CN110225750A - 细菌性阴道病的治疗和预防方法 - Google Patents

Abstract

本文描述了通过阴道内施用包含L‑乳酸、聚合物增稠剂以及防腐剂的组合物来降低细菌性阴道病复发风险的方法。

Description

细菌性阴道病的治疗和预防方法

交叉引用

本申请要求2016年10月4日提交的第62/404,061号美国临时申请的权益，所述美国临时申请以全文引用的方式并入本文中。

背景技术

需要开发用于改善细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)的治疗和预防的组合物和方法。

发明内容

本文在一些实施例中公开了治疗细菌性阴道病(BV)的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物改善了所述受试者的BV症状。在一些情况下，聚合物增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、褐藻酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非(polycarbophil)以及卡波姆(carbopol)。在一些情况下，组合物进一步包含保湿剂。在一些情况下，组合物进一步包含药学上可接受的载体、水以及缓冲剂中的至少一种。在一些情况下，缓冲剂包含柠檬酸和酒石酸氢钾。在一些情况下，组合物在疗程期间施用一次或多次。在一些情况下，疗程包含约1周至约20周。在一些情况下，疗程包含初始疗程和后续疗程，并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。在一些情况下，在初始疗程期间的施用频率是每天、低于每天一次、每隔一天、一周一次或每2周一次。在一些情况下，在后续疗程期间的施用频率是低于每天一次、每隔一天、一周一次、每2周一次或每3周一次。在一些情况下，组合物按约0.5g至约10g、约3g至约5g、约3g、约4g或约5g的剂量施用。在一些情况下，组合物的施用降低了受试者的阴道pH，从而治疗了BV。在一些情况下，组合物的施用恢复了受试者中的健康阴道微生物组，从而治疗了BV。在一些情况下，受试者先前已被诊断为Amsel阳性。在一些情况下，在施用组合物后，受试者是Amsel阴性，从而治疗了BV。

本文在一些实施例中公开了一种降低细菌性阴道病(BV)的复发率的方法，所述方法包含向受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物降低了受试者的细菌性阴道病复发率。在一些情况下，受试者是BV受试者。在一些情况下，BV受试者是无症状的。在一些情况下，受试者没有细菌性阴道病(BV)。在一些情况下，聚合物增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、褐藻酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非以及卡波姆。在一些情况下，组合物进一步包含保湿剂。在一些情况下，组合物进一步包含药学上可接受的载体、水以及缓冲剂中的至少一种。在一些情况下，缓冲剂包含柠檬酸和酒石酸氢钾。在一些情况下，组合物在疗程期间施用一次或多次。在一些情况下，疗程包含约1周至约20周。在一些情况下，疗程包含初始疗程和后续疗程，并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。在一些情况下，在初始疗程期间的施用频率是每天、低于每天一次、每隔一天、一周一次或每2周一次。在一些情况下，在后续疗程期间的施用频率是低于每天一次、每隔一天、一周一次、每2周一次或每3周一次。在一些情况下，组合物按约0.5g至约10g、约3g至约5g、约3g、约4g或约5g的剂量施用。在一些情况下，组合物的施用降低了受试者的阴道pH，从而降低了BV复发率。在一些情况下，组合物的施用降低了受试者的阴道pH，从而降低了BV复发率。在一些情况下，组合物的施用恢复了受试者中的健康阴道微生物组，从而降低了BV复发率。在一些情况下，受试者先前已被诊断为Amsel阳性。在一些情况下，在所述组合物的施用后，受试者是Amsel阴性，从而降低了BV复发率。

在一个实施例中提供了一种治疗细菌性阴道病(BV)的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物改善了受试者的BV症状。在另一个实施例中提供了一种降低细菌性阴道病(BV)的复发率的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物降低了受试者的细菌性阴道病复发率。又另一个实施例提供了一种预防细菌性阴道病(BV)的复发的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物预防了受试者中细菌性阴道病的复发。在一些实施例中，防腐剂选自由以下组成的组：苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵(benzyalkoniumchloride)、硝酸苯汞以及氯己定(chlorhexidine)。在一些实施例中，聚合物增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、褐藻酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非以及卡波姆。在一些实施例中，聚合物增稠剂是黄原胶与褐藻酸的组合。在一些实施例中，组合物进一步包含保湿剂。在一些实施例中，保湿剂选自由以下组成的组：甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇以及三醋精。在一些实施例中，组合物进一步包含药学上可接受的载体。在一些实施例中，组合物进一步包含水。在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲剂。在一些实施例中，缓冲剂包含柠檬酸和酒石酸氢钾。

在一些实施例中，组合物在疗程期间施用一次。在一些实施例中，组合物在疗程期间施用多次。在一些实施例中，疗程包含初始疗程和后续疗程，并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。在一些实施例中，初始疗程介于1周与4周之间。在一些实施例中，初始疗程是约2周至约3周。在一些实施例中，初始疗程是约1周。在一些实施例中，后续疗程是约1周至约19周。在一些实施例中，后续疗程是约2周至约18周。在一些实施例中，后续疗程是约3周至约17周。在一些实施例中，后续疗程是约4周至约16周。在一些实施例中，后续疗程是5周至约15周。在一些实施例中，后续疗程是约6周至约14周。在一些实施例中，后续疗程是约7周至约13周。在一些实施例中，后续疗程是约8周至约12周。在一些实施例中，后续疗程是约9周至约10周。在一些实施例中，后续疗程是约10周至约11周。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每天。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每隔一天。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是一周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每2周一次。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率是每隔一天。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每2周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每3周一次。在一些实施例中，组合物按约0.5g至约10g的剂量施用。在一些实施例中，组合物按约3g至约5g的剂量施用。在一些实施例中，组合物按选自约3g、约4g以及约5g的剂量施用。

另一个实施例提供了一种针对BV受试者的细菌性阴道病(BV)的复发风险的预后方法，所述方法包含(a)测试受试者的阴道pH；(b)向受试者阴道内施用如任一个前述实施例中所定义的组合物；(c)再次测试受试者的阴道pH；以及(d)在比较步骤(a)和(c)中的阴道pH测试结果的基础上对BV复发风险进行预后。另一个实施例提供了一种针对BV受试者的细菌性阴道病(BV)的复发风险的预后方法，所述方法包含(a)分析受试者的阴道微生物组；(b)向受试者阴道内施用如任何前述实施例中所定义的组合物；(c)再次分析受试者的阴道微生物组；以及(d)在比较步骤(a)和(c)中的阴道微生物组分析结果的基础上对BV复发风险进行预后。又另一个实施例提供了一种针对受试者的细菌性阴道病(BV)的复发风险的预后方法，所述方法包含(a)使用Amsel标准评定受试者的BV；(b)向受试者阴道内施用如任一个前述实施例中所定义的组合物；(c)使用Amsel标准再次评定受试者的BV；以及(d)在比较步骤(a)和(c)中的评定结果的基础上对BV复发风险进行预后。在一些实施例中，组合物在疗程期间施用一次。在一些实施例中，组合物在疗程期间施用多次。在一些实施例中，疗程包含初始疗程和后续疗程，并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。在一些实施例中，初始疗程介于1周与4周之间。在一些实施例中，初始疗程是约2周至约3周。在一些实施例中，初始疗程是约1周。在一些实施例中，后续疗程是约1周至约19周。在一些实施例中，后续疗程是约2周至约18周。在一些实施例中，后续疗程是约3周至约17周。在一些实施例中，后续疗程是约4周至约16周。在一些实施例中，后续疗程是5周至约15周。在一些实施例中，后续疗程是约6周至约14周。在一些实施例中，后续疗程是约7周至约13周。在一些实施例中，后续疗程是约8周至约12周。在一些实施例中，后续疗程是约9周至约10周。在一些实施例中，后续疗程是约10周至约11周。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每天。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每隔一天。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是一周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每2周一次。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率是每隔一天。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每2周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是每3周一次。在一些实施例中，组合物按约0.5g至约10g的剂量施用。在一些实施例中，组合物按约3g至约5g的剂量施用。在一些实施例中，组合物按选自约3g、约4g以及约5g的剂量施用。在一些实施例中，步骤(a)与(c)之间的降低阴道pH与针对降低的BV复发风险的良好预后相关。在一些实施例中，步骤(a)与(c)之间的健康阴道微生物组的恢复与针对降低的BV复发风险的良好预后相关。在一些实施例中，步骤(a)和(c)中的评定结果是Amsel阳性或Amsel阴性。在一些实施例中，步骤(a)与(c)之间从Amsel阳性到Amsel阴性的评定结果的变化与针对降低的BV复发风险的良好预后相关。

以引用的方式并入

本说明书中提到的所有出版物、专利以及专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请特定地并且单独地指示以引用的方式并入一般。

附图说明

图1展示了用以确定如本公开中所述的阴道内组合物对阴道pH的作用和持续时间的1期随机化安慰剂对照试点研究的示例性研究设计。

图2展示了用以确定如本公开中所述的阴道内组合物对阴道pH的作用和持续时间的1期随机化安慰剂对照试点研究的示例性研究设计。

图3是展示在每个评定时间点的平均阴道pH的图。

图4是展示在每个评定时间点的阴道pH相对于基线的平均变化的图。

图5是展示在每个评定时间点整体Amsel结果为阳性的受试者相对于所有报告受试者的百分比的图。

具体实施方式

虽然本文已示出并且描述了本公开的优选实施例，但是本领域的普通技术人员将清楚，提供这些实施例仅为举例说明。在不脱离本公开的情况下，本领域的普通技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应理解，可以采用本文所述的本公开实施例的各种替代方案。所附权利要求旨在限定本公开的范围，并且由此覆盖这些权利要求和其等同物的范围内的方法和结构。

除非另外规定，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本文所述的本公开所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中提到的所有出版物、专利以及专利申请都以引用的方式并入本文中，其引用程度就如同每个单独的出版物、专利或专利申请特定地并且单独地指示以引用的方式并入一般。

本文所用的章节标题仅出于组织目的并且不应理解为限制所描述的主题。本申请中所引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文，在此出于任何目的明确地以全文引用的方式并入本文中。

本文所用的术语仅是出于描述特定情况的目的，并不希望是限制性的。除非上下文另外明确指示，否则如本文所用的单数形式“一个”、“一种”以及“所述”也包括复数形式。此外，就术语“含有(contains/containing)”、“包括(including/includes)”、“具有(having/has/with)”或其变体在具体实施方式和/或权利要求书中的使用程度来说，这些术语旨在以类似于术语“包含(comprising)”的方式是包括性的。

术语“约”或“大约”意指在本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内的值，其将部分取决于值是如何测量或确定的，例如，测量系统的限制。例如，根据给定值的实践，“约”在某些情况下意指在1个或大于1个标准差之内。在本申请和权利要求书中描述特定值时，除非另有说明，否则术语“约”应假定为意指特定值的可接受误差范围，例如由术语“约”修饰的值的±10％。

术语“治疗(treat/treating/treatment)”包括减轻或消除病症、疾病或病状；或与病症、疾病或病状相关的症状中的一种或多种；或减轻或清除病症、疾病或病状本身的原因。所期望的治疗效果包括但不限于预防疾病发生或复发，缓解症状，减少疾病的任何直接或间接病理后果，预防转移，降低疾病进展速率，改善或减轻疾病状态以及缓解或改善预后。术语“预防(prevent/preventing)”包括降低疾病、病症或病状发生的可能性。

术语“细菌性阴道病(BV)受试者”包括目前有或之前有过BV的受试者。在一些情况下，受试者目前有BV，但是无症状。在一些情况下，受试者因为之前施用过针对BV之治疗，例如抗生素，所以目前没有BV。

细菌性阴道病

细菌性阴道病(BV)是一种常见病状，其特征在于阴道微生物群的生态失调，使得产乳酸细菌，主要是乳酸杆菌属(Lactobacillus sp.)的比例大大降低，并且兼性和严格厌氧细菌，包括加德纳菌属(Gardnerella)、普雷沃氏菌属(Prevotella)以及其它梭菌属(Clostridialis)分类群的物种，以及革兰氏阳性球菌(Gram-positive cocci)，包括粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的数量和多样性大大增加。研究显示，阴道的微生物菌群，即其微生物组，通常受阴道液的pH影响，因此较低(较酸性)的pH有利于乳酸杆菌属，而较高(较碱性)的pH有利于与BV相关的厌氧生物。BV通常与以下各项有关：阴道pH>5；促炎细胞因子白细胞介素-6(IL-6)的阴道水平升高；淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)以及单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)第2型感染风险增加；早产；以及低出生体重儿。用抗生素治疗常常无法纠正微生物菌群的不平衡，并且BV的复发是常见的。因此，需要改进BV治疗以降低复发风险。本公开提供了一种治疗或预防BV的方法，所述方法是通过施用本文所述的组合物，使得在施用所述组合物后，BV复发风险降低。

如果符合以下四个Amsel标准中的至少三个，那么就能临床上确定BV：1)稀薄的灰/白色分泌物；2)向阴道分泌物中加入10％氢氧化钾时有恶臭的“鱼腥味”放出(也称为“胺试验(whiff test)”)；3)高阴道pH(>4.5)；以及4)涂有大量细菌的阴道上皮细胞(即，“线索细胞”)的鉴定。在本公开中，如果受试者符合四个Amsel标准中的至少三个，那么受试者被定义为Amsel阳性。此外，在本公开中，如果受试者不符合四个Amsel标准中的至少三个，那么受试者被定义为Amsel阴性。

治疗方法

本文在一个实施例中提供了一种治疗或预防BV的方法，所述方法包含阴道内施用组合物，所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂、(b)L-乳酸以及(b)防腐剂。在一些实施例中，本文所述的方法包含向受试者阴道内施用组合物，所述组合物包含(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物降低了受试者的BV复发风险。

在一些实施例中，组合物包含约1％至约10％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约9％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约8％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约7％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约6％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约5％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约4％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约3％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约2％L-乳酸。在一些实施例中，组合物包含约1％至约1.5％L-乳酸。组分的百分比单位是指％重量/重量(％w/w)。

在一些实施例中，组合物包含(a)约0.1％至约10％聚合物增稠剂；(b)约1％至约10％L-乳酸；以及(c)约0.1％至约10％防腐剂。在某些实施例中，组合物包含(a)约1％至约7％聚合物增稠剂；(b)约1％至约10％L-乳酸；以及(c)约0.1％至约2％防腐剂。在一些实施例中，组合物包含(a)约1.5％至约8％聚合物增稠剂；(b)约1％至约5％L-乳酸；以及(c)约0.1％至约0.5％防腐剂。在某些实施例中，组合物包含(a)约2％至约5％聚合物增稠剂；(b)约1％至约2.5％L-乳酸；以及(c)约0.2％至约0.4％防腐剂。在某些实施例中，组合物包含(a)约2.5％至约4.5％聚合物增稠剂；(b)约1％至约2％L-乳酸；以及(c)约0.1％至约0.2％防腐剂。在某些实施例中，组合物包含(a)约6.25％聚合物增稠剂；(b)约1％L-乳酸；以及(c)约0.2％防腐剂。在某些实施例中，组合物包含(a)约5.25％聚合物增稠剂；(b)约1％L-乳酸；以及(c)约0.2％防腐剂。

聚合物增稠剂的非限制性实例包括褐藻酸、壳聚糖、结冷胶、黄原胶、泊洛沙姆(poloxamer)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚卡波非、卡波姆等。在一些实施例中，聚合物增稠剂是褐藻酸和黄原胶。在一些实施例中，聚合物增稠剂是褐藻酸。褐藻酸是一种通常为线性的葡糖醛聚糖(glycouronan)聚合物，其含有β-D-甘露糖醛酸和α-L-古罗糖醛酸残基的多糖聚合物的混合物。在一些情况下，褐藻酸的分子量在以下范围内：约20,000至约300,000克/摩尔、约20,000至约250,000克/摩尔、约240,000克/摩尔、约25,000至约30,000克/摩尔、约30,000至约35,000克/摩尔、约35,000至约40,000克/摩尔、约40,000至约45,000克/摩尔、约45,000至约50,000克/摩尔、约50,000至约55,000克/摩尔、约55,000至约60,000克/摩尔、约60,000至约65,000克/摩尔、约65,000至约70,000克/摩尔、约70,000至约75,000克/摩尔、约75,000至约80,000克/摩尔、约80,000至约85,000克/摩尔、约85,000至约90,000克/摩尔、约95,000至约100,000克/摩尔、约125,000至约150,000克/摩尔、约150,000至约200,000克/摩尔或约100,000至约200,000克/摩尔。在一些情况下，褐藻酸的平均分子量在以下范围内：约20,000至约300,000Da、约20,000至约250,000Da、约240,000Da、约25,000至约30,000Da、约30,000至约35,000Da、约35,000至约40,000Da、约40,000至约45,000Da、约45,000至约50,000Da、约50,000至约55,000Da、约55,000至约60,000Da、约60,000至约65,000Da、约65,000至约70,000Da、约70,000至约75,000Da、约75,000至约80,000Da、约80,000至约85,000Da、约85,000至约90,000Da、约95,000至约100,000Da、约125,000至约150,000Da、约150,000至约200,000Da或约100,000至约200,000Da；约180,000Da、约183,855Da、约185,000Da、约190,000Da或约195,000Da。在某些实例中，褐藻酸包含古罗糖醛酸(G)和甘露糖醛酸(M)残基或单元。在一些情况下，褐藻酸包含约65-75％G残基和约25-35％M残基。在一些实例中，M与G残基之间的比率是约0.1至0.2、约0.2至约0.3、约0.3至约0.4、约0.4至约0.5、约0.5至约0.6、约0.6至约0.7、约0.7至约0.8、约0.8至约1、约0.2、约0.21、约0.22、约0.23、约0.24、约0.25、约0.26、约0.27、约0.28、约0.29、约0.30、约0.31、约0.32、约0.33、约0.34、约0.35、约0.36、约0.37、约0.39、约0.39、约0.40、约0.41、约0.42、约0.43、约0.44、约0.45、约0.46、约0.47、约0.48、约0.49或约0.5。

褐藻酸通过与精浆中的一价和二价阳离子(尤其是Na⁺、K⁺和Ca⁺⁺)相互作用而形成不溶性褐藻酸盐。褐藻酸盐还与水接触膨胀，从而有助于在阴道内保持组合物的凝胶形式。还预期褐藻酸或褐藻酸盐有助于组合物的酸缓冲活性，因为它们在水溶液中具有约1.5至约3.5的pH。此外，在一些实施例中，褐藻酸充当生物粘附剂并为组合物提供生物粘附特性。不受任何特定理论的束缚，可以认为，褐藻酸因为其高分子量而不会被身体吸收。因此，只要凝胶依然在阴道中，就能保持其作为聚合物增稠剂、生物粘附剂以及酸缓冲剂之作用。在一些实施例中，聚合物增稠剂是黄原胶。在一些实施例中，聚合物增稠剂是黄原胶与褐藻酸的组合。在一些实施例中，褐藻酸是PROTACID F120。

在一些实施例中，组合物进一步包含生物粘附化合物。生物粘附化合物的非限制性实例包括黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非、卡波姆等。在一些实施例中，生物粘附化合物是黄原胶，一种含有D-葡萄糖基、D-甘露糖基和D-葡萄糖基糖醛酸残基以及不同比例的O-乙酰基和丙酮酸缩醛的高分子量多糖胶。黄原胶的一级结构是具有三糖侧链的纤维素主链；重复单元是五糖。一般来说，分子量是大于约10⁶克/摩尔。

在一些实施例中，L-乳酸是缓冲剂，其用以将阴道pH维持在其正常酸性范围内(即，pH小于约5，并且更优选在约3.5至约4.5的范围内)。在一些实施例中，组合物进一步包含缓冲剂。缓冲剂的非限制性实例包括但不限于柠檬酸、酒石酸氢钾、苯甲酸、褐藻酸、山梨酸、富马酸、抗坏血酸、硬脂酸、油酸、酒石酸、依地酸(edetic acid)乙二胺四乙酸、乙酸、苹果酸等。在一些情况下，酸按游离酸、水合物或药学上可接受的盐形式加入。在一些情况下，游离酸被原位(即，在阴道内)转化为相应的盐。在一些实施例中，在组合凝胶中包括若干缓冲剂以提供增加的缓冲能力。在一些实施例中，褐藻酸起聚合物增稠剂和缓冲剂作用。在一些情况下，褐藻酸不被身体吸收，因此与被身体吸收的其它缓冲剂相比具有更持久的酸缓冲作用。

在一些情况下，本公开的组合物包括额外的赋形剂。在一些情况下，额外的赋形剂包括保湿剂。合适的保湿剂包括但不限于例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇、三醋精等。在一些实施例中，使用甘油作为保湿剂以防止在放入阴道内时在凝胶上形成干膜。在某些实施例中，甘油还充当润滑剂。另外，在一些实施例中，组合凝胶还包括防腐剂。合适的防腐剂包括但不限于例如苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞、氯己定等。在一些实施例中，防腐剂是苯甲酸。在一些实施例中，组合凝胶包含苯甲酸，苯甲酸是防腐剂并且也对组合凝胶的缓冲能力有帮助。

在一些实施例中，组合物进一步包含一种或多种化妆品成分。这类化妆品成分包括稀释剂、溶剂以及佐剂，例如水、乙醇、异丙醇、甘油、甘油丙二醇、山梨醇以及其它高分子量醇。此外，在某些实施例中，组合物进一步包含少量其它添加剂，例如稳定剂、表面活性剂、薄荷醇、桉树油、其它精油、芳香剂等。化妆品成分、其它添加剂以及共混程序的选择和量根据本领域中众所周知的技术进行。

在一些实施例中，药物载体是水。在一些实施例中，药物载体是水基的。适合阴道递送的其它药学上可接受的载体是众所周知的并且在一些实例中代替水而使用。合适的药学上可接受的载体的一个实例是矿脂，例如白矿脂。

在本公开的一个示例性实施例中，组合物进一步描述如下：聚合物增稠剂是褐藻酸和黄原胶；防腐剂是苯甲酸；保湿剂是甘油；柠檬酸、酒石酸氢钾以及L-乳酸是酸性组分；并且水是药学上可接受的载体。在另一个实施例中，组合物含有黄原胶、褐藻酸、L-乳酸、柠檬酸、苯甲酸、酒石酸氢钾、甘油以及水。

如所论述的，L-乳酸或其它合适的缓冲剂用以将阴道pH维持在其正常的酸性范围内(即，pH小于约5，并且更优选在约3.5至约4.5的范围内)。乳酸有两种异构体，一种被称为L-(+)-乳酸或(S)-乳酸，并且另一种是D-(-)-乳酸或(R)-乳酸。最近的发现表明L形式的乳酸在灭活HIV方面比D或外消旋乳酸更有效。本文考虑L形式的乳酸在灭活HIV方面比D或外消旋乳酸更有效。虽然L-乳酸是如何灭活HIV的确切机制尚不清楚，但是立体化学依赖性活性表明它对蛋白质起作用。因此，本文所述方法中使用的组合物包含L-乳酸，并且与包含D-乳酸的类似组合物相比，提供了改善的治疗效果。

本公开的组合物呈凝胶、半固体、乳膏、洗剂和/或液体形式。在一些实施例中，注射组合物。在一些实施例中，滴注组合物。在一些实施例中，组合物作为局部软膏施用，涂敷于阴道和/或子宫颈和/或直肠的衬里。在一些情况下，这是按照凝胶、乳膏、洗剂、用于冲洗阴道或直肠腔的非水溶液或水溶液和/或阴道或直肠栓剂来实现的。在其它实施例中，以喷雾制剂施用组合物。

在一些实施例中，本公开的组合物通过本领域的普通技术人员已知的任何方法被递送到哺乳动物的阴道。组合物的典型递送形式包括例如乳膏、洗剂、凝胶、泡沫、例如海绵和栓剂的阴道内装置以及膜。在一些情况下，组合物另外被用作个人护理产品，例如避孕套润滑剂等。在一些情况下，这种润滑剂包含通常已知的成分，例如：保湿剂，例如甘油、山梨醇、甘露醇、乙二醇以及乙二醇醚；缓冲剂，例如葡萄糖酸-d-内酯；杀菌剂或杀细菌剂，例如葡萄糖酸氯己定；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯；增粘剂，例如羟乙基纤维素等；其它佐剂，例如颜料和芳香剂；外加本公开的组合物。本领域的普通技术人员将认识到，这种递送形式的物理特性，例如粘度，可以广泛变化。例如，在一些情况下，本公开组合物的凝胶形式的粘度，例如150,000厘泊，显著高于本公开组合物的洗剂形式的粘度，例如100厘泊。与这种递送形式的材料、成分、比例以及程序有关的其它细节根据本领域中已知的技术来选择。

在一些实施例中，本文所述的组合物在疗程期间阴道内施用一次或多次。在一些实施例中，本文所述的组合物在疗程期间阴道内施用一次。在一些实施例中，疗程是约1周至约20周。在一些实施例中，疗程是约2周至约19周。在一些实施例中，疗程是约3周至约18周。在一些实施例中，疗程是约4周至约17周。在一些实施例中，疗程是约5周至约16周。在一些实施例中，疗程是约6周至约15周。在一些实施例中，疗程是约7周至约14周。在一些实施例中，疗程是约8周至约13周。在一些实施例中，疗程是约9周至约12周。在一些实施例中，疗程是约10周至约11周。在某些实施例中，疗程是约3周至约16周。在一些实施例中，疗程是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、或约6个月至约24个月。

在一些实施例中，组合物在疗程期间按以下频率阴道内施用：每天、每隔一天、一周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次或每20周一次。

在一些实施例中，疗程包含初始疗程和后续疗程。在一些实施例中，初始疗程比后续疗程短。在一些实施例中，初始疗程是约1周至约19周。在一些实施例中，初始疗程是约2周至约18周。在一些实施例中，初始疗程是约3周至约17周。在一些实施例中，初始疗程是约4周至约16周。在一些实施例中，初始疗程是约5周至约15周。在一些实施例中，初始疗程是约6周至约14周。在一些实施例中，初始疗程是约7周至约13周。在一些实施例中，初始疗程是约8周至约12周。在一些实施例中，初始疗程是约9周至约11周。在一些实施例中，初始疗程是约10周至约11周。在一些实施例中，初始疗程是约1周至约4周。在一些实施例中，初始疗程是约2周至约3周。在一些实施例中，初始疗程是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、或约6个月至约24个月。在一些实施例中，后续疗程是约1周至约19周。在一些实施例中，后续疗程是约2周至约18周。在一些实施例中，后续疗程是约3周至约17周。在一些实施例中，后续疗程是约4周至约16周。在一些实施例中，后续疗程是约5周至约15周。在一些实施例中，后续疗程是约6周至约14周。在一些实施例中，后续疗程是约7周至约13周。在一些实施例中，后续疗程是约8周至约12周。在一些实施例中，后续疗程是约9周至约10周。在一些实施例中，后续疗程是约10周至约11周。在一些实施例中，后续疗程是约1周至约4周。在某些实施例中，后续疗程是约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约21周、约22周、约23周、约24周、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约13个月、或约6个月至约24个月。

在疗程包含初始疗程和后续疗程的实施例中，在初始疗程与后续疗程之间，组合物的阴道内施用频率是不同的。在一些实施例中，组合物在初始疗程期间比在后续疗程期间更频繁地阴道内施用。在一些实施例中，组合物在初始疗程期间不及在后续疗程期间频繁地阴道内施用。

在一些实施例中，组合物在初始疗程期间按以下频率阴道内施用：每天、每隔一天、一周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次或每19周一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率是一天一次、每12小时一次、每6小时一次、每4小时一次或每2小时一次。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过24小时的间隔。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过48小时的间隔。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过72小时的间隔。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过96小时的间隔。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过120小时的间隔。在一些实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过168小时的间隔。在其它实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过24小时的间隔。在其它实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过48小时的间隔。在其它实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过72小时的间隔。在其它实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过96小时的间隔。在其它实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过120小时的间隔。在其它实施例中，在初始疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过168小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率是每天一次。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过24小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过48小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过72小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过96小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过120小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过168小时的间隔。在一些情况下，初始疗程包含约1周并且施用频率是在这周内施用一个剂量。在一些实例中，初始疗程包含约2周并且施用频率是在这2周内施用一个剂量。在一些情况下，初始疗程包含约2周并且施用频率是在这2周内施用至少两个剂量。在一些情况下，初始疗程包含约3周并且施用频率是在这三周内仅施用一个剂量。

在一些实施例中，组合物在后续疗程期间按以下频率阴道内施用：每天、每隔一天、一周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次或每19周一次。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率是每隔一天、一周一次或一周两次。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率低于每天一次。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过24小时的间隔。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过48小时的间隔。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过72小时的间隔。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过96小时的间隔。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过120小时的间隔。在一些实施例中，在后续疗程期间的施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过168小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率低于每天一次。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过24小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过48小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过72小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过96小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在超过120小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率使得在两个剂量的施用之间存在不超过168小时的间隔。在一些情况下，后续疗程包含约1周并且施用频率是在这周内施用一个剂量。在一些实例中，后续疗程包含约2周并且施用频率是在这2周内施用一个剂量。在一些情况下，后续疗程包含约2周并且施用频率是在这2周内施用至少两个剂量。在一些情况下，后续疗程包含约3周并且施用频率是在这三周内仅施用一个剂量。

在一些实施例中，使用本文所述的方法施用本文所述的组合物引起阴道pH降低。在一些实施例中，在疗程期间第一次施用组合物之后观察到阴道pH降低。在一些实施例中，在疗程期间至少两次施用组合物之后观察到阴道pH降低。在一些实施例中，在疗程期间多次施用组合物之后观察到阴道pH降低。在一些实施例中，在初始疗程之后观察到阴道pH降低。在一些实施例中，在后续疗程之后观察到阴道pH降低。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.1。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.2。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.3。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.4。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.5。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.6。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.7。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.8。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少0.9。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了至少1.0。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.1。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.2。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.3。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.4。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.5。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.6。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.7。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.8。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约0.9。在一些情况下，组合物的施用使阴道pH相比于施用组合物前的基线阴道pH降低了约1.0。

在一些实施例中，使用本文所述的方法施用本文所述的组合物恢复了健康阴道微生物组。在一些实施例中，健康阴道微生物组的恢复的特征在于好氧微生物群体增加并且厌氧微生物群体减少，厌氧微生物例如阴道加德纳菌(Gardnerella vaginalis)、普雷沃氏菌属、消化链球菌属(Peptostreptococcus)以及拟杆菌属(Bacteriodes)。在一些实施例中，健康阴道微生物组在疗程期间第一次施用组合物之后恢复。在一些实施例中，健康阴道微生物组在疗程期间在至少两次施用组合物之后恢复。在一些实施例中，健康阴道微生物组在初始疗程之后恢复。在一些实施例中，健康阴道微生物组在后续疗程之后恢复。

在一些实施例中，本公开的组合物按包含约0.5g至约10g、约2g至约9g、约3g至约8g、约4g至约7g、约5g至约6g、约3g至约4g或约4g至约5g的组合物的剂量施用至哺乳动物的阴道。在一些实施例中，施用剂量包含约0.5g、约0.6g、约0.7g、约0.8g、约0.9g、约1g、约1.1g、约1.2g、约1.3g、约1.4g、约1.5g、约1.6g、约1.7g、约1.8g、约1.9g、约2g、约2.1g、约2.2g、约2.3g、约2.4g、约2.5g、约2.6g、约2.7g、约2.8g、约2.9g、约3g、约3.1g、约3.2g、约3.3g、约3.4g、约3.5、约3.6g、约3.7g、约3.8、约3.9、约4g、约5g、约5.1g、约5.2g、约5.3g、约5.4g、约5.5g、约5.6g、约5.7g、约5.8g、约5.9g、约6g、约7g、约7.1g、约7.2g、约7.3g、约7.4g、约7.5g、约7.6g、约7.7g、约7.8、约7.9g、约8g、约8.1g、约8.2g、约8.3g、约8.4g、约8.5g、约8.6g、约8.7g、约8.8g、约8.9g、约9g、约9.1g、约9.2g、约9.3、约9.4g、约9.5g、约9.6g、约9.7、约9.8g、约9.9g、约10g、约10.1g、约10.2g、约10.3g、约10.4g、约10.5g、约10.6g、约10.7g、约10.8g、约10.9g、约11g、约11.1g、约11.2g、约11.3g、约11.4g、约11.5g、约11.6g、约11.7g、约11.8g、约11.9g、约12g、约12.1g、约12.2g、约12.3g、约12.4g、约12.5g、约12.6g、约12.7g、约12.8g、约12.9g、约13g、约13.1g、约13.2g、约13.3g、约13.4g、约13.5g、约13.6g、约13.7g、约13.8g、约13.9g、约14g、约14.1g、约14.2g、约14.3g、约14.5g、约14.6g、约14.7g、约14.8g、约14.9g、约15g、约15.1g、约15.2g、约15.3g、约15.4g、约15.5g、约15.6g、约15.7g、约15.8g、约15.9g、约16g,16.1g、约16.2g、约16.3g、约16.4g、约16.5g、约16.6g、约16.7g、约16.8g、约16.9g、约17g、约17.1g、约17.2g、约17.3g、约17.4g、约17.5g、约17.6g、约17.7g、约17.8g、约17.9g、约18g、约18.1g、约18.2g、约18.3g、约18.4g、约18.5g、约18.6g、约18.7g、约18.8g、约18.9g、约19g、约19.1g、约19.2g、约19.3g、约19.4g、约19.5g、约19.6g、约19.7g、约19.8g、约19.9g或约20g的组合物。

本公开进一步提供一种针对BV复发风险的预后方法，所述方法包含：通过测试阴道pH来评定受试者中的BV，根据本文所述的方法施用本文所述的组合物，接着通过再次测试阴道pH来再次评定受试者中的BV，以及在比较施用组合物之前和之后的阴道pH的基础上对BV复发风险进行预后。在一些实施例中，在根据上文所述的方法施用本文所述的组合物之后，阴道pH降低。在一些实施例中，在根据本文所述的方法施用本文所述的组合物后受试者中阴道pH的降低与针对受试者中降低的BV复发风险的良好预后是相关的。

另一个实施例提供一种针对BV复发风险的预后方法，所述方法包含：通过第一阴道微生物组分析来评定受试者中的BV，根据本文所述的方法施用本文所述的组合物，接着通过后续阴道微生物组分析再次评定受试者中的BV，以及在比较施用组合物之前和之后的阴道微生物组分析的基础上对BV复发风险进行预后。在一些实施例中，根据上文所述的方法施用本文所述的组合物恢复了受试者中的健康阴道微生物组。在一些实施例中，健康阴道微生物组的恢复的特征在于：例如乳杆菌属的好氧微生物群体增加，并且例如阴道加德纳菌、普雷沃氏菌属、消化链球菌属以及拟杆菌属的厌氧微生物群体减少。在一些实施例中，在根据本文所述的方法施用本文所述的组合物后受试者中的健康阴道微生物组的恢复与针对受试者中降低的BV复发风险的良好预后是相关的。

另一个实施例提供了一种针对BV复发风险的预后方法，所述方法包含：使用Amsel标准评定受试者中的BV，根据本文所述的方法施用本文所述的组合物，接着使用Amsel标准再次评定受试者中的BV，以及在比较施用组合物之前和之后的Amsel标准结果的基础上对BV复发风险进行预后。在一些实施例中，在阴道内施用组合物后，受试者不符合四个Amsel标准中的至少三个。于是受试者被定义为Amsel阴性。在一些实施例中，在疗程期间第一次阴道内施用组合物之后，受试者是Amsel阴性。在一些实施例中，在疗程期间在至少两次阴道内施用组合物之后，受试者是Amsel阴性。在一些实施例中，在初始疗程之后，受试者是Amsel阴性。在一些实施例中，在后续疗程之后，受试者是Amsel阴性。在一些实施例中，认为Amsel阴性受试者对于受试者中降低的BV复发风险具有良好预后。在一些实施例中，认为Amsel阳性受试者对于受试者中降低的BV复发风险具有不良预后。

实例

以下具体的非限制性实例应被理解为仅是说明性的，并不限制本公开的公开范围。无需进一步详细说明，相信本领域的普通技术人员基于本文的描述就能够最大程度地利用本公开。

实例1：用以确定一种示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)对阴道pH的作用和持续时间的随机化安慰剂对照试点研究

总共将登记100名年龄在18至45岁的女性受试者进行研究。所述研究将在两个地点进行，每个地点50名受试者。预计在研究激活和最终监测结束访视(final monitoringclose-out visit)之间将有大约26周，包括三个月的完全登记期。已登记的受试者将根据以下时间表参与研究：第0天，筛查；第1天，入院/给药/监测；第2天，出院；第2-6天，自己获得阴道pH读数；第7天，门诊诊所访视。

将使用阴道内(IVAG)涂敷的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)作为所述研究中的研究产品(IP)。示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)是含有三种酸性化合物(柠檬酸、酒石酸氢钾以及乳酸)、防腐剂(苯甲酸)、两种天然聚合物增稠剂(褐藻酸和黄原胶)、保湿剂(甘油)以及水的保持酸性的凝胶(pH 3.5)。示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)将按3、4或5g的IVAG剂量施用。

通用安慰剂凝胶(Universal Placebo Gel，UPG)，一种等张非缓冲凝胶，pH调整至4.5，含有2.7％羟乙基纤维素、山梨酸、氢氧化钠、氯化钠以及纯化水，将被用作对照。UPG将按4g IVAG剂量施用。

所述研究的主要目标是确定一种IVAG剂量(3、4或5g)的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)或安慰剂凝胶(4g UPG)或无治疗对女性阴道pH的作用和持续时间。

所述研究的探索性目标是：(1)确定3、4或5g剂量的一种IVAG剂量的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)、或安慰剂凝胶(4g UPG)或无治疗对根据Amsel标准的无症状细菌性阴道病(BV)的作用；(2)确定按3、4或5g剂量单次涂敷示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)对阴道微生物组的作用。

所述研究的主要观察指标(Primary Outcome measures)是评定单次IVAG剂量(3、4或5g)的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)、安慰剂凝胶(4g UPG)或无治疗后，相对于基线pH的阴道pH变化和持续时间变化。探索性观察指标：(1)确定单次IVAG剂量(3、4或5g)的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)、安慰剂凝胶(4gUPG)或无治疗对根据Amsel标准的无症状BV的作用；(2)确定按3、4或5g的剂量单次涂敷示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)对阴道微生物组的作用。

研究参与者：100名女性志愿者，每个处理组20名，将用示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)，5g剂量(A组)；4g剂量(B组)；3g剂量(C组)；或通用安慰剂凝胶(UPG)，4g(D组)；或无治疗(E组)进行IVAG处理。对于A组、B组、C组和D组，将处理定义为窥器检查加滴注研究产品(IP)或安慰剂凝胶。对于E组(对照)，将处理定义为窥器检查，无凝胶滴注。每组中至少13名女性将是非裔美国人或西班牙裔。

研究方案：将在入院时进行常规筛查试验；并且将通过根据Amsel标准分级获得的阴道拭子针对无症状BV评定受试者。直接阴道pH读数将在窥器检查之前以及治疗后一小时和六小时(第0天)由研究人员获得。在治疗后一小时和六小时时间点，将从收集自阴道中的两个不同位置的样本取得直接阴道pH读数，以防IP在滴注后未立即完全分布。两个读数均将作为数据点被包括在内。在六小时时间点，受试者将接受自己收集阴道拭子的训练并进行阴道pH测试。在治疗后12小时，受试者将使用自己获得的拭子自己进行阴道pH测试，并记录他们的结果以供临床医生检查。临床医生将在受试者在家庭单元(domiciliary unit)中时在每个治疗后阴道pH测试时间点(治疗后1、6、12和24小时)收集AE评定数据。

阴道微生物组收集将对同意这么做的女性进行。在基线/筛查时为了阴道pH而使用的前述拭子将用于24小时治疗后和第2天至第7天的微生物组分析。研究人员将获得基线/筛查(如果筛查和准许进入家庭单元不是发生在同一天，那么将重复获取pH/微生物组拭子)24小时治疗后和第7天读数。受试者将在家中获得第2-6天的微生物组读数，同时获得pH读数。

受试者将在临床试验中心的家庭单元过夜，并且在第1天出院前在治疗后24(+/-2)小时，由研究人员再次测量阴道pH、微生物组收集(同意的受试者)以及Amsel标准。受试者出院时将带走适当的pH测试用品和日记。所有女性必须同意在第7天进行其最终研究访视之前避免性交、冲洗和使用任何阴道内施用的产品或装置。受试者将作为门诊病人按24(+/-4)小时的时间间隔持续5天(第2-6天)测量其阴道pH并进行微生物组收集(如果同意)，并在所提供的日记中记录pH测试结果、阴道舒适度的任何变化以及所保存的微生物组拭子的确认(针对已同意的受试者)。如果适用的话，受试者每天还将在研究排除列表中记录偏离禁欲标准开展的任何活动。在第7天(+/-24小时)，受试者将带着他们的日记、拭子运输容器返回诊所，由诊所工作人员确定其阴道pH和Amsel标准，并对研究过程中的任何阴道不适进行询问(阴道舒适度评定)，正如在他们的日记中自己记录的。

筛查和合格性：筛查、合格性评定以及登记可能都在同一天进行。在筛查访视当天还可以准许进入家庭单元进行给药和24小时观察。

然而，筛查当天因为日间活动而未入院的登记受试者可以在筛查后最多5天入院，条件如下：(1)未在筛查当天入院但在筛查后48小时内入院的受试者在入院时重复获得尿妊娠(UHCG)和阴道pH测试、内科/外科史、伴随药物并且生命体征。如果受试者同意进行微生物组收集，那么将再次收集拭子。(2)筛查后超过48小时但最多5天入院的受试者在入院时重复获得尿妊娠(UHCG)、阴道pH测试、窥器检查、Amsel标准的阴道涂片、内科/外科史、伴随药物以及生命体征。如果受试者同意进行微生物组收集，那么将再次收集拭子。

干预和随访期：干预和随访期是事件时间表(附录A)中的第0天至第7天。由方案限定的观察期为8天。

在由方案限定的观察期后的安全性随访：这个时期包括良好临床实践和标准临床试验实践所要求的安全性随访。追踪在第7天(最终研究访视)后继续的不良事件，直到在临床试验现场由主要研究人员确定达到解决或稳定状态为止。

研究观察指标：

主要观察指标将包括：在滴注一个IVAG剂量的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)、安慰剂凝胶或无治疗后，阴道pH相对于基线的变化的评定；以及阴道pH的这种变化的持续时间的评定。

探索性观察指标将包括：基于Amsel标准，单一IVAG剂量的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)凝胶、安慰剂凝胶或无治疗对无症状BV的作用的评定。

研究群体：将筛查大约150名女性以鉴定出100名有资格参与的女性受试者。考虑失访或退出的受试者，将选择多达十五名额外的受试者。

各个受试者的时间表：各个受试者将参与所述研究达大约八天。要遵循的研究时间表如图1中所示，并且下文也进行了详细描述。

研究登记和保留：在作为登记过程的一部分获得知情同意之前，不会进行任何研究程序。将登记一百名年龄在18-45岁的女性受试者。受试者将通过IRB批准的广告、数据库查询以及口口相传来进行招募。儿童、孕妇、囚犯以及其他弱势群体将不会被登记。因为已经发现阴道pH值因种族而异，所以招募工作将集中在登记至少65名非裔美国女性或西班牙裔女性(理想情况下，每个地点每个人种的人数几乎相等)。

筛查将随着临床试验现场的主要研究人员或指定人员为潜在受试者提供研究概要而开始。如果受试者不理解方案和参与要求和/或如果他们不太可能或不愿意在家庭单元过夜、在家中对自己获得的阴道拭子进行阴道pH读数或参加第7天随访，那么他们将被排除。为了额外的筛查程序和有关所述研究的信息，潜在受试者将被邀请到研究指定的诊所区域。潜在受试者将被分配一个筛查号码。研究保留策略将包括在研究时间表和程序的登记期间清晰的解释以及路费报销和对在诊所花费的时间的补偿。将提前告知受试者访视，并且研究人员将联系错过预约的人。

合格标准：必须符合所有合格标准才能纳入研究；不会给予豁免。

纳入标准：

1.在18岁与45岁之间，包括18岁和45岁的女性受试者

2.能够理解同意过程和程序

3.受试者同意接受所有研究访视

4.根据机构指南，书面知情同意

5.阴性妊娠测试

6.能够并且愿意遵守所有研究程序

7.在登记前24小时未进行性交、冲洗或使用任何形式的阴道栓剂或阴道内装置

8.同意在研究过程期间避免性交、冲洗或任何形式的阴道栓剂或阴道内装置使用

9.报告月经周期规律(25至35天月经周期)

10.BV测试呈阴性或BV测试呈阳性但无症状的受试者。(BV阳性受试者将在第7天随访时或之后转诊治疗)

排除标准：

1.在签署知情同意书前30天内参与过研究化合物或装置的任何研究

2.研究人员认为会干扰对研究方案的遵守的活性药物或酒精的使用或依赖

3.根据研究人员的判断，可能干扰研究或需要可能干扰研究的治疗的任何其它医学病状

4.调查研究人员的家庭成员

5.怀孕或哺乳

6.无法提供知情同意书

7.有不遵守药物或治疗方案的历史或可能性的受试者

8.在检查期间报告或观察到或根据所进行的实验室测试有UTI、症状性BV、酵母菌感染或STI的症状的女性。(如果研究临床医生做出了此类感染的推定诊断，那么这些受试者将被退出，转诊至标准护理治疗，而不是作为本研究的一部分进行追踪。如果所有其它筛查标准都符合，那么可能会在治疗后14天根据第6.3节“禁止用药”重新筛查这些受试者进行潜在登记。)

9.在筛查前48小时内经常使用冲洗液、阴道药物或栓剂、女性喷雾剂、生殖器擦拭物或避孕杀精剂或报告阴道分泌物异常的女性

10.在研究期间月经来潮或预计将月经来潮的女性

11.目前正在使用例如NuvaRing的直接递送到阴道粘膜的避孕药的女性

12.根据研究人员的判断，任何会因为可能影响受试者的安全而妨碍参与的特定情况

禁止用药：受试者在筛查前14天内一定不能是当前正在服用或施用，或已经服用过或施用过任何口服或阴道内抗生素、抗真菌或益生菌化合物。

随机分组：这是I期随机化对照试验，每个处理组20名受试者；总共100名受试者。考虑退出或失访的研究受试者，可以登记多达15名替代人员。将100名受试者以1:1:1:1:1的方式随机分成五个研究组。将进行简单的随机分组，并且此程序和输出的所有文档将与研究生物统计学家的文件一起保存，直到研究结束。随机分组列表将由研究生物统计学家生成，并在研究开始前转交给研究药剂师。随机分组将发生在登记之后和在第0天程序之前。如果随机分组的受试者在第0天不符合纳入标准，那么将对替代人员进行筛查和登记。

盲法：在整个研究期间，A组、B组、C组和D组中的研究受试者都将保持对其处理分配(5g、4g、3g示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)，或安慰剂凝胶)不知情。申办者Evofem公司将准备IP和安慰剂，并以即可进行分配的状态提供这些产品。

退出和退出的原因：研究受试者将因为以下原因而停止参与所述研究：

·任何排除标准的发展；

·怀孕或哺乳；

·受试者请求终止参与；

·在第7天之前要求禁止治疗(见排除标准)

·治疗相关的毒性；

·不遵守方案要求，包括治疗和安全监测；

·失访；

·请求初级保健提供者；

·应IRB/伦理委员会、FDA或申办者的要求；

·嵌顿；

·基于临床试验现场主要研究人员的意见，受试者的幸福感。

退出处理：如果受试者退出参与，那么必须在源文档和eCRF中记录停止的原因。为了安全起见，将鼓励已退出或正在退出研究的接受任何量的研究产品的受试者返回进行随访(在受试者同意的情况下)。将要求受试者同意完成研究结束评估(所有程序都来自最终研究访视，第7天)。如果已发生AE或SAE，那么将尽一切努力进行方案规定的安全性随访程序，并鼓励受试者在医疗监督下接受适当护理，直至任何AE症状消退或受试者病状变得稳定为止。

处理失访：研究设计已纳入一级、二级和三级策略以减少失访。一级策略包括有地点：在随机分组之前充分告知受试者研究访视细节，解决受试者对研究参与的期望，激励受试者遵守随访和研究方案，跟踪逾期访视的受试者，以及存档有替代受试者联系。二级策略包括：围绕访视窗口内的受试者可用性安排最终研究访视(第7天)，提前提供访视提醒，以及检查错过和逾期随访的数据。三级策略包括：讨论受试者对于遵守研究方案的困难并回答他们可能遇到的任何问题，继续尝试找到失访受试者并记录所有联系尝试。失访状态的文档将保留在受试者的CRF和源文档中。失访的原因，如果知道，以及受试者-研究现场通信的适当时间线将与研究现场尝试找到受试者的尝试一起被采集。最后，研究现场将遵循所有适当的程序，即根据失访状态发送经过认证的停止研究信，并建议开始停止访视以确定受试者的安全性。

考虑失访和退出的替代受试者登记：如果登记的受试者在第7天(最终研究访视)之前的任何时间点并且包括第7天失访或退出，如第6.6.3节中所述，那么将应用以下程序。研究中考虑退出研究或失访的受试者而登记的替代受试者将从替代列表中分配，并根据研究的随机分组程序随机分组。

研究的终止：申办者可以出于受试者的安全问题或任何其它原因的考虑而终止研究。还可以在申办者、FDA的同意下或因为自然灾害而在临床试验现场关闭研究。

研究产品(IP)：IP是一种示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)，是含有三种酸性化合物(柠檬酸、酒石酸氢钾和乳酸)、防腐剂(苯甲酸)、两种天然聚合物增稠剂(褐藻酸和黄原胶)、保湿剂(甘油)以及水的保持酸性的凝胶(pH 3.5)。在制造期间使用氢氧化钠调整pH。本研究中所用之安慰剂是通用安慰剂凝胶(UPG)。UPG是等张非缓冲凝胶，pH调整至4.5，含有2.7％羟乙基纤维素、山梨酸、氢氧化钠、氯化钠以及纯化水。在临床试验中，当持续14天最多每天使用两次时，UPG已被证实是安全的并且可接受的。表1列举了临床试验中所用的示例性制剂IP的成分，临床试验的结果提供于实例2中。

表1：IP的配方表

成分	％w/w
		苯甲酸	0.20
10N NaOH	2.20
		纯化水USP	74.00
酒石酸氢钾	0.40
		柠檬酸	1.00
90％乳酸溶液	2.00
		褐藻酸(Protacid F120)	4.25
甘油	8.00
		黄原胶(Vanzan NF-C)	3.00
10N NaOH，调整至pH 3.5	根据需要
		纯化水USP	足量至100

IP的配方和包装：对于本研究，将使用一次性涂药器。将IP和安慰剂凝胶填充到单位剂量涂药器中，所述涂药器由注射成型的不透明白色聚乙烯圆筒组成，其具有圆形远端以便于插入。将热塑性橡胶活塞插入圆筒的另一端。此部件将密封圆筒的端部以保持内容物随时间稳定并且在使用时还用作涂药器活塞。将在塑料膜卫生外包装内与圆筒一起包装聚乙烯柱塞杆。研究试剂盒将含有一组带外包装的涂药器，所述涂药器连同使用说明书一起被放置在标准的白色纸板盒中。

产品提供：作为一种示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)的IP和UPG安慰剂将从申办者获得。

产品储存、稳定性和有效期：将填充后的涂药器储存在室温(15℃-30℃)下。将涂药器保存在研究药房，并由研究药剂师现场分配。

制剂：提供研究产品以备使用。不需要准备。

施用：研究产品将在受试者进入家庭单元后的第0天由研究临床医生施用(滴注)。在妇科检查后发生凝胶滴注；在施用期间不使用窥器。在使用时，将柱塞杆插入与活塞接合的圆筒的活塞端。从圆筒的远端去除盖子；然后将圆筒插入受试者的阴道(首先是远端)。柱塞杆将被推入圆筒中，随后将活塞和凝胶移向圆筒的开口端。只有凝胶会离开圆筒。这些是与研究产品一起提供给研究人员的说明。

表2：研究产品给药

处理组	研究产品*	安慰剂**
			A组	20名受试者，5g剂量	N/A
B组	20名受试者，4g剂量	N/A
			C组	20名受试者，3g剂量	N/A
D组	N/A	20名受试者，UPG，4g剂量
			E组***	N/A	N/A

预填充涂药器中IP的剂量是5g、4g或3g(如关于每个处理组所述)。仅在第0天由临床医生施用。

预填充涂药器中安慰剂(UPG)的剂量是4g。仅在第0天由临床医生施用。对照组将不接受处理。

研究产品的责任/最终处置：临床试验现场主要研究人员将保留对IP和安慰剂的接受日期和量的记录，包括装箱单、分配给研究受试者的量以及未使用的量。这些记录应包括日期、数量、批次/序列号以及到期日期(如果适用)。

现场PI将在药物处置日志上记录药物责任。根据诊所政策(附录D)，所有使用过的涂药器都可以丢弃。在完成研究和最终药物责任监测访视后，所有未使用的研究药物将返还给申办者，或者，如果申办者有指示，可以根据现场研究药剂程序就地销毁未使用的研究产品。

详细的研究程序/评估：受试者将接受如本节所指示的以下研究程序。所有使用的设备都将根据需要进行校准和验证。

书面知情同意书：在开始任何研究活动之前，将从所有研究参与者处获得书面知情同意书。知情同意书是根据国际协调会议良好临床实践(International Conference onHarmonization Good Clinical Practices，ICH-GCP)指南制定的。知情同意书以非专业和文化上适当的语言规定了参与者的所有期望，包括研究持续时间、剂量和访视次数、每次访视的程序、安全文档，包括受试者日记、对禁欲期望的解释、对阴道内产品或装置使用的限制、抽样计划、潜在风险、参与研究的津贴以及相关研究范围。在完成知情同意书之前，应该回答受试者的所有与研究相关的问题。将为受试者提供足够的时间、隐私性，并将解决有关ICF的任何问题。将核实已完成的知情同意书以确保其正确完成，包括所有必需的首字母和签名均已到位。将已签署的知情同意书的拷贝提供给受试者，并且原件将保存在受试者的研究文件中存档(归档)。

纳入/排除标准：为了有资格参与本研究，参与者将符合所有规定的纳入标准并且没有任何排除标准。只有根据试验的纳入和排除标准符合条件的受试者才会被登记在试验中。

合格标准的评估：在筛查时和在施用任何研究产品之前，临床试验现场主要研究人员将评估受试者是否符合如上文所列出的纳入/排除标准中所提到的研究的纳入/排除标准。临床试验现场主要研究人员将负责确保解决研究中所登记的所有受试者的合格标准的评估。

人口统计学：将从所有研究参与者收集人口统计学数据。受试者的出生日期、人种和种族将被收集并记录为人口统计数据的一部分。

临床评估：提供这些评估的总结程序步骤仅供参考；所有程序将根据现场/诊所标准护理标准操作程序(standard operating procedures，SOP)进行。

病史：由训练有素的研究人员获得详细的内科/外科/妇科/性健康史。如果适用，将在随访时检查病史的变化。将由临床试验现场的主要研究人员(现场PI)进行身体系统的检查以针对排除标准进行筛查。

生命体征：将测量和记录生命体征，包括血压、心率和体温。生命体征测量将在受试者静坐至少5分钟后获得。在获取口腔温度时，确保受试者刚刚没有喝过任何热饮或冷饮或吸烟。当表征健康受试者，例如身体健壮的运动员的心动过缓时，现场PI应该使用临床判断。

妇科检查：在收集用于阴道pH和微生物组收集的拭子(在同意的受试者中)之后，由执业医师进行完整的妇科检查(窥器)。临床医生将遵循这些检查的临床程序，一般将按如下方式进行：

1.给受试者解释检查的每个步骤

2.要求受试者采取截石位

3.对外生殖器进行异常评定；即，感染或炎症迹象

4.以向下45°角引入封闭的窥器。如果需要润滑，可以使用温水(仅)来促进窥器的插入；在源文档中注明使用水润滑。在窥器进入阴道后，窥器的叶片旋转到水平位置。完全插入后，打开窥器叶片并轻轻操纵，以便子宫颈进入全视野。目视检查宫颈口和阴道壁的分泌物、炎症或刺激的存在情况

如有必要，由于不良事件(AE)，将在任何后续或非预定的访视时进行有针对性的身体和/或妇科检查(窥器)。

伴随药物：将评定伴随药物并且伴随药物包括将在研究期间服用的任何药物，包括所有非处方药物、维生素和营养补充剂。针对每种伴随药物收集的信息至少包括：开始日期、停止日期或继续以及适应症。

身高和体重：将记录不穿外套和鞋子时的体重和不穿鞋时的身高。

实验室评估

妊娠测试：参与研究的有生育潜力的女性，包括有输卵管结扎史的女性，将被要求收集尿液样本以测试尿液β-人绒毛膜促性腺激素(urineβ-human chorionicgonadotropin，UHCG)。在给药前必须获得阴性结果。对于经历过全子宫切除术并且有所进行手术的临床证明(应该在研究开始前>2个月)的女性，不需要进行妊娠测试。妊娠测试是阳性的女性将被拒绝参与本研究，并按照临床方案转诊进行随访，而不是作为本研究的一部分。

HIV测试：所有受试者都将抽取血液进行血清HIV测试。样本收集和测试应根据现场实验室SOP进行。进行HIV测试是为了事后分析；HIV状态不是纳入/排除标准，因此受试者的登记不会基于测试结果。HIV测试是阳性的那些受试者将按照临床方案转诊进行随访，而不是作为本研究的一部分。在医疗记录中可获得阳性HIV实验室结果的受试者将不需要重新测试(那些结果需要被放入研究源记录中)。

阴道pH测试(用于进行阴道pH测试的程序步骤将作为一页，一步一步的图示参考表提供给研究人员和受试者)：在引入用于妇科检查的窥器之前，将收集用于阴道pH读数的拭子。

将向研究人员提供以下说明以进行样本收集：

1.从容器中取出一条pH试纸。放置在一张普通白纸上，自然光线照射。

2.打开拭子(涂药器)包装，取下一根拭子，注意不要使拭子的前端接触环境或身体表面。

3.在拭子上收集阴道材料：

a.将一个拭子插入阴道大约2-3英寸，并且然后在这个位置以圆周运动摩擦阴道壁大约15秒。

b.对于样品收集，当受试者在家庭单元时，每个采样时间点将收集多达3个拭子(基线、治疗后1、6、12和24小时)。此样品如下获得：将一个拭子插入阴道中并通过在这个位置以圆周运动摩擦阴道壁大约15秒而从顶点收集阴道材料。

4.在已同意的受试者中的微生物组收集：

a.用Copan ESwab替换其中一个pH收集拭子。如上收集pH；将阴道分泌物放置在pH试纸上后，将拭子放置到运输培养基容器中并储存在冰箱中。

将向研究参与者提供以下说明以进行样本收集：

1.取下一条pH试纸；放置在一张普通白纸上，自然光线照射。

2.打开拭子(涂药器)包装，取下一根拭子，注意不要使拭子的前端接触环境或身体表面。

3.通过将一个大约2-3英寸的拭子插入阴道中并且然后以圆周运动摩擦阴道壁大约15秒而将阴道材料收集在拭子上。

4.对于同意微生物组收集的受试者：在第7天返回诊所之前，将拭子放置在运输培养基容器中并储存在冰箱中。

将向研究人员和研究参与者提供以下说明以进行阴道测试：

1.从阴道取出拭子，并且立即用圆周运动轻轻地将拭子上的阴道材料涂在一条pH试纸的表面上。

2.立即(在30秒内)观察试纸上的颜色反应，并将所述颜色与制造商提供的颜色对比图表进行比较。

3.记录对应于与对比图表上的颜色最接近的颜色比较实例的pH值。

以一步一步的图示参考表形式提供以下说明以进行湿涂片测试：

1.如上所述在妇科检查部分引入窥器。

2.打开棉签涂药器包装，取下一根拭子，注意不要使拭子的前端接触环境或身体表面。

3.通过将一根大约2-3英寸的拭子插入阴道中并且然后以圆周运动摩擦阴道壁大约15秒，或通过从后部穹窿收集材料，将阴道材料收集在拭子上。注意：如果收集到足够的材料，那么可以在一个拭子上进行湿涂片和胺试验。

4.取出拭子，并将所收集的材料放入含有大约0.5mL 0.85％非抑菌生理盐水的小试管中(如有必要，此样品可用于胺试验和湿片悬滴法检测(wet mount examination))

5.使用受试者标识符标记所述管

6.将样本保持在室温下(不要冷藏)

7.将一滴所收集的材料涂在干净的载玻片上

8.将盖玻片放在载玻片上的样品上

9.在10×和40×物镜下，针对上皮细胞、线索细胞、芽殖酵母或假菌丝以及毛滴虫检查载玻片

10.在载玻片上盖上盖玻片，收集样品，加入KOH进行胺试验。在观察之前，确保KOH已与样品反应至少30至60秒

11.在10×和40×物镜下，针对芽殖酵母、假菌丝以及芽生孢子检查载玻片。

如果存在线索细胞，那么湿涂片将被认为是细菌性阴道病阳性；如果存在芽殖酵母或假菌丝，那么湿涂片将被认为是阴道念珠菌病阳性；如果存在毛滴虫属寄生虫，那么湿涂片将被认为是毛滴虫属阳性。(如果研究临床医生做出了此类感染的推定诊断，那么这些受试者将被退出并转诊至标准护理治疗。他们可以根据描述禁止用药的章节在治疗后14天重新登记并开始研究活动。

将提供以下说明以进行胺臭味试验(KOH试验)(提供这些试验的总结程序步骤仅供参考；样本收集和测试应根据现场实验室SOP进行)：

1.将来自以与阴道pH拭子相同的方式收集的拭子的一部分未稀释的阴道材料或一滴盐水悬浮液(见湿涂片测试)涂到干净载玻片的表面。

2.将一滴10％氢氧化钾(KOH)直接加入阴道样本中

3.握住载玻片，在载玻片表面上方轻轻地扇蒸汽层(吹气)，并评定具有鱼腥味的挥发性胺的存在情况。

阳性：在向阴道样本中加入KOH后存在鱼腥味。阴性：在向阴道样本中加入KOH后不存在鱼腥味。

Amsel标准：下面列出了对应于BV诊断的Amsel标准，并且受试者要被诊断为细菌性阴道病的话必须在这四个区域中的三个中是阳性。

1.阴道pH>4.5

2.稀薄的灰白色阴道分泌物的存在

3.阳性胺臭味试验

4.阳性湿涂片

评定阴道刺激(阴道舒适度)：在收集拭子进行阴道pH读数之前，将要求所有受试者评定他们当前的阴道舒适度水平。他们将被要求使用表3中列出的以下标准和量表对此评定进行评级。

表3：不良事件评估量表.

在第0天住院直到第1天出院时，研究人员将在源文档中记录阴道舒适度评定结果；对于自己进行的12小时阴道pH测试和出院后的每一天，受试者将在收集拭子进行阴道pH测试之前在他们的日记(即，受试者日记)中记录阴道舒适度评定结果。将评定根据任何阴道舒适度标准都被评级为“中度”或更高的受试者(出院后，受试者被指示立即向现场PI报告此信息)，并且如果适用，检查所述受试者。所有被评定为“轻度”或更高的标准将被记录为不良事件。

受试者日记：将为每名受试者提供受试者日记以追踪研究访视之间的不良事件。研究协调员将向每名受试者解释日记的重要性。日记维护说明应包括必须完成哪些领域以及受试者应如何在其中记录数据。研究协调员将在出院前和最终研究访视时检查日记。受试者将记录阴道pH读数(包括日期和时间)、阴道舒适度水平、任何不良事件、以及没有遵守的在筛查时在受试者排除列表或伴随药物列表中所提到的活动或药物(避免性交、冲洗或任何形式的阴道栓剂或阴道内装置；在研究过程中使用的任何口服或阴道内抗生素、抗真菌或益生菌化合物)。对于已经同意微生物组收集的受试者，他们将记录拭子和其运输容器放入冰箱的情况。在病程记录(源文档)中应注明任何缺陷和为了纠正这些缺陷而做的尝试。研究协调员必须确保在研究方案中指定的时间日记被归还。如果受试者日记未归还，那么现场工作人员应多次尝试找回它。这些尝试应被记录在受试者的源文档中。在受试者仍在家庭单元中时的每个阴道pH样品收集时间点之前，和在第7天最终研究访视开始访视特定程序之前，将由研究人员检查受试者日记。将日记在第0天在用以进行阴道pH测试的训练课程期间发给受试者，并且将由受试者保管到第7天(最终研究访视)。在对受试者的研究记录进行拷贝后，将日记重新发给受试者。所有返回的日记都将成为受试者的研究记录的一部分。

以下章节描述将在每次访视时进行的程序：

第0天(在进入家庭单元之前)：筛查登记和进入家庭单元以进行给药(第0天)可能都在同一天进行。一旦经过筛查，合格的受试者就必须在筛查访视后五(5)天内登记并进入家庭单元进行给药(第0天)。在筛查后48小时内未入院的登记受试者将在入院时重复进行一些测试/程序。预计每登记两人将筛查约三名受试者。希望参加试验的受试者将被要求在任何试验特定程序之前签署知情同意书和HIPAA表格并注明日期。将向所有受试者提供他们自己签名和注明日期的知情同意书的拷贝。临床试验现场的主要研究人员必须保留受试者筛查日志、受试者登记日志以及受试者识别日志以识别已签署知情同意书和HIPAA表格的所有受试者。

以下将由研究人员进行和/或被记录在源文档和病例报告表(CRF)中：

1.完成知情同意书和HIPAA

2.参加微生物组收集所需的额外同意

3.纳入和排除标准的评估

4.评估合格标准

5.人口统计数据

6.内科/外科/妇科史

7.伴随药物：所有服用过的药物都将以标准数据收集形式记录，并注意药物途径、日剂量、持续时间、开始日期、停止日期以及适应症。

8.身高和体重

9.生命体征测量(BP、HR、温度)

10.妊娠测试(UHCG)

11.实验室测试(阴道pH、微生物组收集、湿贴涂片、胺试验，全部从阴道拭子进行-对这三个测试的结果的Amsel标准评估)

12.妇科检查(窥器，由临床医生进行)

13.HIV血清学(抽血)。如果受试者具有HIV阳性结果的实验室结果，那么不需要进行这项抽血

第0天(在临床试验现场家庭单元时)：筛查、登记和进入家庭单元以进行给药(第0天)可能都在同一天进行。这些程序反映了筛查完成的内容的跨越。将进行以下各项和/或将其记录在源文档和CRF中：

1.记录以下各项自筛查访视起的任何变化：

a.内科/外科/妇科史

b.不良事件

c.伴随药物

2.阴道舒适度评定(基线)

3.妊娠测试(尿液)

4.阴道pH(由研究人员进行)

5.对同意的受试者进行阴道微生物组收集

6.妇科检查(窥器，由临床医生进行)

如果受试者在施用研究产品之前从研究中退出或终止(因为不符合上述所有纳入/排除标准)，那么遵循考虑失访和退出的替代受试者登记中所描述的程序。

根据组分配，施用IP或无治疗。

1.A组受试者：示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)，按5g剂量IVAG滴注

2.B组受试者：示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)，按4g剂量IVAG滴注

3.C组受试者：示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)，按3g剂量IVAG滴注

4.D组受试者：UPG，按4g剂量IVAG滴注

5.E组受试者：无治疗(对于E组(对照)，处理被定义为无凝胶滴注。此组从第0天至第7天的后续程序的被标注为“治疗后X小时”的时间点被定义为第0天窥器检查后的小时数。)

治疗后一小时：

1.阴道pH(由研究人员进行，两个样品，两个读数)

2.阴道舒适度评定(被询问的受试者)

3.不良事件报告；如果需要，那么基于症状进行有针对性的身体检查

治疗后六小时：

1.阴道pH(由研究人员进行，两个样品，两个读数)

2.阴道舒适度评定(被询问的受试者)

3.不良事件报告；如果需要，那么基于症状进行有针对性的身体检查

4.在第2天至第6天收集自己获得的阴道拭子并进行阴道pH读数的受试者训练。(在受试者出院前确认受试者理解并能胜任完成阴道pH测试，将其记录在源文档中)

治疗后十二(+/-2)小时：

1.向受试者提供日记，用以记录阴道pH读数、阴道舒适度水平以及访视之间的不良事件

2.阴道(由受试者进行，一个样品，一个读数)

3.阴道舒适度评定(被询问的受试者)

4.不良事件报告；如果需要，那么基于症状进行有针对性的身体检查

未在筛查当天入院但在筛查后48小时内入院的受试者在入院施用IP时重复获得尿妊娠(UHCG)和阴道pH测试、内科/外科史、伴随药物、AE评定以及生命体征。如果受试者同意进行微生物组收集，那么将再次收集拭子。

筛查后超过48小时但最多5天入院的受试者在入院时在施用IP之前重复获得尿妊娠(UHCG)、阴道pH测试、窥器检查、Amsel标准的阴道涂片、内科/外科史、伴随药物、AE评定以及生命体征。如果受试者同意进行微生物组收集，那么将再次收集拭子。

第1天(在家庭单元)：所有受试者将留在家庭单元评定阴道pH、阴道舒适度以及不良反应，持续24(+/-2)小时或更长时间，如由临床试验现场主要研究人员确定。以下各项将由研究人员进行和/或记录在源文档和CRF中：

1.治疗后24(+/-2)小时的阴道pH和微生物组收集(由研究人员执行)

2.向同意收集微生物组的受试者展示将拭子放入运输容器，取下拭子条，牢牢关闭盖子的程序。指导受试者竖直放置在其-20冰箱中进行储存

3.治疗后24(+/-2)小时的阴道舒适度评定

4.在治疗后24(+/-2)小时检查受试者日记卡

5.治疗后24(+/-2)小时的不良事件报告

6.在治疗后24(+/-2)小时检查伴随药物

7.治疗后24(+/-2)小时的生命体征测量(BP、HR、温度)

8.由研究人员在治疗后24(+/-2)小时进行的实验室测试(阴道pH、湿贴涂片、胺试验，全部从阴道拭子进行-对这三个测试的结果的Amsel标准评估)(在引入窥器进行妇科检查之前收集拭子用于阴道pH读数)

9.治疗后24(+/-2)小时的妇科检查(窥器，由临床医生进行)

10.如果需要，那么基于症状进行有针对性的身体检查

11.给受试者提供用品以便自己获得第2天至第6天的阴道拭子和阴道pH读数

12.安排第7天最终研究访视

13.受试者从家庭单元离开

第2天(受试者在家)：将进行以下各项和/或将其记录在源文档和CRF中：

1.不良事件报告(受试者记录在日记卡上)

2.阴道舒适度评定(受试者记录在日记卡上)

3.治疗后48(+/-4)小时的阴道pH(由受试者进行)(受试者记录在日记卡上)。

4.在同意的受试者中，收集微生物组并将拭子储存在冰箱中

第3天(受试者在家)：将进行以下各项和/或将其记录在源文档和CRF中：

1.不良事件报告(受试者记录在日记卡上)

2.阴道舒适度评定(受试者记录在日记卡上)

3.治疗后72(+/-4)小时的阴道pH(由受试者进行)(受试者记录在日记卡上)。

4.在同意的受试者中，收集微生物组并将拭子储存在冰箱中

第4天(受试者在家)：将进行以下各项和/或将其记录在源文档和CRF中：

1.不良事件报告(受试者记录在日记卡上)

2.阴道舒适度评定(受试者记录在日记卡上)

3.治疗后96(+/-4)小时的阴道pH(由受试者进行)(受试者记录在日记卡上)。

4.在同意的受试者中，收集微生物组并将拭子储存在冰箱中

第5天(受试者在家)：将进行以下各项和/或将其记录在源文档和CRF中：

1.不良事件报告(受试者记录在日记卡上)

2.阴道舒适度评定(受试者记录在日记卡上)

3.治疗后120(+/-4)小时的阴道pH(由受试者进行)(受试者记录在日记卡上)。

4.在同意的受试者中，收集微生物组并将拭子储存在冰箱中

第6天(受试者在家)：将进行以下各项和/或将其记录在源文档和CRF中：

1.不良事件报告(受试者记录在日记卡上)

2.阴道舒适度评定(受试者记录在日记卡上)

3.治疗后144(+/-4)小时的阴道pH(由受试者进行)(受试者记录在日记卡上)。

4.在同意的受试者中，收集微生物组并将拭子储存在冰箱中

第7天(治疗后+/-24小时)[临床试验现场门诊中心的最终研究访视]：以下各项将由研究人员进行并记录在源文档和CRF中：

1.检查受试者日记卡

2.不良事件报告

3.检查伴随药物

4.询问受试者当前的阴道舒适度

5.实验室测试(阴道pH、微生物组收集(在同意的受试者中)、湿贴涂片、胺试验，全部从临床医生获得的阴道拭子进行-对这三个测试的结果的Amsel标准评估)(在引入窥器进行妇科检查之前收集拭子用于阴道pH读数)

6.妇科检查(窥器，由临床医生进行)

7.如果需要，那么基于症状进行有针对性的身体检查

为了使无法在第7天参加最终研究访视的受试者具有灵活性，必要时允许这次访视的宽限期为+/-24小时(治疗后168+/-24小时)。

计划外访视：如果受试者出现疾病的症状或体征并且需要在已安排的访视之间进行评估，那么将要求受试者返回临床研究现场进行评估。将获取病史并根据症状指示进行有针对性的身体检查。如果现场PI认为必要，那么将获得安全实验室或其它实验室测试。计划外访视的发现将被记录在源文档中和eCRF上。不良事件评定(包括SAE)将被记录在源文档中和eCRF上。

提前终止：对于已接受任何量的研究产品并且然后退出或被退出的任何受试者，如果受试者愿意，将进行提前终止访视。除非有医学禁忌，否则将进行针对第7天所列出的所有活动。

临床实验室样本制备、处理和储存：在研究访视期间在JHU或MHMC收集的所有实验室样本将由训练有素的研究团队成员收集和处理，遵循现场SOP和所有适用的现场和当地安全委员会安全指南。现场收集的所有样品将在研究单位进行测试；用于HIV测试的血液将直接送到现场实验室进行测试。

安全报告和安全监测

包括FDA法规、ICH良好临床实践指南以及欧盟临床试验指令在内的法规要求阐明了申办者和研究人员的安全监测和报告责任，以确保参与临床试验的人类受试者的安全和保护。

责任：参与此临床试验的现场PI负责并将：

·评估受试者安全性，包括评定不良事件(AE)的严重性、严重程度以及因果关系，

·在意识到事件发生后24小时内，通知ClinicalRM和申办者Evofem公司SAE，

·在即时初始报告后迅速提供详细的书面报告，包括申办者或IRB/IEC要求的必要文档，以及

·根据适用的法规要求的需要，将AE告知IRB/IEC

不良事件(AE)：在已接受研究产品干预的临床研究受试者中发生的并且不一定与研究产品存在因果关系的任何不良医学事件。因此，AE可以是任何不利的和非预期的征兆(例如，包括异常的实验室发现)、与使用研究药物产品暂时相关的症状或疾病，无论是否被视为与研究药物产品相关。

严重不良事件(SAE)：SAE是导致以下任何结果的任何不良事件：

·死亡；

·危及生命(立即死亡风险)；

·住院治疗或延长现有住院时间；

·持久或显著的残疾或缺陷；

·先天性异常/出生缺陷；

·可能不会导致死亡、危及生命或需要住院治疗的重大医疗事件，当根据适当的医学判断，它们可能会危及受试者并且可能需要进行医疗或外科手术以防止此定义中所列的结果之一时，可能会被视为严重不良事件。此类医疗事件的实例包括需要在急诊室或家中进行强化治疗的过敏性支气管痉挛，不导致住院治疗的恶血质或抽搐，或发展出药物依赖性或药物滥用。

·SAE定义中的术语“危及生命”是指受试者在事件发生时有死亡风险的事件。它并不是指如果事件更严重，假设可能会导致死亡的事件。

·术语“住院治疗”描述至少24小时的一段时间。过夜观察、急诊室治疗或门诊治疗不构成住院治疗。但是，必须始终行使医学判断，并且如有疑问，应认为情况是严重的。

非严重不良事件：非严重AE是任何不符合SAE定义的AE。

治疗前不良事件：治疗前AE是在知情同意和研究产品的启动之间出现或观察到的任何不良医学事件。

治疗期间出现的不良事件(TEAE)：TEAE是在应用研究产品之后和在剩余产品功效的时间内发生的任何不良事件，或在应用研究产品之后和在剩余产品功效的时间内强度恶化的治疗前事件或预先存在的医学病状。剩余产品功效的时间是研究产品给药后的估计的一段时间，在这段时间内，基于阴道pH相对于基线的变化，认为仍然存在产品功效。

意外的不良反应：性质或严重程度与适用的产品信息(例如，IND安全数据)不一致的不良反应。

安全性报告要求

报告时间间隔：所有AE和SAE都将在登记后收集和记录。临床试验现场主要研究人员将追踪所有AE和SAE，直至解决(恢复到治疗前状态或视为慢性的病状稳定)，即使这超出了研究报告期。在研究完成后的任何时间，如果临床试验现场主要研究人员发现怀疑与研究产品有关的严重不良事件，那么所述事件将在意识到之后24小时内报告给ClinicalRM。ClinicalRM将立即向申办者报告所述事件。主要研究人员将进一步确保已按照内部IRB报告要求及时通知适当的IRB所报告的SAE。

通知申办者严重不良事件：任何符合协议定义的严重标准的AE必须在现场工作人员意识到之后24小时内由现场工作人员以SAE表格按以下传真号码提交给ClinicalRM并上传至ClinicalRM Sponsor SharePoint网站：申办者Evofem公司或ClinicalRM可能会要求事件的其它支持文档，并应尽快提供。医疗监督员和临床项目经理将收到SAE的通知。医疗监督员将检查和评定SAE的监管报告以及对研究受试者安全和方案行为的潜在影响，并根据报告AE的指定时间通知研究申办者Evofem公司。Evofem公司将根据当地强制要求和国际协调会议(International Conference on Harmonization，ICH)良好临床实践(GoodClinical Practice，GCP)[ICH，GCP 2012]通知监管机构和独立伦理委员会(IEC/机构审查委员会(IRB))。ClinicalRM将根据当地要求通知申办者任何怀疑与研究药物有关的意外的SAE。此外，申办者将被告知任何与研究相关的程序SAE，这可能需要改变任何研究程序或停止研究。

IND下进行的研究的监管报告：在现场PI发出通知后，申办者将在如在21CFR312.32中规定的所需时间线内向食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)报告严重的和意外的以及与研究产品相关的事件：在7个日历日内的致命并且危及生命的事件(通过电话或传真)和书面报告在15个日历日内的所有其它SAE。所有被指定为与研究产品“无关”的严重事件将至少每年以总结格式报告给FDA。

研究人员对不良事件的评定：严重性、严重程度以及因果关系的确定将由有资格(得到许可)诊断不良事件信息、提供不良事件的医学评估并根据医学判断对不良事件进行分类的现场PI得出。这包括但不限于医生、医生助理以及执业护士。

严重性评定：事件严重性将根据SAE的协议定义确定。

严重程度评定：事件严重程度将根据本研究的临床事件(AE)表分配。在解决之前，事件的严重程度可能会改变。将记录每24小时时间段的最高严重程度和严重程度的相关变化。

不良事件因果关系评定：所有AE将由现场PI评定与试验产品的关系，无论不良事件是严重的还是非严重的AE，并且与其严重程度无关，使用以下指示：

·肯定的：有充分的理由和足够的文档资料可以认为研究药物直接参与因果关系。

·很可能的：有充分的理由和足够的文档资料可以认为有因果关系。

·可能的：因果关系是可以想到的并且不能不理会。

·不可能的：事件最可能与研究产品以外的病因有关

·不相关：事件与研究产品以外的病因有关。

感兴趣的不良事件：在双盲1期临床安全性试验中，用示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)治疗的六名受试者报告没有抱怨并且没有外阴阴道或宫颈刺激。在先前的研究中，每天六次施用IVAG示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)后，临床医生在目视或阴道镜检查时没有观察到这种炎症的迹象。I期安慰剂对照随机化封闭标签研究涉及14天，每天两次阴道内产品暴露示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)或胶状物，每天两次，在各次月经之间连续14天。约三分之二的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)组与约三分之一的胶状物组相比，报告了至少一种生殖器刺激症状。这些症状通常是轻度的，并且包括生殖器疼痛(灼热、刺激等)、瘙痒、骨盆痉挛、阴道念珠菌病以及斑点。后三种症状发生在研究的后期(多个每天两次给药后)。当定期施用示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)凝胶时，来自远远更大的III期研究的安全性数据显示类似的轻度不良事件。

不良事件的观察指标：所有AE的结果将根据以下定义进行报告，不论它们是严重的还是非严重的AE，与其严重程度或其与试验产品的关系无关：

·已恢复：已完全恢复，或在受试者签署知情同意书后，通过医疗或手术治疗，病状已恢复到第一次研究相关活动中观察到的水平。

·恢复中：病状正在改善，并且预计受试者将从事件中恢复。此术语应该仅在受试者已完成研究时使用。

·伴随后遗症的恢复：作为AE的结果，受试者遭受持久并且显著的残疾/缺陷(例如，变得失明、耳聋、瘫痪)。任何伴随后遗症恢复的AE都应被评为SAE。

·未恢复

·致命的

·未知：此术语应该仅用于受试者失访的情况。

感兴趣事件的记录过程：基于在先前的I期、II期和III期研究中观察到的示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)的安全性概况，将对预期的不良事件实施评定计划。所有AE都将被记录在标准不良事件表格中。皮肤AE 3级或更高级别的不良事件表格将在24小时内(非严重或严重)通过电子邮件发送给申办者代表ClinicalRM。3级或更高级别AE的报告将提示后续诊断处理(例如，身体检查、生命体征、描述性评定、受试者日记以及临床实验室工作)。如果皮肤AE是3级，那么每周两次观察受试者，直至严重程度在连续两次访视时降至2级或更低，并且没有恶化。

其它安全性考虑因素：在最终妇科检查期间或在研究过程中进行的任何其它潜在安全性评定期间注意到的任何显著恶化或新发现，无论方案是否要求，都应被记录在适当的AE表格中。

怀孕：可以登记有生育潜力的女性。但是，女性必须同意在研究期间避免性交。如果有任何问题表明受试者在遵守这一要求时不可靠，那么她就不应该进入研究。必须告知研究受试者，如果他们在研究过程中和在研究出院后四周内怀疑怀孕了，他们要立即通知临床试验现场主要研究人员。现场PI必须向ClinicalRM报告研究期间的任何怀孕。研究受试者将在登记时同意，现场PI将向ClinicalRM报告研究期间的任何怀孕，并且将要求她提供有关她的怀孕、分娩以及她的婴儿在年龄达到一个月之前的健康的信息。现场PI必须在获得信息的14个日历日内分别使用妊娠表和妊娠随访表报告怀孕和随访的信息。妊娠并发症必须记录为AE。如果婴儿有先天性异常或出生缺陷，那么所述异常或缺陷必须被报告并作为SAE进行追踪。

安全监督应急计划：由于申办者在IP方面的经验和基于过去研究数据的SAE概率意识，因此本研究将不建立安全监督委员会(Safety Monitoring Committee，SMC)。在SAE以不同于预期的速率发生的情况下，将停止研究并启动SMC。

不良事件的随访：在受试者参与临床研究期间和之后，现场PI/机构应确保，针对任何AE，包括与研究相关的临床上显著的实验室值，为受试者提供足够的医疗护理。当现场PI了解到需要针对AE的医疗护理时，现场PI/机构应该通知受试者。报告新不良事件的治疗后随访期将持续到最后一次随访。必须追踪所有被归类为严重的或与研究产品可能/大概相关或明确相关的非严重AE，直至受试者恢复并且所有询问均已得到解决。然而，慢性病的病例可能以“恢复中”或“未恢复”的结果结束。如果受试者死于另一事件，那么这些病例可能以“未恢复”结果结束。必须追踪所有其它非严重AE，直到事件的结果为“恢复中”(对于慢性病)，或者直到PI认为AE是稳定的，无论哪种先出现，以及直到与这些AE相关的所有询问均已得到解决。如果受试者死于另一事件，那么这些病例可能以“未恢复”结果结束。临床试验现场主要研究人员必须通过一系列AE表格和相关的AE随访表确保最糟糕病例的严重程度和严重性保持一致。主要研究人员必须在CRF内的AE表格上输入关于非严重AE的随访信息。除非另外说明，否则ClinicalRM的询问或随访请求应在14个日历日内回复。现场PI必须在获得随访信息请求后的5个日历日内将有关SAE的随访信息发送给ClinicalRM。必须追踪所有SAE，直到事件的结果是已恢复、伴随后遗症的恢复或致命的，并且直到所有询问均已得到解决。对于慢性病和癌症的病例，或者如果受试者死于另一事件，就不需要随访直到结果类别是“已恢复”、“伴随后遗症的恢复”或“致命的”，因为这些病例可能以“恢复中”或“未恢复”的结果结束。

停止标准/规则：安全停止标准规则是：

1.登记受试者死亡，除非肯定不是由研究药物引起的(例如，创伤性损伤)

2.在给药后48小时内发生危及生命的过敏/超敏反应(过敏反应)，需要通过血管活性药物或机械通气进行血液动力学支持，体征/症状将包括以下任何一种：支气管痉挛、呼吸困难、喘息、喘鸣、低氧血症荨麻疹、血管性水肿、荨麻疹以及面部或口咽水肿

3.症状性或临床事件的整体模式，所述事件是申办者、现场PI或医疗监督员认为与研究药物相关的并且在个别事件方面可能看起来很小，但它们可能共同代表了对安全性的严重潜在担忧。

如果试验过早终止或暂停，那么申办者应通知研究人员、监管机构以及IRB停止的原因。

实例2：用以确定一种示例性凝胶制剂(例如，Acidform或凝胶)对阴道pH的作用和持续时间的随机化安慰剂对照试点研究

除非在本实例中另有说明，否则遵循实例1的方案。对实例1的方案进行了以下修改：

·从实例1的方案中所述的方法修改随机分组过程。所述方案规定生物统计学家将把随机分组列表转交给研究药剂师。然而，此过程被修改成了规定生物统计学家在研究开始之前将随机分组列表转交给指定的非盲数据管理管理员。

·为了使受试者和家庭人员都具有灵活性，在治疗后时间点允许以下窗口进行样品收集：1小时+30分钟、6小时±30分钟、12小时±2小时、24小时±2小时。

·对于在基线和治疗后1、6、12和24小时的样品收集，可以进行多达3次拭子收集，以便使用覆盖不同pH范围的pH试纸测量pH。

·由微生物组研究人员处理阴道微生物组的数据分析。

用以下处理105名女性志愿者(每个处理组至少20名)：5g剂量的Acidform(A组)、4g剂量的Acidform(B组)、3g剂量的Acidform(C组)、4g安慰剂(D组)或无治疗(E组)。对于接受Acidform(3、4或5g)的3个处理组，处理被定义为窥器检查加上研究产品(IP)的施用。对于安慰剂处理组，处理被定义为窥器检查加上安慰剂的施用。对于E组，对照，无治疗，被定义为仅窥器检查。

因为已经显示阴道pH值因种族而异，所以打算在每组中招募至少13名受试者，这些受试者是非裔美国人或西班牙裔。在入院时进行常规筛查试验，并且通过阴道拭子评定受试者的无症状BV，获得所述阴道拭子是为了通过Amsel标准进行分级。

在窥器检查之前以及治疗后1小时和6小时(第0天)，由研究人员从每名受试者获得直接阴道pH读数。考虑到IP或安慰剂在施用后未立即完全分布，在治疗后1小时和6小时时间点获取的直接阴道读数是对从阴道中的2个不同位置收集的样本获取的。两个读数均被包括在完整的数据分析集中。在治疗后6小时时间点，对受试者进行自己收集阴道拭子以及如何进行阴道pH测试的训练。在治疗后12小时，仍然在家庭诊所，受试者使用自己获得的拭子自己进行阴道pH测试，并记录他们的结果以供临床医生检查。

临床医生在每个治疗后阴道pH测试时间点(治疗后1、6、12和24小时)，在受试者处于家庭单元时收集不良事件(AE)评定数据。

对所有同意的女性进行额外的阴道微生物组收集。使用基线/筛查时、治疗后24小时以及第2天至第7天的前述阴道pH拭子进行微生物组分析。在治疗后24小时和第7天，研究人员从基线/筛查时获取的拭子获得读数(如果筛查和进入家庭单元不是发生在同一天，那么重复获取pH/微生物组拭子)(表4)。

受试者在家庭单元过夜，并且在第1天出院前在治疗后24小时，由研究人员测量阴道pH、微生物组收集(从同意的受试者)以及Amsel标准。受试者出院时带走适当的pH测试用品和日记。所有女性必须同意在第7天进行其最终研究访视之前避免性交、冲洗和使用任何阴道内施用的产品或装置。

受试者作为门诊病人按24(±4)小时的时间间隔持续5天(第2天至第6天)测量其阴道pH并进行微生物组收集，并在所提供的日记中记录pH测试结果、阴道舒适度的任何变化以及确认已经获得微生物组拭子。受试者还记录了所参加的任何列在研究排除标准中的活动以及所述活动的发生日。

在第7天(±24小时)，受试者带着他们的日记和拭子运输容器返回诊所。诊所工作人员测量受试者的阴道pH和Amsel标准，并询问他们有关研究过程中的阴道舒适度的任何事情(阴道舒适度评定)(根据他们日记中的自我记录)。

干预和随访期被定义为事件时间表(表4)中的第0天至第7天。由方案定义的观察期为8天(图2)。

表4：研究时间表

表5：研究方案表

表5(续)：研究方案表.

¹筛查、登记以及进入家庭单元进行给药(第0天)都可以在同一天进行。或者，一旦经过筛查，受试者可以在筛查访视后最多5天登记并入院进行给药(第0天)：

·未在筛查当天入院但在筛查后48小时内入院的受试者在入院时重复获得尿妊娠(UHCG)和阴道pH测试、内科/外科史、伴随药物以及生命体征。如果受试者同意收集微生物组，那么再次收集拭子。

·筛查后超过48小时到5天入院的受试者在入院时重复获得UHCG、阴道pH测试、窥器检查、Amsel标准的阴道涂片、内科/外科史、伴随药物以及生命体征。如果受试者同意收集微生物组，那么再次收集拭子。

²对于在基线和治疗后1、6、12和24小时的样品收集，可以进行多达3次拭子收集，以便使用覆盖不同pH范围的pH试纸测量pH。

³A组、B组和C组：在所有筛查试验和基线阴道pH测试后施用IP(Acidform)；D组：在所有筛查试验和基线阴道pH测试后施用安慰剂；E组：在所有筛查试验和阴道pH测试后无治疗。

⁴为了使受试者在其日常安排中具有灵活性，允许在治疗后X小时±4小时获得pH读数。

⁵为了使无法在第7天参加最终研究访视的受试者具有灵活性，当这次访视是必需的时，允许±24小时的宽限期。

⁶为了使受试者和家庭人员都具有灵活性，在治疗后允许以下窗口进行样品收集：1小时+30分钟、6小时±30分钟、12小时±2小时、24小时±2小时。

BP＝血压，HIPAA＝健康保险可携性与责任法案，HIV＝人类免疫缺陷病毒，Hosp＝住院，HR＝心率，N/A＝不适用。

研究设计，包括对照组的选择

这是1期随机化安慰剂对照双盲多中心研究。

将受试者以1:1:1:1:1的方式在5个处理组内随机分组。将使用进行简单的随机分组，并且此程序和输出的所有文档将与研究生物统计学家的文件一起保存，直到研究结束。在开始研究之前，由研究生物统计学家生成随机分组列表并将其转交给指定的非盲数据管理管理员。如果需要，计划随机分组15名替代人员。

本研究有5个处理组：Acidform 5g；Acidform 4g；Acidform 3g；安慰剂4g；以及无治疗。在整个研究期间，A组、B组、C组和D组(分别是Acidform5g、4g、3g以及安慰剂)中的研究受试者对其治疗分配保持不知情。申办者Evofem公司将准备IP和安慰剂，并以即可进行分配的状态提供这些产品。

基于先前的研究，选择三个剂量的Acidform(3g、4g和5g)来评定它们各自对阴道pH的作用和这种作用的持续时间是否存在任何差异。选择通用安慰剂凝胶(UPG)作为比较物。此外，包括无处理组，它不仅可以区分3个剂量的Acidform、安慰剂以及无治疗对阴道pH的作用，还可以监测7天时间(研究持续时间)内阴道pH和微生物组的任何自然变化。

为了去除结果中的任何潜在偏差，研究是双盲的。

本研究在美国(US)的2个地点进行，并且分别针对每个中心编辑结果并将结果组合以获得总体结果。

研究群体的选择

纳入标准

要被视为合格的话，必须在基线时符合以下所有标准：

1.在18岁与45岁之间，包括18岁和45岁的女性受试者；

2.能够理解同意过程和程序；

3.同意接受所有研究访视；

4.根据机构指南，书面知情同意；

5.阴性妊娠测试；

6.能够并且愿意遵守所有研究程序；

7.在登记前24小时未进行性交、冲洗或使用任何形式的阴道栓剂或阴道内装置；

8.同意在研究过程期间避免性交、冲洗或任何形式的阴道栓剂或阴道内装置使用；

9.报告月经周期规律(25天至35天月经周期)；

10.BV测试呈阴性或BV测试呈阳性但无症状。(BV阳性受试者将在第7天随访时或之后转诊治疗)。

排除标准

在基线时符合任何以下标准的受试者没有资格参与研究：

1.在签署知情同意书前30天内参与过研究化合物或装置的任何研究；

2.研究人员认为会干扰对研究方案的遵守的活性药物或酒精的使用或依赖；

3.根据研究人员的判断，可能干扰研究或需要可能干扰研究的治疗的任何其它医学病状；

4.调查研究人员的家庭成员；

5.怀孕或哺乳；

6.无法提供知情同意书；

7.有不遵守药物或治疗方案的历史或可能性的受试者；

8.在检查期间报告或观察到或根据所进行的实验室测试有泌尿道感染(UTI)、症状性BV、酵母菌感染或STI的症状的女性；*

9.在筛查前48小时内经常使用冲洗液、阴道药物或栓剂、女性喷雾剂、生殖器擦拭物或避孕杀精剂或报告阴道分泌物异常的女性；

10.在研究期间月经来潮或预计将月经来潮的女性；

11.目前正在使用例如NuvaRing的直接递送到阴道粘膜的避孕药的女性；

12.根据研究人员的判断，任何会因为可能影响受试者的安全而妨碍参与的特定情况。

*如果研究临床医生做出了此类感染的推定诊断，那么这些受试者将被退出，转诊至标准护理治疗，而不是作为本研究的一部分进行追踪。如果所有其它筛查标准都符合，那么可能会在治疗后14天根据方案“禁止用药”重新筛查这些受试者进行潜在登记。

从治疗或评定中去除受试者

在研究期间的任何时间，所有受试者都有权撤回正式同意，没有偏见。如果受试者撤回正式同意，那么研究人员应作出合理的努力来确定撤回同意的原因。对于这些受试者以及需要永久停用研究药物的所有其他受试者，研究人员应作出合理的努力来完成所有必需的研究程序。

由于以下原因，受试者在此临床研究中的参与可能过早停止：

·任何排除标准的发展；

·怀孕或哺乳；

·受试者请求终止参与；

·在第7天之前要求禁止治疗(见排除标准)；

·治疗相关的毒性；

·不遵守方案要求，包括治疗和安全监测；

·失访；

·请求初级保健提供者；

·应IRB/伦理委员会、FDA或申办者的要求；

·嵌顿；

·基于现场PI的意见，受试者的幸福感。

如果受试者过早停止参与研究，那么应完成以下程序：

·停止原因必须记录在源文档和eCRF中；

·为了安全起见，要联系并鼓励受试者返回进行随访(经受试者同意)；

·受试者要求完成研究结束评估(第7天最终研究访视的所有程序)。

·如果发生AE或SAE，那么应进行方案规定的安全性随访程序，并鼓励受试者在医疗监督下接受适当的护理，直至任何AE症状消退或受试者的病状变得稳定为止。

治疗

所施用的治疗

在预先填充的一次性涂药器中提供研究治疗，密封在箔片外包装中。研究试剂盒含有一组带外包装的涂药器，所述涂药器连同使用说明书一起被放置在标准的白色纸板盒中。

这是单剂量研究，研究药物由研究临床医生在第0天施用。受试者双盲接受5g、4g或3g Acidform或4g安慰剂。无处理组中的受试者不接受治疗，并且知道他们没有接受IP。

研究产品的属性

在本研究中使用以下产品并且以下产品由申办者盲法提供：

Acidform；活性成分：L-乳酸，USP；柠檬酸，USP；以及酒石酸氢钾，USP。所有3种活性成分均被认定为一般公认安全物质(Generally Regarded As Safe，GRAS)(21CFR第184部分)，并在许多FDA批准的阴道应用产品中发现过，其百分比类似于或小于Acidform中使用的百分比。

Acidform，3g，批号#00138，由德克萨斯州卡罗尔顿(Carollton,TX)的SwissAmerican Products制造。

Acidform，4g，批号#00139，由德克萨斯州卡罗尔顿的Swiss American Products制造。

Acidform，5g，批号#00140，由德克萨斯州卡罗尔顿的Swiss American Products制造。

安慰剂；成分：羟乙基纤维素(Natrasol 250HX Pharm)、氯化钠、氢氧化钠、山梨酸以及纯化水，调整至pH 4.5；批号#KAC-C，由德克萨斯州圣安东尼奥的DPT实验室(DPTLaboratories,San Antonio,TX)制造。

将患者分配到处理组的方法

使用进行随机分组，并且此程序和输出的所有文档与研究生物统计学家的文件一起保存，直到研究结束。在开始研究之前，由研究生物统计学家生成随机分组列表并将其转交给指定的非盲数据管理管理员。

将总共105名受试者以1:1:1:1:1的方式在5个研究组中随机分组。有多达15名替代人员可以替代退出的研究受试者。

所述研究中剂量的选择

IP，Acidform，已作为阴道内施用的避孕凝胶以5g预填充涂药器呈现方式进行了研究(凝胶对比Conceptrol阴道凝胶的避孕功效和安全性的研究，III期，ClinicalTrials.gov ID#NCT01306331，完成日期2014年6月)。

为本研究选择三种单剂量的Acidform：5g、4g和3g。本研究评定单剂量的Acidform在7天内对阴道pH的作用。已经进行了几项涉及Acidform的剂量发现研究用于避孕。

选择在本研究中使用临床试验中所用的4g剂量的标准安慰剂凝胶作为惰性比较物。它是等张非缓冲凝胶，pH调整至4.5。在临床试验中，这种安慰剂已被证明在持续14天每天使用多达两次时是安全的并且是可接受的。

包含无处理组允许直接比较以观察3种剂量(3g、4g或5g)中任何剂量的Acidform是否对阴道pH有影响。此外，任何剂量的Acidform与无治疗之间的比较使PI能够观察到Acidform对无BV或无症状的受试者中的BV预防的任何潜在作用。

每位患者的剂量选择和时间安排

这是单剂量研究。在受试者进入家庭单元后，由研究临床医生在第0天阴道内施用研究产品(3g、4g、5g Acidform，或安慰剂)。在妇科检查后使用预填充涂药器施用凝胶。

盲法

在整个研究期间，A组、B组、C组和D组(分别是Acidform 5g、4g、3g以及安慰剂)中的研究受试者对其治疗分配保持不知情。申办者Evofem公司将准备IP和安慰剂，并以即可进行分配的状态提供这些产品。

准备研究的随机分组的过程确保研究生物统计学家对研究治疗分配不知情。研究生物统计学家在研究数据库最终确定并锁定之前一直保持不知情，并提供书面说明以进行揭盲。

前期治疗和伴随治疗

在整个研究期间维持受试者在进入研究时采取的标准医药治疗。评定伴随药物并且伴随药物包括在研究期间服用的任何药物，包括所有非处方药物、维生素以及营养补充剂。针对每种伴随药物收集的信息至少包括：开始日期、停止日期或继续以及适应症。

受试者当前不得口服或阴道内服用或施用，或在筛查前14天已服用或施用，任何抗生素、抗真菌或益生菌化合物。

治疗依从性

因为研究药物在第0天由研究临床医生施用，所以所有组中的治疗依从性均为100％。

临床医生在受试者在家庭单元中时在每个治疗后阴道pH测试时间点(治疗后1、6、12和24小时)收集AE评定数据。

受试者在第1天出院时将带走适当的pH测试用品和日记。在第2天至第6天，包括第2天和第6天，受试者收集他们自己的阴道拭子并在受试者日记中记录其阴道pH和任何AE。在第7天，受试者返回诊所进行其最终研究访视。使用日记和所收集的阴道拭子评定依从性。

功效和安全性变量

所评定的功效和安全性测量结果以及流程图

提供处理组和整体以及组合的所有活性处理组在每个评估时间点的阴道pH数据的概要。这些概要包括相对于基线的变化。

使用方差分析(analyses of variance，ANOVA)进行跨治疗组的阴道pH相对于基线的变化的比较。探讨了将基线阴道pH评分纳入这些分析中。还评定了每种研究治疗对比安慰剂治疗和对比无治疗的后方差分析两两比较。

编辑图形显示以说明在每个评定时间点每个处理组的平均阴道pH，以及在每个基线后评定时间点每个处理组的平均阴道pH相对于基线的平均变化。

评定Amsel标准作为BV感染的潜在指示。这些评定由针对以下每一个的存在的是/否指示组成：

·阴道pH>4.5；

·稀薄的灰白色阴道分泌物的存在；

·阳性湿涂片；

·阳性胺臭味试验。

基于这些个别标准，报告了衍生的总体结果(阳性/阴性)。编辑处理组和整体以及组合的所有活性处理组在每个评定时间点的每个Amsel标准以及总体结果的分类概要。

在整个研究期间进行的评定和程序的细节按程序/评定类型和日期提供在表5中。

测量的适当性

本实例中的功效和安全性测量被广泛使用并且通常被认为是可靠的、准确的和相关的。

主要功效变量

主要功效变量

主要功效终点是在施用单剂量的Acidform或安慰剂或无治疗后评定阴道pH相对于基线的变化和这种变化的持续时间。

次要功效变量

次要功效终点包括以下：

·根据Amsel标准评定单剂量的Acidform或安慰剂或无治疗对无症状BV的作用。

·评定单剂量的Acidform对阴道微生物组的作用。

数据报告

本研究的数据包括所报告的症状(包括阴道舒适度水平)、AE、临床实验室数据、妇科检查、胺试验、湿涂片样本以及由临床医生和受试者获得的pH值。

临床数据直接从包括受试者日记在内的源文档输入到数据管理系统。CRA进行来源验证和查询生成。CRA与数据管理员和现场人员合作，在分析之前冻结数据。使用17(或更高版本)和WHO药物词典对AE、病史和药物进行编码。

研究患者

患者处置

在研究中登记总共105名受试者并且将所有受试者以1:1:1:1:1随机分组到5个处理组中的一个。所有受试者在第0天接受治疗，单剂量的IP或安慰剂，或无治疗。

五名受试者停止所述研究，均来自Acidform处理组：3名受试者失访并且2名受试者因为在研究期间月经来潮而停止(在表6中被归类为“其它”)。没有受试者因为AE或SAE而停止研究。

表6：患者处置

安全性群体包括接受任何量的研究治疗的所有受试者，以及随机分组到无处理组的所有受试者。

主要类别的百分比是基于指定处理组所登记的受试者的数量。子类别的百分比是基于所描述的主要类别中的受试者的数量。停止原因的百分比是基于处理组中所登记的那些受试者中停止的受试者汇总后的总数。

人口统计和其它基线特征

表7中呈现了所述群体的人口统计和基线特征的概要。

表7：整个研究群体的人口统计和基线特征

百分比是基于指定处理组中的受试者的数量。

功效结果和个别受试者数据的表格

(图3和图4)呈现了功效结果，其显示从基线到第7天(最终研究访视)，单剂量的IP(5g、4g或3g Acidform)、4g安慰剂以及无治疗对阴道pH的作用和持续时间。

功效分析

每个处理组和所有评定时间点的平均阴道pH显示于图3中。

对于接受安慰剂的那些受试者，平均阴道pH在5.0与5.5之间波动，其中未接受治疗的受试者具有约4.8至4.7的平均阴道pH。相比之下，与施用时进行的基线pH测量相比，接受任何剂量的Acidform的所有受试者在施用后12小时内的平均阴道pH有显著降低。观察到，3个Acidform处理组中的任一个中的受试者的平均阴道pH保持低于无处理组和安慰剂组的平均阴道pH，直至施用后第6天。采用5g和4g剂量的Acidform时看到平均阴道pH降低最多。

记录阴道pH从基线到第7天的平均变化，包括所有中间时间点。这些结果形成了探索性分析的一部分，用于测量单剂量的IP(5g、4g或3g剂量的Acidform)、4g安慰剂以及无治疗对阴道pH的作用的持续时间(见图4)。

对于接受安慰剂或不接受治疗的受试者，观察到阴道pH相对于基线没有明显的平均变化(在施用时进行的测量)。相比之下，与施用时进行的基线pH测量相比，接受Acidform的所有受试者从施用Acidform时至12小时具有显著的平均阴道pH变化。与来自无处理组和安慰剂组的基线的平均阴道pH变化相比，3个Acidform处理组中的任一个中的受试者的阴道pH相对于基线的平均变化仍然是显著的。采用5g和4g剂量的Acidform时看到平均阴道pH降低最多。(图4)。

根据Amsel标准评定单剂量的Acidform或安慰剂或无治疗对无症状BV的作用作为探索性终点。这些发现的结果是在受试者入院时、第1天和第7天评定的。虽然Acidform 5g处理组中的22名受试者中有4名(19％)在基线时具有阳性Amsel发现，但是没有受试者在第1天具有阳性Amsel发现。到第7天，22位中有1位(5％)有阳性Amsel发现。这一发现表明，Acidform 5g预防了BV感染的复发，至少在短期内如此。

协变量调整

关于相对于基线阴道pH值的变化，跨研究治疗的比较探讨了使用基线pH作为协变量。除了这种可能的应用之外，本研究没有计划调整。

处理退出者或缺失数据

没有进行缺失数据值的估算。所有分析均基于观测到的数据。

功效结果

在所研究的3个剂量中的任一个中，单剂量的Acidform使阴道pH相对于基线降低，并且这种平均降低显著大于采用安慰剂或无治疗时所见的降低。在施用后12小时发生峰值降低，在最高(5g)剂量下看到平均阴道pH相对于基线降低最多。与安慰剂组和无处理组中的受试者的平均阴道pH相比，Acidform处理组中的受试者在第6天继续具有较低的平均阴道pH。与基线相比，Acidform处理组中的受试者在第7天继续具有阴道pH的平均降低。

安全性评估

表8中呈现了安全性群体的人口统计的综合概要。表9中呈现了在研究的7天双盲治疗期内AE的详细总结，包括受试者出现了至少一个治疗期间出现的不良事件(TEAE)、治疗相关的AE、SAE以及导致研究退出的AE。表8中总结了治疗期内根据身体系统器官类别和优选术语的AE发生率。在本研究中没有报告SAE，并且在治疗期内没有导致研究退出的AE。

使用(17.0版或更高版本)报告AE。

暴露程度

总共105名受试者参与本研究并被随机分组到5个处理组中。在105名受试者中，只有84名接受了治疗(包括安慰剂)，因为21名受试者被分配到无处理组。由于这是单剂量研究，所以所有登记的受试者都被包括在安全性群体中(表8)。

不良事件

不良事件的简要概述

六十八名受试者(64.8％)报告了TEAE，其中没有一人是严重的、剧烈的或危及生命的，并且没有导致研究停止。在包括IP或安慰剂在内的处理组中，TEAE在从61.9％到76.2％的范围内，并且在无处理组中是47.6％。

研究临床医生将无处理组中的三名受试者(14.3％)评定为具有治疗相关的TEAE，这通过以下事实来解释：这是双盲研究并且可能暗示随着时间的推移，受试者所经历的一些TEAE自然会被女性经历。

表8：治疗期间出现的不良事件的概述(安全性群体)

TEAE＝治疗期间出现的不良事件

¹研究人员认为所包括的TEAE大概或肯定与研究药物有关。受试者每个类别可能有超过一个AE。对于每个类别，如果受试者报告一个或多个事件，那么对她计数一次。百分比是基于指定处理组中的受试者的数量。安全性群体包括接受任何量的研究治疗的所有受试者，以及随机分组到无处理组的所有受试者。

表9：按照系统器官类别的治疗期间出现的不良事件的概述(安全性群体)

表9(续)：按照系统器官类别的治疗期间出现的不良事件的概述(安全性群体).

AE的总数计数所有受试者的所有AE。受试者每个身体系统和优选术语可能有超过一个AE。

在受试者总结的每个层面，如果受试者报告一个或多个事件，那么对她计数一次。百分比是基于指定处理组中的受试者的数量。

AE＝不良事件。

不良事件的显示

所有处理组中最常见的AE是阴道分泌物(表9)。在大多数接受IP(任何剂量的Acidform或安慰剂)的受试者中注意到这项发现，范围为50.0％至68.2％，并且无处理组中的受试者为14.3％(表9)。

凝胶相关的“分泌物”在第2天达到峰值并在之后下降，并且最好通过一些凝胶随时间渗漏来解释。

没有注意到其它频繁的AE或者没有其它频繁的AE引起任何关注。

按严重程度分的不良事件

本研究中所有处理组中所报告的所有AE均为轻度到中度，大多数被分类为轻度。

不良事件与研究药物的关系

四个处理组的AE比率类似，但是无处理组的AE比率较低。3个剂量的Acidform(5g、4g和3g)之间或3个剂量的Acidform与安慰剂之间的AE频率或严重程度似乎没有显著差异。

与研究药物相关的不良事件的严重程度

本研究中在所有处理组中报告的所有相关AE都是轻度到中度。

死亡、其它严重不良事件以及其它显著不良事件

本研究中没有报告死亡、SAE或其它显著AE。

安全性结论

六十八名受试者(64.8％)报告TEAE，其中没有一人是严重的、剧烈的或危及生命的。所有处理组中最常见的AE是阴道分泌物，这在接受IP(5g、4g或3g Acidform或安慰剂)的受试者中高于不接受治疗的受试者。安慰剂和Acidform这两种凝胶的施用导致一些凝胶随时间推移而渗漏，作为“分泌物”被感受到，这种渗漏随时间推移减少。

在本研究中没有报告死亡或SAE。所有报告的TEAE均为轻度或中度，并且不需要伴随治疗或不会导致研究停止。

讨论和总体研究结论

在所研究的3个剂量(5g、4g和3g)下，单剂量的Acidform使阴道pH相对于基线降低。平均降低显著大于安慰剂或无治疗所见的阴道pH降低。在施用Acidform后12小时发生峰值降低，在最高(5g)剂量下看到平均阴道pH相对于基线降低最多。与基线相比，Acidform处理组中的受试者在第7天继续具有阴道pH的平均降低。

某些实施例

实施例1提供一种治疗细菌性阴道病(BV)的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物改善了所述受试者的BV症状。

实施例2提供一种降低细菌性阴道病(BV)的复发率的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物降低了受试者的细菌性阴道病复发率。

实施例3提供一种预防细菌性阴道病(BV)的复发的方法，所述方法包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物预防了受试者中细菌性阴道病的复发。

实施例4提供实施例1至3中的任一个的方法，其中所述防腐剂选自由以下组成的组：苯甲酸、苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、硝酸苯汞以及氯己定。

实施例5提供实施例1至4中的任一个的方法，其中所述聚合物增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、褐藻酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非以及卡波姆。

实施例6提供实施例1至5中的任一个的方法，其中所述聚合物增稠剂是黄原胶和褐藻酸的组合。

实施例7提供实施例1至6中的任一个的方法，其中所述组合物进一步包含保湿剂。

实施例8提供实施例1至7中的任一个的方法，其中所述保湿剂选自由以下组成的组：甘油、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇以及三醋精。

实施例9提供实施例1至8中的任一个的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载体。

实施例10提供实施例1至9中的任一个的方法，其中所述组合物进一步包含水。

实施例11提供实施例1至10中的任一个的方法，其中所述组合物进一步包含缓冲剂。

实施例12提供实施例1至11中的任一个的方法，其中所述缓冲剂包含柠檬酸和酒石酸氢钾。

实施例13提供实施例1至12中的任一个的方法，其中所述组合物在疗程期间施用一次。

实施例14提供实施例1至12中的任一个的方法，其中所述组合物在疗程期间施用多次。

实施例15提供实施例14的方法，其中所述疗程包含初始疗程和后续疗程并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。

实施例16提供实施例15的方法，其中所述初始疗程介于1周与4周之间。

实施例17提供实施例16的方法，其中所述初始疗程是约2周至约3周。

实施例18提供实施例17的方法，其中所述初始疗程是约1周。

实施例19提供实施例15至18中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约1周至约19周。

实施例20提供实施例15至19中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约2周至约18周。

实施例21提供实施例15至20中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约3周至约17周。

实施例22提供实施例15至21中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约4周至约16周。

实施例23提供实施例15至22中的任一个的方法，其中所述后续疗程是5周至约15周。

实施例24提供实施例15至23中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约6周至约14周。

实施例25提供实施例15至24中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约7周至约13周。

实施例26提供实施例15至25中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约8周至约12周。

实施例27提供实施例15至26中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约9周至约10周。

实施例28提供实施例15至27中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约10周至约11周。

实施例29提供实施例15至28中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的施用频率是每天。

实施例30提供实施例15至29中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每隔一天。

实施例31提供实施例15至30中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是一周一次。

实施例32提供实施例15至31中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每2周一次。

实施例33提供实施例15至32中的任一个的方法，其中在所述后续疗程期间的施用频率是每隔一天。

实施例34提供实施例15至33中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每周一次。

实施例35提供实施例15至34中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每2周一次。

实施例36提供实施例15至35中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每3周一次。

实施例37提供实施例1至36中的任一个的方法，其中所述组合物按约0.5g至约10g的剂量施用。

实施例38提供实施例1至37中的任一个的方法，其中所述组合物按约3g至约5g的剂量施用。

实施例39提供实施例1至38中的任一个的方法，其中所述组合物按选自约3g、约4g和约5g的剂量施用。

实施例40提供一种针对BV受试者的细菌性阴道病(BV)的复发风险的预后方法，所述方法包含(a)测试所述受试者的阴道pH；(b)向所述受试者阴道内施用如实施例1至12中的任一个中所定义的组合物；(c)再次测试所述受试者的阴道pH；以及(d)在比较步骤(a)和(c)中的阴道pH测试结果的基础上对BV复发风险进行预后。

实施例41提供一种针对BV受试者的细菌性阴道病(BV)的复发风险的预后方法，所述方法包含(a)分析所述受试者的阴道微生物组；(b)向所述受试者阴道内施用如实施例1至12中的任一个中所定义的组合物；(c)再次分析所述受试者的阴道微生物组；以及(d)在比较步骤(a)和(c)中的阴道微生物组分析结果的基础上对BV复发风险进行预后。

实施例42提供一种针对受试者的细菌性阴道病(BV)的复发风险的预后方法，所述方法包含(a)使用Amsel标准评定受试者的BV；(b)向所述受试者阴道内施用如实施例1至12中的任一个中所定义的组合物；(c)使用Amsel标准再次评定所述受试者的BV；以及(d)在比较步骤(a)和(c)中的评定结果的基础上对BV复发风险进行预后。

实施例43提供实施例40至42中的任一个的方法，其中所述组合物在疗程期间施用一次。

实施例44提供实施例40至42中的任一个的方法，其中所述组合物在疗程期间施用多次。

实施例45提供实施例44的方法，其中所述疗程包含初始疗程和后续疗程并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。

实施例46提供实施例45的方法，其中所述初始疗程介于1周与4周之间。

实施例47提供实施例45的方法，其中所述初始疗程是约2周至约3周。

实施例48提供实施例47的方法，其中所述初始疗程是约1周。

实施例49提供实施例45至48中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约1周至约19周。

实施例50提供实施例45至49中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约2周至约18周。

实施例51提供实施例45至50中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约3周至约17周。

实施例52提供实施例45至51中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约4周至约16周。

实施例53提供实施例45至52中的任一个的方法，其中所述后续疗程是5周至约15周。

实施例54提供实施例45至53中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约6周至约14周。

实施例55提供实施例45至54中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约7周至约13周。

实施例56提供实施例45至55中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约8周至约12周。

实施例57提供实施例45至56中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约9周至约10周。

实施例58提供实施例45至57中的任一个的方法，其中所述后续疗程是约10周至约11周。

实施例59提供实施例45至58中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的施用频率是每天。

实施例60提供实施例45至59中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每隔一天。

实施例61提供实施例45至60中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是一周一次。

实施例62提供实施例45至61中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每2周一次。

实施例63提供实施例45至62中的任一个的方法，其中在所述后续疗程期间的施用频率是每隔一天。

实施例64提供实施例45至63中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每周一次。

实施例65提供实施例45至64中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每2周一次。

实施例66提供实施例45至65中的任一个的方法，其中在所述初始疗程期间的所述施用频率是每3周一次。

实施例67提供实施例40至66中的任一个的方法，其中所述组合物按约0.5g至约10g的剂量施用。

实施例68提供实施例40至67中的任一个的方法，其中所述组合物按约3g至约5g的剂量施用。

实施例69提供实施例40至68中的任一个的方法，其中所述组合物按选自约3g、约4g和约5g的剂量施用。

实施例70提供实施例40和43至69中的任一个的方法，其中在步骤(a)和(c)之间阴道pH的降低与针对降低的BV复发风险的良好预后相关。

实施例71提供实施例41和43至69中的任一个的方法，其中在步骤(a)和(c)之间健康阴道微生物组的恢复与针对降低的BV复发风险的良好预后相关。

实施例72提供实施例42至69中的任一个的方法，其中步骤(a)和(c)中的评定结果是Amsel阳性或Amsel阴性。

实施例73提供实施例72的方法，其中步骤(a)和(c)之间从Amsel阳性到Amsel阴性的评定结果的变化与针对降低的BV复发风险的良好预后相关。

Claims (33)

1.一种治疗细菌性阴道病(BV)的方法，其包含向BV受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物改善了所述受试者的BV症状。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述聚合物增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、褐藻酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非以及卡波姆。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含保湿剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、水以及缓冲剂中的至少一种。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述缓冲剂包含柠檬酸和酒石酸氢钾。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物在疗程期间施用一次或多次。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述疗程包含约1周至约20周。

8.根据权利要求6所述的方法，其中所述疗程包含初始疗程和后续疗程，并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。

9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述初始疗程期间的施用频率是每天、低于每天一次、每隔一天、一周一次或每2周一次。

10.根据权利要求8所述的方法，其中在所述后续疗程期间的施用频率是低于每天一次、每隔一天、一周一次、每2周一次或每3周一次。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物按约0.5g至约10g、约3g至约5g、约3g、约4g或约5g的剂量施用。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的施用降低了所述受试者的阴道pH，从而治疗了所述BV。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物的施用恢复了所述受试者中的健康阴道微生物组，从而治疗了所述BV。

14.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者先前已被诊断为Amsel阳性。

15.根据权利要求14所述的方法，其中在施用所述组合物后，所述受试者是Amsel阴性，从而治疗了所述BV。

16.一种降低细菌性阴道病(BV)的复发率的方法，其包含向受试者阴道内施用组合物，其中所述组合物包含：(a)聚合物增稠剂；(b)L-乳酸；以及(c)防腐剂，其中施用所述组合物降低了所述受试者中的细菌性阴道病的复发率。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者是BV受试者。

18.根据权利要求17所述的方法，其中所述BV受试者是无症状的。

19.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者没有BV。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述聚合物增稠剂选自由以下组成的组：黄原胶、褐藻酸、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、聚卡波非以及卡波姆。

21.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物进一步包含保湿剂。

22.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物进一步包含药学上可接受的载体、水以及缓冲剂中的至少一种。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述缓冲剂包含柠檬酸和酒石酸氢钾。

24.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物在疗程期间施用一次或多次。

25.根据权利要求24所述的方法，其中所述疗程包含约1周至约20周。

26.根据权利要求24所述的方法，其中所述疗程包含初始疗程和后续疗程，并且其中所述组合物在所述初始疗程期间比在所述后续疗程期间更频繁地施用。

27.根据权利要求26所述的方法，其中在所述初始疗程期间的施用频率是每天、低于每天一次、每隔一天、一周一次或每2周一次。

28.根据权利要求26所述的方法，其中在所述后续疗程期间的施用频率是低于每天一次、每隔一天、一周一次、每2周一次或每3周一次。

29.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物按约0.5g至约10g、约3g至约5g、约3g、约4g或约5g的剂量施用。

30.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物的施用降低了所述受试者的阴道pH，从而降低了所述BV的所述复发率。

31.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物的施用恢复了所述受试者中的健康阴道微生物组，从而降低了所述BV的所述复发率。

32.根据权利要求16所述的方法，其中所述受试者先前已被诊断为Amsel阳性。

33.根据权利要求32所述的方法，其中在所述组合物的施用后，所述受试者是Amsel阴性，从而降低了所述BV的所述复发率。