JP5602333B2 - Hiv感染の予防のためのピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
従って、温血動物が感染することを防ぎ;それらはまた暴露後予防を与えることもでき、パートナー間の性交および関連する親密な接触が行われた後に本発明の化合物を適用する場合に、それらがHIV感染を依然として防ぐことができることを意味する。さらに、該化合物は、治療的に有効な用量で免疫抑制活性がほとんどもしくは全くない。
−a1=a2−a3=a4−は式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5)
の2価の基を表し;
−b1=b2−b3=b4−は式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);
−N=N−CH=CH− (b−5)
の2価の基を表し;
nは0、1、2、3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、nはまた5であることもでき;
mは1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合には、mはまた4であることもでき;
R1は水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルカルボニルであり;
各R2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6または式
ここで、各A1は独立してN、CHもしくはCR6であり;そして
A2はNH、O、SもしくはNR6であり;
X1は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1〜4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1〜4アルカンジイル−もしくは−C1〜4アルカンジイル−X2−であり;
X2は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり;
R3はNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合してい
る2個の水素原子はC1〜4アルカンジイルで置換される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7であり;
X3は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1〜4アルカンジイル−、−C1〜4アルカンジイル−X2a−、−C1〜4アルカンジイル−X2b−C1〜4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1〜4アルカンジイル−であり;
X2aは−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;そして
X2bは−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;
R4はハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノまたはR7であり;
R5は水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニル:ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニルもしくはC1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルカルボニルであり;
R6はC1〜4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノまたはポリハロC1〜4アルキルであり;
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1〜4アルキルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N
−O−R8)から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく;
R8は水素、C1〜4アルキル、アリールもしくはアリールC1〜4アルキルであり;
R9およびR10は各々独立して水素;ヒドロキシ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで、上記のC1〜6アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2−(d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の2価もしくは3価の基を形成することができ;
R11はシアノ;場合によりC1〜4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1〜4アルキル;C1〜4アルキルカルボニル;C1〜4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルであり;
R12は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R13およびR14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;
R15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルであり;
R16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはR7であり;
pは1もしくは2であり;
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有する。
メチルブチルなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し;基もしくは基の一部としてのC2〜6アルキルは、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどのような2〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基を定義し;C1〜4アルカンジイルは、メチレン、1,2−エタンジイルもしくは1,2−エチリデン、1,3−プロパンジイルもしくは1,3−プロピリデン、1,4−ブタンジイルもしくは1,4−ブチリデンなどのような1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和した2価の炭化水素基を定義し;C3〜7シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの総称であり;C2〜6アルケニルは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのような二重結合を含有する2〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し;C2〜6アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような三重結合を含有する2〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基を定義し;単環式、二環式もしくは三環式の飽和炭素環は、1、2もしくは3個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして該環系は単結合のみを含有し;単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した炭素環は、1、2もしくは3個の環からなる環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり、そして少なくとも1個の二重結合を含んでなり、ただし、該環系は芳香族環系ではなく;単環式、二環式もしくは三環式の芳香族炭素環は、1、2もしくは3個の環からなる芳香族環系を表し、該環系は炭素原子のみからなり;芳香族という用語は当業者に周知であり、そして4n+2個の電子、すなわち、6、10、14個などのπ電子を有する(ヒュッケル則)環状共役系を表し;単環式、二環式もしくは三環式の飽和複素環は、1、2もしくは3個の環からなりそしてO、NもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなる環系を表し、該環系は単結合のみを含有し;単環式、二環式もしくは三環式の部分的に飽和した複素環は、1、2もしくは3個の環からなりそしてO、NもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子および少なくとも1個の二重結合を含んでなる環系を表し、ただし、該環系は芳香族環系ではなく;単環式、二環式もしくは三環式の芳香族複素環は、1、2もしくは3個の環からなりそしてO、NもしくはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなる芳香族環系を表す。
タヒドロインドリルなどである。
リハロC1〜4アルキルもしくはポリハロC1〜6アルキルの定義内で1個より多くのハロゲン原子がアルキル基に結合している場合、それらは同じもしくは異なることができる。
。逆に、該塩形態を酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
環式の(部分的に)飽和した基上の置換基は、シス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。二重結合を含む化合物は、該二重結合でE(反対側(entgegen))もしくはZ(同じ側(zusammen))−立体化学を有することができる。シス、トランス、R、S、EおよびZという用語は、当業者に周知である。
−a1=a2−a3=a4−、−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R3、R4、mおよびX1は上記に定義するとおりであり;
n’は0、1、2もしくは3であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、n’はまた4であることもでき;
R2’はハロ、C1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルであり;
ただし、R2’はNR1部分に関してパラ位に位置する]
を有する式(I)の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
−b1=b2−b3=b4−、R1、R2、R3、R4、mおよびX1は上記に定義するとおりであり;
n’は0、1、2、3もしくは4であり;
R2’はハロ、C1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルである]
を有する式(I)の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
R1、R2、R3、R4およびX1は上記に定義するとおりであり;
n’は0、1、2、3もしくは4であり;
R2’はハロ、C1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、アミノカルボニル、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルである]
を有する式(I)の化合物、そのN−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体である。
a)mが1、2もしくは3、特に2もしくは3、さらに特に2であり、なおさらに特にmが2であり、そして該2個のR4置換基がX1部分に関して2および6位(オルト位)に位置する;
b)mが1、2もしくは3であり、そしてR3がX1部分に関して4位(パラ位)に位置する;
c)X1が−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1〜4アルカンジイル、−CHOH−、−S(=O)p−、−X2−C1〜4アルカンジイル−もしくは−C1〜4アルカンジイル−X2−である;
d)適用できる場合、n’が0である;
e)適用できる場合、nが1であり、そして該R2置換基がNR1−リンカーに関して4位(パラ位)に位置する;
f)R2がヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6または式
ここで、各A1は独立してN、CHもしくはCR6であり;そして
A2はNH、O、SもしくはNR6である
g)R2’がハロ、C1〜6アルキル、トリハロメチル、シアノ、シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルである;
h)R2がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキル、特にシアノである;
i)R2’がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキル、特にシアノである。
はR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している2個の水素原子は、C1〜4アルカンジイルで置換される;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7であり;R9aがヒドロキシ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、−CH(=NR11)もしくはR7を表し、ここで、R9aの定義における上記のC1〜6アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;R9aがまた、R10と一緒になって上記に定義するとおりの式(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−4)、(d−5)、(d−6)もしくは(d−7)の2価もしくは3価の基を形成することもできる式(I)、(I’)、(I”)もしくは(I’”)の化合物である。
5;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子で結合している2個の水素原子は、C1〜4アルカンジイルで置換される;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7である式(I)、(I’)、(I”)もしくは(I’”)の化合物である。
シアノで置換されたC2〜6アルキル、さらに特にシアノで置換されたエチルもしくはプロピル;またはシアノで置換されたC2〜6アルケニルである式(I)、(I’)、(I”)もしくは(I’”)の化合物である。好ましいのは、シアノで置換されたC2〜6アルケニルである。
a)nが少なくとも1、特に1であるか;もしくはn’が0である;
b)R2もしくはR2’がシアノである;
c)mが1、2もしくは3である;
d)R4がC1〜6アルキル、特にメチル;ニトロ;アミノ;ハロ;C1〜6アルキルオキシもしくはR7である;
e)R3がR7、NR13R14、−C(=O)R15、−CH=N−NH−C(=O)R16、−C(=O)NHR13、−C(=O)NR13R14、−C(=N−OR8)−C1〜4アルキル、シアノで置換されたC1〜6アルキル、シアノで2回置換されたC1〜6アルキル、NR9R10で置換されたC1〜6アルキル、ヒドロキシおよびシアノで置換されたC1〜6アルキル、ヒドロキシおよびR7で置換されたC1〜6アルキル、C1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、シアノで置換されたC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル、R7で置換されたC2〜6アルケニル、シアノで置換されたC2〜6アルケニル、シアノで2回置換されたC2〜6アルケニル、シアノおよびR7で置換されたC2〜6アルケニル、シアノおよび−C(=O)−C1〜6アルキルで置換されたC2〜6アルケニル、シアノおよびハロで置換されたC2〜6アルケニル、−C(=O)−NR9R10で置換されたC2〜6アルケニル、ハロで置換されたC2〜6アルケニル、ハロで2回置換されたC2〜6アルケニルもしくはNR9R10で置換されたC2〜6アルケニルである;
f)X3が−C(=O)−、−CH2−C(=O)−もしくは−C(=N−OR8)−C1〜4アルカンジイル−である;
g)X1がNHもしくはOである;
h)R1が水素もしくはC1〜4アルキルである。
a)N2フロー下でジオキサン(35ml)中の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアルデヒド(0.0233mol)の混合物にNaH(60%)(0.0233mol)を加えた。混合物を5分間攪拌した。1−メチル−2−ピロリジノン(35ml)を加えた。混合物を10分間攪拌した。4−[(4−クロロ−2−ピリミジニル)アミノ]ベンゾニトリル(0.0212mol)を加えた。混合物を155℃で12時間攪拌し、H2O中に注ぎ出し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、H2Oで数回洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーで精製した(溶離剤:CH2Cl2 100;35〜70μm)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。得られる画分をCH3CN/ジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、2.2gの中間体1を生成せしめた。
b)N2フロー下でテトラヒドロフラン(20ml)中のシアノメチルホスホン酸ジエチルエステル(0.0065mol)の混合物に5℃でカリウムtert−ブトキシド(0.0065mol)を少しずつ加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(20ml)中の中間体1(0.0044mol)の溶液を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物(1.8g)をジエチルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。残留物(1.5g)をクロマシル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:CH3CN/AcNH4
50/50;10μm)。2つの画分(F1、F2)を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.47gのF1および0.44gのF2。F1をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、0.4gの4−[[4−[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェノキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)(化合物255)を生成せしめた。
それらを破壊するかもしくはそれらの正常な機能、特に免疫系の調整を改変する。結果として、感染患者は常に減少する数のT−4細胞を有し、それらはさらに異常にふるまう。従って、免疫防御系は感染および新生物と闘うことができず、そしてHIVに感染した被験体は、通常、肺炎のような日和見感染症により、もしくは癌により死亡する。HIV感染と関連する他の症状には、血小板減少症、カポジ肉腫および進行性脱髄を特徴とする中枢神経系の感染が包含され、痴呆症ならびに進行性構音障害、運動失調および失見当識のような症状をもたらす。HIV感染はさらにまた、末梢神経障害、進行性全身性リンパ節腫(PGL)およびエイズ関連複合体(ARC)とも関連している。
および(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−CD、そして特に2−ヒドロキシプロピル−β−CD(2−HP−β−CD)である。
a)式(I)の化合物および水溶性ポリマーを、場合により高温で、適切な溶媒に溶解する;
b)溶媒が蒸発されるまで、場合により真空下で、a)時点下で得られる溶液を加熱する。該溶液はまた、薄膜を形成するように大きな表面上に注ぐこともでき、そしてそれから溶媒を蒸発させる。
a)式(I)の化合物および適切な水溶性ポリマーを混合する、
b)場合によりこのようにして得られる混合物と添加剤を混ぜ合わせる、
c)均質な融解物が得られるまでこのようにして得られるブレンドを加熱しそして混合する、
d)このようにして得られる融解物を1つもしくはそれ以上のノズルを通して押し進める;そして
e)融解物が凝固するまでそれを冷却する。
ルピロリドンとのコポリマー、ポリビニルアルコールとポリビニルピロリドンとの組み合わせ、ポリアルキレンオキシドならびにエチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのコポリマーが包含される。好ましい水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
含有する製品にも関する。異なる薬剤は、製薬学的に許容しうる担体と一緒に単一の製剤において合わせることができる。該他の抗レトロウイルス化合物は、スラミン、ペンタミジン、チモペンチン、カスタノスペルミン、デキストラン(デキストラン硫酸)、フォスカルネット−ナトリウム(ホスホノギ酸三ナトリウム)のような既知の抗レトロウイルス化合物;ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、例えば、ジドブジン(3’−アジド−3’−デオキシチミジン、AZT)、ジダノシン(2’,3’−ジデオキシイノシン;ddI)、ザルシタビン(ジデオキシシチジン、ddC)もしくはラミブジン(2’−3’−ジデオキシ−3’−チアシチジン、3TC)、スタブジン(2’,3’−ジデヒドロ−3’−デオキシチミジン、d4T)、アバカビルなど;ネビラピン(11−シクロプロピル−5,11−ジヒドロ−4−メチル−6H−ジピリド−[3,2−b:2’,3’−e][1,4]ジアゼピン−6−オン)、エファビレンズ、デラビルジン、TMC−120、TMC−125などのような非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター;ホスホネート逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど;TIBO(テトラヒドロ−イミダゾ[4,5,1−jk][1,4]−ベンゾジアゼピン−2(1H)−オンおよびチオン)タイプの化合物、例えば、(S)−8−クロロ−4,5,6,7,−テトラヒドロ−5−メチル−6−(3−メチル−2−ブテニル)イミダゾ−[4,5,1−jk][1,4]ベンゾジアゼピン−2(1H)−チオン;α−APA(α−アニリノフェニルアセトアミド)タイプの化合物、例えば、α−[(2−ニトロフェニル)アミノ]−2,6−ジクロロベンゼン−アセトアミドなど;TAT−インヒビター(例えばRO−5−3335)もしくはREVインヒビターなどのような、トランス活性化タンパク質のインヒビター;プロテアーゼインヒビター、例えば、インジナビル、リトナビル、サキナビル、ロピナビル(ABT−378)、ネルフィナビル、アンプレナビル、TMC−126、BMS−232632、VX−175など;融合インヒビター、例えば、T−20、T−1249など;CXCR4受容体アンタゴニスト、例えばAMD−3100など;ウイルスインテグラーゼのインヒビター;ヌクレオチド様逆転写酵素インヒビター、例えばテノフォビルなど;リボヌクレオチドレダクターゼインヒビター、例えばヒドロキシウレアなどであることができる。
a)抗体。科学者は、HIVを中和する抗体を単離しそしてそれらを大量生産する方法を見出している。従って、HIV感染を防ぐためにこれらのHIV抗体を式(I)の本発明の化合物と組み合わせることができる。
b)洗剤および界面活性剤。これらの化合物は、ウイルスの外殻を破壊することができ、そしてそれ故に殺菌薬として有用であり、そしてHIV感染を防ぐためにそれらを式(I
)の本発明の化合物と組み合わせることができる。そのような洗剤および界面活性剤の例は、ノノキシノール−9およびオクトキシノール−9であるが、シャンプー、歯磨き粉および洗浄液において一般に用いられる全ての洗剤および界面活性剤は、同等に適当である。
c)伝染の部位用のコーティング、すなわち、例えばゲルのような、製薬学的組成物の投与の部位用のコーティング。これらの製品は、伝染の部位の内側を覆う細胞(例えば膣の内層)にHIVが入るのを防ぐことができる。例は、PC−515(カラギーナン)、Pro−2000、デキストリン2硫酸のような硫酸化およびスルホン化ポリマーである。d)ペプチド。ペプチドは、体(例えば、皮膚、舌、腸管)のあらゆる表面の内側を覆う小さなタンパク質分子であり、そしてそれらは接触の数分以内に病原体を殺すことができる。従って、HIVの潜在的感染部位で使用する場合、ペプチドは病原体が感染を引き起こす前にそれらを絶滅させることができる。
e)特に膣用の、pH調節剤。これらの化合物は、膣の自然の酸性度を調節し、それをHIVが住み難くする。自然の膣環境は、HIVが生存するには酸性すぎるが、精液はアルカリ性であり、そして性交中に膣はよりアルカリ性になり、HIVが生存するのを可能にする。pH調節化合物を投与することにより、精液により生み出されるアルカリ性環境を相殺することができる。pH調節剤には、過酸化水素を生成しそしてそれにより膣環境を健全に且つ酸性に保つのに役立つラクトバシラス細菌の使用が包含される。
A)パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるHIV感染を防ぐ化合物の能
力を試験するためのインビトロモデル
パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるHIV感染を防ぐ本発明の化合物の能力を示すために、式(I)の化合物を下記の試験において試験する。未熟単球由来の樹状細胞(immMO−DC)は、性的HIV感染中の初期の標的および免疫応答の重要なイニシエーターである、間質樹状細胞の優れたモデルである。これらのimmMO−DCを、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるHIV感染の予防を試験するために「インビトロ」モデルにおいて使用した。
インビトロモデルa)
モノトロピック(monotropic)HIV株Ba−Lを式(I)の化合物(試験化合物)とプレインキュベーションする。ウイルスおよび試験化合物の混合物に、immMO−DCを加え、そして37℃で2時間インキュベーションする。感染後に、細胞を6回洗浄し、そして自系CD4(+)T細胞と培養する(比率 immMO−DC/CD4(+)T:1/10)。試験化合物を再び加え、そして14日の初代培養中は存在したままであり、その後に細胞を十分に洗浄し、そしてPHA/IL−2で刺激した芽細胞を加える(二次培養、試験化合物は存在しない)。上清を初代および二次培養中にELISAにおいて分析する。抗ウイルス活性を決定するために、初代培養の終わりにウイルス複製の50%を抑制することができる試験化合物濃度(EC50)を測定する。さらに、細胞を3週の二次培養後に採取し、そしてHIVプロウイルスDNAの存在について分析して(PCR)、殺菌に関して調べ、そしてウイルスレスキューを除く。
インビトロモデルb)(24時間感染実験)
単球由来の樹状細胞(MO−DC)を自系T4細胞と共培養し、そしてHIV株Ba−Lを10−3の感染多重度(MOI)で感染させた。試験化合物の連続希釈を感染時に加えた。24時間後に、96ウェルプレートを3回洗浄し(試験化合物および遊離のウイルスは、洗い流される)、そして培地(試験化合物なしの)を加えた。培地の半分を週に2回新たにした。培養上清を7および14日の培養後に採取した。14日後に、培養物を3回洗浄し、そしてPHA/IL−2で刺激したPBMCを二次培養用に加えてウイルスレスキューに関して調べた。二次培養中に、培地の半分を週に2回新たにした(IL−2培地、試験化合物なしの)。上清を1および2週の二次培養後に採取した。2週の二次培養後に、細胞をまたPCR分析用にも採取した。
インビトロモデルc)(標準感染実験)
単球由来の樹状細胞(MO−DC)にモノトロピックHIV株Ba−Lを10−3の感染多重度(MOI)で2時間感染させた。感染後に、細胞を6回洗浄し、そして400.000細胞/mlで10% BCSに再懸濁した。自系CD4(+)T細胞をMO−DCと同じエラトリエーション(elutration)のリンパ球画分から精製し、そして2X106細胞/mlの濃度で使用した(比率 MO−DC/CD4(+)T:1/5)。
するために、初代培養の終わりにウイルス複製の50%を抑制することができる試験化合物濃度(EC50)を測定した。
B)混合白血球培養(MLC)において試験する本発明の化合物の免疫抑制活性
式(I)の化合物を古典的なMLCにおいてそれらの免疫抑制活性(ISC50値と定義する)について試験し、ここで、単球由来の樹状細胞(MO−DC)を刺激因子としてそして自系CD4(+)T細胞を応答因子として用いた。
24時間アッセイでは、試験化合物は、5日の培養期間の最初の24時間中のみ存在した。24時間後に、培養物を洗浄し(3回)、そして試験化合物なしの培養培地を加えた。実験設定は、それ以降、上記の標準MLCアッセイと同様であった。
Claims (26)
- 式
−a1=a2−a3=a4−は式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5)
の2価の基を表し;
−b1=b2−b3=b4−は式
−CH=CH−CH=CH− (b−1);
−N=CH−CH=CH− (b−2);
−N=CH−N=CH− (b−3);
−N=CH−CH=N− (b−4);
−N=N−CH=CH− (b−5)
の2価の基を表し;
nは0、1、2、3もしくは4であり;そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)である場合には、nはまた5であることもでき;
mは1、2、3であり、そして−b1=b2−b3=b4−が(b−1)である場合には、mはまた4であることもでき;
R1は水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルカルボニルであり;
各R2は独立してヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2〜6アルキニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6または式
ここで、各A1は独立してN、CHもしくはCR6であり;そして
A2はNH、O、SもしくはNR6であり;
X1は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、C1〜4アルカンジイル、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1〜4アルカンジイル−もしくは−C1〜4アルカンジイル−X2−であり;
X2は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)p−であり;
R3はNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択されそしてここで同じ炭素原子で結合している2個の水素原子はC1〜4アルカンジイルで置換される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7であり;
X3は−NR5−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−、−X2−C1〜4アルカンジイル−、−C1〜4アルカンジイル−X2a−、−C1〜4アルカンジイル−X2b−C1〜4アルカンジイル、−C(=N−OR8)−C1〜4アルカンジイル−であり;
X2aは−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;そして
X2bは−NH−NH−、−N=N−、−C(=O)−、−S−、−S(=O)p−であり;
R4はハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルカルボニル、ホルミル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノまたはR7であり;
R5は水素;アリール;ホルミル;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニル:ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルオキシカルボニルもしくはC1〜6アルキルカルボニルオキシで置換されたC1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシカルボニルで置換されたC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキルカルボニルであり;
R6はC1〜4アルキル、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノまたはポリハロC1〜4アルキルであり;
R7は単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)、R7a、−X3−R7aまたはR7a−C1〜4アルキルから各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aは単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の炭素環または単環式、二環式もしくは三環式の飽和した、部分的に飽和したもしくは芳香族の複素環であり、ここで、該炭素環式もしくは複素環式環系の各々は場合によりハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、ホルミル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、−CH(=N−O−R8)から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよく;
R8は水素、C1〜4アルキル、アリールもしくはアリールC1〜4アルキルであり;
R9およびR10は各々独立して水素;ヒドロキシ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル;−CH(=NR11)またはR7であり、ここで、上記のC1〜6アルキル基の各々は場合によりそして各々個々にヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;あるいは
R9およびR10は一緒になって式
−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−1)
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2− (d−2)
−CH2−CH2−O−CH2−CH2− (d−3)
−CH2−CH2−S−CH2−CH2− (d−4)
−CH2−CH2−NR12−CH2−CH2− (d−5)
−CH2−CH=CH−CH2− (d−6)
=CH−CH=CH−CH=CH− (d−7)
の2価もしくは3価の基を形成することができ;
R11はシアノ;場合によりC1〜4アルキルオキシ、シアノ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1〜4アルキル;C1〜4アルキルカルボニル;C1〜4アルキルオキシカルボニル;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノカルボニルであり;
R12は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R13およびR14は各々独立して場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2〜6アルケニル、場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC2〜6アルキニルであり;
R15はシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルであり;
R16は場合によりシアノもしくはアミノカルボニルで置換されていてもよいC1〜6アルキル、またはR7であり;
pは1もしくは2であり;
アリールはフェニルあるいはハロ、ヒドロキシ、メルカプト、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、モノもしくはジ(C1〜6アルキル)アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C3〜7シクロアルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルオキシカルボニル、C1〜6アルキルチオ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1〜6アルキル、ポリハロC1〜6アルキルオキシ、アミノカルボニル、R7または−X3−R7から各々独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されたフェニルである]
を有する化合物、その製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性体を有効成分として含有することを特徴とする、パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触によるHIV感染の伝染を防ぐかもしくは減少するための薬剤。 - R3がNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;シアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC2〜6アルキル;NR9R10、−C(=O)−NR9aR10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子に結合している2個の水素原子はC1〜4アルカンジイルで置換される;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7であり;R9aがヒドロキシ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、−CH(=NR11)もしくはR7を表し、ここで、R9aの定義における上記のC1〜6アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;R9aがまた、R10と一緒になって請求項1に定義するとおりの式(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−4)、(d−5)、(d−6)もしくは(d−7)の2価もしくは3価の基を形成することもできる請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬剤。
- R3がNHR13;NR13R14;−C(=O)−NHR13;−C(=O)−NR13R14;−C(=O)−R15;−CH=N−NH−C(=O)−R16;NR9R10、−C(=O)−NR9aR10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子に結合している2個の水素原子はC1〜4アルカンジイルで置換される;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7であり;R9aがヒドロキシ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、−CH(=NR11)もしくはR7を表し、ここで、R9aの定義における上記のC1〜6アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;R9aがまた、R10と一緒になって請求項1に定義するとおりの式(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−4)、(d−5)、(d−6)もしくは(d−7)の2価もしくは3価の基を形成することもできる請求項1〜5のいずれか一項に記載の薬剤。
- R3が−CH=N−NH−C(=O)−R16;NR9R10、−C(=O)−NR9aR10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される2個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル;シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC1〜6アルキル、そしてここで、同じ炭素原子に結合している2個の水素原子はC1〜4アルカンジイルで置換される;ヒドロキシおよびシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から選択される第二の置換基で置換されたC1〜6アルキル;場合によりシアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルオキシC1〜6アルキル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルケニル;ハロ、シアノ、NR9R10、−C(=O)−NR9R10、−C(=O)−C1〜6アルキルもしくはR7から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されたC2〜6アルキニル;−C(=N−O−R8)−C1〜4アルキル;R7もしくは−X3−R7であり;R9aがヒドロキシ;C1〜6アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルカルボニル;C1〜6アルキルオキシカルボニル;アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノ;モノ−もしくはジ(C1〜6アルキル)アミノカルボニル、−CH(=NR11)もしくはR7を表し、ここで、R9aの定義における上記のC1〜6アルキル基の各々が、場合によりそして各々個々に、ヒドロキシ、C1〜6アルキルオキシ、ヒドロキシC1〜6アルキルオキシ、カルボキシル、C1〜6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1〜4アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、R7から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されていてもよく;R9aがまた、R10と一緒になって請求項1に定義するとおりの式(d−1)、(d−2)、(d−3)、(d−4)、(d−5)、(d−6)もしくは(d−7)の2価もしくは3価の基を形成することもできる請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬剤。
- R3がシアノで置換されたC2〜6アルケニルである請求項1〜7のいずれか一項に記載の薬剤。
- R3がシアノで置換されたエチルである請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬剤。
- R2'がシアノ、アミノカルボニルまたはシアノもしくはアミノカルボニルで置換されたC1〜6アルキルである請求項2〜9のいずれか一項に記載の殺菌薬。
- R2'がシアノである請求項10に記載の薬剤。
- n'が0である請求項2〜10のいずれか一項に記載の薬剤。
- mが2である請求項1〜12のいずれか一項に記載の薬剤。
- R4がC1〜6アルキル、ニトロ、アミノ、ハロ、C1〜6アルキルオキシまたはR7である請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬剤。
- X1がNHまたはOである請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬剤。
- R1が水素である請求項1〜14のいずれか一項に記載の薬剤。
- 化合物が
4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェノキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[4−[2−シアノエテニル]−2−メチルフェノキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;またはその製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは立体化学的異性
体から選択される請求項1に記載の薬剤。 - 化合物が
4−[[4−[[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E);
4−[[4−[4−(2−シアノエテニル)−2,6−ジメチルフェノキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E);
4−[[4−[4−[2−シアノエテニル]−2−メチルフェノキシ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル(E)
から選択される請求項17に記載の薬剤。 - 性交が膣、肛門もしくは口腔性交である請求項1〜18のいずれか一項に記載の薬剤。
- 性交が膣性交である請求項19に記載の薬剤。
- パートナー間の性交もしくは関連する親密な接触が行われる部位に適用するのに適合した形態である請求項1〜20のいずれか一項に記載の薬剤。
- 膣、直腸、口もしくは皮膚に適用するのに適合した形態である請求項21に記載の薬剤。
- 薬剤がゲル、ゼリー、クリーム、軟膏、フィルム、スポンジ、泡状物質(foam)、膣内用リング、子宮頸部キャップ、直腸もしくは膣適用のための座薬、膣もしくは直腸もしくは口腔錠、うがい薬の形態である請求項22に記載の薬剤。
- HIV感染が多剤耐性HIV感染である請求項1〜23のいずれか一項に記載の薬剤。
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