою. о ще і
Н ї Н 3 Н гене мк | : ї Н Н : 1 і
ВЗ ВФо МНЯФРІИЬЯ ОМ омллшиюмю М Зо фен
Ко: Н : : Н 1. Н шк се Я ШЕ : ї Н Н 1, Н 8:00 МНЯВОМВАЮМ басми сму пк | : ї і : ЕМ і он Ме ! і : ! Н | Н Табу ед Її
Ева ві? пнніа лась ав ямах Мо пев є І. і і й З Н ТіоЗмеч Й ія во ІН ля пес МК ж ІН дев є
Повна ї ! і : і дк 1 ДЯ щі і. Вон в ї тек ВЕ ЗМн-висмвно; 4 бтесне ще но иа бе Ї
ІНК, Е, М Н
ШИ їн; | НЕ :
ПН Н НИ Н рі : ов ве Певаченюти ОМемесж оо іаВеиЄ ( ' Н Н ЦІ Н Н ши ех: ен р і
Тех вва нує ажересни Ві І їжі ще їж Ж Тбізнчне хар. ; ї Н ї Н Кк Н істі пр. Я ! І
І ШЕ ж ! НИ і
Ще ї Ва НОЯ ДИС) Павлюк. ін ін | ! ші ов і Щі :
Н Н ! : ! ! Зяадза: сяк як. рено ін о І
І ПИ НУ ще Я | і
Н Н Н : І ог Н їі Н ай пон; Н Я р ще ! :
Сд9 вла Меож втрюсть: Мох в снід сю
ГОР і ! щ
Ітяді і і р і
ПВНЕ ож ліфівнону СН щі і
НИ ! НИВУ Н 1 і Н і
АК їсть ! НИ : ! Н : ож ! Н Н Н як ! : До ' 1101 ВВА ох зад твесне в Ві :
НИ НІ и: і НИ ши и : НИ і 1708: Ба І сяють Мб врисме |В вні ! ши іст; р !
Н отож : Н Н
НН Н Н НИ і о В: не Ін існеяли нут : ! М | й ! : ! КА ее ЗВ | і ! Н це Й Н НИ Н : Я іа Е Н : про еЯвОюод) неон ін ні : ре ІМ адрюсни да вірисню В вні І
Н ІН зн І її Н
Гео ДВИНА ин о ЗДА В КА НА І
Таблиця 8 м
Осо кт ун Мокія р,
Кв
АК с
Бе вно о но шо бно ж сво бопйФф і
Бас вно М сн іно ошво сну 0 Нвшлі і т оівномно Мо в во ше ою Зла Е
Би вх мо хх во ов-о юю феалйякамо і як !
Ж івов їн хм шк вом юну рез гір в ЗМ : ов в но ошь во с Юше ідеооде вої шов мож во во око нею
ЖОВ о Ку за Ко М ке тов ши ! м па ке й іїзе м еніднаке най С хо ве же о оо В Існа сн ФІВиВХ в вк ю і ха їн в ше |ннеоех - ! кове оМно В Ман Шк Іваьаяю вк оеомно во бно Кк яко фоме ох шовевоме во оно юю» їй че е нь м в Шв ноюк ся» ме НЯ ша ше ши о по о їв вжомно яко но м Ге ігчо ва о і
ПОВ Мона я Шну Жне сх І Би
Пт фвю вно шов за пе "Крінфхеріцетет їв же ів їн кв, в ше а км Кн ! пове мов пе ню реве ю і де Жн їм Кк в в се ув ще і і зе ік ІМ ш ш Ки т ІКТ8 ж : їн дк вно ов їн Юдкх в іавеьзаю зо
Ме же щи І вм «Не їв вени 80 Вба МН н СН ЩІ «СНІВ СН 203-205 76. ! ві озвнв б/н існ нос сн; о фрувовоо : ва зх ; ством (н с сне (235-237 те і з Вов МН Св о сну | Юм сн Ін 7)
І : ітрифтерацетат ще | | це зтжств с ва овос но осн НУ ОН сс» сн 231-232 с ї ввОсіВоє мно сна НН Све сту нів с І : вес в св сна Н ж сн Ргя-?30 87 ва МН сно Вон сн В; 197-188 с па вда НН ст вон нені івтавв зо и я ши и
С. Фармакологічні приклади
Приклад С1
Для оцінки анти-ВІЛ-агентів був використаний швидкий, чутливий та автоматизований тест іп міо.
Серія клітин Т4, перетворена ВІЛ-1, як було раніше показано (Коуападі еї аї., Іпі. У. Сапсег, 36, 445-451, 1985) є дуже чутливими та легко вразливими для ВІЛ-інфекції, є клітинами-мішенями. Інгібування ВІЛ- індукованого цитопатичного ефекту було використано як контрольну точку. Життєздатність обидвох типів
ВІЛ-інфікованих та модельно-інфікованих клітин досліджувалась спектрофотометрично шляхом відновлення іп 5йи 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолій броміду (МТТ). 5095 цитотоксична концентрація (ССзо в нМ) визначалася як концентрація сполуки, що зменшувала поглинання контрольного зразка модельно-інфікованих клітин на 5095. Процент захисту сполукою для ВІЛ-інфікованих клітин визначався за наступною формулою: (00 т )нл - Ос дід (Ос Модельн -(ООс діл виражений у процентах, де (СОт)віл - оптична густина, що вимірювалася з даною концентрацією тестової сполуки в ВІЛ-інфікованих клітинах; (СОс)віл - оптична густина, що вимірювалася в контрольних необроблених ВІЛ-інфікованих клітинах; (ОЮс)модЕльн - оптична густина, що вимірювалася в контрольних необроблених модельно-інфікованих клітинах; всі оптичні густини вимірювались при 540нм. Доза, при якій досягалася 5095 захист відповідно вищенаведеній формулі, була визначена як 5095 концентрація інгібування (ІСво в иМ). Відношення ССвзо до ІСво складає індекс селективності (51). Показано, що сполуки формули (І) ефективно інгібують ВІЛ-1. Відповідні значення СсСрво, ІСво та 5І наведені у таблиці 7.
Таблиця 7 1 0,027 49,7 1860 2 0,035 2100 22890
З 0,016 37,4 2558 4 0,315 »100 »317 0,094 56,2 598 6 0,020 24,4 1192 7 0,975 »100 »102 8 8,147 »100 »12 9 0,037 58,6 1587 2,523 »100 »39 12 1,683 55,1 32 13 0,005 7,8 1557 14 2,183 89,0 40 15! 0,003 9,0 2857 16 0,389 а12 105 17 0,167 91 54 18 21 59,9 29 19 0,006 53,6 8642 0,026 36,5 1413 21 0,017 50,6 2910 22 0,035 12,2 346 23 0,001 47,9 59935 24 0,020 54,0 2667 0,079 »100 »1272 26 0,011 33,5 2990 27 0,017 »20 »1169 28 0,079 »20 2253 29 0,015 »20 »1324
Зо 0,088 »20 »228 31 0,024 86,8 3630 32 0,403 »100 »248
З3 0,042 43,4 1038 34 0,319 57,8 181
З5 0103 42,3 409 36 0,323 »100 »309 37 0,443 33,4 75
З8 2,449 32,4 13 39 1,531 »100 »65 0,253 40,2 158 41 1,986 342 17 42 0,352 35,5 88 43 0,603 »100 »165 0,010 56,3 5688 46 45,2 »100 »2 47 0,004 »100 227027 48 442 »100 »1 49 0,058 45,2 786 0,518 52,0 100 51 0,452 »100 »221 52 0,001 2,08 2314 53 0,0006 1,3 2111 56 0,0023 1,9 839 57 0,0007 0,8 1153 58 0,0029 »100 »34482 59 0,0012 »100 »83333 60 0,29 »100 »350 61 0,0007 01 155 62 0,0032 8,7 2716 63 0,0017 0,3 198 64 02 »100 »840 65 018 б2г 1 6б 0,0085 19,9 2347 67 0,0024 04 152 68 0,001 1,4 1367 69 0,0004 4,7 11632 70 0,0006 5,8 9641 71 0,0063 45,8 72175 72 0,0007 0,5 705 73 0,0036 »100 »27777 74 0,010 »100 29523 75 0,021 1,9 911 76 0,003 5.2 1580 77 0,0030 9,6 3188 78 0,0028 04 144 79 0,0031 4,8 1547
80 0,011 8,7 771 81 0,0011 »100 290909 82 0,0026 0,4 151 83 0,0008 0,4 541 84 0,012 9,3 753 85 0,002 0,4 208 86 0,010 »100 29803 87 0,0031 2.2 711 88 0,0027 21 767 89 0,0007 0,4 619 90 3,4 30,8 9 91 0,0025 4,9 1976 92 45,0 290,0 22 93 0,0035 48,1 13743 94 0,0022 11,1 5064 95 0,0006 7,7 12783 96 0,0031 5,8 1885 97 0,032 15,2 415 98 2,0 13,8 7 99 0,16 59,7 367 100 0,075 0,8 10 101 0,053 29,5 558 102 0,0082 0,5 63 103 0,022 2100 4555 104 0,0034 18,6 5476 105 521 -52,1 -1
О. Приклади композицій
Наступні композиції ілюструють типові фармацевтичні композиції відповідно до винаходу, що придатні для систематичного призначення тваринам та людям. "Активний компонент" далі використовується для позначення сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної адитивної солі.
Приклад 0.1: таблетки, покриті плівкою
Отримання серцевини таблетки
Суміш 100г активного компоненту, 570г лактози та 200г крохмалю було добре перемішано та після цього зволожено розчином 5г додецилсульфату натрію та 10г полівінілпіролідону приблизно в 200мл води.
Вологу суміш просіяли, висушили та просіяли знову. Після цього додали 100г мікрокристалічної целюлози та 15г гідрованої рослинної олії. Уся суміш перемішувалася та пресувалася у таблетки, отримано 10000 таблеток, кожна з яких містить 1Омг активного компоненту.
Покриття
До розчину 10г метилцелюлози в 75мл денатурованого етанолу додали розчин 5г етилцелюлози в 15Омл дихлорметану. Після цього додали 75мл дихлорметану та 2,5мл 1,2,3-пропантріолу. Розплавили 10г поліетиленгліколю та розчинили в 75мл дихлорметану. Утворений розчин додали до попереднього, після цього додали 2,5г октадеканоату магнію, 5г полівінілпіролідону та ЗОмл концентрованої суспензії барвника та уся суміш була гомогенізована. Серцевини таблеток була покрита отриманою сумішшю в спеціальному апараті.

Claims (18)

1. Похідна піримідину формули (І): (ВУ в З І У їх М ЗА (Г) и У Р її М-оксиди, фармацевтично прийнятні солі та стереохімічно ізомерні форми, де О є атомом водню або -МВ!В2, В! та В? кожний незалежно вибраний з атому водню, гідроксигрупи, Сі-2-алкілу, Сі-г-алкокси, С1-2- алкілкарбоніл, Сі-г-алкоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ді(Сі-2-алкіл)аміно, моно- або ді(Сі-2- алкіл)амінокарбонілу, де кожна з вищевказаних Сі-2-алкільних груп, може бути необов'язково та кожна незалежно заміщена одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний з гідроксигрупи, С1-6- алкілоксигрупи, гідроксіСі-є-алкоксигрупи, карбоксигрупи, Сі-є-алкоксикарбонільної групи, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, амінокарбонільної групи, амінокарбоніламіногрупи, моно- або ді(С1-6- алкіл)аміногрупи, арильної групи та Неї, або В! та В: взяті разом можуть утворити піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- або ді(Сч1-2- алкіл)аміносСі-4-алкіліден, ВЗ є атомом водню, арильною групою, Сі-в-алкілкарбонільною групою, Сі-в-алкільною групою, Сі1-6- алкоксикарбонільною групою, Сі-с--алкілзаміщеною Сі-в-алкілоксикарбонільною групою, та кожний В" незалежно вибраний із гідроксигрупи, атома галогену, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи, або Сі-в-алкільної групи, заміщеної ціаногрупою або амінокарбонільною групою, В" є ціаногрупою, амінокарбонілом або Сі-в-алкілом, що заміщений ціаногрупою або амінокарбонілом, ВЗ є атомом водню або Сн-«-алкільною групою, А є СН, СВ" або М, Ї є Сз-оалкенільною групою, Сз-ізсалкінільною групою, Сз-7циклоалкільною групою або Сі-іосалкільною групою, заміщеною одним або двома замісниками, незалежно вибраними з Сз-7циклоалкілу, інданілу, індолілу та фенілу, де вказаний феніл, інданіл та індоліл можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма, де це можливо, замісниками, кожний незалежно вибраний з атома галогену, гідроксигрупи, Сч1- валкільної групи, Сі-єалкоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, С:і-єалкоксикарбонільної групи, формільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи та Сі- валкілкарбонільної групи; або І. є -Х!-ВЄ або -Х2-АІК-В"7, де: В? та В" кожний незалежно вибраний з фенілу або фенілу, заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожний незалежно вибраний з атому галогену, гідроксигрупи, Сі-валкільної групи, Сі1- валкоксигрупи, Сі-валкілкарбонільної групи, Сі-єалкоксикарбонільної групи, формільної групи, ціаногрупи, амінокарбонільної групи, нітрогрупи, аміногрупи, тригалогенметильної групи, тригалогенметоксигрупи, та Х! та Х2 кожний незалежно являє собою -МА83-, -МН-МН-, -М-М-, -О-, -5-, -9(-0)- або -5(-0)2-, АК - Сі-4алкандіїл; та п'є0,1, 2 або 3, при умові, що О та І відрізняються від аніліногрупи, 2,4,6-тринітроаніліногрупи, З-метоксіаніліногрупи, 4- метоксіаніліногрупи, 3З,4-диметоксіаніліногрупи, З-хлор-4-фтораніліногрупи, 4-ціаноаніліногрупи, 2-(С1-6- алкіл)аніліногрупи, 4-(Сі-в-алкіл)аніліногрупи, З-хлораніліногрупи, 4-броманіліногрупи, 4-нітроаніліногрупи та 4-хлораніліногрупи.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що має формулу ом (в М А ' о ХУ с в і)
3. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що Г/ є 2,6-дихлорбензилом, або І є -Х-ВЄУ, де Х є - МАЗ-, -5- або -О- та Ве є 2,4,6-трихлорфенілом, 2,4,6-триметилфенілом, 2,4-дибром-3,5-дихлорфенілом, 2,4-
дибром-6-фторфенілом, 2,4-дихлор-б6-метилфенілом, 2,6-дибром-4-ізопропілфенілом, 2,6-дибром-4- метилфенілом, 2,6-дибром-4-проп-1-ілфенілом, 2,6-дихлор-4-ціанофенілом, 2,6-дихлор-4- трифторметоксифенілом, 2,6-дихлор-4-трифторметилфенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2,6-диметил-4-(1,1- диметилетил)фенілом, 2,6-диметилфенілом, 2-бром-4-фтор-б6-метилфенілом, 2-бром-6-хлор-4- фторфенілом, 4-бром-2,6-диметилфенілом, 4-хлор-2,6-диметилфенілом, 4-ціано-2,6-диметилфенілом, або І. є -Х2-АЇІК-В7, де -Х2-АІК- є -«МН-СНе- та В" є фенілом.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що С є воднем, І. є -Х!-ВЄ, де Х! є -МН- та В: є 2,4,6- триметилфенілом або 4-ціано-2,6-диметилфенілом, а залишок МАЗ (необов'язково заміщений феніл або пірідил) являє собою р-ціано-аніліно та знаходиться в другому положенні піримідинового кільця.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що В - ціаногрупа, амінокарбоніл або ціаносСі-в-алкіл, п'є, А є СН, ВЗ - водень, ВЗ - водень або метил; О є воднем або МНВ', а Ї є фенілом, 2,4,6-трихлорфенілом, 2,4,6-триметилфенілом, 2,4-дибром-3,5-дихлорфенілом, 2,4-дибром-6- фторфенілом, 2,4-дихлор-б6-метилфенілом, 2,6-дибром-4-ізопропілфенілом, 2,6-дибром-4-метилфенілом, 2,6-дибром-4-проп-1-ілфенілом, 2,6-дихлор-4-ціанофенілом, 2,6дихлор-4-трифторметоксифенілом, 2,6- дихлор-4-трифторметилфенілом, 2,6-дихлорфенілом, 2,6-диметил-4-(1,1-диметилетил)фенілом, 2,6- диметилфенілом, 2-бром-4-фтор-6-метилфенілом, 2-бром-6-хлор-4-фторфенілом, 4-бром-2,6- диметилфенілом, 4-хлор-2,6-диметилфенілом або 4-ціано-2,6-диметилфенілом.
6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є сполукою, вибраною з групи, що включає: 4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)метил)-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 6-(2,6-дихлорфеніл)метил/|-М2-(4-фторфеніл)-2,4-піримідинілдіамін; 4-(4-(2,4-дихлорфеніл)метил|-6-|((4-гідроксибутил)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)-6-|(З-гідроксипропіл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; М-(2-К4-ціанофеніл)аміно|-6-К(2,6-дихлорфеніл)метил)-4-піримідиніл|ацетамід; М-(2-К4-ціанофеніл)аміно|-6-(2,6-дихлорфеніл)метил|-4-піримідиніл|бутанамід; 4-(2-аміно-6-(2,6-дихлорфенокси)-4-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил|-6-|(2-гідрокси-2-фенілетил)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил|-6-|(3-(2-оксо-1-піролідиніл)пропіліаміно|2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-((2-(2-гідроксіетоксі)етил|аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-|((2,3-дигідроксипропіл)аміно)|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)-6-(гідроксіаміно)-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2-ціаноетил)аміно|-6-(2,6-дихлорфеніл)метил|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-6-|(2-(1-піролідиніл)етил|аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-5-метил-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; Ма2г-(4-бромфеніл)-6-(2,6-дихлорфеніл)метил)|-5-метил-2,4-піримідинілдіамін; 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-Ц2-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-4-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-диметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-((4-(2,4,6-триметилфенокси)-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дихлорфеніл)тіо)-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дибром-4-(1-метилетил)фенілі|аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,6-дихлор-4-(трифторметил)феніл)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-(4-(2,4-дихлор-6-метилфеніл)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-Ц2-Кціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл|аміно)|-3,5-диметилбензонітрил; 4-(4-(2,4-дибром-6-фторфеніл)аміно|-2-піримідиніл|іаміно|бензонітрил; 4-(4-аміно-6-(2,6-дихлорфеніл)метил|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензолацетонітрил; 4-(4-(метил(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,4,6-трихлорфеніл)аміно|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)тіо|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; гідрохлорид 4-((4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензонітрилу; 4-(4-аміно-6-(2,4,6-триметилфеніл)аміно)|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-Ц2-аміно-6-(2,4,6-триметилфеніл)аміно)|-4-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-((4-(2-бром-4-хлор-6-метилфенокси)-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)аміно)|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 3,5-дихлор-4-(2-(4-ціанофеніл)аміно)|-4-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-М(4-(2,6-дихлор-4-(трифторметокси)фенілі|аміно|-2-піридиніліІаміно|-бензонітрил; 4-(4-(2,4-дибром-3,6-дихлорфеніл)аміно)|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дибром-4-пропілфеніл|аміно|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензамід; 4-(4-(4-(1,1-диметилетил)-2,6-диметилфеніл)аміно|-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-Ц2-(4-ціанофеніл)аміно)-4-піримідиніл|окси)|-3,5-диметилбензонітрил;
4-(4-(4-хлор-2,6-диметилфеніл)аміно)|-5-метил-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; 4-Ц2-(4-ціанофеніл)аміно)-5-метил-4-піримідиніліаміно-3,5-диметилбензонітрил; 4-((4-(4-(1,1-диметилетил)-2,6-диметилфеніл|аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(4-(4-бром-2,6-диметилфеніл)аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-(5-метил-4-((2,4,6-триметилфеніл)тіо|-2-піримідиніл|аміно|бензонітрил; 4-(4-(2,6-дибром-4-пропілфеніл)аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-Ц(4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно|-2-піримідиніліаміно|бензамід, МЗ-оксид; мМа2-(4-хлорфеніл)-М4-(2,4,6-триметилфеніл)-2,4-піримідинілдіамін; 4-(4-(2,6-дибром-4-(1-метилетил)феніл|аміно|-5-метил-2-піримідиніл)аміно|бензонітрил; 4-Ц2-(4-ціанофеніл)аміно)-5-метил-4-піримідиніл|іаміно|-3,5-диметилбензонітрил; 4-((4-(фенілметил)аміно|-2-піримідинілІаміно|бензонітрил; або їх М-оксиди, фармацевтично прийнятні адитивні солі або стереохімічні ізомерні форми.
7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що вона являє собою 4-((2-((ціанофеніл)аміно|-4-піримідиніл)аміно |- З3,5-диметилбензонітрил, азотнокислу сіль, фармацевтично прийнятну адитивну сіль або їх стереохімічно ізомерну форму.
8. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що вона являє собою 4-|((4-(2,4,6-триметилфеніл)аміно)|-2- піримідиніл|аміно|бензонітрил, азотнокислу сіль, фармацевтично прийнятну адитивну сіль або їх стереохімічно ізомерну форму.
9. Сполука за будь-яким з п. 1-8 для виготовлення медикаменту для лікування суб'єкту, що потерпає від ВІЛ - інфекції.
10. Сполука за п. 1 для використання в медицині.
11. Фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8 та фармацевтично прийнятний носій.
12. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 11, який відрізняється тим, що терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8 ретельно перемішують з фармацевтично прийнятним носієм.
13. Спосіб отримання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що проводять реакцію між проміжною сполукою формули (ІІ-А), де М/! - придатна відхідна група, та амінопохідним формули (ІІІ), необов'язково в розчиннику в реакційно-інертній атмосфері, та необов'язково в присутності кислоти (ЯЗ де а (б К с! й
Мем. хи Мем ще КО АМ но Ді, пи и М А | З ви | во й в (П- А) (1) (З де ОС, ВЗ, В", ВУ, В», А, п' та І є такими, як визначено в п. 1, або, при потребі, перетворюють сполуки формули (І) в терапевтично активну нетоксичну сіль приєднання кислоти шляхом обробки кислотою, або в терапевтично активну нетоксичну сіль приєднання основи шляхом обробки основою, або навпаки, перетворюють солі приєднання з кислотою в вільну основу обробкою лугом, або перетворюють солі приєднання з основою в вільну кислоту обробкою кислотою, та, за бажанням, отримують стереохімічні ізомерні форми або їх М-оксиди.
14. Комбінація сполуки формули (І) за п. 1 та інакшої сполуки, що має антиретровірусну активність, яку незалежно вибирають з нуклеозидних інгібіторів оберненої транскриптази, таких як, зидовудин (3'-азидо-3'- деокситимідин, АТ), диданозин (дидеоксінозин, аа), зальцитабін (дидеоксицитидин, айс) або ламівудин (3'- тіа-2'-3'--дидеоксицитидин, ЗТС), ненуклеозидних інгібіторів оберненої транскриптази, таких як сурамін, фоскарнетнатрій (тринатрій фосфоноформіат), невірапін (11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-бН- дипіридо|З,2-0:2,3-е|/1,4|діазепін-б-он), сустива (ефавіренц), такрін (тетрагідроаміноакридин), сполук ТІВО (тетрагідроімідазо|4,5,1-)КІ(.Ябензодіазепін-2(1Н)-он та тіон)-типу, таких як (5)-8-хлоро-4,5,6,7-тетрагідро-5- метил-6-(3-метил-2-бутеніл)імідазо|4,5,1-|ЇК)(,бензодіазепін-2(1Н)-тіон, сполук СО -АРА (Ж - анілінофенілацетамід)-типу, таких як (24 -Кг2-нітрофеніл)аміно|-2,6-дихлоробензолацетамід, ТАТ-інгібіторів, таких як НО-5-3335, протеази інгібіторів, таких як індинавір, ритановір, саквіновір, інгібіторів ММОА рецепторів, таких як пентамідин, інгібітора (2 -глікозидази, такого як кастаноспермін, інгібітора Нпазе Н, такого як декстран (сульфат декстрану), або імуномодулюючих агентів, таких як левамізол, тимопентин.
15. Комбінація за п. 14 для використання в медицині.
16. Продукт, що містить (а) сполуку формули (І) за п. 1 та (б) іншу сполуку, що має антиретровірусну активність, яку незалежно вибирають з нуклеозидних інгібіторів оберненої транскриптази, таких як зидовудин (3'-азидо-3'і-деокситимідин, А2Т), диданозин (дидеоксінозин, аа), зальцитабін (дидеоксицитидин, дас) або ламівудин (3-тіа-2'-3.-дидеоксицитидин, ЗТС), ненуклеозидних інгібіторів оберненої транскриптази,
таких як сурамін, фоскарнетнатрій (тринатрій фосфоноформіат), невірапін (11-циклопропіл-5,11-дигідро-4- метил-6Н-дипіридоїЇЗ3,2-р:27,3"-е|/1,4)діазепін-6-он), сустива (ефавіренц), такрин (тетрагідроаміноакрідин), сполук ТІВО (тетрагідроімідазо|4,5,1-)К)(,4|бензодіазепін-2(1Н)-он та тіон)-типу, таких як (5)-8-хлоро-4,5,6,7- тетрагідро-5-метил-6-(3-метил-2-бутеніл)імідазо|4,5,1-|К)(,бензодіазепін-2(1Н)-тіон, сполук СО -АРА (Ж - анілінофенілацетамід)-типу, таких як (24 -Кг2-нітрофеніл)аміно|-2,6-дихлоробензолацетамід, ТАТ-інгібіторів, таких як НО-5-3335, протеази інгібіторів, таких як індинавір, ритановір, саквіновір, інгібіторів ММОА рецепторів, таких як пентамідин, інгібітора С -глікозидази, такого як кастаноспермін, інгібітора Рпагзе Н, такого як декстран (сульфат декстрану), або імуномодулюючих агентів, таких як левамізол, тимопентин, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного використання для лікування ВІЛ.
17. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активний компонент (а) сполуку формули (І) за п. 1 та (б) іншу сполуку, що має антиретровірусну активність, яку незалежно вибирають з нуклеозидних інгібіторів оберненої транскриптази, таких як зидовудин (3'-азидо-3'- деокситимідин, АТ), диданозин (дидеоксінозин; аа), зальцитабін (дидеоксицитидин, айс) або ламівудин (3'- тіа-2'-3'--дидеоксицитидин, ЗТС), ненуклеозидних інгібіторів оберненої транскриптази, таких як сурамін, фоскарнетнатрій (тринатрій фосфоноформіат), невірапін (11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-бН- дипіридо|З,2-0:2,3-е|(/1,4|діазепін-б-он), сустива (ефавіренц), такрин (тетрагідроаміноакридин), сполук ТІВО (тетрагідроімідазо|4,5,1-)КІ(.4бензодіазепін-2(1Н)-он та тіон)-типу, таких як (5)-8-хлоро-4,5,6,7-тетрагідро-5- метил-6-(3-метил-2-бутеніл)імідазо|4,5,1-ік)(,4|бензодіазепін-2(1Н)-тіон, сполук Є -АРА (У - анілінофенілацетамід)-типу, таких як що -Кг2-нітрофеніл)аміно|-2,6-дихлоробензолацетамід, ТАТ-інгібіторів, таких як НО-5-3335, протеази інгібіторів, таких як індинавір, ритановір, саквіновір, інгібіторів ММОА рецепторів, таких як пентамідин, інгібітора щ2й -глікозидази, такого як кастаноспермін, інгібітора Нпазе Н, такого як декстран (сульфат декстрану) або імуномодулюючих агентів, таких як левамізол, тимопентин.
18. Похідна піримідину формули (ІІ! - В) М 4 до (р де 7 її | й: (І - В) щ ре - Г М І А З А де ВЗ, ВУ, ВУ, ВУ, п", А і І є такими, як визначено в п. 1, та М/! є галогеном.
UA2000105945A 1998-03-27 1999-03-24 Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл UA72458C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7963298P 1998-03-27 1998-03-27
EP98201587A EP0945442A1 (en) 1998-03-27 1998-05-14 Trisubstituted pyrimidine derivatives
EP98203948 1998-11-25
PCT/EP1999/002043 WO1999050250A1 (en) 1998-03-27 1999-03-24 Hiv inhibiting pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72458C2 true UA72458C2 (uk) 2005-03-15

Family

ID=27239326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000105945A UA72458C2 (uk) 1998-03-27 1999-03-24 Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл

Country Status (32)

Country Link
EP (2) EP0945443B9 (uk)
JP (1) JP3507917B2 (uk)
KR (1) KR100699514B1 (uk)
CN (1) CN1214014C (uk)
AP (1) AP1468A (uk)
AT (1) ATE232521T1 (uk)
AU (1) AU751573C (uk)
BG (1) BG64702B1 (uk)
CA (1) CA2324919C (uk)
CZ (1) CZ299380B6 (uk)
DE (1) DE69905306T2 (uk)
DK (1) DK0945443T3 (uk)
EA (1) EA002973B1 (uk)
EE (1) EE04850B1 (uk)
ES (1) ES2193660T3 (uk)
HK (1) HK1035901A1 (uk)
HR (1) HRP20000620B1 (uk)
HU (1) HU230522B1 (uk)
ID (1) ID26291A (uk)
IL (1) IL138669A0 (uk)
MY (1) MY126493A (uk)
NO (1) NO317424B1 (uk)
NZ (1) NZ506679A (uk)
OA (1) OA11492A (uk)
PL (1) PL202675B1 (uk)
PT (1) PT945443E (uk)
SI (1) SI0945443T1 (uk)
SK (1) SK287996B6 (uk)
TR (1) TR200002760T2 (uk)
TW (1) TW531534B (uk)
UA (1) UA72458C2 (uk)
WO (1) WO1999050250A1 (uk)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7772432B2 (en) 1991-09-19 2010-08-10 Astrazeneca Ab Amidobenzamide derivatives which are useful as cytokine inhibitors
ATE205835T1 (de) * 1998-07-14 2001-10-15 Basf Ag Akarizid und insektizid wirksame, substituierte pyrimidine und verfahren zu ihrer herstellung
EP1107958B1 (en) 1998-08-29 2006-08-16 AstraZeneca AB Pyrimidine compounds
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2000020402A1 (en) 1998-10-01 2000-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR100658489B1 (ko) 1998-11-10 2006-12-18 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘
JP4535350B2 (ja) * 1998-11-17 2010-09-01 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジニルベンズイミダゾール誘導体及び農園芸用殺菌剤
HUP0104171A3 (en) * 1998-11-17 2002-04-29 Ihara Chemical Ind Co Pyrimidinylbenzimidazole and triatinylbenzimidazole derivatives, intermediates and use as agricultura/horticultural fungicides
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000049001A2 (en) * 1999-02-16 2000-08-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Phenoxy-, phenylthio-, phenylamino-, benzyloxy-, benzylthio- or benzylaminopyrimidine insectidices and acaricides
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
PT1163237E (pt) 1999-03-17 2004-08-31 Astrazeneca Ab Derivados de amida
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19945982A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
PT1225874E (pt) * 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Composicoes antivirais.
AU770600B2 (en) 1999-10-07 2004-02-26 Amgen, Inc. Triazine kinase inhibitors
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
AU3704101A (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001085699A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Prodrugs of hiv replication inhibiting pyrimidines
CA2406562C (en) * 2000-05-08 2009-09-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1313713B1 (en) * 2000-08-08 2008-06-11 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. 4-pyrimidinamine derivatives, pharmaceutical compositions and related methods
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2002-08-01 Glaxo Group Limited Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
US20040127502A1 (en) 2001-01-31 2004-07-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US7081470B2 (en) 2001-01-31 2006-07-25 H. Lundbeck A/S Use of GALR3 receptor antagonists for the treatment of depression and/or anxiety and compounds useful in such methods
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2358888T3 (es) 2001-07-13 2011-05-16 Btg International Limited Medicamento que contiene un derivado de pirimidina.
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003032994A2 (de) 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimidinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
CA2463989C (en) * 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
HUP0402106A3 (en) 2001-11-01 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2003037869A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
HUP0402245A3 (en) * 2001-11-01 2010-03-29 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl-aminobenzamide derivatives as glycogen synthase kinase 3betha inhibitors, their use, pharmaceutical compositions containing them and process for producing them
AU2002367172A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
MXPA04006614A (es) 2002-01-07 2004-10-04 Eisai Co Ltd Deazapurinas y usos de las mismas.
AR038368A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1490354A1 (en) 2002-03-09 2004-12-29 Astrazeneca AB 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with cdk inhibitory activity
PL212089B1 (pl) 2002-03-13 2012-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory deacetylazy histonowej, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca, ich zastosowanie, sposób wytwarzania, sposób wykrywania lub identyfikacji HDAC oraz kompozycja
JP4725945B2 (ja) 2002-03-13 2011-07-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規な阻害剤としてのスルホニルアミノ誘導体
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
DE60330466D1 (de) 2002-07-29 2010-01-21 Rigel Pharmaceuticals Inc VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG ODER PRuVENTION VON AUTOIMMUNKRANKHEITEN MIT 2,4-PYRIMIDINDIAMIN-VERBINDUNGEN
US7399856B2 (en) 2002-08-09 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Processes for the preparation of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-2pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2004048343A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-10 Schering Aktiengesellschaft Chk-, pdk- and akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2002350719A1 (en) 2002-11-29 2004-06-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions comprising a basic respectively acidic drug compound, a surfactant and a physiologically tolerable water-soluble acid respectively base
EA010379B1 (ru) 2003-02-07 2008-08-29 Янссен Фармацевтика Н.В. Ингибирующие вич 1,2,4-триазины
JP5602333B2 (ja) * 2003-02-07 2014-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｈｉｖ感染の予防のためのピリミジン誘導体
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
WO2004074244A2 (en) 2003-02-20 2004-09-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005011702A1 (en) 2003-07-17 2005-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Process for preparing particles containing an antiviral
NZ545270A (en) 2003-07-30 2010-04-30 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-Pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
EP2287156B1 (en) 2003-08-15 2013-05-29 Novartis AG 2,4-Di(phenylamino)-pyrimidines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
EA009734B1 (ru) 2003-09-25 2008-02-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные пурина, ингибирующие репликацию вич
GB0324790D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Amide derivatives
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1728186A2 (en) 2004-03-02 2006-12-06 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
BRPI0512676B8 (pt) 2004-07-28 2021-05-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de indolil alquil amina substituídos como inibidores de histona desacetilase, composição farmacêutica que os compreende, seus processos de preparação e uso
AU2005271161B2 (en) 2004-08-10 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
RU2410379C2 (ru) 2004-09-30 2011-01-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-замещенные пиримидины, ингибирующие вич
CN101031550B (zh) * 2004-09-30 2015-05-27 泰博特克药品有限公司 抑制hiv的5-碳环-或杂环取代的嘧啶类
RU2405778C2 (ru) 2004-09-30 2010-12-10 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 5-гетероциклилпиримидины, ингибирующие вич
MX2007005159A (es) 2004-10-29 2007-06-26 Tibotec Pharm Ltd Derivados de pirimidina biciclicos inhibidores del vih.
ES2380550T3 (es) 2004-11-24 2012-05-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de espiro-2,4-pirimidindiamina y sus usos
EP2161275A1 (en) 2005-01-19 2010-03-10 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BRPI0611038B8 (pt) 2005-05-26 2022-10-25 Tibotec Pharm Ltd Processo para preparar 4-(1,6-diidro-6-oxo-2-pirimidinil)amino benzonitrila e composto intermediário
BRPI0616722A2 (pt) 2005-09-30 2012-12-25 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel ou um Éster hidrolisÁvel in vivo do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito anti-proliferaÇço celular e um efeito inibidor cdk2, para tratar cÂncer, e para tratar doenÇas
WO2007063010A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel vinylogous acids derivatives
CA2630717C (en) 2006-01-19 2015-02-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2007113256A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-(hydroxymethylene and aminomethylene) substituted pyrimidines
CA2645958C (en) * 2006-03-30 2014-11-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
MX2008016007A (es) 2006-06-15 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int 2-anilino-4-aminoalquilenoaminopirimidinas.
EP2054392A2 (en) 2006-06-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-anilino-4-(heterocyclic)amino-pyrimidines as inhibitors of protein kinase c-alpha
US7705034B2 (en) 2006-10-13 2010-04-27 Hoffmann-La Roche Inc. Vinylogous acid derivatives
ES2633318T3 (es) * 2006-10-23 2017-09-20 Cephalon, Inc. Derivados bicíclicos fusionados de 2,4-diaminopirimidina como inhibidores de ALK y c-Met
ES2559528T3 (es) 2006-12-08 2016-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de proteína cinasa
KR20090094073A (ko) 2006-12-29 2009-09-03 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 Ｈｉｖ를 억제하는 6-치환된 피리미딘
CN106045965A (zh) 2006-12-29 2016-10-26 爱尔兰詹森科学公司 抑制hiv的5,6‑取代的嘧啶类化合物
TWI552752B (zh) 2007-10-19 2016-10-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 雜芳基化合物及其用途
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
CN101723904B (zh) * 2009-11-26 2012-02-08 复旦大学 4-氰基二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
RU2013118021A (ru) 2010-09-20 2014-10-27 Кареус Терапьютикс, Са Способы и композиции для лечения сахарного диабета и дислипидемии
US8580294B2 (en) 2010-10-19 2013-11-12 International Partnership For Microbicides Platinum-catalyzed intravaginal rings
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059572A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
EP2836486B1 (en) * 2012-02-17 2017-10-04 AbbVie Inc. Diaminopyrimidines useful as inhibitors of the human respiratory syncytial virus (rsv)
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
US9914709B2 (en) 2013-06-21 2018-03-13 Yale University Compositions and methods of treating HIV-1 infections using same
CN103483272B (zh) * 2013-09-29 2015-10-21 山东大学 间二芳烃-多取代嘧啶类衍生物及其制备方法与应用
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
US10137031B2 (en) 2013-11-14 2018-11-27 International Partnership For Microbicides, Inc. Combination therapy intravaginal rings
CN106478521A (zh) * 2016-10-11 2017-03-08 武汉工程大学 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法
US10172856B2 (en) 2017-04-06 2019-01-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4-diaminopyrimidine derivatives as histamine H4 modulators
AU2022323509A1 (en) 2021-08-03 2024-02-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection
WO2023220645A1 (en) 2022-05-10 2023-11-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Vaccine for human t-lymphotropic virus-1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1477349A (en) 1975-09-24 1977-06-22 Ciba Geigy Ag Azo pigments
JPS57203072A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Sankyo Co Ltd 4-anilinopyrimidine derivative, its preparation, antidepressant comprising it as active ingredient
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
JPH0784445B2 (ja) * 1986-12-03 1995-09-13 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
JPH0252360A (ja) 1988-08-15 1990-02-21 Fujitsu Ltd 電子写真感光体
JPH02300264A (ja) 1989-05-16 1990-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジンアゾメチン色素とその製造方法
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
GB9012592D0 (en) * 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
US5516775A (en) * 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
JP3691101B2 (ja) 1995-01-24 2005-08-31 三洋電機株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子
JPH0968784A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH0980676A (ja) 1995-09-13 1997-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料およびその包装体

Also Published As

Publication number Publication date
AP2000001912A0 (en) 2000-09-30
AP1468A (en) 2005-09-23
AU751573B2 (en) 2002-08-22
EP1245567A1 (en) 2002-10-02
OA11492A (en) 2004-05-06
DE69905306D1 (de) 2003-03-20
EP0945443B1 (en) 2003-02-12
AU3599699A (en) 1999-10-18
AU751573C (en) 2003-10-09
BG104738A (en) 2001-04-30
HUP0101204A3 (en) 2002-08-28
NO317424B1 (no) 2004-10-25
CA2324919C (en) 2006-10-17
EE04850B1 (et) 2007-06-15
EE200000532A (et) 2002-02-15
ID26291A (id) 2000-12-14
IL138669A0 (en) 2001-10-31
CA2324919A1 (en) 1999-10-07
EP0945443A1 (en) 1999-09-29
CZ299380B6 (cs) 2008-07-09
EA002973B1 (ru) 2002-12-26
NO20004810L (no) 2000-09-26
HU230522B1 (hu) 2016-10-28
SK14062000A3 (sk) 2001-06-11
KR20060083440A (ko) 2006-07-20
NZ506679A (en) 2002-11-26
WO1999050250A1 (en) 1999-10-07
HRP20000620B1 (en) 2009-07-31
HK1035901A1 (en) 2001-12-14
PL202675B1 (pl) 2009-07-31
PL343196A1 (en) 2001-07-30
EP1245567B1 (en) 2011-03-02
KR100699514B1 (ko) 2007-03-26
MY126493A (en) 2006-10-31
ES2193660T3 (es) 2003-11-01
JP2002509920A (ja) 2002-04-02
CZ20003425A3 (cs) 2001-02-14
BG64702B1 (bg) 2005-12-30
TR200002760T2 (tr) 2000-12-21
PT945443E (pt) 2003-06-30
DE69905306T2 (de) 2003-11-27
HUP0101204A2 (hu) 2001-10-28
DK0945443T3 (da) 2003-06-02
EP0945443B9 (en) 2003-08-13
CN1295564A (zh) 2001-05-16
JP3507917B2 (ja) 2004-03-15
CN1214014C (zh) 2005-08-10
ATE232521T1 (de) 2003-02-15
EA200000990A1 (ru) 2001-02-26
SK287996B6 (sk) 2012-09-03
HRP20000620A2 (en) 2001-06-30
NO20004810D0 (no) 2000-09-26
TW531534B (en) 2003-05-11
SI0945443T1 (en) 2003-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72458C2 (uk) Похідні піримідину, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її отримання, комбінація сполук та продукт для лікування віл
KR100643419B1 (ko) Ｈｉｖ를 억제하는 피리미딘 유도체
DE60130463T2 (de) Pyrimidin-derivate
AU782948B2 (en) Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines
EP0945447A1 (en) Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections
SK285241B6 (sk) Deriváty substituovaného diamino-1,3,5-triazínu, spôsob výroby týchto zlúčenín, farmaceutické kompozície obsahujúce uvedené zlúčeniny a takisto použitie týchto zlúčenín ako liečiva
ZA200006044B (en) HIV inhibiting pyrimidine derivatives.
MXPA00009435A (en) Hiv inhibiting pyrimidine derivatives