CN116437897A - 口腔水凝胶组合物和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及口腔水凝胶组合物，更特别地，涉及热敏凝胶组合物，其在口腔中经历溶胶‑凝胶转变，并且其任选地包含用于持续释放的治疗活性剂。

Description

口腔水凝胶组合物和用途

本申请是要求于2020年11月3日提交的美国临时申请第63/109,169号的优先权和权益的国际申请，其内容在此通过引用整体并入。

本发明涉及口腔水凝胶组合物，更特别地涉及热敏凝胶组合物，其在口腔中与粘蛋白相互作用并且经历溶胶-凝胶转变，并且其任选地包含用于持续释放的治疗活性物质。

背景技术

口腔易发生多种病症，包括牙周病(包括牙龈炎和牙周炎)、龋齿、牙齿超敏反应、口臭和口腔感染(例如，口腔粘膜的真菌或细菌感染)。

牙侵蚀涉及由于来自非细菌源的酸蚀引起的脱矿质和对牙齿结构的损坏。侵蚀最初发现在牙釉质中，并且如果不检查的话，则可能进展至下面的牙本质。通常，唾液的pH为7.2至7.4。当pH降低并且氢离子的浓度变得相对高时，牙釉质可能被微观腐蚀，从而产生多孔的海绵状粗糙表面。如果唾液长时间保持酸性，则可能不发生再矿化，并且牙齿将继续失去矿物质，从而导致牙齿变弱并最终失去结构。

牙本质超敏反应是响应于如通过对暴露的牙本质的热(热或冷)刺激、渗透刺激、触觉刺激，或热、渗透和触觉的组合的刺激而引起的对牙本质表面的物理刺激的急性的局部牙齿疼痛。牙本质的暴露(其通常归因于牙龈萎缩或牙釉质损失)通常导致超敏反应。

口腔细菌是牙齿疾病(包括龋齿、牙龈炎、牙周炎和口臭)的主要原因。与牙菌斑相关的细菌将糖转化为葡聚糖，葡聚糖是为菌斑提供其粘着特性的不溶性多糖。菌斑中的厌氧细菌使糖新陈代谢以产生酸，酸使牙齿矿物质溶解，从而损坏牙釉质并最终形成龋齿。

牙菌斑是通常存在于牙齿之间、沿着牙龈线以及在牙龈线边缘下方的粘性生物膜或细菌团。牙菌斑可能引起龋齿和牙周问题，例如牙龈炎和牙周炎。龋齿蛀牙或牙齿脱矿质是由发酵糖的细菌降解产生的酸造成的。

牙周病是影响大部分人口的常见疾病，尤其是在高龄人群中。通常由不适当的口腔卫生引起的牙龈炎是最轻微形式的牙周病，其导致牙龈(或齿龈)变红、肿胀和容易出血。虽然牙龈炎可以利用专业治疗和良好的口腔家庭护理来逆转，但未经治疗的牙龈炎可能发展为牙周炎。随着时间的推移，菌斑可能扩散并生长到牙龈线下方。由菌斑中的细菌产生的毒素使齿龈发炎，并刺激慢性炎症反应，然后支撑牙齿的组织和骨骼被分解和破坏。因此，齿龈与牙齿分离，从而形成被感染的袋(牙齿与齿龈之间的空间)。随着疾病的进展，这些袋加深并且更多的齿龈组织和骨骼被破坏。通常，这种破坏性过程的症状非常轻微。最终，牙齿可能变得松动，并且可能必须被除去。由于口腔和牙周腔的环境显著不同，因此牙周病与龋齿相比更难治疗。例如，虽然口腔本质上是不断被唾液灌注的有氧环境，但牙周微环境更厌氧，并且被称为“龈沟液”的血浆滤液灌注。牙周微环境内的微生物的生长可能导致牙周病，并且随着牙周病变得更加确定，所述微环境变得更厌氧并且龈沟液的流动增加。

各种抗菌剂可以阻碍细菌的生长，并因此减少口腔表面上的生物膜形成。在许多情况下，这些抗菌剂是阳离子型的，例如季铵表面活性剂如氯化十六烷基吡啶

(CPC)、双胍如氯己定、金属阳离子如锌离子或亚锡离子、以及胍如精氨酸。可溶性锌盐(例如柠檬酸锌)和亚锡离子源(例如氟化亚锡和氯化亚锡)表现出优异的临床益处，特别是在减少牙龈炎方面。

透明质酸(也称为透明质素或透明质酸盐)是广泛分布在脊椎动物的整个结缔组织中的阴离子非硫酸化糖胺聚糖(GAG)，是软牙周组织的细胞外基质中最丰富的较高分子量的糖胺聚糖。发现透明质酸在诸如矫形外科学、皮肤病学和眼科学的医学领域中的炎性治疗过程方面是有效的，并且还发现透明质酸在牙龈炎和牙周炎治疗中为抗炎和抗菌的。

虽然通常使用含药牙膏和漱口水，但是效果经常是短暂的，因为活性剂可能由于冲洗、进食或饮水而被快速冲出口腔，和/或活性剂的有效浓度可能由于通过唾液快速稀释而变得无效。将牙膏和漱口水递送到位于牙根与齿龈之间的紧密牙周腔中是特别困难的。

口腔凝胶的使用是已知的，最常见的呈用于牙齿清洁和牙齿美白的凝胶形式。这样的凝胶中存在的常见聚合物包括泊洛沙姆(聚乙二醇-聚丙二醇嵌段共聚物)、胶(例如，角叉菜胶、黄原胶、瓜尔胶、刺梧桐胶、结冷胶)、聚丙烯酸酯聚合物、乙烯基聚合物和共聚物(例如，聚维酮、交聚维酮)、聚乙二醇、聚乙二醇/聚丙二醇共聚物、聚乙烯醇、改性纤维素聚合物(例如，羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、聚乙烯基醚和甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。

特别地，泊洛沙姆由于其进行反相热胶凝的能力而被广泛地用于生物医学领域。它们的自组装过程通过胶束化发生，胶束化通过其临界胶束化浓度和临界胶束化温度表征。可以对这些参数(取决于所使用的具体泊洛沙姆)进行调节以获得具有适合于宽范围应用的最终特性的材料。然而，与用于递送应用的泊洛沙姆凝胶相关的缺点之一是缺乏粘附性，这导致停留时间短。泊洛沙姆的另一个缺点是其在水性介质中的快速溶解。因此，将泊洛沙姆与能够与覆盖上皮组织的粘液形成缠结或非共价键的粘膜粘附聚合物共混是改善粘附性和停留时间的方法之一。

因此，仍然需要向口腔，尤其是向牙周腔有效递送或口腔护理剂，优选长期持续递送这样的试剂。

发明内容

本公开内容提供了液体热敏水凝胶，其包含：(a)线性聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)三嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆407)、(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物(例如，ExpertGel 312或412)、和(c)水性载体或非水性多元醇载体。在特定实施方案中，水凝胶还包含以下中的一者或更多者：(d)聚乙二醇(PEG)聚合物、(e)聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)、(f)高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)、和(g)一种或更多种活性剂(例如，抗菌剂)。根据本发明的水凝胶在室温下或在室温左右具有独特的特性，其为自由流动的液体，但在暴露于典型的人口腔温度或粘蛋白蛋白质或口腔粘膜时，出现高粘度粘膜粘附凝胶(例如，粘度为至少1000mPa-s)。在其中水凝胶包含活性成分的实施方案中，所述成分优选均匀分布在整个水凝胶中，使得在口腔中胶凝化和粘膜粘附时，凝胶将以可预测的持续方式逐渐释放活性成分。优选地，液体组合物的粘度足够低以允许通过具有窄孔针头的注射器容易地施用，例如对于注射到牙周空间中将是必需的(粘度<1000mPa-s)。如本文所使用的，术语“液体热敏水凝胶”意指在环境条件下为液体并且在暴露于升高的温度时转化为凝胶(水凝胶)的材料。

在另外的方面中，本公开内容提供了包含所述水凝胶的口腔护理组合物及其使用方法。

具体实施方式

本公开内容提供了液体热敏水凝胶，其被配制成通过粘度的显著增加(例如，粘度增加至少100倍)来提供瞬时口腔内溶胀和粘膜粘附。不受理论的束缚，认为快速的粘度变化通过以下至少两种机制来实现：(1)线性泊洛沙姆体系和交联泊洛沙姆体系的热敏胶凝化，和(2)经由聚合物(例如，聚丙烯酸酯)与口腔粘蛋白蛋白质的寡糖之间的吸引力的流变学协同作用。唾液和/或龈沟液的持续流动将在一段时间内使这样的凝胶的结构降解，这允许凝胶中的聚合物和/或包埋到聚合物基质内的活性成分的受控释放。

不受理论的束缚，认为多元酸聚合物的羧基和羟基与糖基化口腔粘蛋白的羟基形成氢键。这种缠结改变了表膜微观结构和孔尺寸，从而增加了该天然层的密度。此外，压实提供了更大的抵抗细菌的屏障，或者可以用于进一步放大和捕获粘膜内的活性物质。此外，这些聚合物基质与受损组织区域接触的局部化具有充当用于细胞浸润的外源性支架，从而提高伤口愈合的潜力。在组合物中包含高分子量透明质酸(MW>100,000Da，例如，200kDa至1MDa、或250kDa至350kDa)例如中和的透明质酸钠还可以促进愈合和抗炎作用。认为透明质酸竞争性地与脂多糖(LPS)受体结合，从而减弱下游炎性细胞因子产生。透明质酸(伤口愈合期间产生的天然产物)还可以促进细胞迁移，从而加快组织修复的速率。

多种活性成分可以被溶解或悬浮在液体水凝胶中，从而使活性物质包埋到所得口腔凝胶中。可以使用诸如CPC和氯己定的阳离子，从而经由与聚丙烯酸酯的离子相互作用提供抗菌特性、防腐性、对细菌入侵的抗性以及凝胶的另外结构构建。可以包含金属氧化物如氧化锌和金属磷酸盐如羟基磷灰石，其为凝胶结构提供乳浊化和体积。也可以包含多酚和其他疏水性活性物质，例如丁子香酚、姜黄素和水杨酸。本发明组合物的聚合物的两亲性质可以用于在高水性制剂中使疏水性或水敏性活性物质(例如，抗菌素、染料、抗炎剂、过氧化物)溶解和多价螯合。

根据本公开内容的组合物可以被配制为例如粘膜粘附片剂、速溶片剂、薄膜剂、多孔薄片剂、凝胶、软膏、水基糊剂、无水糊剂、散剂、贴剂、非织造微纤维片、液体创可贴(liquid band-aid)、结构化漱口水、漱口水、精华液、喷雾剂、薄片剂、粘膜粘附散剂和粘膜粘附涂剂。在特定实施方案中，本公开内容提供了粘性凝胶，其可以被注射到牙周袋中或被直接施加至口腔伤口例如拔牙之后的齿槽或牙齿的受损表面。不受理论的束缚，认为凝胶的复杂交联聚合物网络通过物理阻止口腔(例如，唾液)细菌或真菌进入伤口部位而用作对感染的屏障。在一些实施方案中，粘性凝胶还包含抗菌和/或抗真菌成分、防腐剂、或促进伤口愈合的成分，并且这样的成分充当屏障的一部分以及当凝胶基质随时间降解时缓慢释放至口腔组织。这样的成分包括例如透明质酸(或其盐)、葡糖酸氯己定、氯化十六烷基吡啶

和锌盐(例如氧化锌)。

在第一方面中，本公开内容提供了液体热敏水凝胶(水凝胶1)，其包含(a)线性聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)三嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆407)、(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物(例如，ExpertGel 312或412)、和(c)水性载体或非水性多元醇载体。在特定实施方案中，本公开内容还提供了：

1.1.水凝胶1，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物具有结构HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]_b[CH₂CH₂O]_a-H，其中a为50至130的整数，b为30至80的整数。

1.2.水凝胶1.1，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物具有所述结构，其中a为75至125的整数以及b为50至70的整数，或者其中a为85至115的整数以及b为55至65的整数，或者其中a为90至110的整数以及b为55至60的整数，或者其中a为95至105的整数以及b为55至57的整数，或者其中a为98至101的整数以及b为约56。

1.3.水凝胶1.1或1.2，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物的PPG核(即，[-CH(CH₃)CH₂O-]_b)分子量为约2500Da至5000Da、或约3000Da至4500Da、或约3500Da至4100Da、或约3500Da至3700Da、或约3700Da至4100Da、或约3600Da、或约4000Da。

1.4.水凝胶1.1至1.3中的任一者，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物的聚环氧乙烷含量为约60重量％至80重量％，例如约70重量％。

1.5.水凝胶1.1至1.4中的任一者，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物的分子量为5000Da至25,000Da、或约7000Da至20,000Da、或约8000Da至16,000Da、或约9000Da至15,000Da、或约9840Da至14,600Da。

1.6.水凝胶1.1至1.5中的任一者，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物的HLB(亲水亲油平衡)值为18至22。

1.7.水凝胶1.1至1.6中的任一者，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。

1.8.水凝胶1、或1.1.1至7中的任一者，其中水凝胶以0.1重量％至20重量％，例如1重量％至10重量％、或2重量％至8重量％、或3重量％至7重量％、或4重量％至6重量％、或约5重量％的量包含(a)PEG/PPG三嵌段共聚物。

1.9.水凝胶1、或1.1至1.8中的任一者，其中(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和PPG-SMDI共聚物由线性PEG/PPG三嵌段共聚物部分、PPG部分和SMDI部分(例如，泊洛沙姆338或407部分、PPG-12部分和SMDI部分)组成。

1.10.水凝胶1.9，其中组分(b)为PPG和SMDI的共聚物与线性PEG/PPG三嵌段共聚物的混合物。

1.11.水凝胶1.9，其中组分(b)为与PPG和SMDI的共聚物共价连接的线性PEG/PPG三嵌段共聚物(例如，与PPG-12/SMDI共聚物共价连接的泊洛沙姆338或407)。

1.12.水凝胶1.9，其中组分(b)为与PPG和SMDI的共聚物交联的线性PEG/PPG三嵌段共聚物(例如，与PPG-12/SMDI共聚物交联的泊洛沙姆338或407)。

1.13.水凝胶1.9，其中PPG(例如，PPG-12)与SMDI缩合。

1.14.水凝胶1.9，其中线性PEG/PPG三嵌段共聚物与SMDI缩合(例如，与SMDI缩合的泊洛沙姆338或407)。

1.15.水凝胶1.9，其中线性PEG/PPG三嵌段共聚物和PPG二者均与SMDI缩合(例如，其中缩合发生在SMDI与PEG/PPG三嵌段共聚物例如泊洛沙姆338或泊洛沙姆407和/或PPG例如PPG-12的羟基末端之间)。

1.16.水凝胶1.9至1.12中的任一者，其中PPG的平均n值(聚合物中的环氧丙烷的平均摩尔数)为3至70。

1.17.水凝胶1.16，其中PPG的平均n值为3至30、或3至20、或7至16、或9至15、或约12(例如，PPG为PPG-12)。

1.18.水凝胶1.9至1.17中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有结构HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]_b[CH₂CH₂O]_a-H，其中a为100至200的整数，b为30至80的整数。

1.19.水凝胶1.18，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有所述结构，其中a为125至175的整数以及b为30至70的整数，或者其中a为135至165的整数以及b为40至60的整数，或者其中a为140至150的整数以及b为40至50的整数，或者其中a为约141以及b为约44。

1.20.水凝胶1.18或1.19，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的PPG核分子量为约2000Da至5000Da、或约2500Da至4000Da、或约3000Da至3500Da、或约3300Da。

1.21.水凝胶1.18至1.20中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的聚环氧乙烷含量为约70重量％至90重量％，例如约80重量％。

1.22.水凝胶1.18至1.21中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物为泊洛沙姆338。

1.23.水凝胶1.9至1.17中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有结构HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]_b[CH₂CH₂O]_a-H，其中a为50至130的整数，b为30至80的整数。

1.24.水凝胶1.23，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有所述结构，其中a为75至125的整数以及b为50至70的整数，或者其中a为85至115的整数以及b为55至65的整数，或者其中a为90至110的整数以及b为55至60的整数，或者其中a为95至105的整数以及b为55至60的整数，或者其中a为98至101的整数以及b为约56。

1.25.水凝胶1.23或1.24，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的PPG核分子量为约2500Da至5000Da、或约3000Da至4500Da、或约3500Da至4100Da、或约3500Da至3700Da、或约3700Da至4100Da、或约3600Da、或约4000Da。

1.26水凝胶1.23至1.25中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的聚环氧乙烷含量为约60重量％至80重量％，例如约70重量％。

1.27.水凝胶1.23至1.26中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的分子量为5000Da至25,000Da、或约7000Da至20,000Da、或约8000Da至16,000Da、或约9000Da至15,000Da、或约9840Da至14,600Da。

1.28.水凝胶1.23至1.27中的任一者，其中(b)组分PEG/PPG三嵌段共聚物的HLB(亲水亲油平衡)值为18至22。

1.29.水凝胶1.23至1.28中的任一者，其中(b)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。

1.30.水凝胶1.1至1.29中的任一者，其中组分(b)为ExpertGel412(例如，泊洛沙姆407/PPG-12/SMDI共聚物)。

1.31.水凝胶1.1至1.29中的任一者，其中组分(b)为ExpertGel312(例如，泊洛沙姆338/PPG-12/SMDI共聚物)。

1.32.水凝胶1.18至1.31中的任一者，其中水凝胶以1重量％至20重量％，例如5重量％至15重量％、或5重量％至10重量％、或8重量％至12重量％、或约10重量％的量包含组分(b)(例如，ExpertGel312或ExpertGel 412)。

1.33.水凝胶1、或1.1至1.32中的任一者，其中载体包括水、乙醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇和木糖醇，或其混合物。

1.34.水凝胶1.33，其中载体包括水、乙醇、甘油、丙二醇、及其混合物。

1.35.水凝胶1.34，其中载体为水(例如，没有任何多元醇保湿剂)。

1.36.水凝胶1.34，其中载体为非水性多元醇载体(即，除了任何多元醇载体的固有含水量之外没有添加的水)。

1.37.水凝胶1.36，其中水凝胶用水配制，但进行冷冻干燥以从水凝胶中除去所有或基本上所有的水。

1.38.水凝胶1、或1.1至1.36中的任一者，其中水凝胶以50重量％至90重量％，例如60重量％至90重量％、或70重量％至90重量％、或80重量％至90重量％、或50％至70％、或60重量％至80重量％、或70重量％至80重量％、或70重量％至90重量％的量包含载体(例如，水或水/多元醇混合物)。

1.39.水凝胶1、或1.1至1.38中的任一者，其中水凝胶还包含以下中的一者或更多者：(d)聚乙二醇(PEG)聚合物、(e)聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)、(f)高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)、和(g)一种或更多种活性剂(例如，抗菌剂)。

1.40.水凝胶1.14至1.39中的任一者，其中水凝胶还包含聚乙二醇(PEG)聚合物。

1.41.水凝胶1.40，其中PEG聚合物的平均分子量为400至20,000(即PEG-400至PEG-20,000)。

1.42.水凝胶1.41，其中PEG聚合物的平均分子量为2000至12,000(例如，PEG-2000至PEG-12000)。

1.43.水凝胶1.41或1.42，其中PEG聚合物的平均分子量为6000Da至10,000Da(例如，PEG-6000至PEG-10000)。

1.44.水凝胶1.40至1.43中的任一者，其中水凝胶包含PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000、或其组合。

1.45.水凝胶1.40至1.44中的任一者，其中水凝胶以0.1重量％至3重量％，例如0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.1重量％至0.5重量％、或0.5重量％至1重量％的量包含PEG聚合物。

1.46.水凝胶1、或1.1至1.45中的任一者，其中水凝胶还包含聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)，例如卡波姆均聚物A型。

1.47.水凝胶1.46，其中聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为交联聚合物，例如，与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。

1.48.水凝胶1.47，其中聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为高度交联的聚合物，例如具有29,000mPa-s至40,000mPa-s的粘度，例如卡波姆974P NF。

1.49.水凝胶1.47，其中聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为高度交联的聚合物，例如具有4,000mPa-s至11,000mPa-s的粘度，例如卡波姆971P NF。

1.50.水凝胶1.46至1.49中的任一者，其中水凝胶以0.05重量％至5重量％，例如0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.1重量％至0.5重量％、或约0.3重量％的量包含聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物。

1.51.水凝胶1、或1.1至1.50中的任一者，其中水凝胶还包含高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)。

1.52.水凝胶1.51，其中透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为200,000Da至1,500,000Da，例如300,000Da至1,200,000Da、或300,000Da至700,000Da、或700,000Da至1,100,000Da、或300,000Da至450,000Da、或350,000Da至600,000Da、或900,000Da至1,100,000Da、或250,000Da至700,000Da、或250,000Da至500,000Da、或250,000Da至350,000Da、或约290,000Da、或约315,000Da、或约370,000Da、或约480,000Da、或约1,000,000Da。

1.53.水凝胶1.51或1.52，其中透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物为透明质酸钠聚合物。

1.54.水凝胶1.51至1.53中的任一者，其中水凝胶以0.01重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％、0.05重量％至5重量％、0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.3重量％至0.5重量％、或约0.4重量％的量包含透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物；以及任选地，其中组分(a)线性PEG/PPG三嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆407)与透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的重量比为10:1至30:1，例如10:1至25:1、或10:1至20:1、或10:1至15:1、或约12.5:1。

1.55.水凝胶1、或1.1至1.54中的任一者，其中水凝胶还包含一种或更多种活性剂(例如，抗菌剂或抗真菌剂)。

1.56.水凝胶1.55，其中活性剂选自锌盐、亚锡盐、季铵化合物、胍、氨基酸、氨基酸配合物、氟离子源、四氢姜黄素、维生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗敏剂、抗炎剂、麻醉剂(例如，局部麻醉剂)、精油及其组合。

1.57.水凝胶1.56，其中活性剂选自氧化锌、柠檬酸锌、硫酸锌、氯化锌、磷酸锌、乳酸锌、焦磷酸锌、水杨酸锌、吡啶甲酸锌、氯化亚锡、氟化亚锡、焦磷酸亚锡、氯化十六烷基吡啶

氯化苯甲烃铵、氯己定(例如，葡糖酸氯己定)、精氨酸(例如，精氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸氢盐、精氨酸盐酸盐)、赖氨酸、组氨酸、锌-双赖氨酸-氯化物配合物、锌-双精氨酸-氯化物配合物、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺、四氢姜黄素、丁子香酚、烟酰胺、核黄素、硝酸钠、硝酸钾、硝酸锶、桉叶素、百里酚、薄荷醇、过氧化氢、多西环素、米诺环素、酮康唑、或其组合。

1.58.水凝胶1.57，其中活性剂为氧化锌、氯化十六烷基吡啶

葡糖酸氯己定、丁子香酚、或其组合。

1.59.水凝胶1.56至1.58中的任一者，其中每种活性剂以0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2.5重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.05重量％至0.5重量％的量存在。

1.60.水凝胶1.58，其中水凝胶包含量为0.1重量％至1重量％，例如约0.5重量％的氧化锌；和/或量为0.01重量％至0.2重量％，例如约0.015重量％或约0.075重量％的氯化十六烷基吡啶

和/或量为0.1％至5％，例如约2.5％或约5％的葡糖酸氯己定；和/或量为0.1％至0.5％，例如约0.3％的丁子香酚。

1.61.水凝胶1、或1.1至1.60中的任一者，其中水凝胶包含(a)线性聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)三嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆407)、(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物(例如，ExpertGel 312或412)、(c)水性载体或非水性多元醇载体、(d)聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)、和(e)高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)；例如，其中水凝胶不包含聚乙二醇聚合物。

1.62.水凝胶1.61，其中水凝胶包含(a)泊洛沙姆407、(b)泊洛沙姆407或338和PPG-12/SMDI共聚物、(c)水、(d)卡波姆971P或974P、和(e)分子量为350,000Da至600,000Da、或250,000Da至250,000Da的透明质酸钠，其中组分(b)的泊洛沙姆和PPG-12/SDMI共聚物为ExpertGel 312或ExpertGel 412。

1.63.水凝胶1.62，其中水凝胶包含1重量％至10重量％的泊洛沙姆407、0.1重量％至0.5重量％的卡波姆971P或974P、1重量％至10重量％的ExpertGel 312或ExpertGel412、以及0.01重量％至1重量％的透明质酸钠聚合物和70重量％至90重量％的水。

1.64.水凝胶1.62或1.63，其中泊洛沙姆407与ExpertGel 312或ExpertGel 412的重量比为1:1.5至1:2.5、或约1:2。

1.65.水凝胶1.62、1.63或1.64，其中泊洛沙姆407与卡波姆971P或974P的重量比为15:1至20:1、或约17:1。

1.66.水凝胶1.62至1.65中的任一者，其中泊洛沙姆407与卡波姆971P或974P与ExpertGel 312或ExpertGel 412的重量比为(15至20):1:(30至40)，任选地，其中泊洛沙姆407的重量为约17:1:33。

1.67.水凝胶1.62至1.66中的任一者，其中水凝胶包含8重量％至12重量％的泊洛沙姆407(例如，约10重量％)、0.2重量％至0.4重量％的卡波姆971P或974P(例如，约0.3重量％)、4重量％至6重量％的ExpertGel 312或ExpertGel 412(例如，约5重量％)、以及0.3重量％至0.7重量％的透明质酸钠聚合物(例如，约0.4重量％)和80重量％至90重量％的水(例如，80重量％至85重量％)。

1.68.水凝胶1.62至1.67中的任一者，其中水凝胶还包含量为0.1重量％至1重量％(例如，约0.5重量％)的氧化锌和/或量为0.01重量％至0.2重量％(例如，约0.015重量％或0.075重量％)的氯化十六烷基吡啶

和/或量为1重量％至10重量％(例如，2.5重量％或5重量％)的葡糖酸氯己定。

1.69.水凝胶1、或1.1至1.68中的任一者，还以0.1％至5％的总量包含一种或更多种表面活性剂，例如阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、或两性离子表面活性剂。

1.70.水凝胶1.69，其中一种或更多种表面活性剂选自椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、月桂基硫酸铵、椰油单乙醇酰胺、椰油二乙醇酰胺、月桂酰胺丙基二甲基氧化胺、肉豆蔻酰胺丙基二甲基氧化胺、癸基葡糖苷、N-椰油酰基-N-甲基牛磺酸钠、椰油酰基异乙二磺酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠。

1.71.水凝胶1.70，其中一种或更多种表面活性剂各自以0.1％至5％，例如0.5％至2.5％、或1％至1.5％、或约1.5％的量存在。

1.72.水凝胶1、或1.1至1.71中的任一者，还包含一种或更多种防腐剂(例如，苯甲醇)、着色剂、矫味剂(例如，丁子香酚)、甜味剂、缓冲剂(例如，酸或碱，例如碳酸钠或碳酸氢钠)、抗氧化剂(例如，对羟基苯乙酮、抗坏血酸、β-胡萝卜素、视黄醇、α-生育酚、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯)或其他口腔护理成分，例如，各自的量小于0.5重量％、或小于0.3重量％、或小于0.1重量％、或小于0.05重量％。

1.73.水凝胶1、或1.1至1.72中的任一者，其中水凝胶的pH为5.5至9.5，例如5.5至6.5、或5.5至6.0、或6.0至7.0、或7.0至9.5、或8.0至9.5、或8.5至9.5(例如，9.0)。

1.74.水凝胶1、或1.1至1.73中的任一者，其中水凝胶在环境温度下为流体但在口腔中(例如，在牙周腔或口腔粘膜中)转变为粘性凝胶。

1.75.水凝胶1.74，其中水凝胶在低于30℃的温度下(例如，在20℃至30℃下或在约25℃下)和/或在不存在粘蛋白的情况下(例如，在口腔的外部)的粘度(例如，布氏粘度)小于15,000mPa-s，例如小于10,000mPa-s、或小于5,000mPa-s、或小于1000mPa-s、或小于500mPa-s、或小于200mPa-s且为至少1mPa-s。

1.76.水凝胶1.74或1.75，其中水凝胶在低于30℃的温度下(例如，在20℃至30℃下或在约25℃下)和/或在不存在粘蛋白的情况下(例如，在口腔的外部)的最大瞬时粘度小于10,000Pa-s，例如小于8,000Pa-s、或小于5,000Pa-s、或小于3000Pa-s、或小于2500Pa-s、或小于2000Pa-s且为至少100Pa-s。

1.77.水凝胶1.74、1.75或1.76，其中水凝胶在低于30℃的温度下(例如，在20℃至30℃下或在约25℃下)和/或在不存在粘蛋白的情况下(例如，在口腔的外部)的G’/G”比低于3.0，例如低于2.0、或低于1.0、或低于0.75、或低于0.50。

1.78.水凝胶1.74、1.75、1.76或1.77，其中在高于30℃且低于40℃的温度下，例如在35℃至39℃、或36℃至38℃的温度下(例如，在约37℃下)和/或在6.5或更大(例如，7.0或更大)的pH下，水凝胶被引发以转变为粘性凝胶，和/或其中水凝胶在暴露于口腔粘蛋白(例如，口腔人粘蛋白)时被引发以转变为粘性凝胶。

1.79.水凝胶1.78，其中所得粘性凝胶的粘度(例如，布氏粘度)为至少1000mPa-s和/或高至约5,000,000mPa-s，例如2000mPa-s至2,000,000mPa-s、或10,000mPa-s至1,600,000mPa-s、或50,000mPa-s至1,400,000mPa-s、或200,000mPa-s至1,200,000mPa-s、或约1,000,000mPa-s。

1.80.水凝胶1.78或1.79，其中所得粘性凝胶的最大瞬时粘度为至少9,000Pa-s和/或高至约50,000Pa-s，例如10,000mPa-s至35,000mPa-s、或10,000mPa-s至25,000mPa-s、或10,000mPa-s至20,000mPa-s、或10,000mPa-s至15,000mPa-s。

1.81.水凝胶1.78、1.79或1.80，其中所得粘性凝胶的G’/G”比为至少1.0，例如为1.0至6.0、或1.5至6.0、或2.0至6.0、或2.5至6.0、或3.0至6.0、或3.2至6.0、或3.5至6.0、或4.0至6.0。

1.82.水凝胶1.74至1.81，其中所得粘性凝胶粘附至口腔(例如，牙周腔)的粘液衬里。

1.83.水凝胶1.74至1.82，其中所得粘性凝胶与粘蛋白相互作用以加强对口腔(例如，牙周腔或口腔粘膜)的粘膜表面的粘附，例如由于与粘蛋白的流变学协同作用。

1.84.水凝胶1.74至1.83中的任一者，其中所得粘性凝胶以持续的方式(例如，以每天1％至20％的活性剂含量的速率持续至少1天，例如1至30天)缓慢释放任何活性剂和/或任何透明质酸或碱金属透明质酸盐。

在第一方面的另一个实施方案中，本公开内容提供了固体或半固体水凝胶(水凝胶1A)，其根据水凝胶1或1.1至1.84中的任一者(包含水的那些实施方案)进行配制，然后进行将水凝胶脱水或冷冻干燥以从组合物中除去所有或基本上所有的水以产生固体或半固体丸剂，例如片剂或薄片剂的另外的加工步骤。在用水(或唾液，例如在口腔中)重构之后，通过转变为粘性凝胶(通过完全液体的流体相、或者经由通过快速转变为高粘度凝胶的低粘度或中等粘度的凝胶进行)，水凝胶1A表现得如对水凝胶1(或1.1至1.84中的任一者)所预期的那样。

在第二方面中，本公开内容提供了固体或半固体非水性或低水热敏水凝胶(水凝胶2)，其包含(a)线性聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)三嵌段共聚物(泊洛沙姆)和(b)多元醇载体，其中含水量不超过50重量％。在特定实施方案中，本公开内容还提供了：

2.1.水凝胶2，其中PEG/PPG三嵌段共聚物具有结构HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]_b[CH₂CH₂O]_a-H，其中a为50至130的整数，b为30至80的整数。

2.2.水凝胶2.1，其中PEG/PPG三嵌段共聚物具有所述结构，其中a为75至125的整数以及b为50至70的整数，或者其中a为85至115的整数以及b为55至65的整数，或者其中a为90至110的整数以及b为55至60的整数，或者其中a为95至105的整数以及b为55至57的整数，或者其中a为98至101的整数以及b为约56。

2.3.水凝胶2.1或2.2，其中PEG/PPG三嵌段共聚物的PPG核分子量为约2500Da至5000Da、或约3000Da至4500Da、或约3500Da至4100Da、或约3500Da至3700Da、或约3700Da至4100Da、或约3600Da、或约4000Da。

2.4.水凝胶2.1至2.3中的任一者，其中PEG/PPG三嵌段共聚物的聚环氧乙烷含量为约60重量％至80重量％，例如约70重量％。

2.5.水凝胶2.1至2.4中的任一者，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物的分子量为5000Da至25,000Da、或约7000Da至20,000Da、或约8000Da至16,000Da、或约9000Da至15,000Da、或约9840Da至14,600Da。

2.6.水凝胶2.1至2.5中的任一者，其中(a)PEG/PPG三嵌段共聚物的HLB(亲水亲油平衡)值为18至22。

2.7.水凝胶2.1至2.6中的任一者，其中PEG/PPG三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。

2.8.水凝胶2、或2.1.2至7中的任一者，其中水凝胶以0.1重量％至20重量％，例如1重量％至10重量％、或2重量％至8重量％、或3重量％至7重量％、或4重量％至6重量％、或约5重量％、或10重量％至30重量％、或约20重量％的量包含PEG/PPG三嵌段共聚物。

2.9.水凝胶2、或2.1至2.8中的任一者，其中载体选自水、乙醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇和木糖醇，或其混合物。

2.10.水凝胶2.9，其中载体选自甘油、山梨糖醇、丙二醇及其混合物。

2.11.水凝胶2.10，其中载体为丙二醇或乙醇/丙二醇混合物或山梨糖醇/甘油混合物或山梨糖醇。

2.12.水凝胶2、或2.1至2.11中的任一者，其中水凝胶包含0重量％至40重量％的水、或0重量％至30重量％的水、或0重量％至20重量％的水、或0重量％至10重量％的水，或者其中水凝胶为无水的。

2.13.水凝胶2、或2.1至2.12中的任一者，其中水凝胶为糊剂、片剂、散剂、喷雾剂、精华液、贴剂、非织造微纤维片、起泡摩丝、或薄片剂。

2.14.水凝胶2、或2.1至2.13中的任一者，其中水凝胶以20重量％至90重量％，例如30重量％至90重量％、或40重量％至90重量％、或50重量％至90重量％、或60重量％至90重量％、或70重量％至80重量％、或70重量％至90重量％的量包含载体。

2.15.水凝胶2、或2.1至2.14中的任一者，其中水凝胶还包含以下中的一者或更多者：(c)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物、(d)聚乙二醇(PEG)聚合物、(e)聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)、(f)高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)、和(g)一种或更多种活性剂(例如，抗菌剂或抗真菌剂)。

2.16.水凝胶2.15，其中水凝胶还包含(c)线性PEG/PPG三嵌段共聚物与聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物。

2.17.水凝胶2.16，其中(c)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和PPG-SMDI共聚物由线性PEG/PPG三嵌段共聚物部分、PPG部分和SMDI部分(例如，泊洛沙姆338或407部分、PPG-12部分和SMDI部分)组成。

2.18.水凝胶2.17，其中组分(c)为PPG和SMDI的共聚物与线性PEG/PPG三嵌段共聚物的混合物。

2.19.水凝胶2.17，其中组分(c)为与PPG和SMDI的共聚物共价连接的线性PEG/PPG三嵌段共聚物(例如，与PPG-12/SMDI共聚物共价连接的泊洛沙姆338或407)。

2.20.水凝胶2.17，其中组分(c)为与PPG和SMDI的共聚物交联的线性PEG/PPG三嵌段共聚物(例如，与PPG-12/SMDI共聚物交联的泊洛沙姆338或407)。

2.21.水凝胶2.17，其中PPG(例如，PPG-12)与SMDI缩合。

2.22.水凝胶2.17，其中线性PEG/PPG三嵌段共聚物与SMDI缩合(例如，与SMDI缩合的泊洛沙姆338或407)。

2.23.水凝胶2.17，其中线性PEG/PPG三嵌段共聚物和PPG二者均与SMDI缩合(例如，其中缩合发生在SMDI与PEG/PPG三嵌段共聚物例如泊洛沙姆338或泊洛沙姆407和/或PPG例如PPG-12的羟基末端之间)。

2.24.水凝胶2.17至2.23中的任一者，其中PPG的平均n值(聚合物中的环氧丙烷的平均摩尔数)为3至70。

2.25.水凝胶2.24，其中PPG的平均n值为3至30、或3至20、或7至16、或9至15、或约12(例如，PPG为PPG-12)。

2.26.水凝胶2.17至2.25中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有结构HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]_b[CH₂CH₂O]_a-H，其中a为100至200的整数，b为30至80的整数。

2.27.水凝胶2.26，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有所述结构，其中a为125至175的整数以及b为30至70的整数，或者其中a为135至165的整数以及b为40至60的整数，或者其中a为140至150的整数以及b为40至50的整数，或者其中a为约141以及b为约44。

2.28.水凝胶2.26或2.27，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的PPG核分子量为约2000Da至5000Da、或约2500Da至4000Da、或约3000Da至3500Da、或约3300Da。

2.29.水凝胶2.26至2.28中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的聚环氧乙烷含量为约70重量％至90重量％，例如约80重量％。

2.30.水凝胶2.26至2.29中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物为泊洛沙姆338。

2.31.水凝胶2.17至2.25中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有结构HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]_b[CH₂CH₂O]_a-H，其中a为50至130的整数，b为30至80的整数。

2.32.水凝胶2.31，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物具有所述结构，其中a为75至125的整数以及b为50至70的整数，或者其中a为85至115的整数以及b为55至65的整数，或者其中a为90至110的整数以及b为55至60的整数，或者其中a为95至105的整数以及b为55至60的整数，或者其中a为98至101的整数以及b为约56。

2.33.水凝胶2.31或2.32，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的PPG核分子量为约2500Da至5000Da、或约3000Da至4500Da、或约3500Da至4100Da、或约3500Da至3700Da、或约3700Da至4100Da、或约3600Da、或约4000Da。

2.34.水凝胶2.31至2.33中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的聚环氧乙烷含量为约60重量％至80重量％，例如约70重量％。

2.35.水凝胶2.31至2.34中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物的分子量为5000Da至25,000Da、或约7000Da至20,000Da、或约8000Da至16,000Da、或约9000Da至15,000Da、或约9840Da至14,600Da。

2.36.水凝胶2.31至2.35中的任一者，其中(c)组分PEG/PPG三嵌段共聚物的HLB(亲水亲油平衡)值为18至22。

2.37.水凝胶2.31至2.36中的任一者，其中(c)组分线性PEG/PPG三嵌段共聚物为泊洛沙姆407。

2.38.水凝胶2.16至2.37中的任一者，其中组分(c)为ExpertGel 412(例如，泊洛沙姆407/PPG-12/SMDI共聚物)。

2.39.水凝胶2.16至2.38中的任一者，其中组分(c)为ExpertGel 312(例如，泊洛沙姆338/PPG-12/SMDI共聚物)。

2.40.水凝胶2.16至2.39中的任一者，其中水凝胶以1重量％至20重量％，例如5重量％至15重量％、或5重量％至10重量％、或8重量％至12重量％、或约10重量％的量包含组分(c)(例如，ExpertGel 312或ExpertGel 412)。

2.41.水凝胶2.15至2.40中的任一者，其中水凝胶还包含聚乙二醇(PEG)聚合物。

2.42.水凝胶2.41，其中PEG聚合物的平均分子量为400至20,000(即，PEG-400至PEG-20,000)。

2.43.水凝胶2.42，其中PEG聚合物的平均分子量为2000至12,000(即，PEG-2000至PEG-12000)。

2.44.水凝胶2.42或2.43，其中PEG聚合物的平均分子量为6000Da至10,000Da(即，PEG-6000至PEG-10000)。

2.45.水凝胶2.42至2.44中的任一者，其中水凝胶包含PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000、或其组合。

2.46.水凝胶2.42至2.45中的任一者，其中水凝胶以0.1重量％至3重量％，例如0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.1重量％至0.5重量％、或0.5重量％至1重量％的量包含PEG聚合物。

2.47.水凝胶2、或2.15至2.46中的任一者，其中水凝胶还包含聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)，例如卡波姆均聚物A型。

2.48.水凝胶2.47，其中聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为交联聚合物，例如，与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。

2.49.水凝胶2.48，其中聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为高度交联的聚合物，例如具有29,000mPa-s至40,000mPa-s的粘度，例如卡波姆974PNF。

2.50.水凝胶2.48，其中聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为轻度交联的聚合物，例如具有4,000mPa-s至11,000mPa-s的粘度，例如卡波姆971PNF。

2.51.水凝胶2.47至2.50中的任一者，其中水凝胶以0.05重量％至5重量％，例如0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.1重量％至0.5重量％、或约0.3重量％的量包含聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物。

2.52.水凝胶2.15至2.51中的任一者，其中水凝胶还包含高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)。

2.53.水凝胶2.52，其中透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为200,000Da至1,500,000Da，例如300,000Da至1,200,000Da、或300,000Da至700,000Da、或700,000Da至1,100,000Da、或300,000Da至450,000Da、或350,000Da至600,000Da、或900,000Da至1,100,000Da、或250,000Da至700,000Da、或250,000Da至500,000Da、或250,000Da至350,000Da、或约290,000Da、或约315,000Da、或约370,000Da、或约480,000Da、或约1,000,000Da。

2.54.水凝胶2.52或2.53，其中透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物为透明质酸钠聚合物。

2.55.水凝胶2.52至2.54中的任一者，其中水凝胶以0.05重量％至5重量％，例如0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.3重量％至0.5重量％、或约0.4重量％的量包含透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物；以及任选地，其中线性PEG/PPG三嵌段共聚物(例如，Pluronic F-127)与透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的重量比为10:1至30:1，例如10:1至25:1、或10:1至20:1、或10:1至15:1、或约12.5:1。

2.56.水凝胶2、或2.1至2.55中的任一者，其中水凝胶还包含一种或更多种活性剂(例如，抗菌剂或抗真菌剂)。

2.57.水凝胶2.56，其中活性剂选自锌盐、亚锡盐、季铵化合物、胍、氨基酸、氨基酸配合物、氟离子源、四氢姜黄素、维生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗敏剂、抗炎剂、麻醉剂(例如，局部麻醉剂)、精油及其组合。

2.58.水凝胶2.57，其中活性剂选自氧化锌、柠檬酸锌、硫酸锌、氯化锌、磷酸锌、乳酸锌、焦磷酸锌、水杨酸锌、吡啶甲酸锌、氯化亚锡、氟化亚锡、焦磷酸亚锡、氯化十六烷基吡啶

氯化苯甲烃铵、氯己定(例如，葡糖酸氯己定)、精氨酸(例如，精氨酸碳酸盐、精氨酸碳酸氢盐、精氨酸盐酸盐)、赖氨酸、组氨酸、锌-双赖氨酸-氯化物配合物、锌-双精氨酸-氯化物配合物、氟化钠、单氟磷酸钠、氟化胺、四氢姜黄素、丁子香酚、烟酰胺、核黄素、硝酸钠、硝酸钾、硝酸锶、桉叶素、百里酚、薄荷醇、过氧化氢、多西环素、米诺环素、酮康唑、或其组合。

2.59.水凝胶2.58，其中活性剂为氧化锌、氯化十六烷基吡啶

葡糖酸氯己定、丁子香酚、或其组合。

2.60.水凝胶2.56至2.59中的任一者，其中每种活性剂以0.01重量％至5重量％，例如0.05重量％至2.5重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.05重量％至0.5重量％的量存在。

2.61.水凝胶2.59，其中水凝胶包含量为0.1重量％至1重量％，例如约0.5重量％的氧化锌；和/或量为0.01重量％至0.2重量％，例如约0.015重量％或约0.075重量％的氯化十六烷基吡啶

和/或量为0.1％至5％，例如约2.5％或约5％的葡糖酸氯己定；和/或量为0.1％至0.5％，例如约0.3％的丁子香酚。

2.62.水凝胶2、或2.1至2.61中的任一者，其中水凝胶还包含一种或更多种增稠剂(例如，纤维素衍生物、二氧化硅、精氨酸、或碳酸盐)。

2.63.水凝胶2.62，其中一种或更多种增稠剂选自羧甲基纤维素(例如，CMC钠)、二氧化硅、碳酸钙、碳酸钠和精氨酸碳酸盐)。

2.64.水凝胶2.62或2.63，其中水凝胶包含各自的量为以下的一种或更多种增稠剂：0.5重量％至50重量％，例如0.5重量％至10重量％、或0.5重量％至5重量％、或0.5重量％至3重量％、或5重量％至50重量％、或5重量％至30重量％、或5重量％至20重量％、或5重量％至15重量％、或15重量％至40重量％、或15重量％至30重量％。

2.65.水凝胶2.63或2.64，其中水凝胶以0.5重量％至10重量％，例如0.5重量％至5重量％、或0.5重量％至3重量％、或约0.5重量％、1.0重量％或1.5重量％的量包含羧甲基纤维素。

2.66.水凝胶2.63至2.65中的任一者，其中水凝胶以5重量％至50重量％，例如8重量％至35重量％、或10重量％至30重量％、或10重量％至20重量％的净量包含一种或更多种二氧化硅。

2.67.水凝胶2.63至2.66中的任一者，其中水凝胶以5重量％至50重量％，例如10重量％至40重量％、或25重量％至35重量％、或10重量％至20重量％的量包含碳酸钙。

2.68.水凝胶2.62至2.67中的任一者，其中水凝胶包含精氨酸。

2.69.水凝胶2.68，其中水凝胶以1重量％至30重量％，例如1重量％至20重量％、或10重量％至20重量％、或1重量％至10重量％的量包含精氨酸。

2.70.水凝胶2、或2.1至2.69中的任一者，还包含一种或更多种防腐剂(例如，苯甲醇)、着色剂、矫味剂(例如，丁子香酚)、甜味剂、缓冲剂(例如，酸或碱)、或其他口腔护理成分，例如各自的量小于0.5重量％、或小于0.3重量％、或小于0.1重量％、或小于0.05重量％。

2.71.水凝胶2、或2.1至2.70中的任一者，其中水凝胶的pH为5.5至6.5(例如，5.5至6.0)。

2.72.水凝胶2、或2.1至2.71中的任一者，其中水凝胶为无定形固体或半固体但吸收水从而在口腔中(例如，在牙周腔中)形成粘性凝胶。

2.73.水凝胶2.72，其中水凝胶在低于30℃的温度下(例如，在20℃至30℃下或在约25℃下)下是干燥的、不吸湿的固体或半固体，其不从空气中吸收显著量的水。

2.74.水凝胶2.73，其中水凝胶在高于30℃且低于40℃的温度下，例如在35℃至39℃、或36℃至38℃的温度下(例如，在约37℃下)和/或在6.5或更大(例如，7.0或更大)的pH下快速水合并形成粘性凝胶。

2.75.水凝胶2.74，其中所得粘性凝胶的粘度为至少100,000mPa-s，例如100,000mPa-s至5,000,000mPa-s、或200,000mPa-s至2,000,000mPa-s、或600,000mPa-s至1,400,000mPa-s、或800,000mPa-s至1,200,000mPa-s、或约1,000,000mPa-s。

2.76.水凝胶2.72至2.75，其中所得粘性凝胶粘附至口腔(例如，牙周腔或口腔粘膜)的粘液衬里。

2.77.水凝胶2.72至2.76，其中所得粘性凝胶与粘蛋白相互作用以加强对口腔(例如，牙周腔或口腔粘膜)的粘膜表面的粘附，例如由于与粘蛋白的流变学协同作用。

2.78.水凝胶2.72至2.77中的任一者，其中所得粘性凝胶以持续的方式(例如，以每天1％至20％的活性剂含量的速率持续至少1天，例如1至30天)缓慢释放任何活性剂和/或任何透明质酸或碱金属透明质酸盐。

在另外的实施方案中，本公开内容提供了水凝胶1、或1.1至1.84中的任一者、或水凝胶1A、或水凝胶2或2.1至2.78中的任一者中的任一者，其中水凝胶为局部屏障凝胶或可注射牙周凝胶。

在第三方面中，本公开内容提供了治疗或预防口腔疾病的方法，所述方法包括向口腔施用水凝胶1、或1.1至1.84中的任一者、或水凝胶1A、或水凝胶2或2.1至2.78中的任一者。本公开内容还提供了水凝胶1、或1.1至1.84中的任一者、或水凝胶1A、或水凝胶2或2.1至2.78中的任一者用于治疗或预防口腔疾病的用途。本公开内容还提供了用于在治疗或预防口腔疾病中使用的水凝胶1或1.1至1.84中的任一者、或水凝胶1A、或水凝胶2或2.1至2.78中的任一者。在前述方面的一些实施方案中，口腔疾病为牙周病(包括牙龈炎和牙周炎)、龋齿、牙齿超敏反应、口臭和口腔感染(例如，口腔粘膜的真菌或细菌感染)。在一些实施方案中，水凝胶通过注射到口腔中，例如通过使用注射器(例如，具有窄孔针头)，例如注射到牙周腔、牙周袋、或龈袋中来施用。

在一些实施方案中，水凝胶被配置成作为口腔喷雾剂递送。在一些实施方案中，前述套件包含这样的水凝胶，所述水凝胶被包装在具有指尖致动喷雾装置，任选地具有用于将喷雾准确递送到口腔内的小空间中的长尖端的容器中。在一些实施方案中，水凝胶被配制成用于注射例如到牙周袋中。在一些实施方案中，氢气被包装在适合于将水凝胶注射到牙周袋中的具有注射器和针头的容器或套件(例如，金属或塑料)中。在一些实施方案中，水凝胶被包装在管(例如，可挤压管)中或被包装在单次使用的敷剂中以用于例如使用涂药器(例如，塑料涂药器或棉签)或指尖(例如，患者的手指或者牙医或牙科保健员的手指)施加至牙齿(例如，至受损牙齿)或齿龈或者施加至口腔粘膜或者施加至齿槽(例如，在拔牙之后)。

在前述方法和用途的另外的实施方案中，水凝胶1或1.1至1.84中的任一者、或水凝胶1A、或水凝胶2或2.1至2.78中的任一者用于在用于以下的方法中使用，或者对以下有效：

(i)在口腔内，例如，在牙齿的受损表面或者齿龈或口腔粘膜的受损部分上、或者在牙袋中或上方(例如，在拔牙之后)形成屏障，

(ii)将药物(例如，活性剂)携带、溶解、悬浮和/或递送至口腔，例如至牙齿的受损表面或者齿龈或口腔粘膜的受损部分、或者在牙袋中或上方(例如，在拔牙之后)，

(iii)粘附至口腔表面，例如，粘附在牙齿的受损表面或者齿龈或口腔粘膜的受损部分上、或者在牙袋中或上方(例如，在拔牙之后)，以提供对感染的屏障或将药物(例如，活性剂)递送至口腔组织，

(iv)减少或抑制龋齿的形成，

(v)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测的，

(vi)减少或抑制脱矿质并促进牙齿的再矿化，

(vii)减轻牙齿的超敏反应，

(viii)减轻或抑制牙龈炎，

(ix)促进口中溃疡或伤口的愈合，

(x)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，

(xi)提高口中的分解精氨酸的细菌的相对水平，

(xii)抑制口腔中的微生物生物膜形成，

(xiii)在糖挑战之后，将菌斑的pH升高和/或保持在至少pH 5.5的水平，

(xiv)减少菌斑积聚，和/或

(xv)治疗、缓解或减轻口干。

在另一个方面中，本公开内容提供了套件，其包含水凝胶1或1.1至1.84中的任一者、或水凝胶1A、或水凝胶2或2.1至2.78中的任一者，以及经口施用装置，例如注射器和/或针。优选地，注射器为一次性塑料注射器(例如，聚乙烯和/或聚丙烯)，任选地包装有21号(21G)尺寸或更窄(例如，21G至34G、23G至32G、25G至28G)的长尖端针。在一些实施方案中，套件包含0.5mL至1.5mL(例如，0.7mL至1.2mL)的水凝胶量。在一些实施方案中，套件包含预填充到注射器中的水凝胶。优选地，针为钝头针(即，不是皮下注射针)。或者，施用装置可以为涂药器。

发明人发现，如本文描述的水凝胶组合物(例如，水凝胶1、或1.1以及以下等等中的任一者)在环境温度下具有低粘度，但在升温至口腔的正常温度时和/或在暴露于口腔pH水平时，这些液体经历溶胶-凝胶相变，从而引起粘性凝胶的形成。具体地，水凝胶可以被配制成pH大于7.0(例如，8.0至9.0或8.5至9.0)的在环境温度下自由流动的液体。然而，在暴露于约37℃的温度(例如，35℃至40℃)时或在暴露于粘蛋白时，或前述的任意组合时，水凝胶经历快速的溶胶-凝胶转变以形成高粘度凝胶。不受理论的束缚，认为转变的依赖于温度的方面主要由组合物中的泊洛沙姆聚合物的行为产生，而转变的依赖于pH的方面主要由组合物中的聚丙烯酸酯聚合物产生。这种转变通过聚丙烯酸酯聚合物的酸碱中和来促进，这导致交联凝胶网络的溶胀。

还发现根据本公开内容的水凝胶出乎意料地与覆盖正常人口腔粘膜的分泌物中存在的粘蛋白聚合物相互作用。不受理论的束缚，认为由组合物中的聚丙烯酸酯聚合物和/或透明质酸聚合物提供的多元酸链引起与粘蛋白的缠结，这引起对粘蛋白纳米结构和孔的调节。认为聚合物的羧基和羟基与粘蛋白聚合物上的糖基形成分子间氢键和/或离子键，通过高分子量透明质酸的柔性构象进一步促进了该作用。所得的减小的孔尺寸可以促进从粘膜表面排除致病生物体。

然后，该凝胶可以用作载剂，所述载剂用于在长时间段内将治疗剂，例如抗菌剂、抗真菌剂、防龋剂、抗超敏反应剂直接受控释放到口腔组织中，而没有由通过唾液的稀释引起的干扰。在一些实施方案中，这样的组合物可以施用于牙周袋中，完全或部分填充所述袋，于是液体将转变为粘附并保留在发炎的袋内的粘性凝胶，以持续释放的方式释放治疗剂从而治疗潜在的牙周病。

本文中可互换使用的术语“牙周袋”、“牙周缝隙”、“龈袋”、“龈缝”和“牙袋”是指牙齿的颈部釉质与上覆的未附着牙龈之间的由与未治疗的牙龈炎或牙周炎相关的慢性炎性反应产生的异常空间，这导致支撑所述牙齿的骨骼和组织的破坏和断裂。

本文中可互换使用的术语“持续释放”、“延长释放”和“受控释放”是指将活性剂以使得在延长的时间段例如数小时(例如高至6小时、12小时、18小时、24小时、36小时、或48小时)、数天(例如1至30天)、或数周(例如1至4周)内可获得所包含的活性剂的方式以预定间隔或逐渐从包含其的组合物中释放。在变成凝胶后，活性剂从本公开内容的组合物中的释放特征取决于多个参数，例如所使用的特定聚合物及其在组合物中的量；以及各种聚合物之间的比例(按重量计)。

术语“泊洛沙姆”或“泊洛沙姆共聚物”是指聚乙氧基/聚丙氧基嵌段共聚物，即由侧接有两个聚氧乙烯单元(例如聚(氧化乙烯)单元)亲水链的中心聚氧丙烯单元(又名聚(氧化丙烯)单元)疏水链构成的非离子三嵌段共聚物。泊洛沙姆具有以下化学结构：

HO-[CH₂CH₂O]_a[-CH(CH₃)CH₂O-]b[CH₂CH₂O]_a-H，，

其中a和b为整数，各自通常为10至200。泊洛沙姆是基于其分子量和乙氧基含量根据通常惯例命名的，并且包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆237、泊洛沙姆188和泊洛沙姆124。Pluronic是由BASF制造的一系列泊洛沙姆聚合物的名字。例如，Pluronic F-127是泊洛沙姆407。泊洛沙姆与具有三嵌段结构之外的结构(例如无规共聚物结构)的其他聚乙二醇/聚丙二醇共聚物(PEG/PPG共聚物或EO/PO共聚物)不同。这样的与泊洛沙姆不同的共聚物包括由BASF作为Pluracare和Pluraflow系列聚合物销售的PEG/PPG共聚物。

卡波姆是聚丙烯酸聚合物的通用术语，例如由Lubrizol销售的Carbopol品牌的聚合物。

ExpertGel 312和ExpertGel 412是由PolymerExpert销售的专有复合聚合物。ExpertGel 312是泊洛沙姆338与PPG-12/SMDI共聚物。ExpertGel412是泊洛沙姆407与PPG-12/SMDI共聚物。SMDI是饱和亚甲基二苯基二异氰酸酯或饱和亚甲基二环己基二异氰酸酯，也称为1,1-亚甲基双[4-异氰酸基苯]或1,1'-亚甲基双[4-异氰酸基环己烷]。SMDI具有两个异氰酸酯官能团，其可以与PEG聚合物、PPG聚合物、或PEG/PPG共聚物(包括泊洛沙姆)的游离羟基缩合以形成脲(氨基甲酸酯)连接基团。ExpertGel聚合物还描述于例如U.S.7,339,013中，其内容在此通过引用整体并入。

透明质酸为广泛分布在脊椎动物的结缔组织中的阴离子非硫酸化糖胺聚糖(GAG)，是软牙周组织的细胞外基质中最丰富的较高分子量的糖胺聚糖。透明质酸可以以其游离酸形式存在，或以盐(例如碱金属盐)形式存在。透明质酸具有重要的吸湿特性、流变特性和粘弹特性，这些特性随着温度、pH、离子环境和结合配偶子的变化而波动。然而，这些特性也高度依赖于链长度。在分子质量方面，透明质酸可以达到超过10⁷Da，但也以多种较小的形式(称为低分子量透明质酸或低聚透明质酸)存在。

发现透明质酸在诸如矫形外科学、皮肤病学和眼科学的医学领域中的炎症治疗过程方面是有效的，并且还发现其在牙龈炎和牙周炎治疗中为抗炎和抗菌的。由于其组织愈合特性，其已被建议用作牙周炎治疗中机械治疗的辅助。透明质酸影响内皮细胞增殖和单层完整性，并且也对血管生成具有影响。

如本文所使用的术语“活性剂”是指可能有益于治疗或预防口腔疾病如牙周病的具有治疗效果的任何试剂，例如抗微生物剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗炎剂(例如，非甾体类抗炎药)、抗敏剂、麻醉剂、牙垢控制剂和氟化物试剂。

抗真菌剂的实例包括但不限于氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、制霉菌素、克霉唑、益康唑硝酸盐、咪康唑、特比萘芬、酮康唑、恩康唑、硼酸和咪康唑。

如本文所使用的术语“非甾体类抗炎药”(NSAID)是指任何非甾体类抗炎药/药剂/镇痛剂/药物，并且涉及环氧合酶(COX)-2选择性抑制剂(例如塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、艾托考昔和芦米考昔)以及COX-2非选择性抑制剂(例如依托度酸、阿司匹林、萘普生、布洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康和萘丁美酮)二者。

麻醉剂的实例包括但不限于局部麻醉剂，例如利多卡因、苯佐卡因、地布卡因、丁卡因和丙美卡因。此外，丁子香酚具有局部麻醉特性。

抗菌剂的实例包括锌盐，例如氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、磷酸锌、焦磷酸锌、氯化锌、硝酸锌、乙酸锌、葡糖酸锌、硫酸锌；亚锡盐，例如氯化亚锡、氟化亚锡、焦磷酸亚锡、硝酸亚锡、硫酸亚锡；季铵化合物或其可药用盐，例如氯化苯甲烃铵或氯化十六烷基吡啶

胍化合物或其可药用盐，例如氯己定(例如，葡糖酸氯己定)、阿来西定、或聚六亚甲基双胍(PHMB)；海克替啶；桉叶素；薄荷醇；水杨酸甲酯；百里酚；薄荷油；双吡啶胺奥替尼啶(1,1,4,4'-四氢-N,N'-二辛基-1,1'-十亚甲基二-(4-吡啶亚基胺))或其可药用盐，例如奥替尼啶二盐酸盐。

牙垢控制剂的实例包括磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐和三聚磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六聚偏磷酸盐、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐和二磷酸盐。在特定的实施方案中，这些盐为碱金属磷酸盐，例如碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所使用的“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单磷酸盐如一碱式磷酸盐、二碱式磷酸盐或三碱式磷酸盐；以及二聚磷酸盐例如焦磷酸盐；以及多聚磷酸盐，例如三聚磷酸盐、四磷酸盐、六磷酸盐和六聚偏磷酸盐(例如，六聚偏磷酸钠)。在特定的实例中，选择的磷酸盐选自碱金属二碱式磷酸盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、以及这些中的任何两者或更多者的混合物。

氟化物试剂的实例包括氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵及其组合。

在一些实施方案中，水凝胶组合物可以包含少量另外的聚合物(例如，0.1重量％至10重量％、或0.1重量％至5重量％、或0.1重量％至3重量％、或0.1重量％至1重量％，各自均为总数)以进一步调节制剂的粘度或增强活性剂或其他组分的溶解度或稳定性。这样的另外的聚合物包括聚乙二醇、聚丙二醇、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素；或多糖胶，例如黄原胶、瓜耳胶、或角叉菜胶、刺梧桐胶)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，例如交联PVP；合成的阴离子聚合物聚羧酸盐，例如马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体(优选甲基乙烯基醚)的共聚物(例如，马来酸酐/马来酸与甲基乙烯基醚的比例为1:4至4:1的共聚物)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以以其游离酸或者部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。在一个实施方案中，口腔护理组合物可以包含PVP。PVP通常指包含乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基-2-吡咯烷酮和N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。单体单元由一个极性酰亚胺基、四个非极性亚甲基和一个非极性甲烷基组成。

如本文所使用的术语“对象”是指任何哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、马、雪貂、狗、猫、牛和山羊。在一个优选实施方案中，术语“对象”表示人，即个体。

本文公开的液体水凝胶溶液(即，水凝胶1或1.1至1.84中的任一者)可以被包装在配备有合适的钝头针的合适的密封注射器中，其中注射器中的所述液体组合物的量可以足以用于治疗不同数量的龈袋(例如，约0.7 ml至约1.2 ml)。这样的注射器可以配备有25G针头或尖端以用于最佳注射；然而，也可以使用更小或更大的规格。注射器最好在环境温度或低于环境温度下操作，在该情况下粘度足够低以允许在不施加过大压力的情况下进行精确和受控的递送。在此温度下，牙医可以将适量的液体组合物直接递送至口腔中，例如至龈袋的底部，在此液体组合物将变成凝胶，凝胶将粘附并留在原位。在胶凝化之后，高粘性的结构以持续的方式，即在数小时和高至数天期间，控制存在的透明质酸或盐和/或任何另外的活性剂的释放。

在一些实施方案中，本公开内容的水凝胶可以通过一个或更多个流变学参数来表征。基本参数包括剪切应力(tau，τ)、剪切速率(伽马点，

)和剪切粘度(eta，η)，它们通过如/>

的牛顿定律相关连。然而，粘度、剪切应力和剪切速率并非对所有物质都是恒定的，并且可以基于条件(例如，温度、剪切速率)而变化。因此，流动行为变化。对于牛顿组合物，粘度与剪切速率无关，因此，剪切应力对剪切速率的图将产生一条直线，其斜率为剪切粘度。许多物质具有非牛顿流动行为。非牛顿流动行为包括特征在于粘度随着剪切速率增加而降低的剪切稀化行为以及特征在于粘度随着剪切速率增加而增加的剪切稠化行为。另一类组合物是响应于剪切而表现出混合的粘性和弹性行为的组合物，称为粘弹性组合物。

粘弹性行为通常使用参数G、G'和G”来描述。G为剪切模量，并且其等于剪切应力(τ)除以剪切应变(γ)。剪切模量可以分解为两个分量，储能模量G'和损耗模量G”。这两个参数分别描述了剪切模量的弹性部分(固态行为)和剪切模量的粘性部分(液态行为)。粘弹性固体的G'高于G”(即G'/G”比率>1)，而粘弹性液体的G”高于G'(即G'/G”比率<1)。显示出热敏性或粘膜敏感性胶凝行为的根据本公开内容的组合物优选地具有在液态下<1的G'/G”比率以及在胶凝态下>1的G'/G”比率。

除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的所有表示成分的量等的数字应理解为在所有情况下均用术语“约”修饰。因此，除非指出相反，否则该说明书和所附权利要求中阐述的数值参数是近似值，根据试图通过本发明获得的期望特性，其可以变化高至加10％或减10％。

除非另有说明，否则本文和说明书其他地方表示的所有百分比和量应理解为是指整个组合物的重量百分比。给出的量基于材料的有效重量。

如通篇所使用的，范围用作用于描述范围内的各个值和每个值的简写。可以选择范围内的任何值作为范围的终点。此外，本文引用的所有参考文献在此均通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与引用的参考文献中的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。

现在将通过以下非限制性实施例来举例说明本发明。

实施例

实施例1：示例性水性水凝胶组合物

根据本公开内容制备以下示例性水性水凝胶组合物(所有值均以重量％计)：

/>

使用冷法制备水凝胶。将配方量的卡波姆然后是透明质酸经由均质化溶解到去离子水中。然后将氧化锌分散到溶液中，并将所得悬浮体转移至冰浴中以进行冷却。添加配方量的泊洛沙姆407和ExpertGel 312，然后进行混合直至溶解完成。然后添加CPC并将悬浮体在冰浴中混合至少60分钟。然后使用50％氢氧化钠水溶液将pH调节至约9。

实施例2：示例性水性/多元醇水凝胶组合物

根据本公开内容制备以下包含多元醇保湿剂的示例性水性水凝胶组合物(所有值均以重量％计)：

/>

以上所有配方均包含适量(67％至86％)的水，以及少量的甜味剂、风味剂和/或色素(<0.25％，净量)。

对选择的水凝胶配方完成作为温度的函数的流变行为(粘度测量)。

配方	布氏粘度，25℃(cP)	布氏粘度，37℃(cP)	比率
				2-6	48	2730	57
2-7	131	7880	60
				2-8	183	5640	31
2-9	4960	12800	3
				2-10	4600	6400	1
2-1	785	331,000	422
				2-2	452	289,000	639
2-3	1,220	470,000	385
				2-4	6,450	1,080,000	167
2-5	13,960	1,560,000	112

在Brookfield HA-DV2粘度计上使用V74叶片转子测量布氏粘度。粘度计将使用者控制的角速度施加至转子(通常以每秒转数(RPM)测量)并报告转子轴上的扭矩。然后使用两个转换参数(剪切速率常数，0.2723；和转子因数常数，290)根据仪器操作说明由RPM和扭矩值计算布氏粘度。测试在25℃和37℃二者下进行。报告的Brookfield粘度读数在1RPM下获取。

结果表明，在配方中必须微调卡波姆浓度以避免失去期望的热敏特性。优选地，这些配方中的卡波姆水平应在0.2％至0.5％的范围内。包含甘油和在高水平的胶凝剂下进行配制并没有改变该趋势。在这些体系中，在0.2％至0.5％的卡波姆中观察到37℃下水凝胶粘度与室温下水凝胶粘度之比增加。

如在配方2-25和2-26中示出的，添加低水平的透明质酸(0.2％，1MDa)和氧化锌(0.5％)没有改变水凝胶配方的热敏性。

配方	布氏粘度，25℃(cP)	布氏粘度，37℃(cP)	比率
				2-25	5,580	1,020,000	183
2-26	173	55,200	318

实施例3：与粘蛋白的流变协同作用

带电的粘膜粘附聚合物被认为通过称为“流变协同作用”的过程与粘蛋白相互作用。这意指具有粘蛋白的溶液的粘度大于聚合物和粘蛋白溶液各自的粘度之和。该实验旨在评估本发明的水凝胶组合物是否以这种方式与粘蛋白协同地相互作用。

与粘膜粘附相关的流变协同作用可以经由在存在和不存在粘蛋白的情况下对材料进行流变学分析而在体外测量：

ΔG′＝G_混合物-(G′_f+G′_m)

其中G'_f、G'_m和G'_混合物是聚合物制剂、粘蛋白溶液以及聚合物制剂和粘蛋白的混合物的弹性模量。如果水凝胶和粘蛋白的共混物的粘弹性特性比单独的凝胶和粘蛋白的总和更大，则聚合物材料具有粘膜粘附特性。

通常，将一部分水凝胶与粘蛋白(10％)合并，并进行温度扫描以与不包含粘蛋白的匹配对照进行比较，并量化流变学特征。根据以上等式比较包含和不包含粘蛋白的样品的37℃下弹性模量(G')，以在接近的流变条件下确定粘膜粘附。ΔG'的增加表明流变协同作用和粘膜粘附潜力。

根据下表制备三种测试制剂。所有值以重量百分比计。EG312为ExpertGel 312。CPC为氯化十六烷基吡啶

CHX为氯己定：

通过将粘蛋白分散在水中至10％重量/重量的最终浓度来制备粘蛋白溶液。将10g水凝胶测试样品与1.11g粘蛋白溶液合并，并将混合物共混以形成浆料。流变学参数使用TAInstruments的AR1000流变仪确定，所述AR1000流变仪具有40mm直径的平行板几何结构，其中下板的温度由热电加热/冷却(帕尔帖效应)控制。

在此报告了两个实验的结果，二者均使用TA Instruments AR1000流变仪。二者均针对储存在4℃下的样品进行。在第一实验中，样品被放置在两个板之间1mm的间隙中，并且温度以每秒0.0435度的加热速率从4℃向上扫描至37℃。一旦温度达到37℃的目标温度，就测量粘弹性模量G'和G"。在第二实验中，样品被放置在两个板之间0.5mm间隙中，并且温度的设置为从4℃突然变为37℃。流变仪读取的实际温度在30秒达到30℃，在60秒达到37℃。在300秒之后，进行剪切应力斜坡测试。在该测试中，剪切应力以每秒10Pa的速率上升。当粘度达到最大值时测量粘度，下面将其报告为最大瞬时粘度(ViscMax)。达到该最大值时的应力报告为屈服应力(YS)。针对单独的粘蛋白分散体、单独的每种测试组合物以及针对每种测试组合物在粘蛋白分散体中的10％重量/重量稀释物来确定上述参数。获得以下结果(所有值是在37℃下的)：

样品	屈服应力(Pa)	ViscMax(Pa-s)	G'(Pa)
				粘蛋白分散体	0	<1	0.15
配方3-A	35	25	18
				配方3-A+粘蛋白	55	163	243
配方3-B	35	111	165
				配方3-B+粘蛋白	45	170	240
配方3-C	35	80	103
				配方3-C+粘蛋白	45	170	217

这些结果表明所测试的粘蛋白/水凝胶组合的粘度和弹性模量协同增加。对组合物3-A还确定了添加透明质酸(370kDa,0.20重量％)的影响。结果示于下方(所有值是在37℃下的)：

样品	屈服应力(Pa)	ViscMax(Pa-s)	G’(Pa)
				粘蛋白分散体	0	<1	0.15
配方3-A	35	25	18
				配方3-A+粘蛋白	55	163	243
配方3-A+HA	25	47	55
				配方3-A+粘蛋白+HA	45	139	276

这些结果表明，添加透明质酸增加了样品的粘度，但不抑制在添加粘蛋白情况下观察到的粘度和弹性模量的协同增加。

在5℃至40℃范围内检查弹性模量G'的温度依赖性(温度扫描实验)，发现对于单独的粘蛋白分散体，G'随着温度升高而稳定减小。相比之下，组合物3-A、3-B和3-C中的每一者显示从5℃到约25至30℃，G’稳定减小，随后从25℃至30℃到37℃，G’急剧增加。这种急剧转变对于配方3-A最为明显。发现组合物与粘蛋白的组合出乎意料地将G'拐点推至较低温度，对于各组合为约15℃，并且与单独的各组合物相比在最高温度下具有更高的G'值。还发现，配方3-A与透明质酸的组合对G’迹线仅具有中等影响，产生从5℃到25℃始终略低的G’，较高温度的行为是类似的。相比之下，配方3-A、粘蛋白和透明质酸的组合在整个温度扫描过程中显示出始终略高的G'。这些结果表明，根据本公开内容的水凝胶与粘蛋白协同地相互作用而在所有相关温度下都促进胶凝，其中在高的温度(高于环境温度)下更多地形成粘性凝胶。结果还表明，与没有粘蛋白的情况相比，与粘蛋白的协同反应在较低温度下促进更强的胶凝。

使用另外的凝胶样品3-D、3-E和3-F重复上述实验。这四个样品具有以下示出的相同的组成，但是为在不同时间制备的不同批次：

结果示于下表中(所有值是在37℃下的)：

/>

实施例4：药剂的持续释放

如前所述制备根据以下配方的水凝胶制剂：

	配方4-A	配方4-B	配方4-C
				泊洛沙姆407(％)	20		5.75
Expert Gel 312(％)		10	5.90
				Expert Gel 412(％)		10	5.25
PEG 8K(％)		0.7	0.5
				水(％)	79	78.3	81.6
FD&C蓝1(％)	1	1	1

测试制剂用冰冷却，然后经由用快速混合设备(FlackTek,Inc)进行分散来负载FD&C蓝染料。将样品在4℃下储存过夜。然后将各冷凝胶的等分试样(250μL)置于冷的24孔板的孔中。将孔板在37℃下加热30分钟以使体系胶凝。将人工唾液或DI水(均加热至37℃)的等分试样(1mL)添加至每个孔中，并将板在定轨摇床上在90rpm下孵育。在指定的时间点(5分钟、20分钟、40分钟、60分钟、90分钟、120分钟、180分钟和360分钟)从各孔中取出等分试样(3μL)，并在DI水(270μL)中稀释。经由UV可见分光光度计分析在288nm和630nm下量化从凝胶中除去的FD&C蓝染料的量。将结果与FD&C蓝1(0.005mg/ml至0.5mg/ml)在去离子水和稀释的(1:100)人工唾液中的标准曲线进行比较。在6小时的过程中观察到染料的受控释放，在人工唾液和去离子水中具有不同的特征。结果汇总在下表中(显示按质量计释放的凝胶的累积μg)：

/>

这些结果表明，被截留的试剂FD&C蓝1染料逐渐从凝胶中释放，其中与水相比，在人工唾液中的释放速率显著更低。在一组类似的实验中，发现凝胶中夹带的浓度为2％重量/重量至10％重量/重量的水杨酸锌在6小时时间内也经历了类似的稳定释放。

实施例5：水凝胶在唾液中的受控降解

在代表口腔环境的条件下，在体外证明了水凝胶的受控降解。将凝胶2-25(0.5mL)的样品置于3μm transwells细胞培养插入物中，并置于37℃的澄清人工唾液(1.5mL)中。在50天的过程中对渗入唾液培养基中的锌量进行量化(在每个时间点取出1mL用于分析)。如经由ICP-AES测量的，凝胶降解与锌向唾液培养基中的释放相关。结果示于下表中，报告为九次重复的平均值：

实施例6：针对病原体的屏障层保护：

根据本发明的聚合物水凝胶提供针对细菌的屏障保护的能力在修改的细菌挑战试验中进行测试。将灭菌的羟基磷灰石圆片和猪口腔粘膜暴露于从两名健康志愿者收集的2mL无菌过滤的全唾液中约2小时。然后用水凝胶配方1-9(2mL，2分钟)处理一半的底物，而另一半在室温下仅施以磷酸盐缓冲盐水(PBS，1X)(2mL，2分钟)作为对照。通过将底物浸入37℃下的PBS(2mL)中十次来洗涤样品。然后用唾液接种物(1.5mL/孔，2mL全唾液稀释在具有80μL氯高铁血红素、1.6μl维生素K、400μl蔗糖的40mL McBain培养基中)接种经处理的底物样品，并在37℃下孵育24小时。将样品在冷的无菌0.25x TSB中漂洗3次，并经由细菌菌落计数和ATP活性的减小来分析各底物上对细菌生长的抗性。

根据目视检查，明显的是由口腔水凝胶在粘膜组织上形成的屏障使组织的细菌再定殖减少了超过95％(在10^-4稀释度下)。与PBS对照相比，用实验水凝胶预处理的经唾液接种的底物的基于ATP的活性减小也证明了细菌屏障保护作用。结果在下表中示出为各样品相对于PBS对照的减小百分比：

实施例7：对细菌入侵的抗性

为了评估在凝胶降解的不同阶段的细菌抗性，使用以上在唾液凝胶降解实验(实施例6)中详述的相同降解步骤产生用于评估的样品。在经由ATP的表面生存力的情况下，将75μL的由粘性放线菌(Actinomyces viscosus)(ATCC#43146)和口腔链球菌(Streptococcus oralis)(ATCC#35037)构成的过夜生长的细菌培养物置于固化状态的口腔凝胶样品的顶部并在定轨摇床上在37℃下孵育1小时。孵育期之后，使用BacTiter-Glo微生物细胞生存力测定套件(Promega Ref#G8231)进行分析，并按照制造商说明添加试剂。使用ATP生物发光读数进行分析。

测试的三个样品：(1)上述配方1-9，具有0.075％ CPC；(2)将配方1-9改为具有0.04％ CPC；以及(3)具有根据1-9的配方但具有0％ CPC和0％透明质酸的对照。结果在以下示出为ATP生物发光相对于阴性对照(未处理)的减小百分比。

对于经由SIKT的生存力，使用与上述相同的凝胶降解步骤来处理粘性放线菌(ATCC#43146)和口腔链球菌(ATCC#35037)的过夜培养物。将培养物用100μl的降解口腔凝胶处理30秒，之后停止杀伤。然后处理样品，并将结果表示为相对于仅用PBS处理的对照样品(阴性对照)，存活的细胞百分比。

实施例8：在LPS诱导之后促炎介质PGE2的抑制

已显示透明质酸以剂量依赖性方式使经细菌脂多糖(LPS)刺激的所培养的HEK-hTLR4细胞中的促炎细胞因子IL-8的释放减弱。进行该实验以确定在用LPS刺激细胞之后，包含高分子量透明质酸的水凝胶是否可以类似地抑制促炎介质PGE₂的释放。

将Mattek牙龈组织(每个治疗组n＝3)在包含1μg/mL P.gigivalis LPS(脂多糖)的培养基中在37℃(具有5％ CO2)下用100μL口腔凝胶配方1-9处理2.5小时。在2.5小时之后，用PBS(磷酸盐缓冲盐水)洗涤组织，放回至经刺激的培养基中，并孵育过夜。在孵育过夜之后，收集组织上清液并分析PGE2浓度。结果示于下表中：

	PGE2(pg/mL)	与培养基+P.g.LPS相比的减少％
			培养基+P.g.LPS	1561.6
安慰剂+P.g.LPS	1257.3	19.5％
			配方+P.g.LPS	1096.5	29.7％

实施例9：牙龈组织生存力的维持

通过MTT测定测试经配方水凝胶处理的组织的组织生存力。将Mattek牙龈组织(每个处理组n＝3)在培养基中在37℃下(具有5％ CO2)用100μL口腔凝胶配方1-9(2倍稀释)处理2.5小时。在2.5小时之后，用PBS洗涤组织。将未经刺激的组织用600μl的1mg/ml MTT溶液(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑，或MTT)孵育3小时，然后在黑暗中在摇床上浸入1mL提取溶液(0.04N HCl在异丙醇中)持续2小时以释放MTT以测量生存力。在570nm下测量提取样品的光密度，并计算相对于阴性对照的生存力百分比。

实施例10：配方优化

用以下变量进行实验设计：pH 6至9；CPC浓度0％至0.075％；以及透明质酸浓度0％至0.8％(370kDa)。对选定的测试配方确定作为温度的函数的流变学特征、配方抗沉降稳定性、愈合(刮擦试验)、细胞毒性和微稳健性，以为了最大治疗潜力进一步优化特性。

对于刮擦测定，将5×10⁴HaCaT(P4)细胞/孔接种在48孔板中。将细胞在37℃下和5％ CO₂下培养1天至2天。在DMEM完全培养基中制备配方12-1至12-13的系列稀释液。在细胞中心上制造划痕并获取图像(T0)。向细胞添加包含配方的培养基，并将培养物在37℃和5％ CO₂下孵育7小时，之后重复图像(T7)。使用Image J软件计算细胞从T0至T7的迁移百分比。

对于细胞毒性测定，将0.5×10⁴HaCaT(P4)细胞/孔接种在96孔板中。将细胞在37℃和5％ CO₂下培养过夜。将配方12-1至12-13在4℃下预冷2小时。在DMEM完全培养基中制备配方的系列稀释液。向细胞添加包含配方的培养基(每次处理一式两份)。将细胞在37℃和5％ CO₂下培养24小时。进行Alamar蓝测定以确定生存力。

对于微稳健性测定，计算微稳健性指数(MRI)值。MRI将新配方的微稳健性与既定类别标准进行比较。这提供了配方在制造期间和消费者使用期间承受偶然的微生物侵害的能力的评估。使用微稳健性测试(MRT)产生原始数据点，即曲线下面积(AUC)值。MRT测量对指定量的微生物接种物的杀伤率—呈现越少的微生物生长，样品对微生物侵害的抗性越高。

对MRT使用标准行业步骤。简而言之，使包含常见口腔物种的混合细菌培养物生长，然后用培养物接种各测试材料的样品，短暂孵育(0小时至2小时)，然后将各混合物以多个稀释度(10^-1至10⁴)涂布在灭菌的琼脂板上。将板孵育48小时，然后进行菌落计数。在各时间点计算相对于接种池的CFU(菌落形成单位)的对数减少，并根据该数据计算AUC。然后将MRI计算为测试配方的AUC相对于参照标准的AUC的比率。可选地，或此外，可以计算标准化(NAUC)值，其为测试配方的AUC相对于标准的AUC的比率乘以一百。

测试了以下配方(所有值均以重量％计；F127为Pluronic F-127；971P为Carbopol971P；EG312为ExpertGel312；所有配方均为适量水，约85重量％)：

/>

所有研究的实验结果汇总示于下方。NAUC和MRI是用于测定微生物稳定性的两种不同方法。MIC20为细胞毒性的指示。刮擦测试用于测定愈合。Lumisizer AUC是沉降的指示。G'在25℃和37℃下进行测量，以及它们之间的比率指示凝胶的热响应：

数据表明所用的泊洛沙姆(线性的，交联的)、透明质酸和卡波姆的量和类型之间复杂的相互作用，这允许优化配方的热敏性方面(在室温下为可流动液体，但在口腔温度下为弹性凝胶)，同时使配制的体系组分的潜在益处(包括粘膜粘附、抗炎活性和促进愈合)最大化。

实施例11：泊洛沙姆/聚乙二醇水凝胶的开发

对各种水凝胶原型完成了作为温度函数的流变特征(胶凝特性)，表明需要不同聚合物的独特组合以实现期望的粘弹性、热敏特征(25℃下是可流动、低粘度的，37℃下为弹性凝胶)。该配方在其他体系中是独特的，因为载剂中包含线性泊洛沙姆和交联泊洛沙姆二者，得到增强的凝胶强度，包含卡波姆用于粘膜粘附，以及高分子量透明质酸(400kDa至1MDa)用于粘膜粘附、抗炎和愈合益处。

制备了33个测试组合物，其合并有不同量的泊洛沙姆407、ExpertGel312、ExpertGel412和平均分子量为6000Da、8000Da和10,000Da的聚乙二醇。在25℃和37℃下进行凝胶形态观察。对在人工唾液中的粘度、胶凝时间和溶解时间进行了评估。

发现通常需要至少14重量％的胶凝剂以在37℃下提供凝胶形成。表明包含ExpertGel 312和Expert Gel 412积极地驱动配方的屈服应力(凝胶在37℃下保持结构的重要特性)。出乎意料地发现Expert Gel 312促进泊洛沙姆407在混合制剂中的热敏特性(例如，在>19％的凝胶的情况下，在25℃下保持粘性但可流动的液体，在37℃下胶凝)。发现泊洛沙姆407对最终配方凝胶的弹性(G'/G”)产生积极影响。

评估的流变学参数为屈服应力、IVM以及弹性模量和粘性模量。屈服应力(YS)表征了在完成胶凝之后凝胶在37℃下保持其形状的程度。瞬时粘度最大值(IVM)为该同一特性的另外特征。弹性模量(G')和粘性模量(G”)及其比率(G'/G”)也在37℃下进行评价。

然后通过两种不同的方式测量来评估测试组合物的胶凝。通过在37℃下孵育之后以45度角和90度角使材料液滴倒置来测量胶凝的近似测定。样品胶凝通过流体胶凝并在这些位置上保持粘附至载玻片上的时间量来量化。然后将样品按1至4级分类(其中4级与胶凝时间最短的样品相关)。胶凝时间还通过在流变仪上将液体样品从4℃尽可能快地加热至37℃来确定。实际上，这种加热平均花费20秒，因此在达到37℃之前胶凝的样品被记录为具有0秒的胶凝时间。发现三个组合物(7号、24号和23号)具有最有利的胶凝时间。

在37℃下在恒定振荡下，使用0.7g悬浮在人工唾液中的凝胶评估溶解速率。在开始的七小时每30分钟获取样品观察结果，此时使仍具有可见凝胶的样品反应过夜。溶解对应于完全地目视不存在任何固体或凝胶(完全分散在唾液稀释物中)。未测试在37℃下未形成凝胶的样品。样品的溶解时间范围为1小时至20小时。对于本文通篇描述的应用，优选较长的溶解时间以提供凝胶中夹带的活性成分的持续释放。发现六个组合物具有最有利的溶解时间(15号、28号、12号、29号、21号、16号)。

测试的组合物示于下表中(所有表值均以重量％计)：

/>

基于对所有以上变量的评价，可以对测试组合物的两个主要参数，胶凝和溶解以及流变学参数(IVM、G'和G”在37℃下测量)进行分级，如下表所示。在第二列和第三列中，胶凝时间(Gel.)和溶解时间(Diss.)按1至4级评价，数字越高越有利(胶凝越快，溶解越慢)，而在第九列和第十列中，报告了某些样品的实际胶凝时间和溶解时间：

/>

/>

结果表明，这组实验中最优选的组合物是配方12、15、16、28和29。结果进一步支持以下结论：(1)有利的粘度特性主要由ExpertGel聚合物的存在和量决定(EG412比EG312更有利)，Pluronic F-127的影响较小；(2)有利的胶凝特性主要由Pluronic F-127的存在和量决定，EG312或EG412的影响较小且同等；(3)有利的溶解特性主要由ExpertGel聚合物的存在和量决定(EG312比EG412更有利)，Pluronic F-127的影响较小。

实施例12：基于水凝胶的口腔喷雾剂

提供了基于前述水凝胶技术的口腔喷雾剂。这种喷雾剂虽然类似于正常唾液的特征(质地、流变学)，但提供持续的口腔内润滑和唾液刺激。配制以下聚合物组合物以在体温下从液体喷雾剂转变为类似于唾液的特性的粘性凝胶：

构成制剂的carbopol聚合物促进凝胶粘附于口腔粘膜。预计这种粘膜粘附提供持续的润滑，以及对口腔组织的光滑感觉。可以容易地添加其他活性物质和赋形剂(精氨酸、木糖醇、甘油、锌等)以定制消费者的感官体验或期望的基础益处(例如口气中和、防龋齿)。

实施例13：低水和非水性水凝胶体系

虽然根据本公开内容的水凝胶组合物主要是水和基于水/多元醇的液体，但还需要以允许保护和稳定水敏性活性物质的方式配制水凝胶。因此，有兴趣提供非水性、优选固体或半固体的水凝胶组合物，其在暴露于口腔唾液时将再水化以形成液体水凝胶，然后所述液体水凝胶将经历如前所述的溶胶-凝胶转变。研究了用于实现该目标的几种方法。

冷冻干燥的水凝胶

为了增加水敏性活性物质的稳定性，制备了冷冻干燥的水凝胶组合物。冷冻干燥过程经由升华除去水，稳定聚合物基质中的活性物质以产生前体或浓缩物。在室温或冷水(<15℃)中的重构将溶解浓缩物，产生活性物质的稀释溶液。以最少量的温水、唾液或人工唾液进行水合(例如，在37℃下)将产生用于局部施加的凝胶。冷冻干燥的浓缩物可以直接放入口腔，直接不需要外源性水源。制备根据以下配方的液体水凝胶组合物(示出的量以重量百分比计)：

冷冻干燥除去了除痕量水以外的所有水，得到稠度类似于口香糖的近似球形或椭圆形的产品。

低水牙膏片剂

下表中详述了具有快速融化能力的用于热胶凝牙膏片剂的组合物。这些组合物与其他片剂组合物的不同之处在于泊洛沙姆407是主要成分，这与例如碳酸钙的盐以及其他无机物和填充剂相反。薄片剂通过冷冻干燥初始凝胶制剂，产生多孔片剂结构而生产。该组成和生产过程允许递送体系在体温下快速溶解在水性介质(水、唾液、漱口水)中并胶凝。此外，水敏性或油基活性物质可以被包封在薄片剂的干聚合物基质中以增强自身稳定性。这些包括但不限于过氧化氢、天然提取物、矫味剂和油，以及容易氧化的金属。制备根据以下配方的固体片剂水凝胶组合物(示出的量以重量百分比计)：

在测试中，发现这些单剂量牙膏片剂在几滴水的存在下再水化以形成适用于作为标准牙膏施加至牙齿的凝胶。在轻微搅拌的情况下，溶解通常在约6秒内完成。如所示，这些配方可以使用包括氟化钠、二氧化硅磨料和精氨酸的常见牙膏成分而成功地制备。

无水水凝胶糊剂

为了增加水敏性活性物质的稳定性，生产了无水水凝胶前体。前体组合物可以由悬浮在非水的可水混溶性溶剂例如甘油中的泊洛沙姆407组成。泊洛沙姆可以制备为25％的在乙醇中的溶液，与甘油和山梨糖醇共混，并在37℃下调制以除去乙醇。当浸入温暖的人工唾液中时，不透明的糊剂转变为透明的水凝胶。当水与甘油交换并使泊洛沙姆407和山梨糖醇溶解时，聚合物体系的水合快于其溶解，在一分钟内产生相当体积的热敏澄清凝胶。该体系具有递送敏感活性物质例如但不限于过氧化氢、天然提取物/油和容易氧化的金属的潜力。

制备了几种半固体(糊状)水凝胶组合物用于评估。研究了聚合物(包括泊洛沙姆407、EG312、角叉菜胶、海藻酸钠)和多元醇载体(甘油、山梨糖醇、丙二醇)的几种组合。发现包含在甘油或甘油/乙醇载体中的泊洛沙姆407的糊剂是最优选的，因为它们提供最稳定的凝胶，而基于丙二醇的凝胶也是合适的，但在胶凝完成后溶解更快。使用乙醇作为共载体可以帮助溶解一些成分，并且任选地，大部分乙醇可以在糊剂形成之后蒸发。无水糊剂的示例性组成如下：

配方#	泊洛沙姆407	甘油	山梨糖醇	乙醇
					13-33	1	1	0	3
13-34	1	1	0.22	3

实施例14：包含低溶解度活性物质的水凝胶

四氢姜黄素为高度难溶性药物。它的水溶性为约6μg/mL，这严重限制了评估其作为药物的体外或体内效力的尝试，因为难以配制可以将四氢姜黄素有效递送至身体组织的组合物。因此，四氢姜黄素是对旨在递送低溶解度活性剂的组合物的有用参考。

在冷(4℃)去离子水中制备一系列水凝胶制剂。经由使用快速混合设备(FlackTek,Inc)进行分散，使各冷制剂液体负载有四氢姜黄素(0.3mg/mL凝胶)。使样品在4℃下相互作用48小时。将制剂以10,000rpm离心60秒以分离未溶解的活性物质。活性物质的饱和度经由280nm处的UV吸光度来确定。在所研究的水凝胶组合物的情况下，四氢姜黄素的溶解度增加高至其在水中的饱和点的35倍。

制备根据以下配方的液体水凝胶组合物(示出的量以重量百分比计)以评估四氢姜黄素溶解度：

发现四氢姜黄素在以下饱和浓度下可溶于以上测试凝胶：

/>

出乎意料地发现与水相比，四氢姜黄素的溶解度在负载到水凝胶配方中之后显著增加。发现四氢姜黄素在测试凝胶中的溶解度为85μg/mL至236μg/mL。发现基于泊洛沙姆的组分F-127、EG312和EG412是四氢姜黄素溶解度的主要驱动因素。

实施例15：进一步的配方开发

基于先前的配方1-1，制备以下另外的配方15-1、15-2和15-3

这些制剂中使用的透明质酸的分子量为约250kDa至350kDa。如以上实施例3所述，在25℃和37℃下进行粘度相关的测量。获得以下结果：

结果表明，配方15-1、15-2和15-3中的每一者在室温下均是流体(G'/G”比率小于1为流体)，而在室温下与粘蛋白混合之后，或升温至体温之后，这三个组合物转化为凝胶(G'/G”比率>1)。对于配方15-4、15-5和15-6在37℃下获得了类似的结果，预计在室温下的结果相应地类似。

认为椰油酰胺丙基甜菜碱充当稳定剂以改善氯化十六烷基吡啶

(CPC)抗菌剂的可用性和功效。因此，使用配方15-1与不含椰油酰胺丙基甜菜碱(而具有另外的1.5重量％水)的相同配方进行另外比较。在加速老化条件下，发现对于经CAPB稳定的制剂，CPC的浓度保持在100％，而在没有CAPB的情况下，CPC回收率降低至97％。

实施例16：氯己定制剂的物理稳定性

观察到包含氯己定的组合物15-4、15-5、15-6和15-7为不透明白色。认为这是由于在水凝胶聚合物基质内形成了不溶性氯己定复合物。由于聚合物基质包含大分子量阴离子聚合物，沉淀的氯己定复合物在凝胶基质内得到支撑并且不在重力作用下沉降。通过对制剂15-4和15-5的样品在2300rcf(相对离心力)下进行重力测试持续36小时，确认了该不透明性的重力稳定性。简而言之，在25℃下将样品负载到Lumisizer色散分析仪上的比色皿中。在25℃下在2300rcf下进行老化24小时，然后在10℃下老化另外12小时。通过相对于样品长度积分的穿过样品的光透射率来评价沉降。结果示于下表中：

结果显示，对于所测试的两种制剂，在整个实验中都保持不透明性。这是支持制剂的防止大量沉淀的物理稳定性的证据，大量沉淀可能不利地影响活性物质的递送，因此不利地影响功效。由于CHX保持均匀地分布，因此这不是问题。

实施例17：氯己定制剂的化学稳定性

已知氯己定经历降解形成对氯苯胺(PCA)，并且难以配制氯己定组合物以在储存或老化期间使化学稳定性最大化。在加速老化条件下评估制剂15-4、15-5和15-6以确定本公开内容的制剂是否使氯己定稳定而防止降解。使样品在4℃或40℃下保持13周，并在4周和13周时取样进行分析。结果示于下表，表示为ppm PCA/％氯己定：

发现在所研究的一些制剂中(例如，制剂15-6)，氯己定在储存期间经历可忽略的降解(与初始制剂相比，PCA水平基本上未改变)。

Claims (19)

1.一种液体热敏水凝胶，包含(a)线性聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)三嵌段共聚物(例如，泊洛沙姆407)、(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物(例如，ExpertGel 312或412)、和(c)水性载体或非水性多元醇载体。

2.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述水凝胶以0.1重量％至20重量％，例如1重量％至10重量％、或2重量％至8重量％、或3重量％至7重量％、或4重量％至6重量％、或约5重量％的量包含所述(a)线性PEG/PPG三嵌段共聚物。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的水凝胶，其中所述水凝胶以1重量％至20重量％，例如5重量％至15重量％、或5重量％至10重量％、或8重量％至12重量％、或约10重量％的量包含所述(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和PPG-SMDI共聚物。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的水凝胶，其中组分(b)为与PPG和SMDI的共聚物交联的线性PEG/PPG三嵌段共聚物，例如泊洛沙姆407/PPG-12/SMDI共聚物、或泊洛沙姆338/PPG-12/SMDI共聚物)。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的水凝胶，其中所述载体包括水、乙醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇和木糖醇，或其混合物。

6.根据权利要求5所述的水凝胶，其中所述载体为水(例如，没有任何多元醇保湿剂)。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的水凝胶，其中所述(a)线性PEG/PPG三嵌段共聚物为Pluronic F-127或泊洛沙姆407。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的水凝胶，其中所述水凝胶还包含以下中的一者或更多者：(d)聚乙二醇(PEG)聚合物、(e)聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)、(f)高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)、和(g)一种或更多种活性剂(例如，抗菌剂)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的水凝胶，其中所述水凝胶还包含聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)，例如卡波姆均聚物A型。

10.根据权利要求9所述的水凝胶，其中所述聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物为高度交联的聚合物，例如具有29,000mPa-s至40,000mPa-s的粘度，例如卡波姆974P NF；或轻度交联的聚合物，例如具有4,000mPa-s至11,000mPa-s的粘度，例如卡波姆971P NF。

11.根据权利要求9至10中任一项所述的水凝胶，其中所述水凝胶以0.05重量％至5重量％，例如0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.1重量％至0.5重量％、或约0.3重量％的量包含所述聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的水凝胶，其中所述水凝胶还包含高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)。

13.根据权利要求12所述的水凝胶，其中所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物的平均分子量为200,000Da至1,500,000Da，例如300,000Da至1,200,000Da、或300,000Da至700,000Da、或700,000Da至1,100,000Da、或300,000至450,000、或350,000Da至600,000Da、或900,000Da至1,100,000Da、或250,000Da至700,000Da、或250,000Da至500,000Da、或250,000Da至350,000Da、或约290,000Da、或约315,000Da、或约370,000Da、或约480,000Da、或约1,000,000Da。

14.根据权利要求13所述的水凝胶，其中所述水凝胶以0.01重量％至10重量％，例如0.01重量％至5重量％、0.05重量％至5重量％、0.1重量％至2重量％、或0.1重量％至1重量％、或0.3重量％至0.5重量％、或约0.4重量％的量包含所述透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的水凝胶，其中所述水凝胶还包含一种或更多种活性剂，例如氧化锌、氯化十六烷基吡啶

葡糖酸氯己定、丁子香酚、或其组合。

16.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述水凝胶包含(a)线性聚乙二醇(PEG)/聚丙二醇(PPG)三嵌段共聚物、(b)线性PEG/PPG三嵌段共聚物和聚丙二醇(PPG)-SMDI共聚物、(c)水性载体或非水性多元醇载体、(e)聚丙烯酸或聚丙烯酸酯聚合物(例如，丙烯酸均聚物)、以及(f)高分子量透明质酸或碱金属透明质酸盐聚合物(>100,000Da)；例如，其中所述水凝胶不包含聚乙二醇聚合物。

17.一种套件，包括根据权利要求1所述的水凝胶以及经口施用装置，例如注射器和/或针。

18.一种治疗或预防口腔疾病的方法，包括将根据权利要求1所述的水凝胶施用至所述口腔，其中所述口腔疾病为牙周病(包括牙龈炎和牙周炎)、龋齿、牙齿超敏反应、口臭、和口腔感染(例如，口腔粘膜的真菌或细菌感染)。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述水凝胶通过注射到所述口腔中，例如通过使用注射器(例如，具有窄孔针头)，例如注射到牙周腔、牙周袋、或龈袋中来施用。