CN116509794B - 一种口服温敏凝胶制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种口服温敏凝胶制剂，由温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分、药学上可接受的溶剂组成，所述温敏高分子材料为用于负载药学活性成分的温敏凝胶基质，所述的温敏高分子材料在所述口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为5％至40％；所述粘附剂在所述口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为0.5％至10％；所述药物活性成分在所述口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为0.1％至40％；余量为药学上可接受的溶剂。本发明还提供了一种口服温敏凝胶制剂的制备方法。本发明还提供了一种口服温敏凝胶制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的温敏凝胶制剂可构建通用性给药平台，通过搭载不同药学活性成分，可广谱性治疗消化道相关疾病。

Description

一种口服温敏凝胶制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医用生物材料领域，涉及一种口服温敏凝胶制剂及其制备方法，以及在食管肿瘤等消化道疾病广谱性治疗方面中的应用。
背景技术
食管癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，居世界恶性肿瘤发病率第8位。我国是食管癌的高发地区，90％以上为鳞状细胞癌，其恶性程度高、预后极差。多数食管癌确诊时已为晚期，主要采用以放、化疗及手术为主的综合治疗方式。然而传统的静脉给药化疗方式，存在全身给药毒副作用大、患者依从性差等问题，易产生化疗耐药。同时局部放疗，存在放疗效率有限、缺少对正常组织保护等不足，易产生放疗抵抗和正常组织急性损伤。
温敏凝胶是一种常用的药物载体，其随外界温度变化，可实现溶液-凝胶转变。药剂学中利用该特性可以在体内形成原位凝胶，有效提升局部药物浓度，实现局部药物递送，减少全身给药毒副作用。同时凝胶具有缓释特性，可持续缓慢释放药物，能够减少给药次数和用药周期。泊洛沙姆是由FDA批准应用于人体的药用辅料，具有良好的生物相容性。聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物(mPEG-PLGA-PLL)是本课题组自主设计合成的两亲性聚合物，是良好的药物载体，调节分子量大小和组分比例能自组装形成胶束，
如何有效缓解食管肿瘤患者全身化疗不良反应，提高放疗敏感性，减少正常组织放疗损伤，是急需解决的重要临床问题。目前国内外临床上针对食管肿瘤及相关疾病的原位治疗方法有限，因此，开发一种安全有效便捷的食管癌原位治疗凝胶具有重要的临床意义。
发明内容
针对现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种口服温敏凝胶制剂及其制备方法与应用。温敏凝胶可发挥“运输车”的作用，负载多种治疗药物或者治疗方式。通过体外局部加温如热贴等形式，触发口服温敏凝胶溶液在加热部位形成原位凝胶药物储库，解决目前食管肿瘤及消化道相关疾病原位治疗方法有限的问题。
第一方面，本发明提供了一种口服温敏凝胶制剂，由温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分、药学上可接受的溶剂组成。
所述温敏高分子材料为用于负载药学活性成分的温敏凝胶基质，在口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为5％至40％(w/w)；优选的，是10％至30％(w/w)。
其中温敏高分子材料选自下述：包括但不限于泊洛沙姆407(F127)、泊洛沙姆188(F68)、壳聚糖、壳聚糖衍生物、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸共聚物(mPEG-PLGA)、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物(mPEG-PLGA-PLL)、聚乙二醇-聚L-天冬氨酸衍生物嵌段共聚物(PEG-Pasp)、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLA-PEG)、聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇-聚DL-乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)、聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇嵌段共聚物(PEG-PLGA-PEG)、聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物(PCL-PEG-PCL)、聚环氧乙烷(PEO)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸(PAA)、聚N-异丙基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸-共-乙基丙烯酸乙酯、聚磷腈、聚氨酯、聚氨基酸、纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、明胶、果胶、卡拉胶、结冷胶、淀粉、黄原胶、阳离子瓜尔胶、琼脂、非纤维素多糖、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇或聚羧乙烯中之一或其任意组合。优选的是泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物，聚乙交酯丙交酯-聚乙二醇-聚乙交酯丙交酯嵌段共聚物中的任意一种或任意两种以上的任意比例的组合。
所述粘附剂能够与组织表面形成氢键、静电作用等促进凝胶与局部组织粘附，在口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为0.5％至10％(w/w)；优选的，是3％至5％(w/w)。
其中粘附剂选自下述：包括但不限于单宁酸、没食子酸、没食子酸丙酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、聚多巴胺、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、糖类、淀粉和其他具有粘性的药学可接受的物质。优选的是单宁酸、没食子酸、聚多巴胺、表没食子儿茶素没食子酸酯中的任意一种或任意两种以上的任意比例的组合。
所述药物活性成分在口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为0.1％至40％(w/w)。
其中药学活性成分选自下述药物中的任意一种或任意两种以上的任意比例的组合：包括但不限于化疗药物、放疗药物、靶向药物、抗炎药物、光声敏剂、离子螯合剂、局部麻醉药物、RNA。
进一步地，其中化疗药物选自下述：包括但不限于环磷酰胺、多西紫杉醇、10-羟基喜树碱、喜树碱、顺铂、卡铂、环铂、卡莫司汀、尼莫司汀、鲁比替康、9-氨基喜树碱、长春碱、长春新碱、卡倍他滨、去甲基斑蝥素、表柔比星、多柔比星、柔红霉素、阿霉素、奥沙利铂、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、替尼泊苷、依托泊苷、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、替加氟、丝裂霉素、米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康、三氧化二砷、5-氟尿嘧啶等。优选的，是顺铂、5-氟尿嘧啶、多西紫杉醇、表柔比星、阿霉素、三氧化二砷。
进一步地，其中放疗药物选自下述：包括但不限于3H、14C、18F、32P、60Co、67Cu、89Sr、89SrCl2、90Y、103Pd、125I、131I、137Cs、153Sm-EDTMP、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、186Re-HEDP、188Re、192Ir、198Au、211At、223Ra、225Ac、227Th、氨双唑钠、马蔺子素胶囊等。优选的，是甘氨双唑钠、32P、131I、90Y、166Ho、177Lu、188Re、223Ra、225Ac、227Th。
进一步地，其中靶向药物选自下述：包括但不限于曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、纳武单抗、派姆单抗、安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗等。优选的，是曲妥珠单抗、西妥昔单抗、纳武单抗。
进一步地，其中抗炎药物选自下述：包括但不限于阿司匹林、水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟尼柳、布洛芬、苯氧基布洛芬、酮基布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、地塞米松等。优选的，是双氯芬酸、地塞米松。
进一步地，其中光声敏剂选自下述：包括但不限于血卟啉类衍生物、卟吩姆钠、卟啉类化合物(血卟啉单甲醚)、酞菁类化合物(磺化铝酞酞菁、硅酞菁、锌酞菁)、稠环醌类化合物(竹红菌素、姜黄素、金丝桃素)、5-氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸甲酯盐酸盐、己基左旋利酸盐酸盐、二氢卟吩类(福托隆、帕力泊芬)等。优选的，是卟啉类化合物。
进一步地，其中离子螯合剂选自下述：包括但不限于乙二胺四乙酸二钠钙、二羟基丁二酸钠、柠檬酸钠、青霉胺、去铁胺、去铁酮、二巯基丁二酸、克清诺、地拉罗司等。优选的，是乙二胺四乙酸二钠钙。
进一步地，其中局部麻醉药物选自下述：包括但不限于罗哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、甲哌卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、苯佐卡因、达克罗宁等。优选的，是利多卡因、罗哌卡因。
进一步地，其中RNA选自下述：包括但不限于miRNA、lncRNA、siRNA、circRNA、saRNA、piRNA等。优选的，是siRNA、lncRNA。
其余为药学上可接受的溶剂。
药学上可接受的溶剂选自下述：包括但不限于注射用水、生理盐水、磷酸缓冲盐溶液、葡萄糖溶液、无酶水、细胞培养液中的一种或组合。优选的，是注射用水、无酶水。
第二方面，本发明提供了一种口服温敏凝胶制剂的制备方法，包括：
方法一：
(1)按质量百分比称取温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分和注射用水；所述的温敏高分子材料为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物和泊洛沙姆组合物任意比例的组合，所述的泊洛沙姆组合物为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188任意比例的组合；
(2)先将药学活性成分和聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于四氢呋喃(THF)中，再通过透析法诱导高分子材料自组装形成胶束的过程包封或吸附药学活性成分，制得含有药学活性成分的胶束溶液；
(3)将粘附剂溶于注射用水中，充分搅拌溶解得到粘附剂溶液；
(4)室温下真空蒸发(2)中胶束溶液除去溶剂中的THF；
(5)将泊洛沙姆组合物加入到(2)中制得的胶束溶液中，再加入(3)粘附剂溶液，充分搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得凝胶溶液。
方法二：
(1)按质量百分比称取温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分和注射用水；所述的温敏高分子材料为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物和泊洛沙姆组合物任意比例的组合，所述的泊洛沙姆组合物为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188任意比例的组合；
(2)先将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于少量四氢呋喃(THF)中，再通过透析法诱导高分子材料自组装形成胶束。后加入泊洛沙姆组合物充分搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液；
(3)将(2)中制得的温敏凝胶溶液在室温下真空蒸发去除四氢呋喃，再经过冻干制得温敏凝胶冻干粉末；
(4)使用注射用水溶解药学活性成分和粘附剂，充分溶解后加入至(3)中制得的温敏凝胶冻干粉末中，充分搅拌后置于4摄氏度冰箱中复溶制得载药温敏凝胶溶液。
方法三：
(1)按质量百分比称取温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分和注射用水；所述的温敏高分子材料为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物和泊洛沙姆组合物任意比例的组合，所述的泊洛沙姆组合物为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188任意比例的组合；
(2)先将聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物溶于二氯甲烷溶液中，加入药学活性成分，超声乳化后，再加入泊洛沙姆188水溶液，再次超声；然后室温下真空去除有机相，即得纳米粒混悬液；
(3)将粘附剂溶于注射用水中，充分搅拌溶解得到粘附剂溶液；
(4)将泊洛沙姆组合物加入到(2)中制得的纳米粒溶液中，再加入(3)粘附剂溶液，充分搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载药温敏凝胶溶液。
方法四：
(1)按质量百分比称取温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分和注射用水；
(2)将药学活性成分与粘附剂先加入至反应容器，加入注射用水进行溶解；
(3)在搅拌的条件下加入温敏高分子材料的组合物至步骤(2)中，之后将余量的水加入反应容器中，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
优选的，所述的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物和泊洛沙姆组合物为泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的质量比为1:1:1或者1:1.5:0.5或者1:1.7:0.3。
第三方面，本发明提供了一种口服温敏凝胶制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。具体涉及一种载多西紫杉醇的口服温敏凝胶以及针对食管肿瘤的治疗。通过使用环形热贴局部加热食管肿瘤的体外投影部位，使口服温敏凝胶溶液在体内肿瘤部位形成原位凝胶，缓释化疗药物发挥局部抗肿瘤作用。或者，涉及体表肿瘤如皮肤肿瘤、口腔肿瘤等，可采用局部注射或者外敷的形式发挥治疗作用。
第四方面，本发明提供了一种温敏凝胶制剂在制备保护放疗引起的正常器官组织损伤或者放疗增敏的药物中的应用，通过在正常组织表面形成一层温敏凝胶，该材料在一定程度上可减轻局部正常组织因放疗辐照引起的急性损伤。
在其中的一些实施例中，所述的一种温敏凝胶制剂可通过口服、灌注、局部注射或者外敷涂抹等形式应用于机体。具体的，本发明采用的制剂类型包括：口服制剂、灌注制剂、注射制剂或者外敷涂抹制剂。
在其中一些实施例中，所述的一种温敏凝胶制剂可通过口服的形式与局部肿瘤直接接触，可适用于口腔肿瘤、鼻咽肿瘤、食管肿瘤、胃部肿瘤、肠道肿瘤等消化道肿瘤。
在其中一些实施例中，所述的一种温敏凝胶制剂可通过负载不同治疗药物或者治疗方式实现协同治疗，例如放疗、光声治疗等。
本发明的口服温敏凝胶制剂，通过口服给药形式，用药途径便捷患者依从性高。采用生物相容性良好的制剂组分，具有较好的生物安全性。本凝胶在室温条件下为流动液体状态，控制温度变成胶状固体。调节凝胶组分比例，可以控制胶凝温度和胶凝时间。通过局部物理加温如环形热贴、远红外加热等方式，局部加热患者体外食管投影部位，使口服温敏凝胶在食管肿瘤部位粘附形成原位凝胶。同时，改变局部温度如饮冷热水等方式，可人为调控凝胶驻留时间。此外，该口服温敏凝胶制剂能够保护药物活性成分，在肿瘤部位形成原位凝胶药物储库，具有长效缓释作用。此外，本发明的温敏凝胶制剂可构建通用性给药平台，通过搭载不同药学活性成分，可广谱性治疗消化道相关疾病。
附图说明
图1：实施例1的口服温敏凝胶溶液和凝胶状态图。
图2：实施例1的口服温敏凝胶体外原位成胶示意图。
图3：实施例1的口服温敏凝胶扫描电子显微镜图。
图4：实施例1的口服温敏凝胶中聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物自组装形成胶束的透射电子显微镜图。
图5：实施例1的口服温敏凝胶体外溶蚀图。
图6：实施例1的口服温敏凝胶粘附性图。
图7：实施例1的口服温敏凝胶可注射性图。
图8：实施例1的口服温敏凝胶流变图。
图9:实施例1添加Dir染料后的口服温敏凝胶体内粘附性和降解图。
图10:实施例5中不同组分温敏凝胶制剂粘附性能比较图。
图11:实施例6中不同组分温敏凝胶制剂粘附性能比较图。
图12:实施例7中不同组分温敏凝胶制剂粘附性能比较图。
图13:实施例8中不同组分温敏凝胶制剂粘附性能比较图。
具体实施方式
实施例1：方法一制备不同配比口服温敏凝胶制剂
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。
先将mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，6小时后获得温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用剩下的注射用水定容溶剂质量百分比为68％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、15％(w/w)的泊洛沙姆407、5％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。
先将mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，6小时后获得温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用剩下的注射用水定容溶剂质量百分比为68％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、17％(w/w)的泊洛沙姆407、3％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。
先将mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，6小时后获得温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用剩下的注射用水定容溶剂质量百分比为68％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
实施例2:温敏凝胶表征
将实施例1中制备的温敏凝胶制剂置于温水浴中加热，每隔3秒观察凝胶胶凝情况，待胶凝后将半固态凝胶置于4冰浴中。如图1所示，加热后凝胶溶液由液态转变为半固态，冷却后凝胶又由半固态转变为液态，提示温敏凝胶制剂具有可逆的温敏特性。
将一直径为2cm的透明塑胶管固定于背景板中，局部使用恒温热贴加热使局部温度达到胶凝温度，后将实施例1中制备的温敏凝胶溶液注入，以此模拟人体口服温敏凝胶制剂在加热部位形成原位凝胶。如图2所示，温敏凝胶溶液在加热部位粘附胶凝形成原位凝胶。
将实施例1制备得到的口服温敏凝胶制剂冻干后进行扫描电镜检测，如图3所示，温敏凝胶制剂存在纤维网状结构。将实施例1中自组装形成的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物胶束进行透射电镜检测，如图4所示，聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物胶束呈圆形，直径在60nm左右，形态较均一。
将实施例1中制备的1ml温敏凝胶制剂置于西林瓶中，置于恒温摇床中待胶凝后称量初始凝胶质量并记录。后沿瓶壁加入1ml预热的生理盐水溶液，后置于恒温恒速摇床中，每隔一段时间取尽生理盐水，称量剩余凝胶质量并记录。如图5所示，温敏凝胶制剂在96小时降解完全。
将实施例1中制备的温敏凝胶溶液加热胶凝后涂布于手指上，等待5分钟观察凝胶组织粘附性。如图6所示，温敏凝胶胶凝后能够较好粘附于人体组织。
将实施例1中制备的温敏凝胶溶液用1ml注射器吸取，在注射器中加热成胶后进行注射。如图7所示，温敏凝胶制剂具有可注射特性。
将实施例1中制备的温敏凝胶制剂使用流变仪检测。如图8A所示温敏凝胶溶胶-凝胶转变温度为40.4℃；图8B所示凝胶具有剪切变稀性能；图8C所示凝胶具有自愈性；图8D表明凝胶在一定强度频率震荡下结构稳定；图8E表明凝胶随剪切速率变大，粘度逐渐降低；图8F表明凝胶具有自愈性。
将实施例1中制备的温敏凝胶制剂添加Dir染料后，使用小动物活体成像仪器观察口服温敏凝胶(F127-TA-PEAL)体内粘附性和降解性。如图9A所示Dir F127-TA-PEAL加热组，凝胶能够黏附于体外加热对应的食管部位，能够在食管部位黏附较长时间。如图9B荧光成像结果提示，温敏凝胶能够较长时间驻留在小鼠食管部位，并能通过肠道逐渐排泄降解。
实施例3:方法二制备口服温敏凝胶制剂
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。
先将mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，6小时后获得温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。将泊洛沙姆407和泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。经过冻干后得到温敏凝胶冻干粉末。使用68％的注射用水溶解单宁酸，充分溶解后将粘附剂溶液加入温敏凝胶冻干粉末中，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
实施例4:方法三制备口服温敏凝胶制剂
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。
先将mPEG-PLGA-PLL溶于500ul二氯甲烷中，再加入50ul注射用水，超声乳化后再加入5ml1％的泊洛沙姆188水溶液，再次超声乳化。然后室温下真空去除二氯甲烷，获得纳米粒混悬液。将单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将上述泊洛沙姆组合物加入纳米粒混悬液中，再加入粘附剂溶液，使用剩下的注射用水定容溶剂质量百分比为68％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
实施例5：方法四制备口服温敏凝胶制剂
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。
先将单宁酸溶于注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。在搅拌的条件下加入mPEG-PLGA-PLL、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
实施例6:口服温敏凝胶粘附性能测试
先将20％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析6小时，温敏高分子材料自组装形成温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。后使用注射用水定容溶剂质量百分比为80％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶溶液。
先将20％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析6小时，温敏高分子材料自组装形成温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液，后加入至温敏高分子胶束溶液中。后使用注射用水定容溶剂质量百分比为78％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含粘附剂和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶溶液。
食管粘附性能评估：取一块45°倾斜平台，其上覆盖固定猪食管黏膜组织，然后从距离平台5cm高度垂直滴落0.5ml胶凝化的凝胶，测量凝胶在平台上的滑行距离来间接评估不同组分凝胶的生物组织粘附性能。
如图10所示，结果显示，含粘附剂和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶滑行距离相较于含mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶短，具有更优的生物组织粘附性能(p<0.05)。
实施例7:口服温敏凝胶粘附性能测试
先将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188溶于80％(w/w)注射用水中，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含泊洛沙姆组合物的温敏凝胶溶液。
先将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。再加入10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188，后使用注射用水定容溶剂质量百分比为78％。，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含粘附剂和泊洛沙姆组合物的温敏凝胶溶液。
食管粘附性能评估：取一块45°倾斜平台，其上覆盖固定猪食管黏膜组织，然后从距离平台5cm高度垂直滴落0.5ml胶凝化的凝胶，测量凝胶在平台上的滑行距离来间接评估不同组分凝胶的生物组织粘附性能。
如图11所示，结果显示，含粘附剂和泊洛沙姆组合物的温敏凝胶滑行距离相较于含泊洛沙姆组合物的温敏凝胶短，具有更优的生物组织粘附性能(p<0.05)。
实施例8:口服温敏凝胶粘附性能测试
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析6小时，温敏高分子材料自组装形成温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，使用注射用水定容溶剂质量百分比为70％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含泊洛沙姆组合物和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶溶液。
先将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188溶于80％(w/w)注射用水中，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含泊洛沙姆组合物的温敏凝胶溶液。
先将20％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析6小时，温敏高分子材料自组装形成温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。后使用注射用水定容溶剂质量百分比为80％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶溶液。
食管粘附性能评估：取一块45°倾斜平台，其上覆盖固定猪食管黏膜组织，然后从距离平台5cm高度垂直滴落0.5ml胶凝化的凝胶，测量凝胶在平台上的滑行距离来间接评估不同组分凝胶的生物组织粘附性能。
如图12所示，结果显示，含泊洛沙姆组合物和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶滑行距离相较于含泊洛沙姆组合物的温敏凝胶和含mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶短，具有更优的生物组织粘附性能(p<0.05)。
实施例9:口服温敏凝胶粘附性能测试
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析6小时，温敏高分子材料自组装形成温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，使用注射用水定容溶剂质量百分比为70％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含泊洛沙姆组合物和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶溶液。
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析6小时，温敏高分子材料自组装形成温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为68％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得含粘附剂、泊洛沙姆组合物和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶溶液。
食管粘附性能评估：取一块45°倾斜平台，其上覆盖固定猪食管黏膜组织，然后从距离平台5cm高度垂直滴落0.5ml胶凝化的凝胶，测量凝胶在平台上的滑行距离来间接评估不同组分凝胶的生物组织粘附性能。
如图13所示，结果显示，含粘附剂、泊洛沙姆组合物和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶滑行距离相较于含泊洛沙姆组合物和mPEG-PLGA-PLL的温敏凝胶短，具有更优的生物组织粘附性能(p<0.05)。
实施例10：载多西紫杉醇的口服温敏凝胶的制备和应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的多西紫杉醇溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载多西紫杉醇，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载多西紫杉醇的温敏凝胶溶液。
食管癌皮下瘤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，皮下接种5*10^6个人食管癌细胞(TE-13)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、多西紫杉醇游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2ml多西紫杉醇注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、多西紫杉醇凝胶组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2ml多西紫杉醇温敏凝胶,在第0、4、8、12天共给药4次。
结果显示，与PBS组和多西紫杉醇游离药组相比，多西紫杉醇凝胶组能够长效杀伤肿瘤细胞，具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。
实施例11：载甘氨双唑钠的口服温敏凝胶的制备和应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的甘氨双唑钠溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载甘氨双唑钠，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将15％(w/w)的泊洛沙姆407和5％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载甘氨双唑钠的温敏凝胶溶液。
食管癌皮下瘤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，皮下接种5*10^6个人食管癌细胞(TE-13)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml；B、甘氨双唑钠游离药组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2ml甘氨双唑钠注射液；C、甘氨双唑钠凝胶组：瘤周注射1mg/ml，剂量为0.2ml甘氨双唑钠温敏凝胶。在给药后0，3，6，9天分别给予8Gy放射治疗，观察放疗结束后各组治疗效果。
结果显示，与PBS组和甘氨双唑钠游离药组相比，甘氨双唑钠凝胶组联合放疗具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。
实施例12：载曲妥珠单抗的口服温敏凝胶的制备和应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后在温敏高分子胶束溶液中加入13％(w/w)曲妥珠单抗，利用温敏高分子胶束充分吸附单抗药物。随后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将17％(w/w)的泊洛沙姆407和3％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载曲妥珠单抗的温敏凝胶溶液。
食管癌皮下瘤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，皮下接种5*10^6个人食管癌细胞(TE-13)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、曲妥珠单抗游离药组：瘤周注射0.8mg/ml，剂量为0.2ml曲妥珠单抗注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、曲妥珠单抗凝胶组：瘤周注射0.8mg/ml，剂量为0.2ml曲妥珠单抗温敏凝胶,在第0、4、8、12天共给药4次。
结果显示，与PBS组和曲妥珠单抗游离药组相比，曲妥珠单抗凝胶组能够长效杀伤肿瘤细胞，具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。
实施例13：载地塞米松的口服温敏凝胶的制备和应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的地塞米松溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载地塞米松，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载地塞米松的温敏凝胶溶液。
放疗诱导炎症模型建立：取10周龄雄性裸鼠，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：皮下注射PBS 0.2ml；B、地塞米松游离药组：皮下注射1mg/ml，剂量为0.2ml甘氨双唑钠注射液；C、地塞米松凝胶组：皮下注射1mg/ml，剂量为0.2ml甘氨双唑钠温敏凝胶。在给药后0，1，2，3天分别给予8Gy放疗照射皮下给药部位，观察放疗结束后各组皮下组织病理切片炎症情况。
结果显示，与PBS组和地塞米松游离药组相比，地塞米松凝胶组能更好地抑制放疗诱发的局部组织炎症情况(p<0.05)。
实施例14：载利多卡因的口服温敏凝胶的制备和应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的利多卡因溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载利多卡因，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载利多卡因的温敏凝胶溶液。
选取200-250g的雄性SD大鼠，随机分为3组，每组8只大鼠，分别为：A、生理盐水组：食管灌注生理盐水0.25ml；B、利多卡因游离药组：食管灌注利多卡因游离药，剂量为0.25ml；C、利多卡因凝胶组：在食管肿瘤体表投影部位使用热贴加热后，食管灌注利多卡因温敏凝胶溶液，剂量为0.25ml。此3组分别于术前2h测定各组大鼠机械缩足反射阈值作为基础值。
食管癌疼痛模型制备：使用2％戊巴比妥钠溶液4mg/100g腹腔注射麻醉大鼠，观其意识消失后，开腹在食管胃交界处粘膜下注射食管癌细胞和基质胶的混合液，关闭缝合皮肤，术后伤口碘伏消毒后，将大鼠置于安静、温暖、避强光的环境中喂养。
机械缩足反射阈值测定：通过对不同时间大鼠足底机械刺激阈值的检测，反应大鼠对机械刺激介导疼痛的耐受程度，足底机械刺激耐受阈值越大，提示疼痛敏感度越低。将大鼠置于底为0.5cm*0.5cm孔径铁网的透明有机玻璃箱中，适应环境30min，将校准的VonFrey细丝(2g、4g、6g、8g、10g、15g、26g弯曲力)垂直刺向邻近的小鼠的脚底直到细丝弯曲。每根细丝弯曲刺激持续1s，刺激五次，刺激时间间隔大于1分钟，从2g开始，逐渐升至26g。三次或三次以上明显的疼痛行为，例如：舔脚或缩脚的反应被认为是有效的疼痛反应。先前的克数被记录为机械痛阈。测定食管癌疼痛模型造模后的机械刺激痛阈，具体步骤如上述。当观察到大鼠足底机械刺激阈值明显下降后开始给药。每日观察给药后大鼠足底机械刺激阈值变化以及大鼠进食饮水等行为学变化。
结果显示，利多卡因游离药组作用时间较短，而利多卡因凝胶组相较于生理盐水组和游离药组，能够显著延长食管癌诱发的全身疼痛症状，大鼠进食饮水运动情况得到有效改善。
实施例15：载siBACH1的口服温敏凝胶的制备和应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用无酶水透析，6小时后获得温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后在温敏高分子胶束溶液中加入3％(w/w)siBACH1，利用温敏高分子胶束充分吸附核酸药物。随后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分无酶水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用无酶水定容溶剂质量百分比为65％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载siBACH1的温敏凝胶溶液。
食管癌皮下瘤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，皮下接种5*10^6个人食管癌细胞(TE-13)，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：瘤周注射PBS 0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；B、siBACH1游离药组：瘤周注射5nM，剂量为0.2ml的siBACH1注射液，在第0、4、8、12天共给药4次；C、siBACH1凝胶组：瘤周注射5nM，剂量为0.2mlsiBACH1温敏凝胶,在第0、4、8、12天共给药4次。
结果显示，与PBS组和siBACH1游离药组相比，siBACH1凝胶组能够长效杀伤肿瘤细胞，具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。
实施例16：口服温敏凝胶的制备及在食管放疗保护中的应用
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。先将单宁酸溶于68％注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。在搅拌的条件下加入mPEG-PLGA-PLL、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
食管放疗急性损伤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，随机分为2组，每组8只，分别为：A、PBS组：食管灌注PBS 0.2ml；B、温敏凝胶组：使用环形热贴加热小鼠体外食管投影部位，食管灌注剂量为0.2ml的温敏凝胶。在给药后0，1，2，3天分别给予食管部位8Gy放射治疗，放疗结束后取小鼠食管组织，观察局部细胞组织损伤情况和炎症情况。
结果显示，与PBS组相比，温敏凝胶组放疗引起的局部正常组织损伤更小，组织炎症情况更轻(p<0.05)。
实施例17：口服温敏凝胶的制备及在肺部放疗中食管黏膜保护的应用
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。先将单宁酸溶于68％注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。在搅拌的条件下加入mPEG-PLGA-PLL、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
肺部放疗食管急性损伤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，随机分为2组，每组8只，分别为：A、PBS组：食管灌注PBS 0.2ml；B、温敏凝胶组：使用环形热贴加热小鼠体外食管投影部位，食管灌注剂量为0.2ml的温敏凝胶。在给药后0，1，2，3天分别给予肺与食管重叠部位8Gy放射治疗，放疗结束后取小鼠食管组织，观察局部细胞组织损伤情况和炎症情况。
结果显示，与PBS组相比，温敏凝胶组肺部放疗引起的食管黏膜损伤更小，组织炎症情况更轻(p<0.05)。
实施例18：口服温敏凝胶的制备及在头颈部放疗中口腔黏膜保护的应用
称取10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL、10％(w/w)的泊洛沙姆407、10％(w/w)的泊洛沙姆188、2％(w/w)的单宁酸、其余为注射用水。先将单宁酸溶于68％注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。在搅拌的条件下加入mPEG-PLGA-PLL、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得温敏凝胶溶液。
头颈部放疗口腔黏膜急性损伤模型建立：取10周龄雄性裸鼠，随机分为2组，每组8只，分别为：A、PBS组：口腔灌注PBS 0.2ml；B、温敏凝胶组：使用环形热贴加热小鼠口腔部位，口腔灌注剂量为0.2ml的温敏凝胶，使凝胶粘附在口腔表面。在给药后0，1，2，3天分别给予鼻咽部位8Gy放射治疗，放疗结束后取小鼠口腔黏膜组织，观察局部细胞组织损伤情况和炎症情况。
结果显示，与PBS组相比，温敏凝胶组放疗引起的口腔黏膜损伤更小，组织炎症情况更轻(p<0.05)。
实施例19：载甘氨双唑钠的口服温敏凝胶的制备和在口腔癌中的放疗应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的甘氨双唑钠溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载甘氨双唑钠，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载甘氨双唑钠的温敏凝胶溶液。
口腔癌原位模型建立：取10周龄雄性裸鼠，100mg/mL 4-NQO(4-硝基喹啉-N-氧化物)加入至小鼠饮水。经过16周的4-NQO喂养后，后改用自来水喂养，每周三次监测小鼠口腔成瘤情况。成瘤后，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：口腔灌注PBS溶液0.2ml；B、甘氨双唑钠游离药组：口腔灌注甘氨双唑钠溶液0.2ml；C、甘氨双唑钠温敏凝胶组：使用环形热贴加热小鼠口腔部位，口腔灌注剂量为0.2ml的甘氨双唑钠温敏凝胶，使凝胶粘附在口腔表面。在给药后0，3，6，9天分别给予8Gy放射治疗，观察放疗结束后各组治疗效果。
结果显示，与PBS组和甘氨双唑钠游离药组相比，甘氨双唑钠凝胶组联合放疗具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。
实施例20：载顺铂的口服温敏凝胶的制备和在口腔癌中的治疗应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的顺铂溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载顺铂，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载顺铂的温敏凝胶溶液。
口腔癌原位模型建立：取10周龄雄性裸鼠，100mg/mL 4-NQO(4-硝基喹啉-N-氧化物)加入至小鼠饮水。经过16周的4-NQO喂养后，后改用自来水喂养，每周三次监测小鼠口腔成瘤情况。成瘤后，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：口腔灌注PBS溶液0.2ml；B、顺铂游离药组：口腔灌注0.2mg/ml的顺铂溶液0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；C、顺铂温敏凝胶组：使用环形热贴加热小鼠口腔部位，口腔灌注0.2mg/ml的顺铂温敏凝胶0.2ml，使凝胶粘附在口腔表面，在第0、4、8、12天共给药4次。
结果显示，与PBS组和顺铂游离药组相比，顺铂温敏凝胶组能够长效杀伤肿瘤细胞，具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。
实施例21：载顺铂的温敏凝胶的制备和在口腔癌中的治疗应用
先将10％(w/w)的mPEG-PLGA-PLL和13％(w/w)的顺铂溶于1ml四氢呋喃中，再将聚合物溶液置于透析袋中，用注射用水透析，温敏高分子材料自组装过程吸附包载顺铂，6小时后获得载药温敏高分子胶束溶液。室温下真空蒸发胶束溶液去除溶剂中的四氢呋喃。然后将2％(w/w)单宁酸溶于一部分注射用水中，充分搅拌溶解获得粘附剂溶液。将10％(w/w)的泊洛沙姆407和10％(w/w)的泊洛沙姆188加入至温敏高分子胶束溶液中，再加入粘附剂溶液，使用注射用水定容溶剂质量百分比为55％。充分震荡搅拌后置于4摄氏度冰箱中溶解，制得载顺铂的温敏凝胶溶液。
口腔癌原位模型建立：取10周龄雄性裸鼠，100mg/mL 4-NQO(4-硝基喹啉-N-氧化物)加入至小鼠饮水。经过16周的4-NQO喂养后，后改用自来水喂养，每周三次监测小鼠口腔成瘤情况。成瘤后，随机分为3组，每组5只，分别为：A、PBS组：口腔灌注PBS溶液0.2ml；B、顺铂游离药组：小鼠口腔肿瘤部位局部注射0.2mg/ml的顺铂溶液0.2ml，在第0、4、8、12天共给药4次；C、顺铂温敏凝胶组：小鼠口腔肿瘤部位局部注射0.2mg/ml的顺铂温敏凝胶0.2ml，使凝胶粘附在口腔表面，在第0、4、8、12天共给药4次。
结果显示，与PBS组和顺铂游离药组相比，顺铂温敏凝胶组能够长效杀伤肿瘤细胞，具有更明显的抑瘤效果(p<0.05)。

Claims (2)

1.口服温敏凝胶制剂在制备放疗增敏的药物中的应用；所述的口服温敏凝胶制剂由温敏高分子材料、粘附剂、药学活性成分、药学上可接受的溶剂制成，所述温敏高分子材料为用于负载药学活性成分的温敏凝胶基质，所述的温敏高分子材料在所述口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为5%至40%；所述粘附剂在所述口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为0.5%至10%；所述药物活性成分在所述口服温敏凝胶制剂中的质量百分比为0.1%至40%；余量为药学上可接受的溶剂；
所述的温敏高分子材料为聚乙二醇单甲醚-聚乳酸羟基乙酸-聚赖氨酸嵌段共聚物和泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的组合；粘附剂为单宁酸；
所述药物活性成分选自下述中的任意一种或者两种以上任意比例的组合：化疗药物、放疗药物、靶向药物、抗炎药物、光声敏剂、离子螯合剂、局部麻醉药物、RNA；
所述药学上可接受的溶剂选自：注射用水、生理盐水、磷酸缓冲盐溶液、葡萄糖溶液、无酶水、细胞培养液中的任意一种或者两种以上任意比例的组合。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：其中化疗药物选自环磷酰胺、多西紫杉醇、10-羟基喜树碱、喜树碱、顺铂、卡铂、环铂、卡莫司汀、尼莫司汀、鲁比替康、9-氨基喜树碱、长春碱、长春新碱、卡倍他滨、去甲基斑蝥素、表柔比星、多柔比星、柔红霉素、奥沙利铂、吉西他滨、培美曲赛、替莫唑胺、替尼泊苷、依托泊苷、长春地辛、长春氟宁、长春瑞宾、阿糖胞苷、甲氨蝶呤、替加氟、丝裂霉素、米托蒽醌、拓扑替康、伊立替康、三氧化二砷、5-氟尿嘧啶中的任意一种；
其中放疗药物选自3H、14C、18F、32P、60Co、67Cu、89Sr、89SrCl2、90Y、103Pd、125I、131I、137Cs、153Sm-EDTMP、153Sm、165Dy、166Ho、177Lu、186Re、186Re-HEDP 、188Re、192Ir、198Au、211At、223Ra、225Ac、227Th、甘氨双唑钠、马蔺子素中的任意一种；
其中靶向药物选自曲妥珠单抗、雷莫芦单抗、纳武单抗、派姆单抗、安罗替尼、阿帕替尼、贝伐珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、西妥昔单抗中的任意一种；
其中抗炎药物选自阿司匹林、水杨酸钠、水杨酸镁、水杨酸胆碱镁、双水杨酸酯、二氟尼柳、布洛芬、苯氧基布洛芬、酮基布洛芬、吲哚美辛、氟比布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁、地塞米松中的任意一种；
其中光声敏剂选自卟吩姆钠、血卟啉单甲醚、磺化铝酞酞菁、硅酞菁、锌酞菁、竹红菌素、姜黄素、金丝桃素、5-氨基酮戊酸、5-氨基酮戊酸甲酯盐酸盐、己基左旋利酸盐酸盐、福托隆、帕力泊芬中的任意一种；
其中离子螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠钙、二羟基丁二酸钠、柠檬酸钠、青霉胺、去铁胺、去铁酮、二巯基丁二酸、克清诺、地拉罗司中的任意一种；
其中局部麻醉药物选自罗哌卡因、普鲁卡因、氯普鲁卡因、甲哌卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因、左旋布比卡因、苯佐卡因、达克罗宁中的任意一种；
其中RNA选自 miRNA、lncRNA、siRNA、circRNA、saRNA、piRNA中的任意一种。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118059215B (zh) * 2024-01-23 2024-08-30 海南美安生物医药科技有限公司 一种妇科温敏型原位凝胶及其制备和应用
US12037446B1 (en) * 2024-02-26 2024-07-16 Imam Mohammad Ibn Saud Islamic University Thermoluminescence sensor and method of preparation thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102525882A (zh) * 2012-02-28 2012-07-04 上海市肿瘤研究所 一种纳米复合温敏凝胶剂及其制备方法和应用
CN102600066A (zh) * 2012-04-01 2012-07-25 山东喜丰田生态肥业有限公司 一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂
CN104083321A (zh) * 2014-07-04 2014-10-08 上海市肿瘤研究所 一种纳米复合温敏凝胶剂及其应用
CN106994117A (zh) * 2016-01-25 2017-08-01 上海市肿瘤研究所 一种治疗胆系肿瘤的药物纳米复合温敏凝胶剂
CN111632203A (zh) * 2020-06-05 2020-09-08 中国人民解放军陆军军医大学 一种用于预防手术后组织粘连的多功能超分子水凝胶及制备方法
CN112773887A (zh) * 2021-01-06 2021-05-11 温州医科大学 一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶
WO2021247774A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 The Johns Hopkins University Gel for use in gastrointestinal endoscopy and endodermal, epidermal, and other mucosal uses
WO2022098730A1 (en) * 2020-11-03 2022-05-12 Colgate-Palmolive Company Oral hydrogel compositions and uses
CN115916898A (zh) * 2020-02-07 2023-04-04 不列颠哥伦比亚大学 粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04006026A (es) * 2001-12-19 2005-03-31 Alza Corp Formulacion y forma de dosificacion para aumentar la biodisponibilidad oral de macromoleculas hidrofilitas.

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102525882A (zh) * 2012-02-28 2012-07-04 上海市肿瘤研究所 一种纳米复合温敏凝胶剂及其制备方法和应用
CN102600066A (zh) * 2012-04-01 2012-07-25 山东喜丰田生态肥业有限公司 一种含有扑热息痛的温度敏感凝胶缓释口服剂
CN104083321A (zh) * 2014-07-04 2014-10-08 上海市肿瘤研究所 一种纳米复合温敏凝胶剂及其应用
CN106994117A (zh) * 2016-01-25 2017-08-01 上海市肿瘤研究所 一种治疗胆系肿瘤的药物纳米复合温敏凝胶剂
CN115916898A (zh) * 2020-02-07 2023-04-04 不列颠哥伦比亚大学 粘膜粘附性聚合物药物递送组合物和方法
WO2021247774A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-09 The Johns Hopkins University Gel for use in gastrointestinal endoscopy and endodermal, epidermal, and other mucosal uses
CN111632203A (zh) * 2020-06-05 2020-09-08 中国人民解放军陆军军医大学 一种用于预防手术后组织粘连的多功能超分子水凝胶及制备方法
WO2022098730A1 (en) * 2020-11-03 2022-05-12 Colgate-Palmolive Company Oral hydrogel compositions and uses
CN112773887A (zh) * 2021-01-06 2021-05-11 温州医科大学 一种用于结肠黏膜修复的温敏凝胶

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Preparation of a Thermosensitive Gel Composed of a mPEG-PLGAPLL-cRGD Nanodrug Delivery System for Pancreatic Tumor Therapy;Ming Shen，等;ACS Appl. Mater. Interfaces(第7期);20530−20537 *
S. Collaud，等.Clinical evaluation of bioadhesive hydrogels for topical delivery of hexylaminolevulinate to Barrett's esophagus.Journal of Controlled Release.2007,第123卷203-210. *
Tannic Acid as a Degradable Mucoadhesive Compound;Mikyung Shin, 等;ACS Biomater. Sci. Eng.(第2期);687-696 *
刘明华，等.均匀设计法优选普鲁卡因温敏凝胶基质处方研究.临床合理用药杂志.2022,第15卷(第18期),第46页摘要、左栏第1段，第47页第2.1-2.2节，第48-49页第3节. *
原位凝胶制剂的研究进展;李玉慧;程鹏;翟光喜;;食品与药品;第21卷(第06期);500-504 *
均匀设计法优选普鲁卡因温敏凝胶基质处方研究;刘明华，等;临床合理用药杂志;第15卷(第18期);第46页摘要、左栏第1段，第47页第2.1-2.2节，第48-49页第3节 *

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