CN102151270A - 预防hiv感染的嘧啶衍生物 - Google Patents

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J·E·G·吉耶蒙特
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Abstract

本发明涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本发明涉及化合物在预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得HIV感染的药物制备中的用途，其中该化合物是式(I)化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式；其中包含-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-的环代表苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基；也涉及包含所述化合物的药用组合物。

Description

预防HIV感染的嘧啶衍生物
本申请是以下申请的分案申请：申请日：2004年2月4日；申请号：200480003460.4(PCT/EP2004/001011)；发明名称：同上。
发明领域
本发明涉及预防HIV感染的嘧啶衍生物。本发明尤其涉及嘧啶衍生物在制备预防通过性交和伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV(人类免疫缺陷病毒)感染，更尤其涉及预防通过阴道性交获得的HIV感染的药物中的用途。
背景技术
AIDS(获得性免疫缺陷综合征)是世界上第四大死亡原因，在非洲则是第一大死亡原因。对于AIDS仍没有有效的治疗方法和疫苗。
因此，为了能控制AIDS/HIV的流行，最重要的是预防HI病毒的传播。
性传播是HIV传播的流行方式。坚持和正确使用避孕套完全可以预防上述HIV的性传播。但是，尽管有加强的预防计划来增加避孕套的使用，但是避孕套还是没有得到系统使用，尤其是在第三世界国家，而这些国家正是AIDS/HIV流行感染的重灾区。尤其在发展中国家，男性不接受避孕套，不喜欢使用它们而女性常常缺乏确定何时、何地及如何进行性交的权力，所以通常不是处于确定强制使用避孕套的地位。
因此，替代避孕套使用来预防性传播感染，尤其是HIV，是十分重要的。
一个替代避孕套的有效方法是局部使用杀微生物剂。杀微生物剂是一种当其应用到传播发生的部位时能预防或者减少性传播感染的传播的化学实体。
已经对几类杀微生物剂预防HIV传播的作用进行了评价：具有去污剂-表面活性剂样作用模式的产物(例如壬苯醇醚-9)，但是所述产物可能造成对阴道上皮细胞的伤害；酸缓冲剂；乳酸杆菌；干扰HIV结合到靶细胞的带负电荷的天然或合成产物(例如硫酸化多糖)；HIV增殖抑制剂。
本发明涉及嘧啶衍生物在预防HIV感染、预防通过性交和伴侣间有关的亲密接触的HIV感染传播中的用途。
本嘧啶化合物在HIV感染的恒温动物中显示出抑制HIV复制的活性。它们在抑制突变株的复制中的增强作用尤为突出，突变株即对已知药物耐药的株(单个耐药或者多重耐药HIV株)。
本发明化合物除了在感染HIV的恒温动物中有抑制HIV复制的活性外，还可以在感染HIV的恒温动物中预防HIV传播，尤其是通过性交和伴侣间有关的亲密接触感染HIV的人类。本化合物有预防的作用，因此能预防恒温动物被感染；它们还能够提供暴露后的保护，意即在性交和性伴侣间有关的亲密接触发生后使用本化合物，仍然能够预防HIV感染。而且，本化合物在有效治疗剂量时的免疫抑制活性极少或者没有。
在结构上与本化合物有关的化合物已经在现有技术中公开。
WO 99/50250和WO 00/27825公开具有抑制HIV复制特性的取代的氨基嘧啶。
WO 97/19065公开用作蛋白激酶抑制剂的取代的2-苯胺基嘧啶。
WO 00/62778涉及环状蛋白酪氨酸激酶抑制剂。
WO 98/41512描述用作蛋白激酶抑制剂的取代的2-苯胺基嘧啶
US 5,691,364描述苯甲脒衍生物及它们作为抗凝剂的应用。
WO 00/78731描述作为KDR激酶或者FGFr激酶抑制剂的5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物，其用于预防和治疗血管生成相关疾病。
发明内容
因此，本发明的一个方面涉及所述化合物在制备预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，其中该化合物、其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式有以下结构式
Figure BSA00000438978700031
其中
-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-      (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-       (a-2)；
-N＝CH-N＝CH-        (a-3)；
-N＝CH-CH＝N-        (a-4)；
-N＝N-CH＝CH-        (a-5)；
-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-      (b-1)；
-N＝CH-CH＝CH-       (b-2)；
-N＝CH-N＝CH-        (b-3)；
-N＝CH-CH＝N-        (b-4)；
-N＝N-CH＝CH-        (b-5)；
n是0、1、2、3或4；而在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n也可以是5；
m是1、2、3，而在-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)的情况下则m也可以为4；
R1是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每个R2独立地是羟基、卤代基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团
Figure BSA00000438978700041
其中每个A1独立地是N、CH或CR6；和
A2是NH、O、S或NR6；
X1是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；
X2是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-；
R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；
-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子上的2个氢原子被C1-4链烷二基置换；
被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
X3是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
其中X2a是-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；
和，
X2b是-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；
R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或R7；
R5是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
R6是C1-4烷基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环系统可任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；
R7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环链系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；
R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10各自独立地是氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中每个上述C1-6烷基基团可以任选并各自独立地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者
R9和R10可以结合在一起形成下式的二价或三价基团
-CH2-CH2-CH2-CH2-          (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-      (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-        (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-        (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-     (d-5)
-CH2-CH＝CH-CH2-           (d-6)
＝CH-CH＝CH-CH＝CH-        (d-7)
R11是氰基；任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14各自独立地是任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；
R15为被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R16为被氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基，或者为R7；
p是1或2；
芳基是苯基或者被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7。
在上文或者下文中作为一个基团或者基团的一部分使用的C1-4烷基定义为具有1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作为一个基团或者基团的一部分使用的C1-6烷基定义为具有1到6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如C1-4烷基所定义的基团以及戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或者基团的一部分使用的C2-6烷基定义为具有2到6个碳原子的直链或支链饱和烃基例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4链烷二基定义为具有1到4个碳原子的直链或支链饱和二价烃基例如亚甲基、1，2-乙二基或1，2-亚乙基、1，3-丙二基或1，3-亚丙基、1，4-丁二基或1，4-亚丁基等；C3-7环烷基一般有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-6链烯基定义为具有2到6个碳原子的包含一个双键的直链和支链烃基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基定义为具有2到6个碳原子的包含一个三键的直链和支链烃基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；单环、双环或三环饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成并且所述环系统只包含单链；单环、双环或三环部分饱和碳环表示由1、2或3个环组成的环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成并且所述环系统包含至少一个双键，前提是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族碳环表示由1、2或3个环组成的芳族环系统，所述环系统仅仅由碳原子组成；芳族这一术语已经为本专业人员所熟悉，是指由4n+2个电子环状轭合的(conjugated)系统，也就是有6、10、14等的π-电子(Hückel定律)；单环、双环或三环饱和杂环表示由1、2或3个环组成的环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子，所述环系统只包含单键；单环、双环或三环部分饱和的杂环表示由1、2或3个环组成的环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子，而且包含至少一个双键，前提是该环系统不是芳族环系统；单环、双环或三环芳族杂环表示由1、2或3个环组成的芳族环系统，并包含至少一个选自O、N或S的杂原子。
单环、双环或三环饱和碳环的具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[4，2，0]辛基、环壬基、环癸基、十氢萘基、十四氢蒽基等。
单环、双环或三环部分饱和碳环的具体实例是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、双环[4，2，0]辛烯基、环壬烯基、环癸烯基、八氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-蒽基等。
单环、双环或三环芳族碳环的具体实例是苯基、萘基、蒽基。
单环、双环或三环饱和杂环的具体实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、二氢
Figure BSA00000438978700081
唑基、异噻唑烷基、异
Figure BSA00000438978700082
唑烷基、
Figure BSA00000438978700083
二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氢嘧啶基、六氢吡嗪基、二
Figure BSA00000438978700084
烷基、吗啉基、二噻烷基、硫吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氢喹啉基、八氢吲哚基等。
单环、双环或三环部分饱和杂环的具体实例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧芑基、二氢吲哚基等。
单环、双环或三环芳族杂环的具体实例是氮杂环丁二烯基(azetyl)、氧杂环丁烷基(oxetylidenyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、
Figure BSA00000438978700085
唑基、异
Figure BSA00000438978700086
唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、
Figure BSA00000438978700087
二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并
Figure BSA00000438978700088
唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异唑并吡啶基、
Figure BSA00000438978700092
唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异
Figure BSA00000438978700093
唑并吡嗪基、
Figure BSA00000438978700094
唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异
Figure BSA00000438978700095
唑并嘧啶基、
Figure BSA00000438978700096
唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异
Figure BSA00000438978700097
唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、
Figure BSA00000438978700099
二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、
Figure BSA000004389787000910
二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、
Figure BSA000004389787000911
二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、
Figure BSA000004389787000912
二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并
Figure BSA000004389787000913
唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异
Figure BSA000004389787000914
唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、
Figure BSA000004389787000915
唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、
Figure BSA000004389787000916
二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BSA000004389787000917
嗪基(phenoxazinyl)等。
在上述的使用中，术语(＝O)在连接于碳原子时形成羰基部分，在连接于硫原子时形成亚砜部分，而两个所述(＝O)连接于硫原子时形成磺酰基部分。
无论是上文还是下文中所使用的取代基可以各自独立地选自以下列出的众多的定义，例如R9和R10所举的实例，化学上可能的并且形成化学稳定分子的所有可能的组合都应考虑在内。
术语卤代基是指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。如在上文和下文中所用的，作为基团或基团一部分的多卤代甲基定义为单-或多卤代取代的甲基，尤其是一个或多个氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作为基团或基团一部分的多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基定义为单-或多卤代取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如在卤代甲基中定义的基团、1，1-二氟-乙基等。如果超过一个卤原子连接于多卤代甲基、多卤代C1-4烷基或多卤代C1-6烷基的定义中的烷基基团上时，它们可以是相同的或不同的卤原子。
R7或R7a定义中的术语杂环意指包括杂环所有可能的异构体，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果没有另外指明，R7或R7a中定义的碳环或杂环可以在适当的时候通过任何环碳或杂原子连接于结构式(I)分子的剩余部分。因此，例如当杂环是咪唑基时，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者当碳环是萘基时，它可以是1-萘基、2-萘基等。
当任何组成中不只一次地出现任何变量(例如R7、X2)时，每次的定义都是独立的。
从取代基引出进入到环系统的线表明该键可以连接到任何合适的环原子上。
为了治疗应用，结构式(I)化合物的盐是其中平衡离子是药学上可以接受的那些盐。但是，在药学上可接受的化合物的制备和纯化过程中，药学上不可接受的酸和碱的盐也有可能是有使用价值的。所有盐类，无论在药学上是否可接受，都在本发明的范围之内。
上文提到的药学上可接受的加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以通过用合适的酸来处理碱的形式很方便地获得。合适的酸可以是例如无机酸，例如氢卤酸(如盐酸、氢溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、2-羟-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反过来，通过用碱处理就可以将盐形式转化为游离碱形式。
包含酸性质子的式(I)化合物通过用合适的无机和有机碱处理可以转化为它们的有治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如，铵盐、碱和碱土金属盐(如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等)，与有机碱所成的盐(如伯、仲、叔脂族和芳族胺类如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四丁基胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二-正丁基胺、吡咯烷、哌啶烷、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉、异喹啉、苄星青霉素G、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)盐)和与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)所成的盐。反过来，通过用酸处理可以将盐形式转化为游离酸形式。
加成盐这一术语还包含式(I)化合物能够形成的水合物和溶剂加合物形式。这些形式的例子有水合物、醇化物等。
上文使用的术语“季胺”规定为式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐，该反应发生在式(I)化合物的碱性氮和合适的季胺化剂之间，例如，任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤如碘甲烷、苄基碘。也可以使用具有好的离去基团的其它反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和p-甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯代基、溴代基、碘代基、三氟乙酸盐和乙酸盐。选择抗衡离子可以通过使用离子交换树脂引入。
本化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或多个叔氮原子被氧化成为所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
按照本领域已知的将三价氮转化成其N-氧化物形式的方法，可以将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。一般说来，通过使式(I)的起始材料与合适的有机或无机过氧化物反应进行所述N-氧化反应。合适的无机过氧化物包含，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属的过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；合适的有机过氧化物可以包含过氧酸(例如过氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid))或卤代基取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧化烷酸(如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢)。适合的溶剂有，例如，水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)和这些溶剂的混合物。
应该理解，一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺和立体化学异构形式可能包含一个或多个手性中心并作为立体化学异构体形式存在。
上文中所用术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物及其N-氧化物、加成盐、季胺或可具有的生理功能衍生物所有可能的立体异构形式。除非另外提到或指出，否则化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子结构的非对映体和对映体，以及式(I)的每个单独的异构形式及其N-氧化物、盐、溶剂合物或季胺，其基本无其它异构体，即含有小于10％，优选小于5％，特别优选小于2％和最优选小于1％的其它异构体。因此，例如当一个式(I)化合物被指定为(E)时，表示该化合物基本不含(Z)异构体。
特别地，立体中心可具有R-或S-构型；二价环(部分)饱和基团的取代基可具有顺式-或反式-构型。环绕双键的化合物可在所述双键上具有一个E(相反(entgegen))或Z(一起(zusammen))的立体化学结构。上述术语顺式、反式、R、S、E和Z是本专业人员所熟知的。
式(I)化合物的立体化学异构形式明显地包含在本发明的范围内。
对于一些式(I)化合物，其N-氧化物、盐、溶剂合物或季胺及其制备过程中所使用的中间体，其绝对的立体化学构型不是实验上确定的。在这些实例中没有进一步参考实际的立体化学构型，第一次分离的立体异构形式命名为“A”，而第二次分离的立体异构形式命名为“B”。但是，如果“A”和“B”具有对映体关系，则所述“A”和“B”立体异构形式可以清楚地表现出其特征，例如通过它们的旋光性。本领域技术人员可以使用本领域已知的方法例如X-射线衍射确定这些化合物的绝对构型。在“A”和“B”是立体异构混合物的情况下，它们可以不用进一步参考实际的立体化学构型而被进一步分离，由此将分离的各自第一部分命名为“A1”和“B1”，而第二部分命名为“A2”和“B2”。
本化合物和参与其化学合成的中间体的纯化立体化学异构形式可以通过应用本领域已知的方法获得。例如，非对映异构体可以通过物理方法如选择性结晶作用或层析技术如逆流分布、液相层析等方法被分离。对映体可以通过先用适合的拆分试剂如手性酸将所述外消旋混合物转化为非对映体盐或化合物的混合物而从外消旋混合物中获得；然后通过例如选择性结晶或分级结晶或层析技术如液相层析等方法物理分离所述非对映体盐或化合物的混合物；最后例如用碱处理，将所述分离的非对映体盐或化合物转化为相应的对映体。纯的立体化学异构形式也可以从合适的中间体和起始材料的纯的立体化学异构形式获得，只要涉及的反应出现立体特异性。优选地，如果想得到特异性立体异构体，就要通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法最好应用对映体纯的起始材料。
分离式(I)化合物和中间体的对映体形式可供选择的其它方法包括液相层析，尤其是运用手性静止相的液相层析。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构形式存在。虽然这些形式没有在上式中明确指出，但是包括在本发明范围之内。
用于下文中时，“式(I)化合物”这一术语意指还包括它们的N-氧化物形式、它们的盐、它们的季胺及其立体化学异构形式。特别重要的是那些立体化学纯的式(I)化合物。
一组重要的化合物是那些其中-a1＝a2-a3＝a4-表示式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)的二价基团的式(I)化合物。
还有一组重要的化合物为具有下式的那些式(I)化合物
Figure BSA00000438978700131
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或它们的立体化学异构形式，其中
-a1＝a2-a3＝a4-、-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m和X1在上文已定义；
n’是0、1、2或3，而在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，n’也可以是4；
R2’是卤代基、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
前提是R2’位于相对于NR1部分的对位。
另一组重要的化合物为具有下式的那些式(I)化合物
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或它们的立体化学异构形式，其中
-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m和X1在上文已定义；n’是0、1、2、3或4；
R2’是卤代基、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
还有一组更重要的化合物为具有下式的那些式(I)化合物
Figure BSA00000438978700142
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或它们的立体化学异构形式，其中
R1、R2、R3、R4和X1在上文已定义；
n’是0、1、2、3或4；
R2’是卤代基、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
还有特别的化合物是式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)的化合物，其中适用一个或可能时多个以下条件：
a)m是1、2或3，特别是2或3，更特别是2，甚至更特别是m为2，且所述两个R4取代基位于相对于X1部分的2和6位(邻位)；
b)m是1、2或3和R3位于相对于X1部分的4位(对位)；
c)X1是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4链烷二基，-CHOH-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；
d)其中可适用的n’是0；
e)其中可适用的n是1和所述R2取代基位于相对于NR1-键接处的4位(对位)；
f)R2是羟基、卤代基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团
Figure BSA00000438978700151
其中每个A1独立地是N、CH或CR6，和
A2是NH、O、S或NR6；
g)R2’是卤代基、C1-6烷基、三卤代甲基、氰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
h)R2是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基，特别是被氰基取代的C1-6烷基；
i)R2’是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基，特别是被氰基取代的C1-6烷基。
本发明化合物的优选实施方案包括式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)的那些化合物，其中R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被氰基或氨基羰基取代的C2-6烷基；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或更多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子上的两个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R9a表示羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中在R9a的定义中的每个上述C1-6烷基基团可以任选和各自分别被一个或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；R9a也可以和R10结合形成一个如上文所定义的式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-6)或(d-7)的二价或三价基团。
更重要的一组化合物是式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)的那些化合物，其中R3是NHR13、NR13R14、-C(＝O)-NHR13、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或更多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子上的两个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R9a表示羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基，-CH(＝NR11)或R7，其中在R9a中定义的每个上述C1-6烷基基团可以任选和各自分别被一个或两个各自独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；R9a也可以和R10结合形成一个如上文所定义的式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-6)或(d-7)的二价或三价基团。
还有一组重要的化合物是式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)的那些化合物，其中R3是-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被两个或更多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子上的两个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；而R9a的定义如上文。
另一组重要的化合物是式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是NHR13、NR13R14、-C(＝O)-R15、被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子上的两个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7。
重要的化合物也包括式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)的那些化合物，其中R3是被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被两个或更多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合到相同碳原子上的两个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基任选取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R9a的定义如上文。
重要的化合物也包括式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被羟基和第二个选自氰基或R7的取代基取代的C1-6烷基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7。
另一组重要的化合物为其中R3是R7的式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物。
又一组重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是被氰基取代的C1-6烷基，特别是被氰基取代的C2-6烷基，更特别是被氰基取代的乙基或丙基；或者被氰基取代的C2-6链烯基。优选被氰基取代的C2-6链烯基。
另一组重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是被氰基和R7取代的C1-6烷基，或者被氰基和R7取代的C2-6链烯基。
更重要的一组化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是被R7取代的C1-6烷基。
另一组更重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基。
另一组重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R3是被羟基和第二个选自氰基或R7的取代基取代的C1-6烷基。
另一组重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中R2或R2’是氰基或氨基羰基，且R1是氢。
又一组重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中m是2或3，且X1是-NR5-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-、特别是其中X1为-NR5-或-O-。
再一组重要的化合物为式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的那些化合物，其中适用一个或多个以下限制条件，优选适用所有的以下限制条件：
a)n至少是1，特别是1；或者n’是0；
b)R2或R2’是氰基；
c)m是1、2或3；
d)R4是C1-6烷基，特别是甲基；硝基；氨基；卤代基；C1-6烷氧基或R7；
e)R3是R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、被氰基取代的C1-6烷基、被氰基取代两次的C1-6烷基、被NR9R10取代的C1-6烷基、被羟基和氰基取代的C1-6烷基、被羟基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R7取代的C2-6链烯基、被氰基取代的C2-6链烯基、被氰基取代两次的C2-6链烯基、被氰基和R7取代的C2-6链烯基、被氰基和-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6链烯基、被氰基和卤代基取代的C2-6链烯基、被-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6链烯基、被卤代基取代的C2-6链烯基、被卤代基取代两次的C2-6链烯基或被NR9R10取代的C2-6链烯基；
f)X3是-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-或-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
g)X1是NH或O；
h)R1是氢或C1-4烷基。
优选的式(I)、(I’)、(I”)或(I’”)的化合物是化合物1、25、84、133、152、179、233、239、247、248、255(见表1、2和3)、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式。
式(I)化合物公开于WO 2003/016306中，其中也描述了它们的制备。一些中间体和起始材料都是已知的化合物，可从商业渠道获得，或者可以根据本领域已知的方法制备，或者一些式(I)化合物或所描述的中间体可以根据WO 99/50250和WO 00/27825所述的方法制备。
本发明还涉及一个新的化合物，即4-[[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物255)；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式。
所述新化合物可如下制备：
a)在氮气气流下，将NaH(60％)(0.0233mol)加入到4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛(0.0233mol)在二
Figure BSA00000438978700211
烷(35ml)中的混合物中。搅拌混合物5分钟。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(35ml)。搅拌混合物10分钟。加入4-[(4-氯-2-嘧啶)氨基]苄腈(0.0212mol)。将该混合物在155℃搅拌12小时，倒进水里并用二氯甲烷提取。分离有机层，用水冲洗几次，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：二氯甲烷100；35-70μm)。收集纯的部分，蒸发溶剂。获得的部分从CH3CN/二异丙醚中结晶出来。滤除沉淀物，干燥，得到2.2g中间体1。
b)在5℃、氮气气流下，将叔丁醇钾(0.0065mol)分批加入氰基甲基磷酸二乙基酯(0.0065mol)在四氢呋喃(20ml)中的混合物中。在室温下搅拌混合物1小时。加入中间体1(0.0044mol)的四氢呋喃(20ml)溶液，室温下搅拌该混合物2小时。用二氯甲烷提取混合物。分离有机层，干燥(硫酸镁)，过滤并蒸发溶剂。残留物(1.8g)从乙醚中结晶出来。滤除沉淀物，干燥。残留物(1.5g)经kromasil柱层析纯化(洗脱液：CH3CN/醋酸铵50/50；10μm)。收集两部分(F1，F2)，蒸发溶剂。产物：0.47g F1和0.44g F2。F1从二异丙醚中结晶出来。滤除沉淀物，干燥，得到0.4g 4-[[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)(化合物255)。
如上文已指出的，式(I)、(I’)、(I”)或(I”’)化合物在HIV感染的恒温动物中表现出抗逆转录病毒的特性(抑制逆转录酶的特性)，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，该病毒是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原因子。HIV病毒优先地感染并破坏人类T-4细胞，或者改变它们的正常功能，特别是免疫系统的协调作用。结果是感染病人的T-4细胞数进行性下降，而且行为异常。因此，免疫防御系统不能够抵御感染和新生物而HIV感染的患者通常因为机会性感染例如肺炎或因为癌症而死亡。其它与HIV感染相关的疾病包括血小板减少症、卡波济氏肉瘤和以进行性脱髓鞘为特征的中枢神经系统感染，导致痴呆和进行性构音障碍、共济失调和定向力障碍等症状。此外HIV感染还与外周神经病变、进行性全身性淋巴结病(PGL)和AIDS-相关复征相关(ARC)。
由于它们的抗逆转录病毒特性，特别是它们的抗-HIV特性，特别是它们的抗-HIV-1-活性，式(I)化合物、它们的N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺及其立体化学异构形式有助于治疗HIV感染的个体。
WO 2003/016306描述了式(I)化合物的抑制HIV复制的作用。用WO 2003/016306中标题为“C.药理学实施例”所描述的测试方法测试化合物255，其pIC50值是9.00。
现在已经发现式(I)化合物不仅能用来治疗HIV感染的恒温动物，而且还能用来预防恒温动物，包括人类，通过性交或伴侣间有关的亲密接触获得的HIV感染。因此，如上文已指出的，本发明涉及式(I)化合物在制备用于预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，特别是在制备用于预防HIV-1感染且更特别是预防有(多重)耐药性HIV株的HIV或HIV-1感染，即HIV株，特别是HIV-1株的药物中的用途，这些病毒株对于一种或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂产生了耐药性。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂是指那些非核苷逆转录酶抑制剂而不是本化合物，尤其是商业化的非核苷逆转录酶抑制剂。
本发明还涉及一种预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得HIV感染的方法，包括给有需要的患者有效量的式(I)化合物。
性交或伴侣间有关的亲密接触这一术语包含阴道性交、肛门性交、口交和性伴侣的有HIV感染分泌液的身体部位的接触，特别是精液。特别地，性交或伴侣间有关的亲密接触这一术语包括阴道性交、肛门性交或口交，更特别是阴道性交。
对于通过性交或伴侣间有关的亲密接触传播HIV应负责的接触部位相信是生殖器、直肠、口、手、下腹部、大腿上部。
上下文中所提及的“伴侣”这一术语定义为两个或更多个恒温动物，特别是人，其相互之间有性行为，即相互之间有性交或相互之间有性行为相关的亲密接触。
本发明还涉及一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的式(I)化合物的药用组合物，该组合物的特征是其形式适合被应用于性交或有关的亲密接触发生的部位，例如生殖器、直肠、口、手、下腹部、大腿上部，尤其是阴道和口。
作为可能被引用的合适的组合物，通常所有的组合物都能应用于阴道、直肠、口和皮肤，例如凝胶剂、胶冻剂(jellies)、霜剂、软膏剂、薄膜剂(films)、海绵剂(sponges)、泡沫剂(foams)、阴道环、宫颈帽、应用于直肠或阴道的栓剂、阴道或直肠或口腔片剂、漱口剂。
为了制备本发明的药用组合物，将有效量的作为活性成分的所述特殊化合物，任选加成盐的形式与药学上可接受载体紧密混和，可以根据给药方式采取多种不同的载体形式。例如，在制备局部口腔内给药的组合物时，任何常用的药学介质都可以应用，例如，在口腔液体制剂例如混悬液、乳浊液和溶液形式的漱口剂的情况下，可以使用水、二醇类、油、醇等；或者在片剂的情况下，可以使用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、分解剂等。固体形式制剂还包括计划在临使用前要即刻转化为液体形式的制剂。在适合于皮肤给药的组合物中，载体任选包含适合的湿润剂，任选与适合的小部分的任何性质的添加剂结合，这些添加剂对皮肤没有明显的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给药作用和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以以不同的方式给药，例如霜剂或凝胶剂。
为了延长药用组合物在给药部位的停留时间，本发明的组合物包括生物粘附剂，特别是一个生物粘附剂聚合物可能是有利的。生物粘附剂可定义为粘附在活的生物表面例如粘膜或皮肤组织的材料。生物粘附剂这一术语已为本领域技术人员所熟知。因此，本发明还涉及一种包含药学上可接受的载体和治疗有效量的作为活性成分的式(I)化合物的药用组合物，其特征是该药用组合物被生物粘附在应用部位。优选的应用部位是阴道、直肠、口或皮肤，最优选的是阴道。可在本发明的药用组合物中使用的生物粘附剂的实例包括聚丙烯酸衍生物，例如聚羧乙烯或聚卡波非，如聚羧乙烯934P、聚羧乙烯940、聚卡波非AA1；纤维素醚衍生物例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖；天然聚合物例如藻酸盐、黄蓍胶、菊淀粉；预胶化淀粉。
本发明的一个实施方案涉及一种包含聚羧乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或预胶化淀粉的凝胶剂。
为有助于式(I)化合物的溶解，适当的成分，例如环糊精，可以被包含在组合物中。适合的环糊精是α-、β-、γ-环糊精或醚类及其混合醚，其中一个或多个环糊精的脱水葡萄糖单位的羟基基团被C1-6烷基，尤其是被甲基、乙基或异丙基取代，如无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟乙基、羟丙基或羟丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙酰基。作为络合剂和/或增溶剂的尤其值得注意的是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟乙基-β-CD、2-羟丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羟丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚这一术语表示至少有两个环糊精羟基基团被不同的基团醚化(例如羟丙基和羟乙基)的环糊精衍生物。
平均摩尔取代(M.S.)被用于的每摩尔脱水葡萄糖的烷氧基单位的平均摩尔数量的量度。平均取代度(D.S.)指每脱水葡萄糖单位上被取代的羟基的平均数量。可以通过各种分析技术例如核磁共振(NMR)、质谱分析法(MS)和红外光谱(IR)确定M.S.和D.S.值。对于一个给定的环糊精衍生物可能因所使用的技术不同而获得微小差异的不同数值。优选地，在用质谱分析法测定时，M.S.的范围从0.125到10而D.S.的范围从0.125到3。
式(I)化合物可以以微粒的形式配制在本发明的药用组合物中，所述微粒由包含式(I)化合物和一个或多个适合的药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体。
下文中使用的“固体分散体”这一术语定义为一种固体状态(不是液体或气体状态)系统，该系统包含至少两个成分，例如式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一个组分或多或少均匀地分散于其它的一个或多个组分(包括本领域熟知的其它药学上可接受的配方剂，例如可塑剂、防腐剂等)中。当所述组分的分散体是这样一个系统，该系统的各处在化学和物理上都是均匀或同质或该系统由一个如在热力学中定义的相组成时，这样一个固体分散体就称为“固体溶液”。固体溶液优选是物理系统，因为其中的组分通常很容易对它们所要作用的器官产生生物有效性。所述固体溶液接触到一种液体介质例如胃肠液时，可以容易地形成液体溶液这一现象可以说明这个优点。容易溶解至少可部分地归因于这样一个事实，即固体溶液组分溶解所需要的能量小于结晶或微结晶固相组分溶解所需要的能量。
“固体分散体”这一术语还包含那些同质性小于固体溶液的分散体。这些分散体各处在化学和物理上是不均匀的或者包含一个以上的相。例如，“固体分散体”这一术语还涉及一个系统，该系统有这样的区域或小范围，其中的非结晶、微晶或结晶的式(I)化合物，或者非结晶、微晶或结晶水溶性聚合物，或者两者，或多或少均匀地分散在包含水溶性聚合物，或式(I)化合物的另一相中，或分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固体溶液中。所述区域是指固体分散体中由一些物理特性、小尺寸且均匀地和随机地分布在整个固体分散体中的明显区别开的范围。
制备固体分散体有多种技术，包括熔化-挤压、喷雾-干燥和溶液-蒸发。
溶解-脱水过程包括以下步骤；
a)任选在高温下，将式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在适合的溶剂中；
b)任选在真空下，加热a)所获得的溶液，直到溶剂被蒸发掉为止。也可以将溶液倾泻至一个大平面上形成一个薄膜从而蒸发溶剂。
在喷雾-干燥技术中，两个组分都溶解在适合的溶剂中，然后将得到的溶液通过喷雾干燥器的喷嘴喷雾，在高温下将喷雾产生的微滴中的溶剂蒸发。
制备固体分散体的优选技术是熔化-挤压方法，包括以下步骤：
a)将式(I)化合物和适合的水溶性聚合物混合：
b)将如此获得的混合物与任选添加剂混合；
c)将由此获得的混合物加热和调配(compounding)直到获得一种同质的熔化物；
d)将如此获得的熔化物压迫通过一个或多个喷嘴；然后
e)将熔化物冷却直到其凝固。
“熔化”和“熔化的”这两个术语应该从广义上来解释。这些术语不仅表示从固体状态向液体状态的转化，还可以表示从固体状态向玻璃状态或橡胶状态的转变，而其中对于混合物的一个组分来说，也可能是指或多或少均质地嵌入其它组分中。特殊的例子是，一个组分熔化后，其它的组分溶解在熔化液中由此形成一个溶液，经冷却后可以形成一个具有有利的溶解特性的固体溶液。
制备如上所述的固体分散体之后，获得的产物可以被任选碾磨和过筛。
固体分散体产物可以被碾磨或磨碎为具有小于600μm、优选小于400μm而最优选小于125μm的粒径的微粒。
然后可以将如上所述制备的微粒通过传统技术配制为本发明的药物剂型。
应该理解，本领域技术人员能够优化如上所述的固体分散体制备技术的参数，例如最适合的溶剂、工作温度、使用仪器的种类、喷雾-干燥的频率、熔化-挤压的生产量。
微粒中的水溶性聚合物是具有表观粘度的聚合物，20℃下溶解在2％(w/v)含水溶液中时，表观粘度为1到5000mPa.s，优选为1到700mPa.s，最优选为1到100mPa.s。例如，合适的水溶性聚合物包括烷基纤维素、羟烷基纤维素、羟烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、羧基烷基纤维素的碱金属盐、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯、淀粉、果胶、壳多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或碱金属和它的铵盐、角叉菜胶、半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶、聚丙烯酸和它的盐类、聚甲基丙烯酸和它的盐类、异丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、乙烯乙酸酯和聚乙烯吡咯酮的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯酮的组合、聚烯化氧和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。优选的水溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
正如在WO 97/18839中所公开的，还有一个或多个环糊精可以被用作水溶性聚合物制备上文提及的微粒。所述环糊精包括本专业已知的药学上可接受的未被取代和被取代的环糊精，特别是α、β或γ环糊精或者它们药学上可接受的衍生物。
能用于制备上文描述的微粒的被取代的环糊精包括美国专利3,459,731所描述的聚醚。进一步被取代的环糊精是一个或多个环糊精羟基基团上的氢被C1-6烷基、羟基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的醚类或这些醚类的混合物。特别是这样的被取代的环糊精，它们是一个或多个环糊精羟基基团的氢被C1-3烷基、羟基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚类，或更尤其是被甲基、乙基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚类。
有特殊作用的是β-环糊精醚类例如M.Nogradi(1984)在Drugs ofthe Future(未来药物)第9卷，第8期，577-578页中描述的二甲基-β-环糊精，和聚醚例如羟丙基β-环糊精和羟乙基β-环糊精的实例。这样的烷基醚可以是具有大约0.125到3，例如大约0.3到2的一定程度取代基的甲基醚。这样的羟丙基环糊精可以从β-环糊精和氧化丙烯的反应中形成，且可能具有大约为0.125到10，例如大约0.3到3的MS值。
另一类被取代的环糊精是磺丁基环糊精。
式(I)化合物与水溶性聚合物的比率可能相差很大，例如有可能应用的比率为1/100到100/1。式(I)化合物与环糊精的重要的比率范围大约从1/10到10/1。更重要的比率范围是大约从1/5到5/1。
从事预防HIV感染的技术人员可以从这里提出的测试结果确定有效的每日用量。准确的剂量决定于所使用的特殊的式(I)化合物。
为了增加抗HIV感染的保护作用，式(I)化合物也可以与另一个或多个其它的抗逆转录病毒化合物结合。因此，本发明还提供一种根据本发明的药用组合物，包含式(I)化合物，并且还包含一个或多个其它的抗逆转录病毒化合物。本发明还涉及一种产品，该产品包含(a)式(I)化合物，和(b)一个或多个其它的抗逆转录病毒化合物，作为组合的制剂同时、分开或连续地使用于HIV感染的预防中。不同的药物可以与药学上可接受的载体一起组合为一个单独的制剂。所述其它的抗逆转录病毒化合物可以是已知的抗逆转录病毒化合物例如苏拉明、戊氧苯咪、胸腺喷丁、澳粟精胺、葡聚糖(硫酸葡聚糖)、膦甲酸-钠(膦酰基甲酸三钠)；核苷逆转录酶抑制剂例如叠氮胸苷(3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷，AZT)、去羟肌苷(2’，3’-双脱氧肌苷；ddI)、扎西他滨(双脱氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2’-3’-双脱氧-3’-硫胺胞苷(thiacytidine)，3TC)、司他夫定(2’，3’-双脱氢-3’-脱氧胸苷，d4T)、阿巴卡韦等；非核苷逆转录酶抑制剂例如奈韦拉平(11-环丙基-5，11-二氢-4-甲基-6H-二吡啶并-[3，2-b：2’，3’-e][1，4]二氮杂-6-酮)、依法韦仑、地拉夫定、TMC-120、TMC-125等；膦酸盐逆转录酶抑制剂例如替诺福韦等；TIBO化合物类(四氢-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂
Figure BSA00000438978700282
-2(1H)-酮和硫酮)类例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氢-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮杂
Figure BSA00000438978700291
-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯乙酰胺)类化合物例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反式-激活蛋白抑制剂，例如TAT-抑制剂如RO-5-3335，或REV抑制剂等；蛋白酶抑制剂如茚地那韦、利托那韦、沙奎那韦、洛匹那韦(ABT-378)、那非那韦、安泼那韦、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制剂例如T-20、T-1249等；CXCR4受体拮抗剂例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制剂；核苷样逆转录酶抑制剂例如替诺福韦等；核苷酸还原酶抑制剂例如羟基脲等。
通过将本发明的化合物和其它作用于病毒生存周期中不同事件的抗病毒药联合给药可增强这些化合物的预防作用。因为所述组合的每个组分作用于HIV复制的不同位点，所以上文描述的联合疗法可以在抑制HIV复制上产生协同作用。与将所述药物作为单一疗法给药相比，使用这种组合可以减少为了达到预期的预防效果所需的给定的常规抗逆转录病毒药的给药剂量。这些组合减少单一药物治疗时产生耐药性的可能性，并且将任何相关的毒性降至最小。这些组合还可以在不增加常规药物相关毒性的基础上提高其有效性。
除了上述本发明化合物和另一个或其它多个抗逆转录病毒药物的组合外，本发明的化合物还可以与本领域已知的杀微生物剂联合给予。它们能在病原体(此处是人免疫缺陷病毒)和感染传播将发生的部位例如阴道之间产生一个屏障载体以阻断感染；它们能杀灭或固定病原体；它们能在病毒一旦感染了排列在传播发生部位例如排列在阴道壁上的细胞后立即阻止其复制。杀微生物剂的实例有：
a)抗体。科学家已经发现了分离中和HIV抗体并且大量生产抗体的方法。因此，这些HIV抗体可以和本发明的式(I)化合物联合应用以预防HIV感染。
b)去污剂和表面活性剂。这些化合物能够瓦解病毒外壳，因此可用作杀微生物剂，而且它们能够与本发明的式(I)化合物结合来预防HIV感染。这些去污剂和表面活性剂的实例有壬苯醇醚-9和辛苯昔醇-9，但是所有日常使用在洗发剂、牙膏和清洁液、隐形眼镜液中的去污剂和表面活性剂都同样适合。
c)传播部位的涂料(coatings)，即药用组合物给药部位的涂料，例如凝胶剂。这些产物可以预防HIV进入传播部位的细胞衬层例如阴道上排列的细胞衬层。实例有硫酸化的和磺酸化的聚合物例如PC-515(角叉菜胶)、Pro-2000、糊精2硫酸盐。
d)肽类。肽类是排列在人体每一处表面例如皮肤、舌、肠道的小蛋白分子，而它们可以在接触病原体后数分钟内将其杀灭。因此，如果用于HIV有可能传播的部位，肽类能在病原体引起感染之前将其杀灭。
e)PH调节剂，特别是用于阴道的pH调节剂。这些化合物调节阴道天然酸度，使其不适于HIV生存。天然的阴道环境对于HIV来说太酸而不能生存，但精液是碱性的，性交过程中阴道碱性增加，使HIV得以生存。通过使用PH调节剂化合物可以中和由精液造成的碱性环境。PH调节剂包括乳酸杆菌的使用，它能产生过氧化氢，从而有助于保持阴道环境健康和酸性。
在本发明的组合物中，一种或多种或所有上文列举的各类杀微生物剂都能与式(I)化合物联合使用。因此，本发明还涉及包含式(I)化合物和进一步包含一种或多种组分的药用组合物，其中组分选自抗体、去污剂或表面活性剂、药用组合物的给药部位的涂料、肽类、PH调节剂。本发明还涉及一种产品，它包含(a)式(I)化合物，和(b)一种或多种选自抗体、去污剂或表面活性剂、药用组合物给药部位的涂料、肽类、PH调节剂的组分，作为组合制剂同时、分开或连续地用于HIV感染的预防中。不同的药物可以与药学上可接受的载体一起组合为单一的药剂。如上文所描述，本发明还涉及一种药用组合物，它还包含杀精子化合物的。所述组合物能够同时预防受孕和HIV感染。适合的杀精子药有壬苯醇醚-9、辛苯昔醇-9、欣生保、苯扎氯铵、N-二十二烷醇。
虽然本发明的着重点在于使用本发明化合物预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触获得的HIV感染，但是这些化合物也可以作为抑制剂用于预防其它在其生存周期中必须依赖相似的逆转录酶的病毒引起的感染。
实施例
下表1、2和3列举了式(I)化合物。
表1：
Figure BSA00000438978700311
  化合物编号   R3   R4   物理数据mp.℃/(MH+)*
  2   2-苯并呋喃基   H   mp.＞240
  21   3-噻吩基   H   mp.220
  3   2-呋喃基   H   mp.228
  28   2-噻吩基   H   mp.235
  29   苯基   H   mp.230
  1   -CH＝CH-CN   H   mp.245，(E)
  30   2，4-二氯苯基   H   (460)
  31   2-苯[b]噻吩基   H   (448)
  32   1-萘基   H   (442)
  33   3-氯苯基   H   (426)
  34   3-乙酰苯基   H   (434)
  35   3-甲基苯基   H   (406)
  36   2-萘基   H   (442)
  37   4-氯苯基   H   (426)
Figure BSA00000438978700321
Figure BSA00000438978700331
Figure BSA00000438978700341
Figure BSA00000438978700351
Figure BSA00000438978700361
Figure BSA00000438978700371
Figure BSA00000438978700381
*(MH+)定义为质子化的化合物的量；通过一个配备有电喷射探针和四极性分析器的MicroMass spectrometer(微量分光计)测定。
表2：
Figure BSA00000438978700382
Figure BSA00000438978700383
Figure BSA00000438978700391
Figure BSA00000438978700401
Figure BSA00000438978700411
*(MH+)定义为质子化的化合物的量；通过一个配备有电喷射探针和四极性分析器的MicroMass spectrometer(微量分光计)测定。
表3：
Figure BSA00000438978700412
Figure BSA00000438978700413
Figure BSA00000438978700421
药理学实施例
A)测试化合物预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触获得的HIV感 染的能力的体外模型。
为了说明本发明化合物预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触获得的HIV感染的能力，在以下试验中对式(I)化合物进行了测试。幼稚单核细胞衍生的树突状细胞(immMO-DC)是代表间质树突状细胞的好模型，它们是HIV性传播早期的靶细胞和免疫反应的重要起始因子。这些immMO-DC用于“体外”模型以测试对通过性交或伴侣间有关的亲密接触获得的HIV感染的预防作用。
体外模型a)
将单亲性HIV株Ba-L与式(I)化合物(测试化合物)一起预培养。将immMO-DC加入病毒和测试化合物的混合液中，37℃培养2小时。感染之后，冲洗细胞6次并与自体CD4(+)T细胞(比率immMO-DC/CD4(+)T∶1/10)培养。在14天的原代培养期间再次加入测试化合物并维持，充分冲洗细胞后加入PHA(植物凝血素)/IL-2(白介素-2)刺激的胚细胞(继代培养，无测试化合物)。用ELISA分析原代和继代培养的上清液。测定原代培养结束时能抑制50％病毒复制的测试化合物浓度(EC50)来确定抗病毒活性。另外，继代培养3周后收集细胞，并分析存在的HIV前病毒DNA量(PCR)，检查消毒情况和排除病毒复活。
体外模型b)(24小时感染试验)
将单核细胞衍生的树突状细胞(MO-DC)与自体T4细胞一起共培养，并用HIV株Ba-L以10-3的感染复数(MOI)感染。在感染时加入一系列测试化合物的稀释液。24小时后，将96孔培养板冲洗3次(冲洗掉测试化合物和游离的病毒)，加入培养基(不含测试化合物)。每周两次更换一半培养基，培养7天和14天时收集培养上清夜。14天后，冲洗培养物3次，加入PHA/IL-2刺激的PBMC(外周血单核细胞)作继代培养以检查病毒复活。在继代培养过程中，每周两次更新一半培养基(IL-2培养基，不含测试化合物)。继代培养1周和2周后收集上清液。继代培养2周后也收集细胞用于PCR分析。在原代和继代培养时都用ELISA分析上清液中存在的HIV前病毒DNA量。
原代培养7天后，六孔(cups)浓度范围10,000到100nM的化合物230的ELISA测试无一阳性。原代培养7天后，六孔浓度范围10,000到10nM的化合物255的ELISA测试无一阳性。
体外模型c)(标准感染试验)
用单亲性HIV株Ba-L以10-3的感染复数(MOI)感染单核细胞衍生的树突状细胞(MO-DC)2小时。感染后冲洗细胞6次并在10％BCS中以400.000个细胞/ml的浓度悬浮。从和MO-DC来自同一洗脱液的淋巴细胞部分分离纯化自体CD4(+)T细胞，以2×106个细胞/ml(比率MO-DC/CD4(+)T∶1/5)的浓度使用。
将一系列式(I)化合物(测试化合物)的稀释液加入MO-DC/CD4(+)T细胞的共培养物中。每个试验都在96孔培养板中进行，其中每孔包含MO-DC 50μl、CD4(+)T细胞50μl和测试化合物100μl。在14天中每周两次更新一半含有测试化合物的培养基。培养14天后通过ELISA分析上清液中存在的HIV抗原量。测定原代培养结束时能抑制50％病毒复制的测试化合物浓度(EC50)来确定抗病毒活性。
B)测试混合的白细胞培养物(MLC)中本发明化合物的免疫抑制活性。
在典型的MLC(其中单核细胞衍生的树突状细胞(MO-DC)用作刺激剂而同种CD4(+)T细胞用作反应剂(responders))中测试式(I)化合物的免疫抑制活性(定义为ISC50值)。
将一系列测试化合物的稀释液加入MO-DC/CD4(+)T细胞的共培养物中。培养5天后，每孔中加入[甲基-3H]-胸苷20μl，7小时后收集培养液。经Topcount闪烁计数器分析。免疫抑制浓度(ISC50)定义为抑制50％正常免疫增殖的测试化合物浓度(抑制50％[甲基-3H]-胸苷合体(incorporation)的测试化合物浓度)。(标准MLC测试法)
在24小时测试法中，测试化合物只是在5天培养期的第一个24小时中出现。24小时后，培养基被冲洗(3次)并且加入了不含化合物的培养液。从那时起试验的安排与上文描述的标准MLC测试法相似。
表4和表5列出上文提到的测试法获得的结果。从这些结果得出的结论是测试化合物在MO-DC/CD4(+)T细胞共培养基中有效地阻断了HIV感染。只有在非常高的浓度下才发现免疫抑制。因此，本发明的化合物可以被看作是新的杀微生物剂。
表4：
  化合物号  EC50(nM)(体外模型c)   ISC50(nM)(B测试，标准测试)
  248  0.55   1,5553
  24  0.55   675
  151  2   385
  231  3   18,690
  1  0.42   1,216
  230  0.24   43,208
  162  5.5   1,141
  250  3   4,500
  242  3
  255  0.05   20,240
表5：
  化合物号  EC50(nM)(体外模型b) ISC50(nM)(B测试，24小时测试)
  1  1 22,221
  230  8 ＞100,000
  255  2 24,635

Claims (22)

1.化合物在制备用于预防通过性交或伴侣间有关的亲密接触而获得的HIV感染的药物中的用途，其中所述化合物，其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式具有下式
其中
-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-  (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH-   (a-2)；
-N＝CH-N＝CH-    (a-3)；
-N＝CH-CH＝N-    (a-4)；
-N＝N-CH＝CH-    (a-5)；
-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二价基团
-CH＝CH-CH＝CH-  (b-1)；
-N＝CH-CH＝CH-   (b-2)；
-N＝CH-N＝CH-    (b-3)；
-N＝CH-CH＝N-    (b-4)；
-N＝N-CH＝CH-    (b-5)；
n是0、1、2、3或4；而在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n也可以是5；
m是1、2、3，而在-b1＝b2-b3＝b4-是(b-1)的情况下，则m也可以为4；
R1是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
每个R2独立地是羟基、卤代基、任选被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6链烯基、任选被一个或多个卤原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基团
Figure FSA00000438978600021
其中每个A1独立地是N、CH或CR6；和
A2是NH、O、S或NR6；
X1是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4链烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-或-C1-4链烷二基-X2-；
X2是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)P-；
R3是NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；
-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基，且其中结合相同碳原子的2个氢原子被C1-4链烷二基置换；被羟基和第二个选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；任选被一个或多个各自独立地选自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6链烯基；被一个或多个各自独立地选自卤代基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；
X3是-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-、-X2-C1-4链烷二基-、-C1-4链烷二基-X2a-、-C1-4链烷二基-X2b-C1-4链烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4链烷二基-；
其中X2a是-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；
和，
X2b是-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)P-；
R4是卤代基、羟基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或R7；
R5是氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；
R6是C1-4烷基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或多卤代C1-4烷基；
R7是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；
R7a是单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族碳环或单环、双环或三环饱和、部分饱和或芳族杂环，其中每个所述碳环或杂环环系统可以任选被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)；
R8是氢、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；
R9和R10各自独立地是氢；羟基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中每个上述C1-6烷基基团可以任选并各自独立地被一个或两个取代基取代，每个取代基独立地选自羟基、C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亚氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基、多卤代甲基、多卤代甲氧基、多卤代甲硫基、-S(＝O)PR6、-NH-S(＝O)PR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或者
R9和R10可以结合在一起形成下式的二价或三价基团
-CH2-CH2-CH2-CH2-          (d-1)
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-      (d-2)
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-        (d-3)
-CH2-CH2-S-CH2-CH2-        (d-4)
-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2-     (d-5)
-CH2-CH＝CH-CH2-           (d-6)
＝CH-CH＝CH-CH＝CH-        (d-7)
R11是氰基；任选被C1-4烷氧基、氰基、氨基、一-或二(C1-4烷基)氨基或氨基羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基；氨基羰基；一-或二(C1-4烷基)氨基羰基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14各自独立地是任选被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6链烯基、任选被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；
R15为被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
R16为被氰基或氨基羰基任选取代的C1-6烷基，或者为R7；
p是1或2；
芳基是苯基或者被一个、两个、三个、四个或五个取代基取代的苯基，每个取代基独立地选自卤代基、羟基、巯基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、R7或-X3-R7。
2.根据权利要求1的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
Figure FSA00000438978600051
其中
-a1＝a2-a3＝a4-、-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m和X1如在权利要求1中所定义；n’是0、1、2或3，在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情况下，则n’也可以是4；R2’是卤代基、C1-6烷基、三卤代甲基、三卤代甲氧基、氰基、氨基羰基、被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基；
前提是R2’在相对于NR1部分的对位。
3.根据权利要求1或2的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
其中
-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m和X1如在权利要求1中所定义；n’和R2’如在权利要求3中所定义。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物的用途，其中所述化合物具有下式
Figure FSA00000438978600053
其中R1、R2、R3、R4和X1如在权利要求1中所定义；n’和R2’如在权利要求3中所定义。
5.根据权利要求2至4中任何一项的化合物的用途，其中R2’是氰基、氨基羰基或被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物的用途，其中所述化合物选自
4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；
4-[[4-[4-[2-氰基乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈；其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式。
7.根据权利要求6的用途，其中所述化合物选自
4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)；
4-[[4-[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)；
4-[[4-[4-[2-氰基乙烯基]-2-甲基苯氧基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈(E)。
8.根据权利要求1至7中任何一项的用途，其中所述性交是阴道性交、肛门性交或口交。
9.根据权利要求8的用途，其中所述性交是阴道性交。
10.根据权利要求1至9中任何一项的用途，其中所述药物为适合应用于性交或伴侣间有关的亲密接触发生的部位的形式。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物为适合应用于阴道、直肠、口或皮肤的形式。
12.根据权利要求11的用途，其中所述药物为凝胶剂、胶冻剂、霜剂、软膏剂、薄膜、海绵、泡沫、阴道环、宫颈帽、应用于直肠或阴道的栓剂、阴道或直肠或口腔片剂、漱口剂的形式。
13.根据权利要求1至12中任何一项的用途，其中所述HIV感染是多重耐药性HIV感染。
14.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物对应用部位有生物粘附性。
15.一种权利要求14所要求的药用组合物，其中所述应用部位是阴道、直肠、口或皮肤。
16.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物为适合应用于阴道或口的形式。
17.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物的形式为凝胶剂、胶冻剂、霜剂、薄膜剂、海绵剂、泡沫剂、阴道环、宫颈帽、应用于直肠或阴道的栓剂、阴道或直肠或口腔片剂、漱口剂。
18.一种包含药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至7中任何一项限定的化合物的药用组合物，其特征在于该药用组合物是包含聚羧乙烯、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或预胶化淀粉的凝胶的形式。
19.一种权利要求14至18中任何一项所要求的药用组合物，它还包含一种或多种另外的抗逆转录病毒化合物。
20.一种权利要求14至19中任何一项所要求的药用组合物，它还包含一种或多种选自抗体、去污剂或表面活性剂、药用组合物给药部位的涂料、肽或PH调节剂的组分。
21.一种权利要求14至20中任何一项所要求的药用组合物，它还包含杀精子化合物。
22.一种如权利要求1所定义的式(I)化合物，其中所述化合物是
其N-氧化物、药学上可接受的加成盐、季胺或立体化学异构形式。
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