PT1773296E - Gel vaginal farmacêutico compreendendo tenofovir - Google Patents

Description

1

DESCRIÇÃO "GEL VAGINAL FARMACÊUTICO COMPREENDENDO TENOFOVIR"

Descrição

ÂMBITO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se em geral a formulações de compostos com actividade antiviral e, mais especificamente, com propriedades anti-VIH.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A infecção pelo virus de imunodeficiência humana (VIH) e doenças relacionadas com a mesma é um importante problema de saúde pública no mundo inteiro. Uma possivel solução do problema do VIH / SIDA consiste em reduzir o risco da transmissão do VIH e assim reduzir o número de novos indivíduos que se tornam infectados. Mesmo quando tratamentos ou curas fiquem disponíveis, a prevenção de infecções, em primeiro lugar, permanecerá certamente como a primeira linha de defesa. Por razões médicas, psicológicas, e económicas, é preferível evitar a infecção inicial, do que tratar indivíduos com a SIDA. A educação sobre doenças sexualmente transmissíveis (DST), os seus modos de transmissão e as chamadas técnicas de "sexo seguro" têm-se revelado algo promissoras na redução dos riscos da transmissão das DSTs através da actividade sexual. 0 controlo do fornecimento de sangue têm ajudado a reduzir o risco da transmissão de organismos causadores de DSTs por transfusões de sangue e práticas médicas relacionadas. Mesmo apesar da sua eficácia conhecida na prevenção de DSTs, as técnicas de sexo seguro actuais nem 2 sempre são utilizadas, ou nem sempre utilizadas adequadamente, por muitas razões (por exemplo, descuido, falta de conhecimento, técnicas impróprias, barreiras culturais, actividade sexual inesperada ou espontânea, entre outras). Além disso, mesmo quando aplicadas, as técnicas de sexo seguro (excepto talvez a abstinência) nem sempre são eficazes. Vários cremes e unguentos vaginais estão actualmente comercialmente disponíveis. 0 nonoxinol-9, octoxinol-9, e o cloreto de benzalcónio estão geralmente disponíveis como supositórios, dispositivos inseriveis, cremes, filmes, espumas e geles. Os exemplos de tais produtos comerciais incluem, por exemplo, K-Y Plus®. (2,2 por cento nonoxinol-9/ Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Encare®. (3 porcento nonoxinol-9; Thompson Medicai Co., West Palm Beach, Fia.); Gynol II (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Ortho Options Conceptrol (Advanced Care Products, Raritan, N.J.); Semicid (Whitehall Robbins Healthcare, Madison, N.J.); e Advantage-S (Columbia Laboratories, Aventura, Fia.). PAUWELS RUDI ET AL: 'Development of vaginal microbicides for the prevention of heterosexual transmission of VIH" JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES AND HUMAN RETROVIROLOGY, vol. 11, no. 3, 1996, páginas 211-221, XP008065006 ISSN: 1077-9450, divulgam uma aplicação tópica de compostos antivirais para a prevenção de infecção por VIH.

Contudo, não há nenhuma formulação que seja totalmente eficaz contra o VIH. É desejável, por isso, fornecer composições e métodos melhorados que reduzem o risco de 3 transmissão de VIH e/ou infecções durante a actividade sexual.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um gel vaginal do ácido [2-(6-amino-purin-9-il)-1-metil-etoximetil]-fosfónico (tenofovir, PMPA), ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, adequado para aplicação tópica (por exemplo, vaginal, rectal, etc.) e o seu uso na prevenção das infecções por VIH.

Esta invenção refere-se em geral a composições e métodos que previnem e/ou reduzem os riscos da transmissão do VIH através da actividade sexual. Embora direccionada principalmente para a conduta heterossexual (isto é, relação sexual vaginal homem / mulher) , as composições de acordo com a presente invenção também podem ser utilizadas por parceiros envolvidos noutros tipos de conduta sexual. Por exemplo, as composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas por parceiros envolvidos em relação sexual anal (homem/mulher ou homem/homem); as composições de acordo com a presente invenção destinadas a ser usadas na relação sexual anal são preferivelmente modificadas para ajustar a capacidade de tamponamento a valores de pH normalmente encontrados no recto e alterando a capacidade de lubrificação da formulação.

Para a relação sexual vaginal heterossexual, a composição pode ser inserida na vagina antes da relação sexual. Para a relação sexual anal (heterossexual ou homossexual), a composição pode ser inserida no recto antes da relação sexual. Para a relação sexual vaginal ou para a relação sexual anal, a composição também pode actuar como um 4 lubrificante. Para protecção acrescida é geralmente preferível que a composição seja aplicada antes da relação sexual ou outra actividade sexual e que, se adequado, seja utilizado um preservativo. Para uma protecção ainda maior, a composição pode ser reaplicada assim que possível depois da realização da actividade sexual.

Se desejável, podem ser incorporados na composição aromatizantes, perfumes, fragrâncias e corantes contanto que não alterem a segurança ou a eficácia da composição. De facto, a incorporação de tais aromatizantes, odores, fragrâncias, e corantes nas composições de acordo com a presente invenção pode aumentar a probabilidade de utilização da composição durante a actividade sexual.

Uma vantagem da presente formulação é que pode ser utilizada para a protecção durante uma ampla variedade de actividades sexuais (vaginal ou anal) por indivíduos heterossexuais, bissexuais e homossexuais. Outra vantagem da presente formulação na redução da transmissão do VIH reside na possibilidade de este método poder ser implementado e/ou utilizado mais facilmente pelo parceiro que é penetrado. Preferivelmente o método é utilizado antes da actividade sexual e o mais preferivelmente tanto antes como depois da actividade sexual. Além disso, o parceiro não teria de confiar na garantia dada pelo/a seu/sua parceiro/a de não ser portador/a do vírus, ou no acordo de utilização de preservativos para a protecção. Qualquer um ou ambos os parceiros sexuais (especialmente o participante feminino) podem iniciar e implementar o uso do presente método. Preferivelmente, a formulação é utilizada antes da actividade sexual e mais preferivelmente tanto antes como depois da actividade sexual. Além disso, as composições de 5 acordo com a presente invenção oferecem o benefício adicional de serem também úteis na prevenção e/ou o tratamento de vaginite bacteriana.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE EXEMPLOS DE CONCRETIZAÇÃO

DEFINIÇÕES

Excepto em caso de indicação em contrário, pretende-se que os seguintes termos e as frases tal como aqui utilizados possuam os seguintes significados: 0 termo "derivado fisiologicamente funcional" significa um composto farmaceuticamente activo com a funcionalidade equivalente ou próxima do equivalente fisiológico a um dado NRTI (inibidor da transcriptase reversa de nucleótido). Tal como aqui utilizado, o termo "derivado fisiologicamente funcional" inclui qualquer: sal, éter, éster, pró-fármaco, solvato, estereoisómero incluindo enantiómero, diastereómero ou estereoisomericamente enriquecida ou mistura racémica e quaisquer outros compostos que quando da administração ao receptor, seja capaz de fornecer (directamente ou indirectamente) tal composto ou um metabolito antiviralmente activo ou resíduo do mesmo. A "biodisponibilidade" é o nível a que o agente farmaceuticamente activo fica disponível no tecido de destino depois da introdução desse agente no corpo. O aumento da biodisponibilidade de um agente farmaceuticamente activo pode fornecer um tratamento mais eficiente e eficaz aos pacientes porque, numa dada dose, mais agente farmaceuticamente activo estará disponível nos locais de destino dos tecidos. 6

Os compostos das combinações de acordo com a presente invenção podem ser denominados de "componentes activos" ou "agentes farmaceuticamente activos." 0 termo "pró-fármaco" tal como aqui utilizado refere-se a qualquer composto que, quando administrado num sistema biológico, gera a substância activa do fármaco, isto é o componente activo, como consequência das reacções químicas espontâneas, das reacções químicas catalisadas por enzimas, e/ou das reacções químicas metabólicas. A fracção "pró-fármaco" significa um grupo funcional volátil que se separa do composto inibidor activo durante o metabolismo, sistemicamente, no interior de uma célula, por hidrólise, clivagem enzimática ou por outro processo (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Algumas fracções do pró-fármaco podem servir para melhorar a solubilidade, absorção e lipofilia para optimizar a libertação, biodisponibilidade e eficácia do fármaco. Um "pró-fármaco" é, assim, o análogo covalentemente modificado de um composto terapeuticamente activo. "Alquilo", significa um radical hidrocarboneto saturado ou insaturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclico, derivado pela retirada de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um alcano, alceno ou alcino progenitor. Os típicos grupos alquilo consistem em 1 a 18 carbonos saturados e/ou insaturados, como átomos de carbono normais, secundários, terciários ou cíclicos. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a: metilo, 7

Me(-CH3), etilo, Et(-CH2CH3), acetilénico (-C^CH), etileno, vinilo (-CH=CH2) , 1-propilo, n-Pr, n-propilo(- CH2CH2CH3) , 2-propilo, i-Pr, i-propilo (-CH (CH3) 2) , alil (-CH2CH=CH2) , propargil (-CH2C=CH) , ciclopropil (-C3H5) , 1- butilo, n-Bu, n-butilo (-CH2CH2CH2CH3) , 2 - metilo - 1- propilo, i-Bu, i-butilo(-CH2CH (CH3)2) , 2-butilo, s-Bu, s-butilo (-CH (CH3) CH2CH3) , 2-metilo - 2- propilo, t-Bu, t-butilo(-C(CH3) 3) , 1-pentilo, n-pentilo, (- CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentilo(-CH (CH2CH3) 2) , 2 - metilo - 2- butilo (-C (CH3) 2CH2CH3) , ciclopentil (-C5H9) , 3 - metilo - 2- butilo (- CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3 - metilo - 1- butilo (-CH2CH2CH (CH3) 2) , 2 - metilo - 1- butilo (-CH2CH (CH3) CH2CH3) , 1-hexil(- CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 5-hexenil (-CH2CH2CH2CH2CH= =CH2), 1- hexil (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexil(- CH(CH2CH3) (CH2CH2CH3)) , cicloexil(-C6Hn), 2 - metilo - 2- pentilo (-C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3 - metilo - 2- pentilo(- CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4 - metilo 2- pentilo(- CH(CH3)CH2CH(CH3)2) , 3 - metilo 3- pentilo(- C(CH3) (CH2CH3)2) , 2 metilo 3- pentilo(- CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2,3 - dimetil 2- butilo(- C (CH3) 2CH (CH3) 2) e 3,3 - dimetil 2- butilo(- CH(CH3)C(CH3)3. 0 termo "arilo" significa um radical de hidrocarboneto aromático monovalente de 6 a 20 átomos de carbono derivados da retirada de um átomo de hidrogénio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático progenitor. Os grupos arilo tipicos incluem, mas não estão limitados a, radicais derivados do benzeno, benzeno substituído, naftaleno, antraceno, bifenilo e semelhantes. "Arilalquilo": refere-se a um radical alquilo aciclico no qual um dos átomos de hidrogénio ligados a um átomo de carbono, tipicamente um átomo de carbono terminal ou sp , e substituído por um radical arilo. Os grupos arilalquilo típicos incluem, mas não estão limitados a, benzilo, 2-feniletan-l-ilo, 2-fenileten-l-ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-l-ilo, 2-naftileten-l-ilo, naftobenzilo, 2-naftofeniletan-l-ilo e semelhantes. 0 grupo arilalquilo de 6 a 20 átomos de carbono, por exemplo, a fracção alquilo, incluindo alcanilo, alcenilo ou grupos alcinilo, do grupo arilalquilo possuem de 1 a 6 átomos de carbono e a fracção arilo possui de 5 a 14 átomos de carbono. O termo "alquilo substituído", "arilo substituído", e "arilalquilo substituído" significa alquilo, arilo e arilalquilo respectivamente, nas quais um ou vários átomos de hidrogénio, são cada um, independentemente substituídos com um substituinte. Os substituintes típicos incluem, mas não estão limitados a, -X, -R, -O, -OR, -SR, -S, - NR2, -NR3, =NR, -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=0, -NCS, -NO, -N02, =N2, -N3, NC(=0)R, -C(=0)R, - C (=0) NRR, — S (=0) 20, -S(=0)20H, -S(=0)2R, -0S(=0)20R, - S(=0)2NR, -S(=0)R, -0P(=0)02RR, -P(=0)02RR, -p (=0)(0) 2, - P(=0)(0H)2, -C(=0)R, -C(=0)X, -C(S)R, -C(0)0R, -C(0)0, - C (S) OR, -C (0) SR, -C (S) SR, -C(0)NRR, -C(S)NRR, -C (NR) NRR, onde cada X é independentemente um halogénio: F, Cl, Br, ou I; e cada R é independentemente -H, alquilo, arilo, heterociclo, ou porção pró-fármaco.

Os termos "heteroarilo" e "heterociclo" se referem a um sistema de anel no qual um ou vários átomos do anel é um heteroátomo, por exemplo azoto, oxigénio e enxofre (em posição oposta ao carbono). Os heterociclos são 9 descritos em: Katritzky, Alan R., Rees, C.W., e Scriven, E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry W.A. Benjamin, Nova Iorque, (1968), particularmente os Capitulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até a atualidade), particularmente nos volumes 13, 14, 16, 19, e 28. Exemplos de heterociclos incluem mas não estão limitados a pirrol, indol, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pirazol, 4-pirazol, piridazina, pirrolidina, pirazina, purina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 3-(1,2,4-N)-triazolil, 5-(l,2,4-N)-triazolil, 5-tetrazolilo, 4-(1-0, 3-N)-oxazol, 5-(1-0, 3-N)-oxazol, 4 — (1 — S, 3-N)-tiazol, 5-(l-S, 3-N)-tiazol, 2-benzoxazol, 2-benzotiazol, 4-(l,2,3-N)- benzotriazol e benzimidazol. Katritzky, Alan R., Rees, C.W., e Scriven, E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principies of Modern Heterocyclic Chemistry W.A. Benjamin, Nova Iorque, (1968), particularmente os Capitulos 1, 3, 4, 6, 7, e 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1950 até a actualidade), particularmente nos Volumes 13, 14, 16, 19, e 28. Exemplos de heterociclos incluem mas não estão limitados a pirrol, indol, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-quinolila, 3-quinolila, 4-quinolila, 2-imidazol, 4-imidazol, 3-pirazol, 4-pirazol, piridazina, pirrolidina 10 pirazina, purina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 3 - (1,2,4-N) - triazolil, 5 - (1,2,4-N) -triazolil, 5 - tetrazolila, 4 - (1-0, 3-N) - oxazol, 5 -(1-0, 3-N) - oxazol, 4 - (1 — S, 3-N) - tiazol, 5 - (1 — S, 3-N) - tiazol, 2 - benzoxazol, 2 - benzotiazol, 4 -(1,2,3-N)- benzotriazol e benzimidazol. Muitos compostos orgânicos existem em formas opticamente activas, isto é, eles têm a capacidade de fazer qirar o plano da luz polarizada. Na descrição de um composto opticamente activo, os prefixos D e L ou R e S são utilizados para denotar a configuração absoluta da molécula sobre os seus centros quirais. Os prefixos D e L ou (+) e (-) são empregados para indicar o sinal da rotação do plano da luz polarizada pelo composto, com (-) ou 1 significação que o composto é levógiro. Um composto prefixado com (+) ou d é dextrógiro. Para uma estrutura química dada, esses compostos, chamados estereoisómeros, são idênticos excepto que eles são imagens invertidas um de ou outro. Um estereoisómero específico também pode ser mencionado como um enantiómero, e uma mistura de tais isómeros muitas vezes é chamada de uma mistura enantiomérica. Uma mistura 50:50 de enantiómeros é referida como uma mistura racémica ou um racemato. Os termos "mistura racémica" e "racemato" referem/se a uma mistura equimolar de duas espécies enantioméricas, destituídas da actividade óptica. O termo "quiral" refere-se a moléculas que têm a propriedade de não serem possibilidade de sobreposição da imagem invertida um do outro, enquanto o termo "aquiral" se refere a moléculas que podem ser 11 sobrepostas aos compostos correspondentes das suas imagens invertidas. 0 termo "estereoisómero" refere-se a compostos que têm a constituição química idêntica, mas divergem quanto à disposição dos átomos ou grupos no espaço. 0 termo "diastereoisómero" refere-se a um estereoisómero com dois ou mais centros de quiralidade e cujas moléculas não são imagens invertidas um do outro. Os diastereoisómeros têm propriedades físicas diferentes, por exemplo pontos de fusão, pontos de ebulição, propriedades espectrais, e reactividades. As misturas de diastereoisómeros podem ser separadas por procedimentos analíticos de alta resolução tal como eletroforese e cromatografia.

Os "enantiómeros" referem-se a dois estereoisómeros de um composto que não são imagens invertidas sobrepostas um do outro. 0 termo "Inibidores da Transcriptase Reversa de Nucleosídeo e Nucleótido" ou "NRTIs" incluem os compostos que exibem efeitos anti-HTV pela inibição da actividade da transcriptase reversa do VIH. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, abacavir (ABC), didanosina (ddl), entricitabina (FTC), lamivudina (3TC), stavudina (d4T), tenofovir (TFV), zidovudina (AZT) e zalcitabina (ddC), e os seus derivados fisiologicamente funcionais. Um ou mais do que um dos NRTIs podem ser utilizados numa formulação de acordo com a presente invenção. 12

As formulações "tópicas" incluem as adequadas para a administração nasal, oral, rectal, transdérmica e vaginal. 0 PMPA ou tenofovir (patentes norte-americanas n°s. 4,808,716, 5,733,788, 6,057,305) possui a estrutura:

Os nomes químicos do PMPA, o tenofovir incluem: (R)-9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina; e ácido fosfónico, [[(IR)—2— (6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletóxi]metilo]. O Número de Registro no CAS é 147127-20-6. O tenofovir diisoproxil fumarato (DF) é um inibidor da transcriptase reversa de um nucleótido aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da infecção por VIH-I em combinação com outros agentes anti-retrovirais. O tenofovir diisoproxil fumarato ou Viread® (Gilead Science, Inc.) é o sal fumarato do tenofovir diisoproxil. O Viread® pode ser identificado como: ácido 2,4,6,8-tetraoxa-5-fosfanonanodióico, éster 5-[[(IR)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletóxi]metil], éster bis (1-metiletil), 5-óxido, (2E)-2-butenodioato(1:1). O Número de Registo no CAS é 202138-50-9. 13

Os derivados fisiologicamente funcionais de tenofovir incluem os compostos PMEA e PMPA. Os PMEA e PMPA têm as estruturas:

na qual no PMEA (R3 é H) e no PMPA (R3 é alquil Οχ-Οε, alquil Οχ-Οε substituído, ou CH2OR8 onde R8 é alquil Οχ-Οε, hidróxialquil Οχ-Οε ou haloalquil Οχ-Οε. R6 e R7 são independentemente H ou alquil Οχ-Οε. R4 e R5 são independentemente H, NH2, NHR ou NR2 onde R é alquil Οχ-Οε. R1 e R2 são independentemente H, alquil Οχ-Οε, alquil Οχ-Οε substituído, aril C5-C2o, aril C6_C2o substituída, 0ε-02ο arilalquilo, arilalquil 0ε-02ο substituído, ésteres aciloximetílicos -CH20C(=0)R9 (por exemplo, POM) ou carbonatos aciloximetílicos -CH20C(=0)R9 (por exemplo, POC) onde R9 é alquil Οχ-Οε, alquil Οχ-Οε substituído, aril 0ε~02ο ou aril C6-C2o substituído. Por exemplo, R1 e R2 podem ser pivaloiloximetoxi, POM, -CH2OC (=0) C (CH3) 3 ou POC, CH2OC(=0)OC(CH3) 3. Também, por exemplo, o tenofovir possui uma estrutura onde R3 é CH3, e R1, R2, R4, R5, R6 e R7 são H. Os dialquil fosfonatos podem ser preparados de acordo com os métodos descritos em: Quast et al., (1974) Synthesis 14 490; Stowell et al., (1990) Tetrahedron Lett. 3261; Patente US n° 5,663,159. O PMPA pode ser enantiomericamente enriquecido ou purificado (estereoisómero único), onde o átomo de carbono que porta R3 pode ser o enantiómero R ou S. O PMPA pode ser um racemato, isto é uma mistura dos estereoisómeros R e S.

Um grande número de pró-fármacos estruturalmente diferentes foi descrito para os ácidos fosfónicos (Freeman e Ross em Progress in Medicinal Chemistry 34: 112-147 (1997). Uma classe de pró-fármacos vulgarmente utilizada é o éster aciloxialquilo, o qual foi primeiro utilizado como uma estratégia pró-fármaco para ácidos carboxilicos e depois foi aplicada a fosfatos e fosfonatos por Farquhar et. al. (1983) J. Pharm. Sei. 72: 324; e também patente norte-americana n°s. 4,816,570, 4,968,788, 5,663,159 e 5,792,756. Depois, o éster aciloxialquilo foi utilizado para aplicar ácido fosfónico através das membranas celulares e aumentar a biodisponibilidade oral.

Uma variante próxima da estratégia do éster aciloxialquílico, o éster alcoxi carbonilóxi alquílico, também pode melhorar a biodisponibilidade por via oral como uma porção de pró-fármaco nos compostos das combinações de acordo com a presente invenção. Os ésteres arilo de grupos fósforo, especialmente ésteres fenilicos, são descritos como capazes de melhorar a biodisponibilidade por via oral (DeLambert et. al. (1994), J. Med. Chem. 37:498). Os ésteres fenilicos contendo um éster carboxilico em posição orto relativamente aos fosfatos também foram descritos (Khamnei e Torrence, (1996), J. Med. Chem. 39:4109-4115). Os ésteres benzilicos são descritos como capazes de gerar o 15 ácido fosfónico de origem. Nalguns casos, substituintes nas posições orto- ou para- podem acelerar a hidrólise. Os análogos do benzilo com um fenol acilado ou um fenol alquilodo podem gerar o composto fenólico pela acção de enzimas, por exemplo esterases, oxidases, etc., que por sua vez sofrem a clivagem na ligação C-0 benzilica para gerar o ácido fosfórico e o intermediário metideo quinona. Os exemplos desta classe de pró-fármacos são descritos por Mitchell et. al. (1992), J. Chem. Soc. Perkin Trans.I 2345/ Brook et. ai., na WO 91/19721. Outros pró-fármacos benzilicos ainda foram descritos como contendo um grupo contendo um éster carboxilico ligado ao metileno benzilico (Glazier et ai., WO 91/19721). Informa-se que pró-fármacos que contêm "tio" são úteis para a libertação intracelular de fármacos fosfonato. Esses pro-ésteres contêm um grupo etiltio no qual o grupo tiol é esterificado com um grupo acilo ou combinado com outro grupo tiol para formar um dissulfureto. A desesterificação ou a redução do dissulfureto gera um intermediário tio livre que posteriormente se decompõe até ao ácido fosfórico e ao epissulfureto (Puech et. al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et. al. (1996) J. Med. Chem. 39:4958). Os ésteres cíclicos fosfonatos também foram descritos como pró-fármacos contendo compostos de fósforo.

Os ésteres do pró-fármaco de acordo com a presente invenção são independentemente seleccionados dos seguintes grupos: (1) ésteres mono-, di- e tri-fosfato do tenofovir ou qualquer outro composto que, aquando da administração a um indivíduo humano, seja capaz de fornecer (directamente ou indirectamente) o dito éster mono-, di- ou tri-fosfato; (2) ésteres do ácido carboxilico; (3) ésteres sulfonatos, tais 16 como a alquilossulfonilo ou aralquilsulfonilo (por exemplo, metanossulfonilo); (4) ésteres de aminoácido (por exemplo, alanina, L-valila ou L-isoleucila); (5) fosfonato; e (6) ésteres fosfonamidatos. Os grupos de ésteres (1) - (6) podem ser substituídos por uma alquil Ci-Cis de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, metilo, n-propilo, t-butilo, ou n-butilo); cicloalquil C3-Ci2; alcoxialquil (por exemplo, metoximetilo); arilalquilo (por exemplo, benzilo); ariloxialquilo (por exemplo, fenoximetilo); aril C5-C20 (por exemplo, fenilo opcionalmente substituído por, por exemplo, halogénio, alquil C1-C4, ou alcoxi C1-C4) ; ou amina. Um exemplo da fracção arilo em tais ésteres compreende um grupo fenilo ou grupo fenilo substituído. Muitas fracções de pró-fármacos de fosfato são descritas na Patente norte-americana n°. 6.312.662; Jones et. al. (1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucera et. al. (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi et. al. (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller et. al., (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetler et. al. (1990) J. Biol. Chem. 265:611127; e Siddiqui et. al. (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28. desesterifiçados, alquilados

Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis referem-se a um composto que é metabolizado no hospedeiro, por exemplo hidrolisado ou oxidado, pela acção enzimática ou por solvólise geral de um ácido ou de uma base, para formar um componente activo. Exemplos típicos de pró-fármacos do ingrediente activo da combinação da invenção possuem grupos de protecção biologicamente instáveis numa fracção funcional do composto activo. Os pró-fármacos incluem compostos que podem ser oxidados, reduzidos, aminados, desaminados, esterifiçados, 17 desalquilados, acilados, desacilados, fosforilados, desfosforilados ou outra modificação de um grupo funcional ou conversão envolvendo a formação ou quebra de ligações quimicas no pró-fármaco. Qualquer referência a algum dos compostos acima mencionados inclui também uma referência a um sal fisiologicamente aceitável do mesmo. Os exemplos de sais fisiologicamente aceitáveis do tenofovir e derivados fisiologicamente aceitáveis, incluem sais derivados de uma base adequada, tal como de um metal alcalino (por exemplo, sódio), um alcalino-terroso (por exemplo, magnésio), amónio e NX4+ (em que X é alquil C1-C4) . Os sais fisiologicamente aceitáveis de um átomo de hidrogénio ou um grupo amina incluem sais de ácidos carboxilicos orgânicos, tais como ácidos acético, benzóico, láctico, fumárico, tartárico, maleico, malónico, málico, isotiónico, lactobiónico e succinico; ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico e p-toluenossulfónico; e ácidos inorgânicos, como ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico e sulfâmico. Os sais fisiologicamente aceitáveis de um composto de um grupo hidroxi incluem o anião do dito composto em combinação com um catião adequado tal como o Na+ e NX4+ (em que X é independentemente seleccionado de H ou um grupo alquilo Ci-C4) .

Para uso terapêutico, os sais dos componentes activos de acordo com a presente invenção serão fisiologicamente aceitáveis, isto é, eles serão sais derivados de um ácido ou base fisiologicamente aceitáveis. Contudo, os sais ou bases de ácidos que não são fisiologicamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou na purificação de um composto fisiologicamente aceitável. 18

Todos os sais, sejam ou não uma forma derivada de um ácido ou base fisiologicamente aceitável, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

As formulações incluem as adequadas para administração nasal, oral, rectal, transdérmica e vaginal.

As formulações adequadas para a administração tópica por via oral incluem losangos que compreendem o componente activo numa base aromatizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanta; pastilhas que compreendem o componente activo numa base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e elixires bucais que compreendem o componente activo num veículo líquido adequado. As formulações para administração rectal podem ser apresentadas como um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, a manteiga de cacau. As formulações adequadas para a administração vaginal podem ser apresentadas como comprimidos, pessários, tampões, cremes, geles, pastas, espumas ou formulações para aerossol contendo, além do componente activo, veículos conhecidos na técnica como sendo adequados.

As formulações farmacêuticas adequadas para administração rectal, em que o veículo é um sólido, são mais preferivelmente apresentadas como supositórios unidose. Os veículos adequados incluem manteiga de cacau e outros materiais vulgarmente utilizados na técnica. Os supositórios podem ser adequadamente preparados por meio da mistura do componente activo com o(s) veículo(s) amolecido(s) ou derretido(s), seguidos do arrefecimento em moldes. 19

No contexto da presente invenção, deve ficar claro que o termo aplicação tópica inclui a aplicação nas cavidades do corpo bem como na pele. Assim, numa modalidade preferida, o NRTI é aplicado numa cavidade do corpo como o ânus, a boca ou a vagina. Numa concretização particularmente preferida, o NRTI é aplicado na vagina. Assim, o presente método pode implicar a aplicação tópica na vagina para evitar a infecção por VIH em consequência da relação sexual vaginal. Tipicamente, a aplicação tópica é realizada antes do começo da relação sexual vaginal, adequadamente de 0 a 60 minutos, preferivelmente de 0 a 5 minutos, antes do começo da relação sexual vaginal. O NRTI pode ser aplicado na vagina de diversas formas incluindo aerossóis, espumas, geleias, cremes, supositórios, pílulas, tampões, etc. As composições adequadas para aplicação na vagina são divulgadas na patente norte-americana n°s. 2,149,240, 2,330,846, 2,623,841, 3,244,589, 4,368,186, 2,436,184, 2,467,884, 2,541,103, 2,623,839, 3,062,715, 3,067,743, 3,108,043, 3,174,900, 4,093,730, 4,187,286, 4,283,325, 4,321,277, 4,371,518, 4,389,330, 4,415,585, e 4,551,148, e o método descrito por ser efectuado por meio da aplicação do NRTI na vagina sob a forma de uma composição destas. A composição contendo o NRTI pode ser aplicada na vagina através de qualquer forma convencional. Dispositivos adequados para aplicação da composição na vagina são divulgados nas patentes norte-americanas n°s. 3,826,828, 4,108,309,4,360,013 e 4,589,880.

Noutra concretização, a administração tópica do administrada no ânus está presente invenção implica a NRTI no ânus. A composição adequadamente na forma de uma 20 espuma, creme, geleia, etc., como os descritos anteriormente relativamente à aplicação vaginal. No caso da aplicação anal, pode ser preferido utilizar um aplicador que distribua a composição substancialmente uniformemente por todas as partes do ânus. Por exemplo, um aplicador adequado é um tubo 2,5 a 25 cm, preferivelmente de 5 a 10 cm de comprimento, com orifícios distribuídos regularmente ao longo do seu comprimento.

Noutro método descrito, este pode ser efectuado por meio da aplicação oral do NRTI. A aplicação oral é adequadamente efectuada por meio da aplicação de uma composição sob a forma de um elixir ou solução para gargarejar. A aplicação oral é especialmente preferida para evitar a infecção durante os procedimentos dentários. Adequadamente, a composição é aplicada imediatamente antes do início do procedimento dentário e periodicamente ao longo de todo o procedimento. A presente invenção também fornece composições úteis para evitar a disseminação da infecção por VIH. Tal como observado acima, tais composições podem encontrar-se sob a forma de espumas, cremes, geleias, supositórios, comprimidos, aerossóis, gargarejos, elixires bucais, etc. Particularmente preferidos são os geles vaginais. A concentração de NRTI na composição é determinada para atingir uma concentração local eficaz, seja anal, oral ou vaginal, em caso de administração da quantidade habitual do tipo da composição que é aplicada. Neste sentido, é notado que quando a composição está na forma de um supositório (incluindo supositórios vaginais), o supositório terá normalmente de 1 a 5 gramas, preferivelmente aproximadamente 3 gramas, e será aplicado o supositório 21 inteiro. Um comprimido vaginal terá adequadamente de 1 a 5 gramas, preferivelmente aproximadamente 2 gramas, e será aplicado o comprimido inteiro. Quando a composição é um creme vaginal, ela possui adequadamente de 0,1 a 2 gramas, preferivelmente será aplicado aproximadamente 0,5 grama do creme. Quando a composição é um creme vaginal hidrossolúvel, é aplicado adequadamente de 0,1 a 2 gramas, preferivelmente cerca de 0,6 gramas. Quando a composição é uma espuma para pulverização vaginal, aplica-se adequadamente 0,1 a 2 gramas, preferivelmente cerca de 0,5 gramas, da espuma de pulverização. Quando a composição é um creme anal, aplica-se adequadamente 0,1 a 2 gramas, preferivelmente cerca de 0,5 gramas do creme. Quando a composição é uma espuma para pulverização anal aplica-se adequadamente 0,1 a 2 gramas, preferivelmente cerca de 0,5 gramas da espuma. Quando a composição é um elixir bucal ou gargarejo, aplica-se adequadamente 1 a 10 ml, preferivelmente cerca de 5 ml. Em caso de um elixir bucal ou solução para gargarejo, pode ser preferido incluir na composição um agente disfarçar o gosto e/ou o odor do NRTI. Tais agentes incluem os agentes aromatizantes tipicamente encontrados em elixires bucais e gargarejos, como óleo de hortelã, óleo de canela, etc.

Outras composições descritas também podem estar sob a forma de uma composição de libertação retardada. Nesta modalidade, o NRTI é incorporado numa composição que libertará o componente activo numa velocidade que resultará numa concentração vaginal ou anal eficaz do NRTI. As composições com libertação retardada são descritas em Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals, D. H. Lew, Ed., Plenum Press, Nova Iorque, 1981; e as patentes 22 norte-americanas n°s 5.185.155; 5.248.700; 4.011.312; 3.887.699; 5.143.731; 3.640.741; 4.895.724; 4.795.642;

Bodmeier et. ai., Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 78 (1989); Amies, Journal of Pathology and Bacteriology, vol. 77 (1959); e Pfister et. ai., Journal of Controlled Release, vol. 3, páginas. 229-233 (1986).

Outras composições também podem estar sob a forma que liberta o NRTI em resposta a algum evento, tal como uma relação sexual vaginal ou anal. Por exemplo, a composição pode conter o NRTI em vesículas ou lipossomas, que são rompidos pela acção mecânica da relação sexual. As composições que compreendem lipossomas são descritas na patente norte-americana n°. 5,231,112 e Deamer e Uster, "Liposome Preparation: Methods and e Mechanisms”, em Liposomes, páginas. 27-51 (1983); Sessa et. ai., J. Biol. Chem., vol. 245, páginas. 3295-3300 (1970); Journal of Pharmaceutics and Farmacology, vol. 34, páginas. 473-474 (1982); e Topics in Pharmaceutical Sciences, D. D. Breimer e P. Speiser, Eds. Elsevier, Nova Iorque, páginas. 345-358 (1985) .

Também deve ficar claro que as presentes composições podem ser associadas a um artigo, tal como um dispositivo intra-uterino (DIU), diafragma vaginal, esponja vaginal, preservativo tipo pessário, etc. Em caso de um DIU ou diafragma, as composições de libertação retardada e/ou libertação mecânica podem ser preferidas, enquanto em no caso de preservativos, as composições de libertação mecânica são preferidas.

Numa outra concretização, a presente invenção fornece novos produtos, que são úteis para a prevenção da infecção por 23 VIH. Particularmente, os produtos presentes são aqueles que libertam o NRTI quando colocado numa parte apropriada do corpo ou numa cavidade adequada do corpo. Assim, a presente invenção fornece DIUs, diafragmas vaginais, esponjas vaginais, pessários ou preservativos que contêm ou estão associados com um NRTI.

Assim, o presente artigo pode ser um DIU que contém um ou vários NRTIs. Os DIUs adequados são descritos nas patentes norte-americanas n° . 3.888.975 e 4.283.325. 0 presente artigo pode ser uma esponja intravaginal que compreende e libera o NRTI de uma forma retardada. As esponjas intravaginais adequadas são descritas nas patentes norte-americanas n° . 3.916.898 e 4.360.013. O presente artigo também pode ser um dispensador vaginal, que liberta o NRTI. Os dispensadores vaginais são descritos na patente norte-americana n° 4.961.931. O presente artigo também pode ser um preservativo que é revestido por um NRTI. Numa concretização preferida, o preservativo é coberto por um lubrificante ou um agente que melhora a penetração que inclui um NRTI. Os lubrificantes e agentes que melhoram a penetração são descritos nas Patentes US n° 4.537.776; 4.552.872; 4.557.934; 4.130.667. 3.989.816; 4.017.641; 4.954.487; 5.208.031 e 4.499.154.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes descrevem mais pormenorizadamente e demonstram determinadas concretizações no âmbito da presente invenção. "Ingrediente activo" designa um ou vários NRTIs, tal como anteriormente definido, de preferência tenofovir ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. 24

Formulação de referência A (formulação de libertação controlada):

Esta formulação é preparada pela granulação húmida dos ingredientes com água purificada, seguida da adição de estearato de magnésio e compressão. A hipromelose pode utilizar vários graus de viscosidade. mg/comprimido Ingrediente activo 300 Hipromelose 112 Mono-hidrato de lactose 53 Amido pré-gelatinizado 28 Estearato de magnésio 7 Água purificada q.b. A libertação de fármaco ocorre durante um período de aproximadamente 6 a 8 horas e está completa após 12 horas. Formulação de referência B (Cápsulas com libertação controlada): A seguinte formulação de cápsulas com libertação controlada é produzida pela preparação de uma granulação húmida dos componentes a, b, c e e, seguida da extrusão do material usando uma extrusora, seguida pela peletização e secagem do extrudido. Os grânulos secos são então revestidos com uma membrana de liberação controlada (d) ou polímero. 0 produto final é usado para preencher uma cápsula de gelatina dura ou de hidroxipropilmetilcelulose. 25 mg / cápsula (A) ingrediente activo 300 (B) celulose microcristalina 125 (C) mono-hidrato de lactose 125 (D) etil celulose 13 (E) água purificada q. b. (F) cápsulas de gelatina

Formulação C de referência (suspensão oral):

Os ingredientes activos são misturados com outros ingredientes e preenchidos na forma de um pó seco. A água purificada é acrescentada e bem misturada antes da utilização.

Ingrediente activo 30 0 mg Açúcar de confeiteiro 2.000 mg Simeticona 30 0 mg Metilparabeno 3 0 mg Propilparabeno 10 mg Aroma, pêssego 50 0 mg Água purificada q.s.até 5,00 ml

Formulação D de referência (Supositório): 26

Um quinto de Witepsol H15 é derretido num reservatório com camisa de vapor mantido a 45°C no máximo. Os componentes activos são peneirados por uma peneira de 200 micra e acrescentados à base fundida com mistura, usando um agitador Silverson ajustado com cabeça cortante, até que se atinja uma dispersão lisa. Mantendo a mistura a 45°C, o Witepsol H15 restante é acrescentado à suspensão e agitado para assegurar uma mistura homogénea. A totalidade da suspensão é passada por uma peneira de aço inox de 250 micra, com agitação continua e deixada arrefecer até 40°C. A uma temperatura entre 38°C e 40°C 2,02 g da mistura é colocada em moldes de plástico adequados de 2 ml. Os supositórios são deixados arrefecer à temperatura ambiente. mg / Supositório Ingrediente activo 300 Gordura rigida, b.p. (witepsol h!5 - dynamit nobel) 1770

Formulação E de referência (Supositórios Vaginais) :

Ingrediente activo 30 0 mg Hexanotriol 100 mg Polietileno glicol 1500 q.b.

Formulação F de referência (Creme Vaginal) :

Ingrediente activo 30 0 mg Base auto-emulsificante não-iónica 4 g 27 Equilíbrio com água até 100 g

Formulação G de referência (Espuma para pulverização Vaginal)

Ingrediente activo 30 0 mg Polietileno glicol 6000 2 g Agente emulsionante não iónico 2 g Água 85 g Freon 12/144 (70:30) 10 g

Formulação H (Gel Vaginal):

Tenofovir 1,00 (%p/p) Hidroxietilcelulose, NF (Natrasol®. 2,50 2 5 0H) Propilparabeno, NF 0,02 Metilparabeno, NF 0,18 Edetato Dissódico, USP 0,05 glicerina, USP 20,00 ácido cítrico, USP 1,00 Água purificada, USP 75,25 Total 100,00 28 São usados hidróxido de sódio e ácido clorídrico como soluções a 10% p/p de ajustar o pH até o valor de 4,4. O metilparabeno e propilparabeno são dissolvidos em glicerina aquecida. A hidroxietilcelulose é acrescentada e dispersa para formar uma fase orgânica. O edetato dissódico e o ácido cítrico são dissolvidos em água purificada, o tenofovir é acrescentado e disperso, o pH é ajustado para 4,4, e solução é clarificada pela passagem por um filtro de 0,22 pm. As fases orgânicas e aquosas são misturadas, bem agitadas e depois enchidas em tubos ou aplicadores.

Segurança e Tolerabilidade 0 gel vaginal Tenofovir usado a 1% de BID foi bem tolerado em mulheres com abstinência sexual e sexualmente activas, com VIH (-) e VIH ( + ) , com a absorção sistémica limitada e com possíveis efeitos benéficos sobre a microflora vaginal. 29

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas para conveniência do leitor. Não é parte integrante do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o IEP rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição: us 4808716 A [0013] us 5733788 A [0013] us 6057305 A [0013] us 5663159 A [0016] [0018] us 4816570 A [0018] us 4968788 A [0018] us 5792756 A [0018] wo 9119721 A, Brook [0018] us 6312662 B [0019] us 2149240 A [0027] us 2330846 A [0027] us 2436184 A [0027] us 2467884 A [0027] us 2541103 A [0027] us 2623839 A [0027] us 2623841 A [0027] 30 US 3062715 A [0027] US 3067743 A [0027] US 3108043 A [0027] US 3174900 A [0027] US 3244589 A [0027] US 4093730 A [0027] US 4187286 A [0027] US 4283325 A [0027] [0036] US 4321277 A [0027] US 4368186 A [0027] US 4371518 A [0027] US 4389330 A [0027] US 4415585 A [0027] US 4551148 A [0027] US 3826828 A [0027] US 4108309 A [0027] US 4360013 A [0027] [0036] US 4589880 A [0027] US 5185155 A [0032] US 5248700 A [0032] US 4011312 A [0032] US 3887699 A [0032] US 5143731 A [0032] US 3640741 A [0032] 31 us 4895724 A [0032] us 4795642 A [0032] us 5231112 A [ 0033] us 3888975 A [0036] us 3916898 A [0036] us 4961931 A [0036] us 4537776 A [0037] us 4552872 A [0037] us 4557934 A [0037] us 4130667 A [0037] us 3989816 A [0037] us 4017641 A [0037] us 4954487 A [0037] us 5208031 A [0037] us 4499154 A [0037]

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição:

Literatura, não relacionada com patentes, citada na descrição: • PAUWELS RUDI et al. Development of vaginal mi-crobicides for the prevention of heterosexual transmission of HIV. JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES AND HUMAN RETROVIROLOGY, 1996, vol. 11 (3), ISSN 1077-9450, 211-221 32 • Design and Application of Prodrugs. Bundgaard ; Hans. Textbook of Drug Design and Development. Harwood Academic Publishers, 1991, 113-191 • Katritzky, Alan R. ; Rees, C.W. ; Scriven, E. Com-prehensive Heterocyclic Chemistry. Pergamon Press, 1996 • Paquette, Leo A. Principies of Modern Heterocyclic Chemistry. 1968 • The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs. John Wiley & Sons, 1950, vol. 13, 14, • McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms. McGraw-Hill Book Company, 1984 • Elie!, E. ; Wilen, S. Stereochemistry of Organic Compounds. John Wiley & Sons, Inc, 1994 • Quast. Synthesis, 1974, 490 • Stowell. Tetrahedron Lett., 1990, 3261 • Freeman ; Ross. Progress in Medicinal Chemistry, 1997, vol. 34, 112-147 • Farquhar. J. Pharm. Sei., 1983, vol. 72, 324 • DeLambert. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, 498 • Khamnei ; Torrence. J. Med. Chem. , 1996, 4109-4115 • Mitchell. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1992, 2345 · Puech. Res., 1993, vol. 22, 155-174 • Benzaria. J. Med. Chem., 1996, vol. 39, 4958 • Jones. Antiviral Research,1995, vol. 27, 1-17 • Kucera. AIDS Res. Hum. Retro Viruses, 1990, vol. 6, 491-501 33 • Piantadosi. J. Med. Chem., 1991, vol. 34, 1408-14 • Hosteller. Antimicrob. Agents Chemother., 1992, vol. 36, 2025-29 • Hostetler. J. Biol. Chem., 1990, vol. 265, 611127 • Siddiqui. J. Med. Chem., 1999, vol. 42, 4122-28 • Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals. Plenum Press, 1981 • Bodmeier. Journal of Pharmaceutical Sciences, 1989, vol. 78 • Amies. Journal of Pathologyand Bacteriology, 1959, vol. 77 • Pfister. Journal of Controlled Release, 1986, vol. 3, 229-233 • Deamer ; Uster. Liposome Preparation: Methods and Mechanisms. Liposomes, 1983, 27-51 • Sessa. J. Biol. Chem., 1970, vol. 245, 3295-3300 • Journal of Pharmaceutics and Pharmacology, 1982, vol. 34, 473-474 • Topics in Pharmaceutical Sciences. Elsevier, 1985, 345-358

Lisboa, 29/01/2010

Claims (1)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Gel vaginal farmacêutico, caracterizado por conter ácido[2-(6-amina-purin-9- 1,00 (%p/p) il)-1-metil-etoximetil]- fosfórico hidroxietilcelulose 2,50 propilparabeno 0,02 metilparabeno 0,18 edetato Dissódico 0,05 glicerina 20,00 ácido Cítrico 1,00 água Purificada 75,25 Lisboa 29/01/2010