ITMI20010913A1 - Composizioni a rilascio controllato di acido lattico a livello vaginale - Google Patents
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Description
Descrizione dell’Invenzione Industriale dal titolo:
“Composizioni a rilascio controllato di acido lattico a livello vaginale "
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composizioni farmaceutiche, per il trattamento di vaginosi batteriche, comprendente un gel a base di chitosano e acido lattico.
TECNICA ANTERIORE
Sono ben noti nell’arte situazioni patologiche a carico della mucosa vaginale, quali infezioni batteriche, che determinano un innalzamento patologico del pH e la distruzione della flora naturale di lactobaciili che, in corrispondenza della mucosa vaginale sana, provvedono a mantenere un pH acido con la produzione fisiologica di acido lattico. Un aumento del pH vaginale può anche verificarsi in età post-menopausale (da 4-4,5 fino anche a pH 7) con conseguente possibile colonizzazione della mucosa vaginale da parte di microorganismi patogeni ed aumentato rischio di infezioni locali. Irritazione della mucosa, con conseguente prurito, dolorabilità e cattivo odore, sono le principali conseguenze di tali situazioni patologiche. Il trattamento della mucosa vaginale mediante forme farmaceutiche di tipo topico rappresenta un indubbio vantaggio rispetto al trattamento mediante somministrazione sistemica, poiché permette di evitare i possibili effetti collaterali propri di tale tipo di somministrazione. Nell’ambito delle possibili composizioni di tipo topico, creme e gel presentano notevoli vantaggi rispetto ad altri tipi di forme farmaceutiche, quali buona compliance nella somministrazione da parte della paziente e, grazie alle loro caratteristiche reologiche, facilità di distribuzione della forma farmaceutica sulla superficie della mucosa vaginale. In particolare i gel, dato il loro strutturale elevato contenuto in acqua, presentano l’ulteriore vantaggio di un’azione idratante e lubrificante, che può essere particolarmente utile in situazioni patologiche caratterizzate da secchezza della mucosa vaginale.
Era quindi sentita l’esigenza di composizioni farmaceutiche, in particolare per applicazione topica a livello vaginale, per il trattamento di vari tipi di vaginosi batteriche e per il ripristino (ricolonizzazione) della flora fisiologica di lactobacilli aventi buona biodegradabilità e biocompatibilità con l’ambinte vaginale, con un pH che rientri nei valori fisiologici della cavità vaginale, aventi migliorate proprietà mucosoadesive ed evitando effetti contraccettivi indesiderati.
SOMMARIO
E’ stato ora scoperto una nuova composizione farmaceutica, biodegradabile e biocompatibile con la cavità vaginale, comprendente un gel a base di chitosano e acido lattico per il trattamento di vari tipi di vaginosi batteriche e per il ripristino (ricoionizzazione) della flora fisiologica di lactobacilli, composizione che rilascia in modo graduale (velocità costante) in un periodo prolungato di tempo (rilascio controllato) l’acido lattico, acido fisiologicamente presente sulla mucosa vaginale, con migliorate proprietà mucoadesive, evitando effetti contraccettivi indesiderati.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 : curve di rilascio dell’acido lattico (mg/h) delle composizioni secondo la presente invenzione, contenenti acido lattico all’1 ,65% in peso (esempi 1 e 3) e della composizione di confronto (esempio 5) contenente idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) e acido lattico all’1 ,65% in peso.
Figura 2: curve di rilascio dell’acido lattico (mg/h) delle composizioni secondo la presente invenzione contenenti acido lattico al 3% in peso (esempi 2 e 4) e della composizione di confronto (esempio 6) contenente idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) e acido lattico al 3% in peso.
Figura 3: curve di variazione del valore di pH, della soluzione tampone fosfato usata come mezzo di riferimento, in seguito al rilascio, in detta soluzione, di acido lattico dalle composizioni descritte negli esempi 1 , 2, 3 e 4, e dalle composizioni di confronto descritte negli esempi 5 e 6. Figura 4: valori di pH delle composizioni descritte negli esempio 1 , 2, 3 e 4, e delle composizioni di confronto descritte negli esempi 5 e 6 prima e dopo il test di rilascio dell’acido lattico.
Figura 5: confronto tra le curve di rilascio dell'acido lattico delle composizioni descritte negli esempi 1 , 2, 3 e 4 con la curva di rilascio dell’acido lattico della composizione commerciale LACTAL®.
Figura 6: rappresentazione grafica delle capacità mucoadesive, espressa in milliNewton (mN) come forza di distacco delle composizioni descritte negli esempi 1 , 2, 3 e 4 e delle composizioni di confronto commerciali LACTAL® e REPLENS® da mucosa vaginale ottenuta da maiale.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Costituisce pertanto un oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica per somministrazione vaginale comprendente un gel a base di chitosano e acido lattico.
In particolare il rapporto ponderale chitosano : acido lattico è compreso tra 1:1 e 2:1 , preferibilmente è 1 ,8:1.
Detto gel presenta una migliorata proprietà mucoadesiva con capacità di rilascio controllato d’acido lattico.
In particolare il gel ha un pH compreso tra 3 e 5, preferìbilmente tra 3,5 e 4,5.
Il gel, caratterizzante la composizione oggetto della presente invenzione, ha una concentrazione di chitosano compresa tra Γ1 ,5% e il 5% in peso, più preferibilmente tra il 2% ed il 4% in peso. La concentrazione di chitosano al 3% in peso è la più preferita.
Il chitosano presente nelle composizioni oggetto della presente invenzione ha una viscosità, misurata per una soluzione aH’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1%, compresa tra 0,200 e 0,800 Pa.s a 37 °C e 20 s<"1>. Preferibilmente la viscosità del chitosano è compresa tra 0,250 e 0,500 Pa.s a 37 °C e 20 s<"1>. Il chitosano con viscosità misurata per una soluzione ali’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1% di 0,300 Pa.s a 37 °C e 20 s<'1 >è particolarmente preferita.
Il gel, caratterizzante la composizione oggetto della presente invenzione, ha una concentrazione di acido lattico compresa tra l’1% e il 5% in peso, più preferibilmente tra Γ1 ,5% ed il 3% in peso. La concentrazione di acido lattico al 1 ,65% in peso è la più preferita.
Il gel, caratterizzante la composizione oggetto della presente invenzione, ha una viscosità compresa tra 2,00 Pa.s a 37°C (20 s<'1>) e 20,00 Pa.s a 37°C (20 s<"1>), preferibilmente tra 3,00 Pa.s a 37°C (20 s<‘1>) e 15,00 Pa.s a 37°C (20 s <1>).
Il gel, caratterizzante la composizione oggetto della presente invenzione, può comprendere eccipienti ad azione stabilizzante, conservanti, diluenti ben noti nel campo delle composizioni farmaceutiche per applicazione topica.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione comprendono gel mucoadesivi formati dalla combinazione, quali componenti base, di chitosano ed acido lattico.
Il chitosano (o poli 1-4 D-glucosamina) è un polimero biodegradabile e biocompatibile di origine naturale, ampiamente utilizzato in campo farmaceutico quale eccipiente. Ha caratteristiche basiche, ed è pressocché insolubile in acqua; data la sua solubilità pH dipendente non ha tendenza a gelificare in ambiente acquoso neutro/alcalino.
L'acido lattico è l'acido 2-idrossipropionico ed è costituito da un liquido sciropposo incolore o leggermente giallo, miscibile con acqua come definita in Farmacopea Ufficiale italiana (X ed.).
Nelle composizioni, oggetto della presente invenzione, il principio attivo (acido lattico) è combinato in forma di gel con un materiale polimerico, il chitosano, cui conferisce, per la sua stessa presenza, le caratteristiche che lo rendono bioadesivo e la capacità di controllare il rilascio dello stesso acido lattico, influendo sulla velocità di rilascio e la sua durata. In particolare si è osservato che la combinazione di chitosano ed acido lattico in presenza d’acqua determina formazione del corrispondente lattato, il quale modifica profondamente le caratteristiche del polimero basico di partenza (chitosano). Il lattato di chitosano è un polimero che gelifica a contatto con l'acqua, determinando la formazione di un gel viscoso. Tale gel assume caratteristiche che lo rendono particolarmente adatto ad una somministrazione transmucosale, in quanto assume la capacità di controllare il rilascio di acido lattico in esso presente, per periodi di tempo e con velocità che dipendono dalle caratteristiche intrinseche della composizione quali il peso molecolare (o viscosità) del chitosano, il rapporto ponderale acido lattico: polimero, le percentuali in peso dei due componenti essenziali del gel: l'acido lattico ed il chitosano; nonché acquista migliorate proprietà bioadesive, che lo rendono particolarmente adatto (data la biocompatibilità e biodegradabilità del chitosano) a rimanere a contatto per periodi di tempo prolungati, quali quelli propri del rilascio prolungato, con la superficie di una mucosa. Le composizioni farmaceutiche comprendenti un gei a base di chitosano e acido lattico, secondo la presente invenzione, sono adatte per la somministrazione a livello vaginale, in combinazione con l'acido lattico, anche di altri principi attivi, quali agenti antimicrobici scelti dal gruppo consistente di antibatterici e/o antifungini.
Le composizioni farmaceutiche, oggetto della presente invenzione, si ottengono attraverso processi di miscelazione e gelificazione ben noti nel campo della produzione di farmaci per applicazione topica nelle cavità vaginali.
Sono riportati qui di seguito alcuni esempi a scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
Esempio 1
(composizione LL 1 ,65%)
Si miscelano tra loro 1,65 g di acido lattico e 3 g di chitosano con viscosità 0,302 Pa.s a 37 °C e 20 s<'1>, misurata per una soluzione airi % in peso di chitosano in acido acetico all’1%, e sono stati portati a 100 g con acqua.
Si è ottenuto un gel avente pH 4,3 e viscosità 4,11 Pa.s a 37°C (20 s<'1>).
Esempio 2
(composizione LL 3%)
Si miscelano tra loro 3 g di acido lattico e 3 g di chitosano con viscosità 0,302 Pa.s a 37 °C e 20 s<‘1>, misurata per una soluzione all’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1%, e sono portati a 100 g con acqua.
Si è ottenuto un gel avente pH 3,5 e viscosità 4,53 Pa.s a 37°C (20 s<"1>).
Esempio 3
(composizione H 1 ,65%)
Si miscelano tra loro 1,65 g di acido lattico e 3 g di chitosano con viscosità di 0,770 Pa.s a 37 °C e 20 s<'1>, misurata per una soluzione all’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1%, e sono stati portati a 100 g con acqua.
Si è ottenuto un gel avente pH 4,3 e viscosità 14,08 Pa.s a 37°C (20 s<"1>).
Esempio 4
(composizione H 3%)
Si miscelano tra loro 3 g di acido lattico e 3 g di chitosano con viscosità di 0,770 Pa.s a 37 °C e 20 s<"1>, misurata per una soluzione all’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1%, e sono stati portati a 100 g con acqua.
Si è ottenuto un gel avente pH 3,5 e viscosità 12,17 Pa.s a 37°C (20 s<"1>).
Esempio 5 (di confronto)
(composizione HPMC 1,65%)
Si miscelano tra loro 3g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC: Methocel K4M) e 1 ,65 g di acido lattico e si porta a 100 g con acqua.
Si è ottenuto un gel avente pH 2,4 e viscosità 5,16 Pa.s a 37°C a 20 s<"1>.
Esempio 6 (di confronto)
(composizione HPMC 3%)
Si miscelano tra loro 3g di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC: Methocel K4M) e 3 g di acido lattico e si porta a 100 g con acqua.
Si è ottenuto un gel avente pH 2,3 e viscosità 5,15 Pa.s a 37°C a 20 s<'1>.
Esempio 7: Misure di velocità di rilascio dell’acido lattico e di variazione dei valori di pH.
Quantità simili (circa 8 g) delle composizioni descritte negli esempi da 1 a 6 sono state poste in contenitori cilindrici aventi 11.6 cm<2 >di superficie e immerse in becker contenenti 50 mi di tampone fosfato 0,05 M, pH 6,8. I becker sono stati incubati a 37°C in bagno basculante alla velocità minima. A intervalli di tempo definiti sono stati prelevati 500 pi per il dosaggio dell’acido lattico. Contemporaneamente è stato misurato il pH del tampone.
La concentrazione dell’acido lattico nel mezzo di rilascio è stata determinata mediante HPLC.
La figura 1 riporta le curve di rilascio dell'acido lattico delle composizioni secondo la presente invenzione, contenenti acido lattico all’1 ,65% in peso (esempi 1 e 3) e della composizione di confronto (esempio 5) contenente idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) e acido lattico aH’1,65% in peso.
La figura 2 riporta le curve di rilascio dell’acido lattico delle composizioni secondo la presente invenzione contenenti acido lattico al 3% in peso (esempi 2 e 4) e della composizione di confronto (esempio 6) contenente idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) e acido lattico al 3% in peso.
I risultati mostrano che la presenza di chitosano permette un migliore controllo del rilascio di acido lattico rispetto alle composizioni di confronto contenenti idrossipropilmetilcellulosa.
L’effetto delle composizioni studiate sul pH deN'ambiente di rilascio è coerente con i profili di rilascio dell’acido lattico: le composizioni a base di HPMC comportano una diminuzione più marcata del pH rispetto a quelle a base di chitosano, il che è indice di un rilascio troppo repentino. Le composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 a base di chitosano, in cui il rilascio di acido lattico comporta un minore abbassamento del pH del tampone impiegato come mezzo di rilascio, sono vantaggiose al fine di evitare effetti contraccettivi indesiderati (vedi figura 3).
La figura 4 riporta i valori di pH delle composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 e di quelle di confronto degli esempi 5 e 6 prima e dopo il test di rilascio dell’acido lattico. Le composizioni degli esempi 1-4 a base di chitosano rientrano tutte nei valori fisiologici per l’ambiente vaginale (3,55,0)
Esempio 8: Confronto sui profili di rilascio dell’acido lattico di composizioni commerciali
Il confronto sui profili di rilascio dell’acido lattico tra le composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 e una composizione commerciale INTILAC® o LACTAL® contenente acido lattico, a base di HPMC è stato effettuato in celle di Franz, utilizzando come mezzo di rilascio tampone acetato pH 5,0. A intervalli di tempo definiti sono state prelevate aliquote di 500 μΙ. I dosaggi dell’acido lattico sono stati effettuati mediante HPLC.
I risultati sono riportati in figura 5. Le composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 cedono l’acido lattico incorporato in modo quantitativamente comparabile alla composizione commerciale di confronto. Detta composizione INTILAC® o LACTAL® commercializzata dalla Tremedic AB, Svezia, è un gel vaginale contenete acido lattico ma a base di idrossipropilcellulosa e come eccipienti: acqua, glicole propilenico, soda e glicogeno. Le composizioni descritte negli esempi da 1 a 4 presentano rilasci dell'acido lattico a velocità più costanti e compatibili con cessioni prolungate nel tempo.
Esempio 9: Capacita’ mucoadesiva
La capacità mucoadesiva è stata valutata misurando la forza di distacco tra le composizioni proposte e mucosa vaginale di maiale isolata.
L’effetto mucoadesivo è tanto maggiore quanto maggiore è la forza di distacco. La forza di distacco è misurata ponendo a contatto per 3 minuti una sezione di mucosa vaginale ottenuta da maiale e 100 mg di composizione (gel) supportata su un disco di carta da filtro a sua volta incollato a una sonda cilindrica. Trascorsi i 3 minuti, la sonda è allontanata dalla mucosa a velocità costante mediante uno strumento atto a rilevare la forza necessaria (in mN) al distacco del gel dalla mucosa.
Per confronto sono stati valutati nello stesso modo le composizioni commerciali INTILAC® o LACTAL® e un gel mucoadesivo (non contenente acido lattico, basato su acido poliacrilico) destinato all’idratazione dell’ambiente vaginale: REPLENS ®.
I risultati sono riportati in figura 6. Le composizioni proposte a base di chitosano e acido lattico dimostrano capacità mucoadesive in tutti i casi maggiori di quelle del INTILAC® o LACTAL®, e per alcune di esse (LL1 ,65% e LL 3%) comparabili a quelle del REPLENS®. Si nota che la capacità mucoadesiva diminuisce con l’aumento del peso molecolare del chitosano.
Claims (22)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica per somministrazione vaginale comprendente un gel a base di chitosano e acido lattico.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il rapporto ponderale chitosano : acido lattico è compreso tra 1:1 e 2:1.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2 in cui il rapporto ponderale è 1 ,8:1.
- 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il gel ha un pH compreso tra 3 e 5.
- 5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 4 in cui il pH è compreso tra 3,5 e 4,5.
- 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui II gel ha una concentrazione di acido lattico compresa tra l 1 % e il 5% in peso.
- 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 in cui il gel ha una concentrazione di acido lattico tra l 1 ,5% ed il 3% in peso.
- 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 in cui il gel ha una concentrazione di acido lattico al 1 ,65% in peso.
- 9. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui II chitosano ha una viscosità, misurata per una soluzione all’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1%, compresa tra 0,200 e 0,800 Pa.s a 37 °C e 20 s<" >1
- 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 9 in cui la viscosità dei chitosano, misurata per una soluzione all’1% in peso di chitosano in acido acetico aH’1%, è compresa tra 0,250 e 0,500 Pa.s a 37 °C e 20 s <1>.
- 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 10 in cui la viscosità del chitosano misurata per una soluzione all’1% in peso di chitosano in acido acetico all’1% è di 0,300 Pa.s a 37 °C e 20 s<‘1>.
- 12. Composizione secondo la rivendicazione 1 in cui il gel ha una concentrazione di chitosano compresa tra l 1 ,5% e il 5% in peso.
- 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 12 in cui il gel ha una concentrazione di chitosano compresa tra il 2% ed il 4% in peso.
- 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 13 in cui il gel ha una concentrazione di chitosano al 3% in peso.
- 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui il gel ha una viscosità compresa tra 2,00 Pa.s a 37°C (20 s<‘1>) e 20,00 Pa.s a 37°C (20 s <1>).
- 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 15 in cui la viscosità del gel è compresa tra 3,00 Pa.s a 37°C (20 s<'1>) e 15,00 Pa.s a 37°C (20 s <1>).
- 17. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui II gel è in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti farmaceuticamente compatibili.
- 18. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 per la prevenzione ed il trattamento di affezioni vaginali.
- 19. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 18 per il trattamento di vaginosi batteriche e per il ripristino (ricolonizzazione) della flora fisiologica di lactobacilli.
- 20. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in combinazione con agenti antimicrobici scelti dal gruppo consistente di antibatterici e/o antifungini.
- 21. Uso del gel a base di chitosano e acido lattico nella preparazione di una composizione farmaceutica per la prevenzione ed il trattamento di affezioni vaginali.
- 22. Uso secondo la rivendicazione 21 per una composizione farmaceutica per il trattamento di vaginosi batteriche e per il ripristino (ricolonizzazione) della flora fisiologica di lactobacilli. (EF/lm)
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|---|---|---|---|---|
| US4474789A (en) * | 1982-01-18 | 1984-10-02 | The Dow Chemical Company | (Trichloromethyl)pyridine compounds useful for promoting growth and/or improving feed utilization efficiency in ruminants |
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| HU212426B (en) * | 1992-07-22 | 1996-06-28 | Vepex Kft | Process for producing bioactive pharmaceutical compositions |
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| US5778886A (en) * | 1996-02-27 | 1998-07-14 | Shihata; Alfred | Vaginal compositions combining a spermicidal agent and a peroxygen compound |
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