MXPA04006026A

MXPA04006026A - Formulacion y forma de dosificacion para aumentar la biodisponibilidad oral de macromoleculas hidrofilitas.

Info

Publication number: MXPA04006026A
Application number: MXPA04006026A
Authority: MX
Inventors: Peter E Daddona
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2001-12-19
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2005-03-31
Also published as: NZ533060A; US20030198619A1; IL162293A0; NO20043028L; CN1606432A; AU2002359793B2; KR20040066177A; HUP0402451A3; WO2003053401A2; ZA200405655B; AU2002359793A1; JP2005519884A; EP1465592A2; CA2471096A1; WO2003053401A3; HUP0402451A2

Abstract

La presente invencion incluye una formulacion y forma de dosificacion para mejorar la biodisponibilidad de macromoleculas hidrofilicas administradas oralmente; la formulacion de la presente invencion incluye un intensificador de permeacion, una macromolecula hidrofilica, y un vehiculo que exhibe propiedades de gelificacion in situ, tal como agente tensioactivo no ionico; la formulacion de la presente invencion es suministrada dentro del tracto gastrointestinal como un liquido que tiene por lo menos cierta afinidad por la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal; una vez liberada, se piensa que la formulacion liquida se difunde a traves de una o mas areas de la superficie de la membrana mucosa gastrointertinal, en donde el vehiculo de la formulacion sufre entonces una transicion a un gel bioadhesivo in situ; como un bioadhesivo, la formulacion de la presente invencion presenta la macromolecula hidrofilica y al intensificador de permeacion en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal a concentraciones suficientes para incrementar la absorcion de la macromolecula hidrofilica a traves de la membrana mucosa gastrointestinal durante un periodo; la forma de dosificacion de la presente invencion incorpora la formulacion de la presente invencion, puede disenarse para proveer la liberacion controlada de la formulacion dentro del tracto gastrointestinal durante un periodo deseado.

Description

Published: For two-letter codes and other abbreviations, refer to the "Guid- — with intemational search report ance Notes on Codes and Abbreviations" appearing ai the begin- ning ofeach regular issue of the PCT Gazette. (88) Date of publicatlon of the International search report: 15 January 2004 FORMULACION Y FORMA DE DOSIFICACION PARA AUMENTAR LA BIODISPONIBILIDAD ORAL DE MACROMOLECULAS HIDROFILICAS ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a formulaciones y formas de dosificación para aumentar la biodisponibilidad oral de macromoléculas hidrofílicas. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones de gelificación in situ que aumentan la biodisponibilidad oral de macromoléculas hidrofílicas, y a formas de dosificación que facilitan la administración oral de dichas formulaciones.

ESTADO DE LA TECNICA En términos de cumplimiento por el paciente, se considera en general que la administración oral de un agente terapéutico es muy superior a la administración parenteral. Esto es particularmente cierto en donde la naturaleza del agente terapéutico o la naturaleza de la condición que se está tratando, requiere dosificación diaria múltiple del agente terapéutico. Infortunadamente, a pesar de sus aplicaciones terapéuticas variadas y en expansión, se ha demostrado que es sumamente difícil administrar oralmente con éxito macromoléculas hidrofilicas, tales como polipéptidos y polisacáridos. Un desafío que se enfrenta cuando se intenta la administración oral de macromoléculas hidrofilicas, es el ambiente relativamente severo del tracto gastrointestinal superior el cual, debido a su pH relativamente bajo y la presencia de enzimas líticas, tiende a degradar las macromoléculas hidrofilicas, de modo que su valor terapéutico se ve comprometido. Sin embargo, aún cuando las macromoléculas hidrofilicas pueden protegerse de la degradación en el tracto gastrointestinal superior, su absorción a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal tiende a ser mínimo, produciendo biodisponibilidades orales reducidas. La absorción reducida de las macromoléculas hidrofilicas a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal, se atribuye en general a su carácter hidrofílico, gran tamaño y polaridades de carga densas. Debido a su biodisponibilidad oral reducida, las macromoléculas hidrofilicas deben administrarse en general parenteralmente (por ejemplo, mediante inyecciones subcutánea, intramuscular o intravenosa) para lograr un efecto terapéutico. Por lo tanto, sería altamente deseable proveer una formulación y forma de dosificación que mejore la biodisponibilidad oral de macromoléculas hidrofilicas, al grado de que la dosificación oral de dichas moléculas pueda ser posible. Más de un esfuerzo para mejorar la biodisponibilidad oral de macromoléculas hidrofilicas, se ha enfocado en el uso de intensificadores de permeación para aumentar la absorción de una molécula objetivo a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,424,289, asignada a ALZA Corporation de Mountain View, California, describe una formulación para mejorar la biodisponibilidad de la hormona del crecimiento humano (HGH) en el tracto gastrointestinal. La formulación descrita en dicha patente, incluye un aceite y un ¡ntensificador de permeación, y la formulación puede tabletearse en una forma de dosificación sólida. Cuando se pone a prueba usando un modelo de íleon de rata baldeado y ligado, la formulación descrita en dicha patente logró una biodisponibilidad de HGH de hasta 68%. Sin embargo, se ha demostrado que es difícil reproducir los resultados positivos logrados mediante la formulación descrita en dicha patente, bajo condiciones que simulen más estrechamente la administración oral de la formulación en un sujeto humano o animal. De esta manera, sería una mejora en la técnica proveer una formulación y forma de dosificación que mejoren más confiablemente la biodisponibilidad oral de macromoléculas hidrofílicas.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención incluye una formulación que provee biodisponibilidad incrementada de macromoléculas hidrofílicas administradas oralmente. Para que un ¡ntensificador de permeación aumente exitosamente la biodisponibilidad de una macromolécula hidrofílica dentro del tracto gastrointestinal, la concentración del ¡ntensificador de permeación debe mantenerse arriba de un cierto nivel critico en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Sin embargo, se ha encontrado que formulaciones convencionales que incluyen un intensificador de permeación y una macromolécula hidrofílica, se diluyen relativamente rápido después de su suministro dentro del tracto gastrointestinal. Debido a la dilución de dichas formulaciones, la concentración del intensificador de permeación se reduce en general abajo del nivel crítico para el intensificador de permeación, de modo que el intensificador de permeación es incapaz de aumentar significativamente la absorción de la macromolécula hidrofílica suministrada. Sin embargo, la presente invención provee una formulación de gelificación ¡n situ que es capaz de adherirse a la membrana mucosa gastrointestinal, y presentar concentraciones efectivas de un intensificador de permeación y una macromolécula hidrofílica deseada en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, de modo que se mejora la biodisponibilidad oral de la macromolécula hidrofílica. La formulación de la presente invención incluye un intensificador de permeación, una macromolécula hidrofílica, y un vehículo que exhibe propiedades de gelificación in situ, tal como un agente tensioactivo no iónico. La formulación de la presente invención se suministra dentro del tracto gastrointestinal como un líquido que tiene por lo menos cierta afinidad por la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Una vez liberada, se piensa que la formulación líquida se difunde a través de una o más áreas sobre la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, en donde el vehículo de la formulación sufre entonces una transición en un gel bioadhesivo in situ. Como un gel bioadhesivo, la formulación de la presente invención no sólo se adhiere a la membrana mucosa del tracto gastrointestinal, sino reduce también o minimiza la dilución del intensificador de permeación y la macromolécula hidrofílica incluida en la formulación, por fluidos y secreciones luminales. Por lo tanto, se piensa que la formulación de la presente invención aumenta la biodisponibilidad de una macromolécula hidrofílica determinada, presentando la macromolécula hidrofílica, junto con un intensificador de permeación adecuado, en la superficie de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal, a concentraciones suficientes para aumentar la absorción de la macromolécula hidrofílica a través de la membrana mucosa gastrointestinal durante un período. Aunque la formulación de la presente invención puede usarse para administrar cualquier macromolécula hidrofílica deseada, la formulación de la presente invención es particularmente útil para la administración oral de polipéptidos y polisacáridos. Como se usa en la presente, el término "polipéptido" abarca cualquier compuesto hidrofílico de ocurrencia natural o sintético que incluya dos o más residuos de aminoácido. Como se usa en la presente, el término "polisacárido" abarca cualquier carbohidrato hidrofílico de ocurrencia natural o sintético que contenga tres o más moléculas de azúcar simples. La presente invención incluye además una forma de dosificación que incorpora la formulación de la presente invención. La forma de dosificación puede ser cualquier cápsula farmacéuticamente aceptable capaz de suministrar la formulación de la presente invención. Por ejemplo, la forma de dosificación puede incluir una cápsula de gelatina dura o blanda. La forma de dosificación de la presente invención está diseñada de preferencia para retardar la liberación de la formulación hasta que la forma de dosificación haya pasado a través del estómago, y por lo menos entrado al intestino delgado. Por lo tanto, la forma de dosificación de la presente invención puede incluir un recubrimiento entérico diseñado para dirigir la liberación de la formulación a un punto deseado dentro del tracto gastrointestinal. En forma alternativa, la forma de dosificación de la presente invención puede incluir un dispositivo de suministro de liberación controlada, que ofrezca la flexibilidad de suministrar la formulación de la presente invención de acuerdo a algún patrón de liberación deseado. Por ejemplo, puede diseñarse una forma de dosificación de liberación controlada que suministre la formulación de la presente invención a una velocidad de orden cero, ascendente o descendente, dentro de un área objetivo del tracto gastrointestinal.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS Las figuras 1 a 5 ilustran varias vistas de formas de dosificación de liberación controlada de la presente invención, fabricadas usando cápsulas de gelatina dura. Las figuras 6 y 7 proveen vistas exterior y en sección transversal de una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 8 y 9 proveen vistas exterior y en sección transversal, de la forma de dosificación de liberación controlada ¡lustrada en las figuras 6 y 7 durante la operación. Las figuras 10 y 1 1 ¡lustran una segunda forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 12 y 13 ilustran una tercera forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 14A a 14D ilustran un método para formar un orificio de salida sellado para una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. Las figuras 15 y 16 ilustran una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención que tiene un orificio de salida sellado, fabricada como se muestra en las figuras 14A a 14D. Las figuras 17 a 19 ilustran un segundo método para formar un orificio de salida sellado para una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, fabricada usando una cápsula de gelatina blanda. La figura 20 provee una gráfica que ilustra la viscosidad de Cremophor EL (aceite de ricino etoxilado), un ejemplo de vehículo, como una función del contenido de agua medido usando un reómetro de Haake a 158 rad/s y 37°C. La figura 21 provee una gráfica que muestra el G' (módulo de almacenamiento), G" (módulo de pérdida) y d (G7G') de varias mezclas de Cremophor EL/agua medidos, usando un reómetro de Haake a 158 rad/s y 37°C. La figura 22 provee una gráfica que ilustra la viscosidad dinámica de varias mezclas de Cremophor EL/agua medida usando un reómetro de Haake a 37°C. La figura 23' provee una gráfica que ilustra la adhesión de varias mezclas de Cremophor EL/agua. La figura 24 provee una gráfica que ilustra el perfil de concentración de polisulfato sódico de pentosán (PPS) en plasma logrado en un modelo de íleon de rata baldeado/ligado (F/L), usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de cuatro pruebas. La figura 25 provee una gráfica que ilustra el por ciento de biodisponibilidad de PPS logrado en un modelo de íleon de rata F/L, usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de cuatro pruebas. La figura 26 provee una gráfica que ¡lustra el perfil de concentración de PPS en plasma logrado en un modelo de íleon de rata no baldeado/no ligado (NF/NL), usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 27 provee una gráfica que ilustra el por ciento de biodisponibilidad de PPS logrado en un modelo de íleon de rata NF/NL usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención, en donde las barras de error representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 28 provee una gráfica que ilustra los efectos de la dosis del intensificador de permeación sobre la concentración de PPS en plasma usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención, suministrada usando un modelo de íleon de rata NF/NL. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 29 provee una gráfica que ilustra los efectos que la dosis de la formulación tiene sobre el por ciento de biodisponibilidad logrado usando varias formulaciones de PPS de conformidad con la presente invención, las cuales se administraron usando modelos de íleon de rata F/L y NF/NL. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 30 provee una gráfica que describe el perfil de concentración en plasma y el por ciento de biodisponibilidad de PPS logrado usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención, incluyendo caprato de sodio como un intensificador de permeación, cada una de las formulaciones siendo administrada usando un modelo de íleon de rata NF/NL. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 31 provee una gráfica que describe el perfil de concentración en plasma y el por ciento de biodisponibilidad de PPS logrado usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención, incluyendo laurato de propilenglicol (PGL) como un agente reductor de viscosidad, cada una de las formulaciones siendo administrada usando un modelo de íleon de rata NF/NL. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 32 provee una gráfica que describe el perfil de concentración en plasma y el por ciento de biodisponibilidad de PPS logrado en perros, como resultado de la administración oral de una formulación de PPS de conformidad con la presente invención. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de por lo menos tres pruebas. La figura 33 provee una gráfica que ¡lustra el patrón de liberación ¡n vitro de una formulación de conformidad con la presente invención, suministrada mediante una forma de dosificación con recubrimiento entérico de conformidad con la presente invención. La figura 34 provee una gráfica que ilustra el por ciento de biodisponibilidad de heparina no fraccionada logrado usando una formulación de conformidad con la presente invención, administrada usando un modelo de íleon de rata F/L. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de tres pruebas. Las figuras 35 y 36 proveen gráficas que ilustran el por ciento de biodisponibüidad de heparina no fraccionada logrado usando diferentes formulaciones de conformidad con la presente invención, administradas usando un modelo de íleon de rata NF/NL. Las barras de error en las gráficas representan la desviación estándar de tres pruebas. La figura 37 provee una gráfica que describe el perfil de concentración en plasma y el por ciento de biodisponibilidad de heparina de bajo peso molecular (L WH) logrado usando una formulación de conformidad con la presente invención, administrada usando un modelo de íleon de rata NF/NL. Las barras de error en la gráfica que corresponden a la solución salina y la dosis i.v. representan la desviación estándar de tres pruebas, mientras que las barras de error en la gráfica para la formulación de gelificación representan la desviación estándar de cinco pruebas. La figura 38 provee una gráfica que describe el perfil de concentración en plasma y el por ciento de biodisponibilidad de desmopresina (dDAVP) logrado usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención, cada una de las formulaciones siendo administrada usando un modelo de íleon de rata NF/NL. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de tres pruebas. La figura 39 provee dos gráficas que ilustran la estabilidad de dDAVP con el tiempo cuando se incluye en una formulación de conformidad con la presente invención, en donde la primera gráfica ilustra la estabilidad de dDAVP en una formulación que no incluye un antioxidante, y la segunda gráfica ilustra la estabilidad de dDAVP en una formulación que incluye hidroxitolueno butilado (BHT) como antioxidante. La figura 40 provee una gráfica que ilustra los perfiles de liberación de dDAVP logrados usando diferentes formas de dosificación de conformidad con la presente invención, que incorporan formulaciones de dDAVP. La figura 41 provee una gráfica que describe los perfiles de concentración en plasma y el por ciento de biodisponibilidades de dDAVP logrados, usando diferentes formas de dosificación de conformidad con la presente invención. Las barras de error en la gráfica representan la desviación estándar de tres pruebas.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La formulación de la presente invención incluye una macromolécula hidrofílica, un intensificador de permeación, y un vehículo que exhibe propiedades de gelificación in situ. La formulación de la presente invención puede incluir también un agente reductor de viscosidad para facilitar aún más la difusión de la formulación a través de la superficie de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. Las cantidades precisas de cada componente de la formulación de la presente invención, variarán de acuerdo a varios factores. Entre dichos factores, están la macromolécula hidrofílica particular que se va a suministrar, la condición que se va a tratar, y la naturaleza del sujeto. Sin embargo, en cada caso, la cantidad de cada compuesto de la formulación de la presente invención se elige para facilitar el suministro de una cantidad de la macromolécula hidrofílica, suficiente para proveer un efecto terapéutico al sujeto. La macromolécula hidrofílica incluida en la formulación de la presente invención comprende en general de alrededor de 0.01% en peso a aproximadamente 50% en peso de la formulación. Aunque la formulación de la presente invención puede incorporar cualquier macromolécula hidrofílica que provea un efecto terapéutico, la formulación de la presente invención es particularmente útil para la administración oral de polipéptídos y polisacáridos terapéuticos. Polipéptidos específicos que pueden incluirse en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, insulina, hormona del crecimiento humano, IFN- , calcitonina de salmón, eritropoyetina (EPO), TPA (Activase), G-CSF (Neupogen), Factor VIII (Kogenate), péptido liberador de hormona del crecimiento, ß-casomorfina, inhibidor de renina, tetragastrina, pepstatinilglicina, leuprolida, empedopeptina, ß-lactoglobulina, análogos de TRH, inhibidores de ACE y ciclosporina. Ejemplos de polisacáridos que pueden incluirse en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, polisulfato sódico de pentosán (PPS), heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular (L WH). Además, la formulación de la presente invención puede incluir más de una macromolécula hidrofílica diferente. En donde más de una macromolécula hidrofílica se incorpore en la formulación de la presente invención, el por ciento en peso combinado de las macromoléculas hidrofílicas incluidas, representa entre alrededor de 0.01 % en peso y 50% en peso de la formulación. La cantidad específica de la macromolécula hidrofílica incluida en la formulación de la presente invención variará de acuerdo a la naturaleza de la macromolécula, la dosis de la macromolécula hidrofílica necesaria, la dosis de la formulación administrada y la biodisponibilidad de la macromolécula, cuando se suministra usando la formulación de la presente invención. Sin embargo, en cada caso, la formulación de la presente invención incluirá una cantidad de la macromolécula hidrofílica suficiente para crear y mantener un gradiente de concentración a través de la membrana mucosa gastrointestinal, de modo que se incremente la absorción de la macromolécula hidrofílica. El intensificador de permeación incluido en la formulación de la presente invención puede incluir cualquier entidad que sea compatible con la formulación de la presente invención, y mejore la absorción de la macromolécula hidrofílica elegida a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. Intensificadores de permeación adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), intensificadores de permeación de sales biliares, tales como desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, taurodihidrofusidato de sodio, dodecilsulfato de sodio, glicocolato de sodio, taurocolato, glicocolato, tauroqueno-desoxicolato, taurodesoxicolato, desoxicolato, glicodesoxicolato y ursodesoxicolato, intensificadores de permeación de ácido graso, tales como caprato de sodio, laurato de sodio, caprilato de sodio, ácido cáprico, ácido láurico y ácido caprílico, acil carnitinas, tales como palmitoil carnitina, estearoil carnitina, miristoil carnitina y lauroil carnitina, y salicilatos, tales como salicilato de sodio, 5-metoxi salicilato y salicilato de metilo. Los intensificadores de permeación abren en general las uniones firmes formadas entre las células epiteliales de la membrana mucosa gastrointestinal, y permiten de esta manera la difusión de las macromoléculas hidrofílicas en la membrana intestinal (es decir, mediante absorción pe celular). Aunque la cantidad del intensíficador de permeación incluido en la formulación de la presente invención variará en general entre alrededor de 11 % en peso y aproximadamente 30% en peso, la naturaleza y la cantidad precisa del intensíficador de permeación incluido en la formulación de la presente invención variará dependiendo de, por ejemplo, el sujeto anticipado, la macromolécula hidrofílica que se va a suministrar, la naturaleza del intensíficador de permeación mismo, y la dosis de la formulación que se va a administrar. Se ha encontrado en general que el desempeño del intensíficador de permeación depende críticamente de la concentración del intensíficador de permeación presente en o cerca de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Por lo tanto, la cantidad del intensíficador de permeación incluido en la formulación debe ser suficiente para mantener una concentración efectiva de intensíficador de permeación (es decir, una concentración arriba de la concentración crítica para el intensíficador de permeación usado) en o cerca de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, durante un período suficiente para incrementar la biodisponibilidad de la macromolécula hidrofílica. En donde sea posible, el intensificador de permeación debe elegirse de modo que el intensificador de permeación no sólo facilite la absorción de la macromolécula hidrofílica elegida, sino resista también a la dilución por los fluidos o secreciones luminales. El vehículo de la formulación de la presente invención permite que la formulación sufra una transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, a un gel bioadhesivo relativamente viscoso después de que la formulación ha sido suministrada dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto. El vehículo de la formulación de la presente invención se elige, de modo que la transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo a un gel bioadhesivo relativamente viscoso, ocurra después de que la formulación haya sido liberada dentro del tracto gastrointestinal, y haya tenido la oportunidad de llegar a la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Por consiguiente, el vehículo de la formulación de la presente invención permite la transición in situ de la formulación de un líquido a un gel bioadhesivo. Debido a sus propiedades bioadhesivas y de alta viscosidad, el gel formado por la formulación de la presente invención mantiene al intensificador de permeación y la macromolécula hidrofílica juntos en la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, y protege a ambos componentes de la dilución y degradación enzimática durante un período. Vehículos adecuados que exhiben propiedades de gelificación ¡n situ, incluyen agentes tensioactivos no iónicos que sufren una transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, a un estado de cristal líquido bioadhesivo relativamente viscoso, conforme absorben agua. Ejemplos específicos de agentes tensioactivos no iónicos que pueden usarse como el vehículo en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, Cremophor (por ejemplo, Cremophor EL y Cremophor RH), Incordas 30, aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polietileno 9, aceite de ricino de polietileno 15, succinato de polietilenglicol de d-c -tocoferilo (TPGS), monoglicéridos tales como miverol, agentes tensioactivos no iónicos basados en alcohol alifático, tales como olet-3, olet-5, éter oleílico de polioxilo 10, olet-20, estearet-2, estearet-10, estearet-20, cetearet-20, éter cetoestearílico de polioxilo 20, PPG-5 cetet-20 y triglicérido caprílico/cáprico de PEG-6, agentes tensioactivos no iónicos de copolímero de bloque de Pluronic® y tetronic, tales como Pluronic® L10, L31 , L35, L42, L43, L44, L62, L61 , L63, L72, L81 , L101 , L121 y L122, ésteres de ácido graso de polioxietilensorbitán, tales como Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 81 y Tween 85, y glicéridos etoxilados, tales como glicéridos de almendra de PEG-20, glicéridos de almendra de PEG-60, glicéridos de maíz de PEG-20 y glicéridos de maíz de PEG-60. En general, el vehículo de la formulación de la presente invención representará de alrededor de 35% en peso a aproximadamente 88% en peso de la formulación. De hecho, la cantidad y el tipo específico de vehículo incluido en la formulación de la presente invención puede variar dependiendo de, entre otros factores, el sujeto anticipado, la macromolécula hidrofílica que se va a suministrar, el intensificador de permeación elegido, y la cantidad de la macromolécula hidrofílica que se va a suministrar a través de la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. En donde un agente tensioactivo no iónico se use como el vehículo de la formulación de la presente invención, la viscosidad inicial de la formulación (es decir, la viscosidad exhibida por la formulación conforme es suministrada dentro del tracto gastrointestinal) y el tiempo que se requiere para que la formulación sufra una transición hasta un gel bioadhesivo, pueden controlarse por lo menos parcialmente mediante la adición de agua. Conforme se añade agua a una formulación que tiene un agente tensioactivo no iónico como el vehículo, la viscosidad inicial de la formulación aumenta. Sin embargo, conforme el contenido de agua aumenta, el incremento en la viscosidad de los agentes tensioactivos no iónicos tiende a ser no lineal. Con frecuencia, conforme el contenido de agua de un agente tensioactivo no iónico excede un cierto umbral, la viscosidad del agente tensioactivo no iónico aumenta rápidamente conforme el agente tensioactivo no iónico sufre una transición hasta su estado de gelificación. De esta manera, el control de la viscosidad inicial de una formulación que incluye un vehículo de agente tensioactivo no iónico, puede ser limitado. Sin embargo, puesto que los agentes tensioactivos no iónicos tienden a exhibir dicho comportamiento umbral, el tiempo que un vehículo de agente tensioactivo no iónico requiere para que sufra una transición a un gel bioadhesivo puede controlarse, por lo menos en parte, incluyendo mayores o menores cantidades de agua en la formulación. Si se desea una conversión relativamente rápida, puede proveerse más agua a una formulación que incluya un agente tensioactivo no iónico, poniendo de esta manera la formulación más cerca del umbral de contenido de agua al cual la formulación se convierte rápidamente en un gel bioadhesivo. En contraste, si se desea una conversión relativamente lenta, la formulación puede incluir menos agua o puede carecer de ella, poniendo de esta manera la formulación más lejos del umbral de gelificación. La formulación de la presente invención puede incluir también un agente reductor de viscosidad que reduzca la viscosidad inicial de la formulación. La reducción de la viscosidad inicial de la formulación puede facilitar aún más la difusión de la formulación de la presente invención a través de una o más áreas de la membrana mucosa gastrointestinal después de que la formulación se suministra dentro del tracto gastrointestinal, pero antes de que la formulación sufra una transición a un gel bioadhesivo. Ejemplos de agentes reductores de viscosidad que pueden usarse en la formulación de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polioxietileno 9, labratil, labrasol, capmul GMO (monooleato de glicerilo), capmul MC (monoglicérido y diglicérido de cadena media), capmul MCM C8 (monocaprilato de glicerilo), capmul MCM C10 (monocaprato de glicerilo), capmul GMS-50 (monoestearato de glicerilo), caplex 100 (didecanoato de propilenglicol), caplex 200 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol), caplex 800 (di-2-etil hexanoato de propilenglicol), captex 300 (tricaprilato/caprato de glicerilo), captex 1000 (tricaprato de glicerilo), captex 822 (triandecanoato de glicerilo), captex 350 (tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo), caplex 810 (tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo), capmul PG8 (monocaprilato de propileno), propilenglicol y laurato de propilenglicol (PGL). En donde un agente reductor de viscosidad se incluya en la formulación de la presente invención, el agente reductor de viscosidad representará en general hasta alrededor de 10% en peso de la formulación. Sin embargo, como es el caso de cada uno de los otros constituyentes de la formulación de la presente invención, la cantidad precisa del agente reductor de viscosidad incluido en la formulación de la presente invención puede hacerse variar, según se desee, para lograr una búsqueda después del beneficio terapéutico. Se piensa que la capacidad de la formulación de la presente invención para sufrir una transición de un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo a un gel bioadhesivo viscoso in situ, imparte ventajas funcionales a la formulación de la presente invención respecto a suministrar simplemente la formulación como un gel bioadhesivo. Por ejemplo, se piensa que el suministro de la formulación como un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, permite que la formulación se difunda más fácilmente a través de una o más áreas de la membrana mucosa gastrointestinal, antes de convertirse en un gel bioadhesivo relativamente viscoso. Esto permitiría que un volumen determinado de la formulación presente la macromolécula hidrofílica y el intensificador de permeación sobre un área mayor de la membrana mucosa gastrointestinal, aumentando de esta manera la cantidad de la macromolécula hidrofílica absorbida para un volumen de formulación determinado. Otra ventaja impartida por el suministro de la formulación de la presente invención, como un líquido de baja viscosidad relativamente no adhesivo, es que al hacerlo de esta manera, se piensa se reduce la adhesión indiscriminada de la formulación de la presente invención al material contenido dentro del lumen gastrointestinal. Como se aprecia fácilmente, si la formulación se suministró como una sustancia bioadhesiva, la formulación podría adherirse indiscriminadamente a los contenidos luminales en lugar de la membrana mucosa gastrointestinal, limitando la cantidad de la formulación disponible para adherirse a la membrana mucosa gastrointestinal. En casos extremos, si la formulación se suministró como una sustancia bioadhesiva, el volumen completo de la formulación suministrada puede ser encapsulado por los contenidos luminales, o puede adherirse a los mismos, antes de que la formulación haya tenido la oportunidad de adherirse a la membrana mucosa del tracto gastrointestinal y, en tales casos, los beneficios deseados de la formulación serían totalmente anulados. Para mejorar la estabilidad de la formulación de la presente invención, la formulación puede incluir un antioxidante o un conservador. Por ejemplo, puede usarse un antioxidante para aumentar la estabilidad a largo plazo de la macromolécula hidrofílica incluida en la formulación. Ejemplos específicos de antioxidantes adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido mélico, a-tocoferol, palmitato de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ascorbato de sodio y metabisuifato de sodio. Además, un antioxidante o conservador incluido en la formulación de la presente invención, puede estabilizar a más de un constituyente de la formulación. En forma alternativa, la formulación de la presente invención puede incluir más de un conservador o antioxidante diferente, cada conservador o antioxidante estabilizando uno o más componentes diferentes de la formulación. La presente invención incluye también una forma de dosificación para administración oral de la formulación de la presente invención. La forma de dosificación de la presente invención contiene la formulación de la presente invención, y debe ser capaz de suministrar la formulación de la presente invención, según se desee, dentro del tracto gastrointestinal del sujeto deseado. Para preservar la eficacia terapéutica de la macromolécula hidrofílica incluida en la formulación de la presente invención, la forma de dosificación de la presente invención se diseña de preferencia para suministrar la formulación en un punto más allá del tracto gastrointestinal superior. Por ejemplo, una forma de dosificación de conformidad con la presente invención puede incluir una cápsula de gelatina con recubrimiento entérico o de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Los recubrimientos entéricos permanecerán intactos en el estómago, pero comenzarán a disolverse una vez que hayan llegado al intestino delgado, después de liberar sus contenidos en uno o más sitios corriente abajo en el intestino (por ejemplo, el íleon y el colon). Los recubrimientos entéricos se conocen en la técnica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (1965), decimotercera edición, páginas 604-605, Mack Publishing Co., Easton, PA.; Polymers for Controlled Drug Delivery, capítulo 3, CRC Press, 1991 ; Eudragit® Coatings Rohm Pharma (1985); y patente de E.U.A. No. 4,627,851. Si se desea, el espesor y los constituyentes químicos de un recubrimiento entérico formado sobre una forma de dosificación de la presente invención, pueden seleccionarse para dirigir la liberación de la formulación de la presente invención dentro de una región específica del tracto gastrointestinal inferior. Materiales adecuados para formar recubrimientos entéricos para las formas de dosificación de la presente invención incluyen, por ejemplo, materiales seleccionados de los siguientes grupos: (a) materiales de ftalato, tales como ftalato de acetil celulosa, ftalato de diacetil celulosa, ftalato de triacetil celulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de cualquier celulosa de sodio, ftalato de éster de celulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etri-éster de celulosa, sales de metal alcalinotérreo de ftalato de acetato de celulosa, sal de calcio de ftalato de acetato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, sal de calcio de ftalato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o ftalato de acetato de polivinilo; (b) queratina, deratina, sanaractolú, salol (salicilato de fenilo), benzoato de betanaftil salol y acetotanino, salol con bálsamo del Perú, salol con tolú, salol con goma sática, salol y ácido esteárico y salol y laca; (c) gelatina formolada y resinas de intercambio y de gelatina entrelazada formolada; (d) ácido mirístico-aceite de ricino hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-sebo de carnero, ácido esteárico-bálsamo de tolú y ácido esteárico-aceite de ricino; (e) laca, laca amoniacada, laca amoniacada-salol, lanolina-laca, laca-alcohol de acetilo, laca-ácido de almidón-bálsamo de tolú y laca-estearato de n-butilo; (f) ácido abiético, abietato de metilo, benzoína, bálsamo de tolú, sandáraca, almáciga (alfóncigo) con tolú y almáciga con alcohol de acetilo; (g) ftalato de acetato de celulosa con laca, ftalato de acetato de inicio, ftalato de ácido polivinílico, ácido 2-etoxi-5-(2-hidroxietoxi)-metilcelulosa itálico, ftalatos ácidos de carbohidratos, zeína, laca-ácidos grasos insaturados de alquil resina, colofonia, mezclas de zeína y ftalato de carboximetilcelulosa; y (h) polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico, resinas acrílicas copoiiméricas de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico con ftalatos de díalilo, y copolímeros de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico con ftalato de dibutilo. Además, la forma de dosificación de la presente invención puede diseñarse como una forma de dosificación de liberación controlada que incluya un dispositivo de suministro de liberación controlada con recubrimiento entérico. Una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención puede proveer, por ejemplo, una velocidad de liberación de la formulación de orden cero, ascendente, descendente o pulsátil, durante un período que varía entre alrededor de 2 horas a aproximadamente 24 horas. De hecho, el período de suministro provisto por la forma de dosificación de la presente invención se puede hacer variar, según se desee, y puede estar fuera de la escala actualmente preferida de alrededor de 2 horas a aproximadamente 24 horas. Las figuras 1 a 5 ilustran varias formas de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención que usan cápsulas farmacéuticas duras 12 ("cápsulas duras"). En donde una cápsula dura 12 se use para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención, la cápsula dura 12 incluirá una formulación 14 de conformidad con la presente invención que incluye una macromolécula hidrofílica 15, y para expulsar la formulación 14, la cápsula dura 12 puede incluir también un artefacto osmótico 16. De preferencia, el artefacto osmótico 16 y la formulación contenida en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención, están separados por una capa de barrera 8 que es sustancialmente impermeable a fluidos. Una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención será recubierta en general con una membrana semipermeable 22, y puede incluir además un recubrimiento entérico (no ilustrado), como ya se describió. Para facilitar el suministro de la formulación 14 a partir de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención, la forma de dosificación 10 puede incluir un orificio de salida 24, y en donde se provea, el orificio de salida 24 puede extenderse sólo a través de la membrana semipermeable 22 o, en forma alternativa, el orificio de salida 24 puede extenderse hacia abajo a través de la pared 13 de la cápsula dura 12. Si es necesario para limitar o prevenir la fuga no deseada de la formulación 14, el orificio de salida 24 puede sellarse usando un cierre 26. Cualquier cápsula dura adecuada puede usarse para fabricar una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención. Por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,174,547, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia, describe varias formas de dosificación de liberación controlada de cápsula dura que incluyen cápsulas duras de dos piezas o de una pieza que son adecuadas para su uso en la fabricación de una forma de dosificación de liberación controlada de cápsula dura de conformidad con la presente invención. Además, la patente de E.U.A. No. 6,174,547 describe varias técnicas útiles para fabricar cápsulas duras de dos piezas y de una pieza. Materiales útiles para la fabricación de cápsulas duras útiles en una forma de dosificación de conformidad con la presente invención incluyen, por ejemplo, los materiales que se describen en la patente de E.U.A. No. 6,174,547, así como otros materiales disponibles comercialmente que incluyen gelatina, una gelatina tiolada, gelatina que tenga una viscosidad de 0.0015 a 0.003 pascales/seg, y una resistencia a la florescencia de hasta 150 gramos, gelatina que tenga un valor de florescencia de 160 a 250, una composición que comprenda gelatina, glicerina, agua y dióxido de titanio, una composición que comprenda gelatina, eritrosina, óxido de hierro y dióxido de titanio, una composición que comprenda gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potasio y dióxido de titanio, una composición que comprenda gelatina, acacia, glicerina y agua, y polímeros solubles en agua que permitan el transporte de agua y que se puedan formar en cápsulas. El artefacto osmótico 16 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura de la presente invención incluye una composición que se expande conforme absorbe agua, ejerciendo de esta manera una fuerza directriz-de empuje contra la formulación 14, y expulsando la formulación 14 de la forma de dosificación 0. El artefacto osmótico 16 incluye un polímero hidrofílico capaz de hincharse o expandirse tras interacción con agua o fluidos biológicos acuosos. Los polímeros hidrofílicos se conocen también como osmopolímeros, osmogeles e hidrogeles, y crearán un gradiente de concentración a través de la membrana semipermeable 22, con lo cual el fluido acuoso es incluido en la forma de dosificación 10. Polímeros hidrofílicos que pueden usarse para fabricar un artefacto osmótico 16 útil en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen, por ejemplo, óxidos de poli(alquileno), tales como óxido de poli(etileno), que tengan pesos moleculares promedio en peso de alrededor de 1 ,000,000 a aproximadamente 10,000,000, y carboximetilcelulosas alcalinas, tales como carboximetilcelulosa de sodio, que tengan pesos moleculares promedio en peso de alrededor de 10,000 a aproximadamente 6,000,000. Los polímeros hidrofílicos usados en el artefacto osmótico 16 pueden ser no entrelazados o entrelazados, con enlaces cruzados creados por enlaces covalentes o iónicos o regiones cristalinas de residuos después del hinchamiento. El artefacto osmótico 6 incluye en general de alrededor de 10 mg a aproximadamente 425 mg de polímero hidrofílico. El artefacto osmótico 16 puede incluir también de alrededor de 1 mg a aproximadamente 50 mg de una poli(celulosa) tal como, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilbutilcelulosa. Además, el artefacto osmótico 16 puede incluir de alrededor de 0.5 mg a aproximadamente 75 mg de un soluto osmóticamente efectivo, tal como una sal, ácido, amina, éster o carbohidrato seleccionado de sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y sorbitol. En donde se incluya, un soluto osmóticamente efectivo funciona para incluir el fluido a través de la membrana semipermeable 22 y en la forma de dosificación 10. Opcionalmente, el artefacto osmótico 16 puede incluir de 0% en peso a 3.5% en peso de un colorante, tal como óxido férrico. El peso total de todos los componentes en el artefacto osmótico 16, equivale a 100% en peso. De hecho, el artefacto osmótico 16 incluido en una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención no se limita a los componentes exactos o los pesos precisos de los componentes descritos en la presente. En donde se incluya, el artefacto osmótico 16 se formula simplemente para incluir agua en la forma de dosificación 10, y proveer una fuerza directriz-de empuje suficiente para expulsar la formulación 14 conforme se incluye agua y el artefacto osmótico 6 se expande. Otros polímeros hidrofílicos que pueden usarse en el artefacto osmótico 16 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen: metacrilato de poli-(hidroxialquilo) que tenga un peso molecular promedio en peso de 20,000 a 5,000,000; poli(vinilpirrolidona) que tenga un peso molecular promedio en peso de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrólitos; alcohol poli(vinílico) que tenga un bajo contenido de residuos de acetato, entrelazado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído, y que tenga un grado de polimerización de 200 a 300,000; una mezcla de metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa entrelazados; una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; una mezcla de hidroxipropiletilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de potasio; un copolímero hinchable en agua e insoluble en agua, de una dispersión de copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno entrelazados con de 0.0254 a aproximadamente 12.7 micrómetros de agente de entrelazamiento saturado por mol de anhídrido maleico por copolímero; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; gel de políoxietileno-polioxipropileno; gel de copolímero de bloque de polioxibutileno-polietileno; carbo goma; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliurea; gel de poliéter; gel de poliamida; gel policelulósico; gel de poligoma; hidrogeles inicialmente secos que incluyen y absorben agua que penetra el hidrogel vitreo, y reduce su temperatura de vidrio; carboxipolímero ácido de Carbopol®, un polímero de ácido acrílico y entrelazado con una polialilsacarosa, conocido también como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tenga un peso molecular promedio en peso de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros de anhídrido maleico-indeno hinchables en agua entrelazados; ácido poliacrílico Good-rite® que tenga un peso molecular promedio en peso de 100,000; polímero de óxido de polietileno Polyox® que tenga un peso molecular promedio en peso de 100,000 a 7,500,000 o más; copolímeros de injerto de almidón; y polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keps® formados de unidades de glucosa condensadas, tales como poliglurano entrelazado con diéteres. Otros polímeros hidrofílicos adecuados para su uso en una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, se describen en la patente de E.U.A. No. 3,865,108, patente de E.U.A. No. 4,002,173 y patente de E.U.A. No. 4,207,893, y en Handbook of Common Polymers, Scott y Roff, CRC Press, Cleveland, Ohio, 1971. En donde una capa de barrera 18 se provea entre el artefacto osmótico 16 y la formulación 1 , la capa de barrera 18 funciona para reducir al mínimo o prevenir el mezclado de la formulación 14 y la composición del artefacto osmótico 16, antes y durante la operación de la forma de dosificación 10. Al reducir al mínimo o prevenir el mezclado entre el artefacto osmótico 16 y la formulación 14, la capa de barrera 18 sirve para reducir la cantidad de formulación residual 14 que queda dentro de la forma de dosificación 10, una vez que el artefacto osmótico 16 ha cesado la expansión, o ha llenado el interior de la forma de dosificación 10. La capa de barrera sirve también para aumentar la uniformidad con la cual la potencia motriz del artefacto osmótico 16 es transferida a la formulación 14 incluida en la forma de dosificación 10. La capa de barrera se hace de una composición sustancialmente impermeable a fluidos, tal como una composición polimérica, un polietileno de alta densidad, una cera, un caucho, un estireno, butadieno, un polisilicón, un nylon, Teflón®, un poliestireno, un politetrafluoroetileno, polímeros halogenados, una mezcla de celulosa microcristalina de alto contenido de acetilo, o un polímero impermeable a fluidos de alto peso molecular. La membrana semipermeable 22 incluida sobre una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, es permeable al paso de fluidos tales como el fluido biológico acuoso presente dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto humano o animal, pero la membrana semipermeable 22 es sustancialmente impermeable al paso de la formulación 14 incluida en la forma de dosificación 10. La membrana semipermeable 22 es no tóxica, y mantiene su integridad física y química durante la operación del dispositivo de suministro de fármaco de la forma de dosificación 10. Además, mediante el ajuste del espesor o la constitución química de la membrana semipermeable 22, puede controlarse la velocidad de liberación o el perfil de la velocidad de liberación provisto por una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención. Aunque la membrana semipermeable 22 se puede formar usando cualquier material adecuado, la membrana semipermeable se formará en general usando materiales que incluyan polímeros semipermeables, homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y terpolímeros semipermeables. Los polímeros semipermeables se conocen en la técnica, como se ejemplifica en la patente de E.U.A. No. 4,077,407, y se pueden formar mediante procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, págs. 325 a 354, 1964, publicada por Interscience Publishers, Inc., New York. Los materiales poliméricos celulósicos son bien adecuados para su uso en la formación de una membrana semipermeable 22 aplicada a una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención. En donde se usen para formar una membrana semipermeable 22, los polímeros celulósicos tienen de preferencia un grado de sustitución (D.S.) sobre su unidad de anhidroglucosa, que varía de entre más de 0 hasta 3, inclusive. Como se usa en la presente, el término "grado de sustitución" significa el número promedio de grupos hidroxilo presentes originalmente en la unidad de anhidroglucosa que son reemplazados por un grupo de sustitución, o convertidos en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa puede ser sustituida parcialmente o completamente con grupos tales como grupos acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsulfamato, y grupos que forman polímeros semipermeables.

Los polímeros celulósicos que pueden usarse para formar una membrana semipermeable 22 para una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen, por ejemplo, ásteres de celulosa, éteres de celulosa y éteres-ésteres de celulosa. Típicamente, un polímero celulósico usado para crear una membrana semipermeable 22 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, se seleccionará del grupo que incluye acrilato de celulosa, diacrilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tri-alcanilatos de celulosa, mono-, di- y tri-alquenilatos, mono-, di- y tri-aroilatos, y similares. Materiales poliméricos celulósicos específicos que pueden usarse para formar la membrana semipermable 22 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: polímeros que incluyan acetato de celulosa que tenga un D.S. de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa que tenga un D.S. de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35%; y triacetato de celulosa que tenga un D.S. de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%; propionato de celulosa que tenga un D.S. de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%; propionato de acetato de celulosa que tenga un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; propionato de acetato de celulosa que tenga un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido de propionilo promedio de 39.2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4%; butirato de acetato de celulosa que tenga un D.S. de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo de 34 a 39%; butirato de acetato de celulosa que tenga un contenido de acetilo de 2 a 29.5%, un contenido de butirilo de 17 a 53% y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa que tengan un D.S. de 2.9 a 3, tales como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tengan un D.S. de 2.2 a 2.6, tales como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa y dicaprilato de celulosa; y ésteres de celulosa mixtos tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, palmitato de valerato de celulosa y heptanoato de acetato de celulosa. Otros polímeros semipermeables que pueden usarse para formar una membrana semipermeable 22 incluida sobre una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, incluyen los siguientes: acetato dimetílico de acetaldehído de celulosa; etilcarbamato de acetato de celulosa; metilcarbamato de acetato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamidas semipermeables; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros entrelazados selectivamente semipermeables formados por la coprecipitación de un polianión y un policatión, como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541 ,005, 3,541 ,006 y 3,546,142; polímeros semipermeables descritos por Loeb y Sourirajan y en la patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliestireno semipermeables; poli(estirensulfonato) de sodio semipermeable; cloruro de poli(vinilbenciltrimetil)amonio semipermeable; y polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad a fluidos de 10 a 10 (ce. x 25.4 micrómetros/cm.hr.atm) expresada como por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Dichos polímeros se conocen en la técnica, como se ejemplifica en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770, 3,916,889 y 4,160,020, y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J. R. y Roff, W. J., 1971 , publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio. Una membrana semipermeable 22 aplicada a una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, puede incluir también un agente regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto añadido que facilita la regulación de la permeabilidad a fluidos o el flujo de los mismos a través de la membrana semipermeable 22. El agente regulador de flujo puede ser un agente intensificador de flujo o un agente reductor de flujo, y puede preseleccionarse para aumentar o disminuir el flujo del líquido. Agentes que producen un incremento notable en la permeabilidad a fluidos tales como el agua, son con frecuencia esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una disminución notable a fluidos tales como el agua, son esencialmente hidrofóbicos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en la presente, es en general de aproximadamente 0.01 % a 20% en peso, o más. En una modalidad, los agentes reguladores de flujo incluyen alcoholes polihídricos, polialquilenglicoles, polialquilendioles, poliésteres de alquilenglicoles, y similares. Intensificadores de flujo típicos incluyen los siguientes: polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poli(etilenglicol-co-propilenglicol); glicoles de bajo peso molecular, tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol; polialquilendioles, tales como poli(1 ,3-propanodiol), poli(1 ,4-butanodiol) y poli(1 ,6-hexanodiol); dioles alifáticos, tales como 1 ,3-butilenglicol, 1 ,4-pentametilenglicol y 1 ,4-hexametilenglicol; alquilentrioles, tales como glicerina, ,2,3-butanotriol, 1 ,2,4-hexanotriol, 1 ,3,6-hexanotriol; y ésteres tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilengücol, y ésteres de acetato de glicerol. Agentes reductores de flujo representativos, incluyen los siguientes: ftalatos sustituidos con un grupo alquilo o alcoxi, o con un grupo alquilo y alcoxi, tales como ftalato de dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo y ftalato de [di(2-etilhexilo)]; ftalatos de arilo, tales como ftalato de trifenilo y ftalato de butilbencilo; sales insolubles, tales como sulfato de calcio, sulfato de bario y fosfato de calcio; óxidos insolubles, tales como óxido de titanio; polímeros en forma de polvo, gránulo y formas similares, tales como poliestireno, metacrilato de polimetilo, policarbonato y polisulfona; ésteres, tales como ésteres de ácido cítrico esterificados con grupos alquilo de cadena larga; llenadores inertes y sustancialmente impermeables al agua; y resinas compatibles con materiales formadores de pared basados en celulosa. Además, una membrana semipermeable 22 útil en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención puede incluir materiales tales como un plastificador, el cual imparte propiedades de flexibilidad y alargamiento a la membrana semipermeable 22. Ejemplos de materiales que harán que la membrana semipermeable 22 sea menos frágil, y que imparten mayor resistencia al desgarramiento a la membrana semipermeable 22, incluyen plastificadores de ftalato, tales como ftalato de dibencilo, ftalato de diexilo, ftalato de butil octilo, ftalatos de cadena recta de 6 a 11 carbonos, ftalato de di-isononilo y ftalato de di-isodecilo. Plastificadores adecuados incluyen además, por ejemplo, no ftalatos, tales como triacetina, azelato de dioctilo, talato epoxidado, trimelitato de tri-isoctilo, trimelitato de tri-isononilo, isobutirato de acetato de sacarosa y aceite de soya epoxidado. En donde se incorpore en una membrana semipermeable 22, un plastificador representará en general de alrededor de 0.01 % en peso a aproximadamente 2% en peso, o más, de ia formulación de la membrana. La expresión "orificio de salida", como se usa en la presente, comprende medios y métodos adecuados para liberar la formulación 14 contenida dentro de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención. Un orificio de salida 24 incluido en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención, puede incluir un pasaje, abertura, agujero, perforación, poro, y similares, a través de la membrana semipermeable 22, o a través de la membrana semipermeable 22 y la pared 13 de la cápsula 12, usada para formar la forma de dosificación de liberación controlada 10. En forma alternativa, el orificio de salida 24 puede incluir, por ejemplo, un elemento poroso, cubierta porosa, inserción porosa, fibra hueca, tubo capilar, inserción microporosa o cubierta microporosa. El orificio de salida 24 puede formarse mediante perforación mecánica o perforación con láser, desgastando un elemento desgastable, tal como un tapón de gelatina o un tapón de glucosa a presión, o plegando las paredes para formar el orificio de salida 24 cuando la forma de dosificación está en el ambiente de uso. En una modalidad, el orificio de salida 24 en la pared 3 se forma en el ambiente de uso en respuesta a la presión hidrostática generada dentro de la forma de dosificación de liberación controlada 10. Si se desea o es necesario, la forma de dosificación de liberación controlada 10 puede fabricarse con dos o más orificios de salida (no mostrados), para suministrar la formulación 14 durante el uso. Una descripción detallada de orificios y ejemplos de dimensiones máxima y mínima de orificios de salida usados en formas de dosificación de liberación controlada, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770, 3,916,899 y 4,200,098, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Si se incluye en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, un cierre 26 que sella el orificio de salida 24 puede proveerse mediante cualquiera de uno de varios medios. Por ejemplo, como se ilustra en la figura 4, el cierre 26 puede incluir simplemente una capa 28 de material que cubre el orificio de salida 24, y está dispuesto sobre una porción del extremo principal 20 de la forma de dosificación. En forma alternativa, como se muestra en la figura 5, el cierre 26 puede incluir un obturador 30, tal como un tapón atorado, de corcho o impermeable, formado o posicionado dentro del orificio de salida 24. Sin importar su forma específica, el cierre 26 comprende un material impermeable al paso de fluidos, tal como polietileno aluminizado de poliolefina impermeable a fluidos de alta densidad, caucho, silicio, nylon, flúor sintético, Teflón®, poliolefinas de hidrocarburo cloradas y polímeros de vinilo fluorados. Además, en donde se incluya, el cierre 26 puede formarse en cualquier forma adecuada usando cualquier técnica de fabricación adecuada. La forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención puede formarse también usando una cápsula de gelatina blanda (cápsula blanda), mostrada en las figuras 6 a 19. En donde una cápsula blanda se use para formar la forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, la forma de dosificación 10 incluye una cápsula blanda 32 que contiene una formulación 14 de la presente invención, incluyendo una macromolécula hidrofílica 15. Una capa de barrera 34 se forma alrededor de la cápsula blanda 32, y una capa osmótica 36 se forma alrededor de la capa de barrera 34. Al igual que la forma de dosificación de liberación controlada de cápsula dura ya descrita, una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de conformidad con la presente invención se provee también con una membrana semipermeable 22, la membrana semipermeable 22 siendo formada sobre la capa osmótica 36. Además, una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de conformidad con la presente invención, incluirá en general un recubrimiento entérico (no ¡lustrado) como se describió anteriormente. Un orificio de salida 24 se forma de preferencia a través de la membrana semipermeable 22, la capa osmótica 36 y la capa de barrera 34, para facilitar el suministro de la formulación 14 a partir de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La cápsula blanda 32 usada para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de la presente invención, puede ser una cápsula de gelatina convencional, y puede formarse en dos secciones o como una cápsula unitaria individual en su fabricación final. De preferencia, debido a la presencia de la capa de barrera 34, la pared 33 de la cápsula blanda 32 retiene su integridad y características tipo gel, salvo en donde la pared 33 se disuelve en el área expuesta al orificio de salida 24. Al mantenerse en general la integridad de la pared 33 de la cápsula blanda 32, se facilita el suministro bien controlado de la formulación 14. Sin embargo, cierta disolución de las porciones de la cápsula blanda 32 que se extienden del orificio de salida 24 durante el suministro de la formulación 14, puede acomodarse sin impacto significativo sobre la velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación de la formulación 14. Cualquier cápsula blanda adecuada puede usarse para formar una forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención. La cápsula blanda 32 puede fabricarse de conformidad con métodos convencionales, como una unidad de cuerpo individual que comprende una forma de cápsula patrón. Dicha cápsula blanda de cuerpo individual puede proveerse típicamente en tamaños de 3 a 22 minims (1 minimim siendo igual a 0.0616 mi), y en formas oval, oblonga, u otras formas.

La cápsula blanda 32 puede fabricarse también de conformidad con métodos convencionales, como una cápsula de gelatina dura de dos piezas que se ablanda durante la operación, tal como mediante hidratación. Dichas cápsulas se fabrican típicamente en formas patrón y varios tamaños patrón, diseñados convencionalmente como (000), (00), (0), (1 ), (2), (3), (4) y (5), en donde el número más grande corresponde ai tamaño de cápsula más pequeño. Sin embargo, si la cápsula blanda 32 se fabrica usando cápsula de gelatina blanda o cápsula de gelatina dura que se ablanda durante la operación, la cápsula blanda 32 puede formarse en formas y tamaños no convencionales, si se requiere o si se desea, para una aplicación particular. Por lo menos durante la operación, la pared 33 de la cápsula blanda 32 debe ser blanda y deformable para lograr una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado. La pared 33 de una cápsula blanda 32 usada para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de conformidad con la presente invención, tendrá típicamente un espesor que sea mayor que el espesor de la pared 13 de una cápsula dura 12 usada para crear una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura. Por ejemplo, las cápsulas blandas pueden tener un espesor de pared del orden de 254-1016 micrómetros, siendo típico alrededor de 508 micrómetros, mientras que las cápsulas duras pueden tener un espesor de pared del orden de 50.8-152.4 micrómetros, siendo típico aproximadamente 101.6 micrómetros. La patente de E.U.A. No. 5,324,280 describe la fabricación de varias cápsulas blandas usadas para la creación de formas de dosificación de liberación controlada de conformidad con la presente invención, y el contenido de la patente de E.U.A. No. 5,324,280 se incorpora en la presente como referencia. La capa de barrera 34 formada alrededor de la cápsula blanda 32 es deformable bajo la presión ejercida por la capa osmótica 36, y es de preferencia impermeable (o menos permeable) a fluidos y materiales que pueden estar presentes en la capa osmótica 36 y en el ambiente de uso durante el suministro de la formulación 14 contenida dentro de la cápsula blanda 32. La capa de barrera 34 es también de preferencia impermeable (o menos permeable) a la formulación 14 de la presente invención. Sin embargo, un cierto grado de permeabilidad de la capa de barrera 34 puede permitirse, si la velocidad de liberación o el perfil de la velocidad de liberación de la formulación 14 no es afectada en forma perjudicial. Puesto que es deformable bajo las fuerzas aplicadas por la capa osmótica 36, la capa de barrera 34 permite la compresión de la cápsula blanda 32 conforme la capa osmótica 36 se expande. Esta compresión, a su vez, fuerza la formulación 14 a partir del orificio de salida 24. De preferencia, la capa de barrera 34 es deformable a tal grado que la capa de barrera 34 crea un sello entre la capa osmótica 36 y la capa semipermeable 22 en el área en donde el orificio de salida 24 se forma. De esa manera, la capa de barrera 34 se deformará o fluirá a un grado limitado para sellar las áreas inicialmente expuestas de la capa osmótica 36 y la membrana semipermeable 22, cuando el orificio de salida 24 se está formando.

Materiales adecuados para formar la capa de barrera 34 incluyen, por ejemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel® (Du Pont), acetato de celulosa, pseudolátex de acetato de celulosa (tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,024,842), propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etil celulosa, pseudolátex de etil celulosa (tal como Surelease®, provisto por Colorcon, West Point, PA, o Aquacoat™ provisto por FMC Corporation, Filadelfia, PA), nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de polilactida glicolida, colágena, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, acetato de polietilen vinilo, tereftalato de polietileno, polibutadieno estireno, poliisobutileno, copolímero de poliisobutileno isopreno, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de polivinilideno-cloruro de vinilo, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, látex de ésteres de acrilato (tales como Eudragit®, provisto por Rohm Pharma, Darmstaat, Alemania), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros de bloque de óxido de propileno-óxido de etileno, copolímero de alcohol etilenvinílico, polisulfona, copolímero de etileno-alcohol vinílico, polixililenos, polialcoxisilanos, polidimetilsiloxano, elastómeros de polietilenglicol-silicón, acrílicos entrelazados con irradiación electromagnética, silicones, o poliésteres, acrílicos térmicamente entrelazados, silicones o poliésteres, caucho de butadieno-estireno, y mezclas de los mismos.

Materiales preferidos para la formación de la capa de barrera 34 i incluyen, por ejemplo, acetato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico y ésteres de ácido metacríiico, copolímeros de metacrilato de metilo y acrilato de etilo, y látex de ésteres de acrilato. Copolímeros preferidos incluyen los siguientes: poli(metacrilato de butilo), (metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, metacrilato de metilo) 1 :2:1 , 150,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT E; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1 , 800,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT NE 30 D; (ácido polimetracrílico, metacrilato de metilo) 1 :1 , 135,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT L; (ácido polimetacrílico, acrilato de etilo) 1 :1 , 250,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT L; (ácido polimetacrílico, metacrilato de metilo) 1 :2, 135,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT S; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1 :2:0.2, 150,000, comercializado bajo la marca EUDRAGIT RL; y poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1 :2:0.1 , 150,000, comercializado como EUDRAGIT RS. En cada caso, la relación x:y:z indica las relaciones molares de las unidades monoméricas, y el último número es el peso molecular promedio en número del polímero. Especialmente preferidos son acetato de celulosa que contenga plastificadores tales como citrato de tributil acetilo, y copolímeros de acrilato de etilo-metacriiato de metilo, tales como Eudragit NE. En donde se desee, un plastificador puede combinarse con el material usado para fabricar la cápsula blanda 32 o la capa de barrera 34. La inclusión de un plastificador aumenta las perspectivas de flujo del material, y mejora la viabilidad del material durante la fabricación de la cápsula blanda 32 o la capa de barrera 34. Por ejemplo, puede usarse gíicerina para plastificar gelatina, pectina, caseína o alcohol polivinílico. Otros plastificadores que pueden usarse para el presente propósito incluyen, por ejemplo, citrato de trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo, alcoholes polihídricos, triacetina, polietilenglicol, glicerol, propilenglicol, ésteres de acetato, triaceato de glicerol, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites, aceite mineral, aceite de ricino, y similares. En donde se incluya, la cantidad de plastificador en una formulación usada para crear una cápsula blanda 32, variará en general de alrededor de 0.05% en peso a aproximadamente 30% en peso, mientras que la cantidad de plastificador en una formulación usada para crear una capa de barrera 34 puede ser tan alta como de alrededor de 10% en peso a aproximadamente 50% en peso. La capa osmótica 36 incluida en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de conformidad con la presente invención, incluye una composición hidroactivada que se expande en presencia de agua, tal como la presente en fluidos gástricos. La capa osmótica 36 puede prepararse usando materiales tales como los descritos anteriormente con relación a la forma de dosificación de liberación controlada de cápsula dura descrita anteriormente. Puesto que la capa osmótica 36 incluye y/o absorbe fluido externo, se expande y aplica una presión contra la capa de barrera 34 y la pared 33 de la cápsula de gel 32, forzando de esta manera la formulación 14 a través del orificio de salida 24. Como se muestra en las figuras 6, 10 a 13 y 15 a 16, la capa osmótica 36 incluida en una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención puede configurarse, según se desee, para lograr una velocidad de liberación o perfiles de la velocidad de liberación deseados, así como una eficiencia de suministro deseada. Por ejemplo, la capa osmótica 36 puede ser una capa hidroactivada asimétrica (mostrada en las figuras 10 y 11 ), que tenga una porción más densa lejos del orificio de salida 24. La presencia de la capa hidroactivada asimétrica funciona para asegurar que la dosis máxima de la formulación 14 sea suministrada a partir de la forma de dosificación 10, conforme la sección más densa de la capa osmótica 36 se hincha y se mueve hacia el orificio de salida 24. Como se aprecia fácilmente con relación a las figuras, la capa osmótica 36 puede formarse en una o más secciones discretas 38 que no abarcan por completo la capa de barrera 34 formada alrededor de la cápsula blanda 32 (mostrada en las figuras 10 a 13). Como puede verse de las figuras 10 y 11 , la capa osmótica 36 puede ser un elemento individual 40 que se forma para ajustarse a la forma de la cápsula blanda 32 en el área de contacto. En forma alternativa, la capa osmótica 36 puede incluir dos o más secciones discretas 38 formadas para ajustarse a la forma de la cápsula blanda 32 en las áreas de contacto (mostradas en las figuras 12 y 13). La capa osmótica 36 puede fabricarse usando materiales conocidos y técnicas de fabricación conocidas. Por ejemplo, la capa osmótica puede fabricarse en forma conveniente mediante tableteado para formar una capa osmótica 36 de una forma y tamaño deseados. Por ejemplo, la capa osmótica 36 puede tabletearse en la forma de una superficie cóncava que sea complementaria a la superficie externa de la capa de barrera 34 formada sobre la cápsula blanda 32. Montaje adecuado tal como un punzón convexo en una prensa tableteadora convencional, puede proveer la forma complementaria necesaria para la capa osmótica. En donde se forme mediante tableteado, la capa osmótica 36 es granulada y comprimida, más que formada como un recubrimiento. Métodos para formar una capa osmótica mediante tableteado se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 4,915,949, 5,126,142, 5,660,861 , 5,633,01 1 , 5,190,765, 5,252,338, 5,620,705, 4,931 ,285, 5,006,346, 5,024,842 y 5,160,743, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. La membrana semipermeable 22 formada alrededor de la capa osmótica 36 es no tóxica, y mantiene su integridad física y química durante la operación de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La membrana semipermeable 22 se crea usando y comprimiendo una composición que no afecte en forma adversa al sujeto o los otros componentes de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La membrana semipermeble 22 es permeable al paso de fluidos tales como agua y fluidos biológicos, pero es sustancialmente impermeable al paso de la formulación 14 contenida dentro de la cápsula blanda 32, y de los materiales que forman la capa osmótica 36. Para facilitar su fabricación, se prefiere que el total de la capa formada alrededor de la capa osmótica 36, sea una membrana semipermeable 22. Las composiciones semipermeables usadas para formar la membrana semipermeable 22 son esencialmente no desgastables, y son insoiubles en fluidos biológicos durante la vida operacional del sistema osmótico. Los materiales ya descritos como adecuados para formar la membrana semipermeable 22 de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula dura descrita anteriormente, son también adecuados para formar la membrana semipermeable 22 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda. La velocidad de liberación o el perfil de la velocidad de liberación de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda, puede controlarse ajustando el espesor o la constitución química de la membrana semipermeable 22. La capa de barrera 34, capa osmótica 36 y capa semipermeable 22, pueden aplicarse a la superficie exterior de la cápsula blanda 32 mediante procedimientos de recubrimiento convencionales. Por ejemplo, pueden usarse procedimientos de moldeo, formación, pulverización o inmersión convencionales, para recubrir la cápsula blanda con cada capa que forme la composición. Un procedimiento de suspensión de aire que puede usarse para recubrir una o más capas sobre una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, se describe en la patente de E.U.A. No. 2,799,241 ; J. Am. Pharm. Assoc Vol. 48, pp. 451 -59, 1979; e ibja\ Vol. 49, pp. 82-84, 1960. Otros procedimientos de fabricación patrón se describen en Modern Plástic Encvclopedia, Vol. 46, pp. 62-70, 1969; y en Pharmaceutical Sciences, por Remington, decimoctava edición, capítulo 90, 1990, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa. Ejemplos de solventes adecuados para fabricar las varias capas de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, incluyen solventes orgánicos e inorgánicos inertes, que no perjudiquen en forma adversa los materiales, la cápsula blanda o la estructura mixta laminada final. Los solventes incluyen ampliamente, por ejemplo, miembros seleccionados del grupo que consiste de solventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, cicloalifáticos, aromáticos, solventes heterocíclicos, y mezclas de los mismos. Solventes específicos que pueden usarse para fabricar las varias capas de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención incluyen, por ejemplo, acetona, alcohol de diacetona, metanol, etanol, alcohol ¡sopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenglicol, acetato monoetílico de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta, 1 ,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos que contengan sales inorgánicas tales como sodio y acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, dicloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y meíanol. En una modalidad preferida, el orificio de salida 24 de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención se extenderá sólo a través de la capa semipermeable 22, la capa osmótica 36 y la capa de barrera 34 hacia la pared 33 de la cápsula blanda 32. Sin embargo, el orificio de salida 24 puede extenderse parcialmente en la pared 33 de la cápsula blanda 32, en tanto el orificio de salida 24 no atraviese por completo la pared 33. Cuando se expone al ambiente de uso, los fluidos en el ambiente de uso pueden disolver la pared 33 de la cápsula blanda 32, en donde la cápsula blanda 32 es expuesta en el orificio de salida 24, o la presión ejercida sobre la cápsula blanda 32 y la capa de barrera 34 por la capa osmótica 36, puede hacer que la pared 33 de la cápsula de gel 32 se rompa en donde quede expuesta al orificio de salida 24. En cualquier caso, el interior de la cápsula de gel 32 será puesto en comunicación de fluido con el ambiente de uso, y la formulación 14 será dispensada a través del orificio de salida 24 conforme la capa de barrera 34 y la cápsula blanda 32, son comprimidas. El orificio de salida 24 formado en la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda puede formarse mediante perforación mecánica, perforación con láser, desgastando un elemento desgastable, extracción, disolución, estallido o lixiviación de un formador de pasajes a partir de la pared mixta. El pasaje puede ser un poro formado lixiviando sorbitol, lactosa, o similares, a partir de una pared o capa, como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,200,098. Esta patente describe poros de porosidad y tamaño controlados formados mediante disolución, extracción o lixiviación de un material desde una pared, tal como sorbitol a partir de acetato de celulosa. Una forma preferida de perforación con láser, es el uso de un láser pulsado que remueve cada vez más, más material hacia la profundidad deseada para formar el orificio de salida 24. Se prefiere actualmente que una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, incluya mecanismos para sellar cualquier porción de la capa osmótica 36 expuesta en el orificio de salida 24. Dicho mecanismo de sellado evita que la capa osmótica 36 lixivie del sistema durante el suministro de la formulación 14. En una modalidad, el orificio de salida 24 es perforado, la porción expuesta de la capa osmótica 36 es sellada por la capa de barrera 34 que, debido a sus características tipo elástico semejantes al caucho, fluye hacia fuera alrededor de la superficie interior del orificio de salida 24 durante y/o después de la formación del orificio de salida 24. De esa forma, la capa de barrera 34 sella efectivamente el área entre la capa osmótica 34 y la capa semipermeable 22. Esto puede verse más claramente en la figura 9. Para fluir y sellar, la capa de barrera 34 debe tener una consistencia fluida tipo caucho a la temperatura a la cual ocurre la operación del sistema. Se prefieren materiales tales como copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, especialmente Eudragit NE 30D, provisto por RohmPharma, Darmstaat, Alemania. Una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda que tiene dichos mecanismos de. sellado, puede prepararse recubriendo secuencialmente la cápsula blanda 32 con una capa de barrera 34, una capa osmótica 36 y capa semipermeable 22, y haciendo entonces el orificio de salida 24 para concluir la forma de dosificación 10. En forma alternativa, puede usarse un tapón 44 para formar el mecanismo de sellado deseado para las porciones expuestas de la capa osmótica 36. Como se muestra en las figuras 14A a 14D, puede formarse un tapón 44 proveyendo un agujero 46 en la membrana semipermeable y la capa de barrera (mostrada como una membrana mixta individual 48). El tapón 44 se forma entonces llenando el agujero 46 con, por ejemplo, un polímero líquido que puede ser curado mediante calor, radiación, o similares (mostrado en la figura 14C). Polímeros adecuados incluyen adhesivos de unión de policarbonato y similares, tales como, por ejemplo, Locite® 3201 , Locite® 3211 , Locite® 3321 y Locite® 3301 , comercializados por Locite Corporation, Hartford, Connecticut. El orificio de salida 24 es hecho en el tapón para exponer una porción de la cápsula blanda 32. Una forma de dosificación terminada que tiene un sello tipo tapón se ilustra en una vista general de la figura 15, y en sección transversal en la figura 16. Otra forma de preparar una forma de dosificación que tiene un sello formado sobre la superficie interior del orificio de salida, se describe con relación a las figuras 17 a 19. En la figura 17, una cápsula blanda 32 (mostrada sólo parcialmente) ha sido recubierta con la capa de barrera 34 y una capa osmótica 36. Antes de recubrir la membrana semipermeable 22, una sección de la capa osmótica 36 que se extiende hacia abajo hasta la capa de barrera 34, pero no a través de la misma, es removida a lo largo de la línea A-A. Entonces, una membrana semipermeable 22 es recubierta sobre la forma de dosificación 10 para dar un precursor de la forma de dosificación tal como el que se ilustra en la figura 18. Como puede verse de la figura 18, la porción de la cápsula de gel 32 en donde el orificio de salida 24 se formará, es cubierta por la membrana semipermeable 22 y la capa de barrera 34, pero no la capa osmótica 36. En consecuencia, cuando un orificio de salida 24 se forma en esa porción de la forma de dosificación 10, como puede verse más claramente en la figura 19, la capa de barrera 34 forma un sello en la unión de la membrana semipermeable 22 y la capa expansible 20, de modo que los fluidos pueden pasar hacia la capa osmótica 36 sólo a través de la membrana semipermeable 22. Por consiguiente, la capa osmótica 36 no es lixiviada de la forma de dosificación 10 durante la operación. El aspecto de sellado de la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, permite que la velocidad de flujo de los fluidos hacia la capa osmótica 36 sea controlada cuidadosamente controlando las características de flujo de fluido de la membrana semipermeable 22. Las varias capas que forman la capa de barrera, capa expandible (cuando no se trata de una composición tableteada) y capa semipermeable, pueden aplicarse mediante métodos de recubrimiento convencionales, tal como se describe en la patente de E.U.A. No. 5,324,280, incorporada previamente en la presente como referencia. Aunque la capa de barrera, capa expandible y capa semipermeable que forman la pared de capas múltiples sobrepuesta sobre la cápsula blanda, se han ilustrado y descrito por conveniencia como capas individuales, cada una de esas capas puede ser un cuerpo mixto de varias capas. Por ejemplo, para aplicaciones particulares, puede ser deseable recubrir la cápsula blanda con una primera capa de material que facilite el recubrimiento de una segunda capa que tenga las características de permeabilidad de la capa de barrera. En ese caso, la primera y segunda capas comprenden la capa de barrera como se usa en la presente. Consideraciones similares se aplicarían a la capa semipermeable y la capa expandible. En la modalidad mostrada en las figuras 10 y 1 1 , la capa de barrera 34 es recubierta primero sobre la cápsula de gelatina 12, y entonces la capa osmótica 36 tableteada es adherida a la cápsula blanda recubierta con la capa de barrera con un adhesivo biológicamente compatible. Adhesivos adecuados incluyen, por ejemplo, pasta de almidón, solución de gelatina acuosa, solución acuosa de glicerina/gelatina, adhesivos basados en acetato de vinilo-acrilato, tales como adhesivos Duro-Tak (National Starch and Chemical Company), soluciones acuosas de polímeros hidrofílicos solubles en agua tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, y similares. Esa forma de dosificación intermedia es recubierta entonces con una membrana semipermeable. El orificio de salida 24 se forma en el costado o extremo de la cápsula blanda 32 opuesto a la capa osmótica 36. Conforme la capa osmótica 36 incluye fluido, se hincha.

Puesto que es constreñida por la membrana semipermeable 22, la capa osmótica 36 comprime la cápsula blanda 32 conforme la capa osmótica 36 se expande, expresando de esta manera la formulación 14 desde el interior de la cápsula blanda 32 en el ambiente de uso. Como se mencionó anteriormente, la forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda de la presente invención, puede incluir una capa osmótica formada de una pluralidad de secciones discretas. Puede usarse cualquier número deseado de secciones discretas, pero típicamente el número de secciones discretas variará de 2 a 6. Por ejemplo, dos secciones 38 pueden ajustarse sobre los extremos de la cápsula blanda 32 recubierta con capa de barrera, como se ilustra en las figuras 12 y 13. La figura 12 es un esquema de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda con los varios componentes de la forma de dosificación indicados por líneas punteadas, y la cápsula blanda 32 indicada por una línea continua. La figura 13 es una vista en sección transversal de una forma de dosificación de liberación controlada 10 de cápsula blanda concluida que tiene dos secciones expandibles discretas 38. Cada sección expandible 38 se forma convenientemente mediante tableteado a partir de gránulos, y es unida en forma que se pueda adherir a la cápsula blanda 32 recubierta con capa de barrera, de preferencia sobre los extremos de la cápsula blanda 32. Entonces, una capa semipermeable 22 es recubierta sobre la estructura intermedia, y un orificio de salida 24 se forma en un lado de la forma de dosificación entre las secciones expandibles 38. Conforme las secciones expandibles 38 se expanden, la formulación 14 será expresada desde el interior de la cápsula blanda 32 en una forma controlada para proveer el suministro de liberación controlada de la formulación 14. Las formas de dosificación de liberación controlada de cápsula dura y cápsula blanda preparadas de conformidad con la presente invención, pueden construirse como se desee para proveer la liberación controlada de la formulación de la presente invención, a una velocidad de liberación o perfil de la velocidad de liberación deseado, durante un período deseado. De preferencia, las formas de dosificación de la presente invención se diseñan para proveer la liberación controlada de la formulación de la presente invención durante un período prolongado. Como se usa en la presente, la frase "período prolongado" indica un período de dos o más horas. Típicamente, para aplicaciones farmacéuticas en veterinaria y en humanos, un período prolongado deseado puede ser de 2 horas a 24 horas, con más frecuencia de 4 horas a 12 horas, o de 6 horas a 10 horas. Para muchas aplicaciones, puede ser preferible proveer formas de dosificación que sólo necesiten ser administradas una vez al día. Otros dispositivos de suministro de liberación controlada que pueden usarse para crear una forma de dosificación de liberación controlada de la presente invención, se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 4,627,850 y 5,413,572, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia. Se piensa que una forma de dosificación de liberación controlada proveerá ventajas funcionales no alcanzables por cápsulas con recubrimiento entérico que provean una liberación de bolo o descarga de dosis de sus contenidos. El control de la liberación de la formulación de la presente invención dentro del tracto gastrointestinal con el tiempo, facilita mayor control de la concentración de la macromolécula hidrofílica en plasma suministrada usando la formulación de la presente invención. A su vez, un mayor control de la concentración de la macromolécula hidrofílica en plasma suministrada, facilita la tarea de lograr y mantener niveles terapéuticos de la macromolécula hidrofílica dentro del sujeto, y puede facilitar o eliminar también efectos secundarios. Además, se piensa que, respecto a una dosis de bolo, el suministro controlado de la formulación de la presente invención aumentará aún más la biodisponibilidad de la macromolécula hidrofílica incluida en la formulación. Sin que sea limitada a algún mecanismo específico, se piensa que la liberación controlada de la formulación de la presente invención puede aumentar la biodisponibilidad de la macromolécula hidrofílica suministrada, al permitir que la formulación tenga mayores oportunidades de llegar y adherirse a la membrana mucosa del tracto gastrointestinal. Idealmente, la formulación de la forma de dosificación es liberada en o cerca de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal, de modo que la formulación puede llegar y difundirse fácilmente a través de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal con interferencia limitada por los contenidos luminales. Sin embargo, si la formulación es liberada en un sitio que está relativamente lejos de la membrana mucosa gastrointestinal, existe una mayor probabilidad de que se evite que la formulación completa, o parte de la misma, llegue a la membrana mucosa gastrointestinal debido a la interferencia por los contenidos luminales. Infortunadamente, la colocación precisa de la forma de dosificación de la presente invención respecto a la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal con el tiempo no es factible actualmente, y conforme la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal, puede moverse relativamente más cerca o más lejos de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Si la forma de dosificación libera la formulación de la presente invención como una dosis de bolo, el volumen completo de la formulación contenida dentro de la forma de dosificación puede ser liberado en un sitio relativamente lejos de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. En tal situación, el volumen completo de la formulación suministrada estaría sujeto a interferencia por los contenidos del lumen gastrointestinal y, como resultado, una cantidad relativamente pequeña de la formulación puede llegar realmente a la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. Sin embargo, en contraste, si la forma de dosificación de la presente invención libera la formulación de la presente invención a una velocidad controlada durante un período, conforme la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal, la forma de dosificación probablemente se aproximará o colindará con la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal en puntos múltiples durante su paso, proveyendo de esta manera oportunidades múltiples para que la formulación llegue y se adhiera a la membrana mucosa gastrointestinal. Además, una forma de dosificación de liberación controlada tenderá a liberar más formulación en el tracto gastrointestinal inferior, tal como en el colon, en donde la dilución de la formulación y la degradación enzimática de la macromolécula incluida en la formulación, serán reducidas al mínimo.

EJEMPL0 1 Para apreciar mejor el comportamiento del vehículo incluido en la formulación de la presente invención, se caracterizaron las propiedades Teológicas de un ejemplo de vehículo, Cremophor EL (aceite de ricino etoxilado). Para caracterizar el comportamiento reológíco de Cremophor EL, el vehículo se mezcló homogéneamente con agua a varias relaciones, y las mezclas de Cremophor EL/agua se midieron usando un reómetro de Haak RheoStress 100, para ? (viscosidad dinámica), G' (módulo de almacenamiento), G" (módulo de pérdida) y d (G7G'). La figura 20 muestra la viscosidad dinámica de varias mezclas de Cremophor EL/agua como una función del contenido de agua. Como puede apreciarse con relación a la figura 20, conforme el contenido de agua se elevó más allá de aproximadamente 30%, la viscosidad de las mezclas aumentó dramáticamente, alcanzando un máximo a aproximadamente 40% de contenido de agua. Sin embargo, conforme el contenido de agua continuó aumentando más allá de alrededor de 40%, la viscosidad de las mezclas de Cremophor/agua comenzó a disminuir. Conforme el contenido de agua de las mezclas de Cremophor/agua se aproximó a 80%, la viscosidad de las mezclas disminuyó bien abajo de la viscosidad de Cremophor EL que está sustancialmente libre de agua. La figura 21 muestra el G' (módulo de almacenamiento), G" (módulo de pérdida) y d (G7G') de mezclas de Cremophor EL/agua como una función del contenido de agua. Conforme el contenido de agua de las mezclas se elevó, las propiedades Teológicas de las mezclas cambiaron significativamente. En particular, conforme el contenido de agua se elevó de alrededor de 30% a aproximadamente 40%, el valor de G7G' sufrió una transición de más de uno (G7G'>1 ) a menos de uno (G7G'<1 ), indicando que Cremophor EL sufre una transición de una sustancia tipo líquido a una sustancia tipo caucho conforme absorbe agua. Sin embargo, conforme el contenido de agua de las mezclas se elevó más allá de 40%, el valor de G7G' sufrió una transición de nuevo de menos de uno (G7G'<1 ) a más de uno (G7G'>1 ), lo cual indica que, conforme el contenido de agua de Cremophor EL aumenta más allá de aproximadamente 40%, el material sufrió de nuevo una transición de una sustancia tipo caucho a una sustancia tipo líquido. Se midió la viscosidad dinámica de varias mezclas de Cremophor EL/agua a velocidades de esfuerzo cortante que variaron de 0.0628 rad/s a 628 rad/s. Como se muestra en la figura 22, la velocidad de esfuerzo cortante tuvo un efecto inverso sobre la viscosidad dinámica de muestras que contenían 30% a 60% de Cremophor EL. Se demostró que la viscosidad dinámica disminuía conforme aumentaba la velocidad de esfuerzo cortante, lo cual es característico del comportamiento pseudoelástico de los fluidos no Newtonianos. Otras composiciones de Cremophor EL/agua (viscosidad reducida) mostraron propiedad dilatante (es decir, la viscosidad dinámica aumentó conforme aumentó la velocidad de esfuerzo cortante). Para evaluar las propiedades bioadhesivas del Cremophor EL como una función del contenido de agua, se determinó la adhesión de varias mezclas de Cremophor EL/agua a una superficie de mucina, usando un analizador de perfil de textura (TPA) de Texture Technologies Corp. Se comprimió una tableta de mucina de 500 mg con un área de superficie circular plana de 0.059 cm2, usando una fuerza de 0.5 toneladas. Se adhirió firmemente la tableta de mucina al extremo inferior de la sonda de TPA usando cinta adhesiva de doble lado. Se prepararon muestras de mezclas de Cremophor EL/agua de varias relaciones, en pequeños matraces que fueron fijados sobre la plataforma de TPA. La tableta de mucina se humedeció en AGF durante 60 segundos, antes de hacer las mediciones. Durante la medición, se hizo descender la sonda de TPA con la tableta de mucina adherida sobre la superficie de cada muestra, a una velocidad constante de 1 mm/seg. Para asegurar el contacto íntimo entre la tableta de mucina y la muestra, se sostuvo la tableta durante 60 segundos antes de que la sonda fuera movida hacia arriba. La fuerza requerida para separar la tableta de mucina de la superficie de las muestras, se registró como una función del tiempo. Se calculó la energía de adhesión (E) a partir del AUC de la curva (E = AUC x S). La figura 23 presenta los resultados de las mediciones. La mezcla de Cremophor EL/agua a la relación de 60/40, fue más adhesiva a la superficie de la tableta de mucina. Estos resultados muestran buena correlación entre la adhesión y viscosidad, en donde las formulaciones más viscosas tienden a ser también más adhesivas.

EJEMPLO 2 Se evaluó la biodisponibilidad del polisulfato sódico de pentosán (PPS) administrado usando varias formulaciones de conformidad con la presente invención. El PPS es el componente activo de Elmiron, un fármaco comercial indicado para el tratamiento de cistitis intersticial (IC). Queda por dilucidar el mecanismo por el cual el PPS ejerce su efecto terapéutico, pero se ha propuesto que el PPS puede proveer un efecto terapéutico a quienes sufren de IC, adhiriéndose a la membrana mucosa de la vejiga urinaria, y regulando el pH de los solutos irritantes en la orina. Al tener cargas negativas densas, el PPS es muy soluble en agua, aproximadamente 50% en peso, y su peso molecular varía de 4,000 a 6,000 daltons. La vida media de eliminación del PPS tiene un valor medio de 24 horas después de la inyección IV. Sin embargo, se ha determinado que la vida media de eliminación en la orina es de 4.8 horas después de la administración oral (véase, Physicians Desk Reference, pág. 53, Medical Economics Company, 2001 ). La biodisponibilidad oral del PPS en humanos es muy baja (aproximadamente 3%), lo cual puede atribuirse a su carácter hidrofílico, gran tamaño molecular y cargas negativas densas. Actualmente, los pacientes deben continuar la terapia con Elmiron durante muchos días para lograr un nivel terapéutico óptimo en plasma. La biodisponibilidad oral reducida del PPS, no sólo compromete su eficacia para el tratamiento de la IC, sino limita también su aplicación para otras indicaciones, incluyendo glomeruloesclerosis, arteriosclerosis y estenosis de injerto vascular. Por consiguiente, una formulación administrada oralmente que mejore la biodisponibilidad oral y reduzca el tiempo que se requiere para lograr niveles en plasma clínicamente terapéuticos, podría mejorar la eficacia con la cual la IC se trata con el PPS, reducir los efectos secundarios que resultan de las terapias con PPS, y expandir las indicaciones terapéuticas para el PPS.

Evaluación de la biodisponibilidad del PPS usando modelos de íleon de rata Se pusieron a prueba primero formulaciones de PPS de conformidad con la presente invención, usando dos modelos de íleon de rata. Ambos modelos usaron ratas Sprague Dawley machos y/o hembras de Charles River que pesaban entre 200 g y 450 g, y ambos modelos fueron modelos de asa intracolónica. El primer modelo usado era un modelo baldeado/ligado (F/L), en donde un segmento del íleon es aislado, baldeado con contenido luminal, y ligado entonces en las aberturas proximal y distal antes de ser dosificado con una formulación de prueba. El segundo modelo usado era un modelo no baldeado/no ligado (NF/NL), en donde un segmento del íleon es aislado y depurado del omento circundante, siguiendo una incisión abdominal en la línea media. El contenido luminal del segmento aislado se dejó sin perturbar, y se inyectó directamente una formulación de prueba en el lumen del segmento aislado, usando una aguja de calibre adecuado (el calibre de la aguja varió, dependiendo de la viscosidad de la formulación de prueba). Después de la dosificación con una formulación de prueba, el sitio pinchado fue cerrado apretadamente con una pieza de sutura, en donde la ligación se realizó paralelamente a la superficie de la serosa para permitir el flujo continuo del contenido luminal. Se realizaron varias pruebas usando ambos modelos. En cada prueba, la formulación usada incluyó PPS tritiado, y en cada prueba, se obtuvieron muestras de sangre a cuatro (4) horas después de la administración. Se realizó conteo de escintilación de muestras de plasma para evaluar la concentración del PPS en el plasma. Se usaron tres a cuatro ratas para evaluar cada formulación, y todas las ratas fueron sometidas a ayuno la noche anterior, y anestesiadas intraperitonealmente con pentobarbital sódico. En cada prueba realizada usando modelos de íleon de rata, se midió la biodisponibilidad absoluta del PPS como un porcentaje de la biodisponibilidad lograda a través de la administración intravenosa del PPS. Se pusieron a prueba formulaciones de prueba que contenían salicilato sódico, caprato de sodio o desoxicolato de sodio como íntensificadores de permeación, usando el modelo de rata de F/L. Las figuras 24 y 25 muestran los perfiles de concentración de PPS en plasma y el por ciento de biodisponibilidad logrado con cada una de las formulaciones diferentes. Los por cientos en peso de cada componente incluido en la formulación control y en las formulaciones de prueba que contenían desoxicolato de sodio, caprato de sodio y salicilato de sodio, las cuales se representan en las figuras 24 y 25, se proveen en la figura 24. La formulación de PPS, Cremophor RH y agua, observada en la figura 25 contenía, de nuevo en por ciento en peso, 0.14% de PPS, 79.7% de Cremophor RH y 20% de agua. La formulación que contenía salicilato de sodio mostró la mayor biodisponibilidad, con una biodisponibilidad de 75.3%. Las formulaciones que contenían caprato de sodio y desoxicolato de sodio, dieron biodisponíbilidades de 43.6% y 27.3%, respectivamente. En estos estudios, el PPS se dosificó a 1.4 mg/kg de peso corporal, el intensificador se dosificó a 140 mg/kg de peso corporal, y la formulación total se dosificó a 1 g/kg de peso corporal. Las figuras 26 y 27 ilustran los perfiles de concentración de PPS en plasma y el por ciento de biodisponibilidad logrado usando cuatro formulaciones de prueba diferentes administradas usando el modelo de NF/NL. Ambas figuras enfatizan el efecto sinergístico logrado administrando PPS dentro de una formulación que comprende un intensificador de permeación y un vehículo capaz de formar un gel bioadhesivo in situ. Como se aprecia fácilmente con relación a las figuras 26 y 27, la formulación de PPS que incluye un intensificador de permeación (salicilato de sodio) en vehículo de solución salina, no aumentó en forma significativa la biodisponibilidad del PPS respecto al control. Además, la formulación de PPS que incluye un vehículo de gelificación in situ (Cremophor) sin un intensificador de permeación, tampoco pudo aumentar en forma significativa la biodisponibilídad del PPS respecto al control. Sin embargo, cuando se administró una formulación de PPS que incluía un intensificador de permeación (salicilato de sodio) y un vehículo de gelificación in situ, la absorción del PPS aumentó dramáticamente, dando una biodisponibilídad de 46.4%. La dosis de PPS en cada una de las cuatro formulaciones fue de 1.4 mg/kg y, en donde se incluía, la dosis del intensificador de permeación fue de 140 mg/kg. Cada una de las cuatro formulaciones se dosificó a 1 g/kg. A la luz de los resultados positivos ilustrados en las figuras 26 y 27, se estudió el efecto de la dosis de salicilato de sodio sobre la absorción de PPS, usando el modelo de rata de NF/NL. Se evaluaron tres formulaciones de gelificación in situ, que incluían tres diferentes dosis de salicilato de sodio (0 mg/kg, 14 mg/kg y 140 mg/kg). En este estudio, la dosis de PPS fue de 1.4 mg/kg, y la formulación total fue de 1 g/kg. Como era de esperarse, cuando la dosis de salicilato de sodio incluida en la formulación fue de 0 mg/kg, la biodisponibilídad del PPS no mejoró en forma significativa. Sin embargo, como se muestra en la figura 28, se encontró sorprendentemente que cuando la dosis de salicilato de sodio se redujo de 140 mg/kg a 14 mg/kg, la formulación tampoco aumentó la biodisponibilídad del PPS. Se piensa que, en el modelo de NF/NL, una dosis de 14 mg/kg de salicilato de sodio es ineficaz para aumentar la biodisponibilídad del PPS, debido a la dilución del salicilato de sodio por las secreciones luminales gastrointestinales. Se realizó otro estudio en ratas, en donde se administraron dosis menores de ejemplos de formulaciones de gelificación in situ, usando los modelos de íleon de F/L y NF/NL. Se prepararon cuatro formulaciones diferentes para el estudio, en donde cada formulación proveía una dosis de PPS de 1.4 mg/kg. Una de las cuatro formulaciones era una formulación control que contenía, en por ciento en peso, 0.14% de PPS y 99.9% de solución salina. Las tres formulaciones restantes administradas en el estudio, eran formulaciones de gelificación in situ. La primera formulación de gelificación in situ se administró a una dosis de formulación de .0 g/kg, y contenía 0.14% en peso de PPS, 14% en peso de salicilato de sodio, 65.9% en peso de Cremophor RH y 20% en peso de agua. La segunda formulación de gelificación in situ se administró a una dosis de formulación de 0.5 g/kg, y contenía 0.28% en peso de PPS, 14% en peso de salicilato de sodio, 65.72% en peso de Cremophor RH y 20% en peso de agua. La tercera formulación de gelificación in situ se administró a una dosis de formulación de 0.25 g/kg, y contenía 0.56% en peso de PPS, 14% en peso de salicilato de sodio, 65.44% en peso de Cremophor RH y 20% en peso de agua. La figura 29 resume la biodisponibilidad del PPS lograda a través de la administración de las formulaciones diferentes en un modelo de F/L o NF/NL. La formulación control se administró en una dosis de formulación de 1 g/kg en un modelo de F/L, y dio como resultado una biodisponibilidad de PPS de 1.3%. La formulación de gelificación in situ suministrada a una dosis de formulación de 1 g/kg, se administró en un modelo de F/L y un modelo de NF/NL, y logró una biodisponibilidad de PPS de 75.3% y 46.4%, respectivamente. La formulación de gelificación in situ suministrada a una dosis de formulación de 0.5 g/kg, se administró en sólo un modelo de NF/NL, y dio como resultado una biodisponibilidad de PPS de 5.0%. Al igual que la formulación de gelificación in situ suministrada a una dosis de formulación de 0.5 g/kg, la formulación de gelificación in situ suministrada a una dosis de formulación de 0.25 g/kg se administró sólo en un modelo de NF/NL. Sin embargo, la formulación de gelificación in situ suministrada a una dosis de formulación de 0.25 g/kg logró una biodisponibilidad de PPS de sólo 1.9%. Por lo tanto, la biodisponibilidad del PPS disminuyó dramáticamente de 75.3% a 1.9% del modelo de F/L (a 1 g/kg) al modelo de NF/NL (a 0.25 g/kg), dando más evidencia de que, en el modelo de NF/NL, el salicilato de sodio es diluido por el fluido luminal gastrointestinal hasta una concentración abajo de la cual es necesario para permeabilizar efectivamente los enterocitos del tracto gastrointestinal. Debido a que la solubilidad del caprato de sodio en agua es menor que la del salicilato de sodio, se realizó otro estudio usando dos formulaciones de prueba que incluían caprato de sodio como intensificador de permeación. El caprato de sodio tiene una solubilidad menor en agua que el salicilato de sodio. Como parte del estudio, se evaluaron tres formulaciones usando el modelo de rata de NF/NL. Cada formulación se dosificó a una dosis de formulación de 0.25 g/kg, y cada formulación proveyó una dosis de PPS de 1.4 mg/kg. Los por cientos en peso de cada constituyente de cada formulación, se indican en la figura 30. Como puede apreciarse con relación a la figura 30, aún a la dosis de formulación de 0.25 g/kg, la formulación que incluía caprato de sodio y un vehículo de gelificación in situ (Cremophor RH), exhibió efectos sinergísticos al intensificar el transporte de PPS a través de la mucosa intestinal de rata. La formulación que contenía caprato de sodio y Cremophor RH produjo 7.6% de BA, en comparación con la biodisponibilidad de 1.9% lograda con caprato de sodio solo. Debido a que la solubilidad del caprato de sodio en agua es menor que la del salicilato de sodio, se piensa que el uso de caprato de sodio redujo al mínimo el efecto de dilución creado en el lumen intestinal. Se realizó un estudio final de íleon de rata, en donde se proveyeron tres formulaciones de prueba con cantidades variables de un ejemplo de agente reductor de viscosidad, laurato de propilenglicol (PGL). El PGL es compatible con Cremophor y con intensifícadores de permeación de tipo ácido graso. La adición de PGL en las formulaciones, puede ayudar a disminuir la viscosidad inicial de una formulación de gelificación in situ, de modo que la formulación pueda difundirse más fácilmente a través de la mucosa intestinal antes de la gelificación. Cada una de las tres formulaciones se puso a prueba en el modelo de NF/NL, en donde la primera formulación contenía 0% en peso de PGL, la segunda formulación contenía 8.5% en peso de PGL, y la tercera formulación contenía 6.5% en peso de PGL. Se puso a prueba una formulación que no contenía PGL. Las tres formulaciones que contenían PGL se prepararon y se pusieron a prueba en el modelo de rata de NF/NL. Cada formulación se dosificó a 0.25 g/kg, y cada formulación proveyó una dosis de PPS de 1.4 mg/kg. La composición precisa de cada una de las tres formulaciones, se indica en la figura 31. La figura 31 muestra la concentración de PPS en plasma contra el tiempo para las tres formulaciones, así como la biodisponibiiidad del PPS lograda por cada una. La formulación que no incluía PGL, dio como resultado una biodisponibiiidad de 7.6%. La formulación que incluía 8.5% en peso de PGL, proveyó una biodisponibiiidad de PPS de 8.1 %, y la formulación que incluía 6.5% en peso, proveyó una biodisponibiiidad de PPS de 6.8%.

Evaluación de la biodisponibiiidad oral del PPS en perros Después de las pruebas completas con los modelos de rata in vivo, se puso a prueba una formulación de PPS de conformidad con la presente invención, en tres perros sabuesos. Para dirigir la formulación hacia el intestino delgado (íleon) de los perros, la formulación de gelificación in situ se incorporó en una cápsula de gelatina con recubrimiento entérico. Se obtuvieron cápsulas con recubrimiento entérico que contenían una dosis de 100 mg de PPS tritiado, proveyendo una dosis de PPS de 15 mg/kg. La formulación incluida en cada cápsula contenía PPS marcado con tritio/caprato de sodio/Cremophor EL/PGL/agua, a los siguientes por cientos en peso: 8.1/11.34/55.38/6.15/19.03. Se administró a cada perro una cápsula usando un gavaje oral, después de haber sido sometido a ayuno la noche anterior. Después de la administración de una cápsula a cada perro, se obtuvieron periódicamente muestras de sangre de cada perro durante un período de 4 días, y se realizó conteo de escintilación de muestras de plasma para evaluar las concentraciones de PPS. Como control, el contenido de una cápsula comercial de 100 mg de PPS (Elmiron, 100 mg) se disolvió en solución salina, alcanzó su máximo con PPS tritiado, y se administró individualmente mediante gavaje a cada uno de los mismos perros sabuesos, dos semanas antes de la administración de la formulación de gelificación in situ. Después de la administración de la formulación control, se obtuvieron de nuevo periódicamente muestras de sangre de cada perro durante un período de 4 días, y se realizó conteo de escintilación de muestras de plasma para evaluar las concentraciones de PPS. Los niveles de PPS en plasma de ambos estudios, se muestran en la figura 32. La formulación de gelificación in situ de la presente invención proveyó una CmáX de 6.2 µg/ml, en comparación con 1 .3 µ9 ??? para el control. De esta manera, la biodisponibilidad relativa del PPS administrado oralmente en una formulación de conformidad con la presente invención fue de 501 %, respecto a la biodisponibilidad del PPS provista por el control. A tmáx, la formulación de gelificación in situ proveyó una concentración de PPS en plasma de 2.5 µ?/???, mientras que el control proveyó una concentración de PPS en plasma de 1.3 µ?/?t??. Antes de administrar a los tres perros sabuesos las cápsulas con recubrimiento entérico que contenían la formulación de gelificación in situ, la misma formulación de gelificación in situ se llenó en una cápsula de gelatina con recubrimiento entérico "00", y se puso a prueba en un aparato de disolución de la USP. En fluido gástrico artificial (AGF) o medio de lavado a pH 1.2, la cápsula con recubrimiento entérico llena permaneció intacta, y se detectó menos de 2% de PPS después de más de 8 horas de incubación. En una prueba separada, las cápsulas con recubrimiento entérico se llenaron con una formulación de gelificación in situ que incluía PPS/caprato de sodio/Cremophor EL/PGL a 10% en peso/14% en peso/68.4% en peso/7.6% en peso, respectivamente. Estas cápsulas se remojaron previamente en AGF durante 2 horas, y se transfirieron entonces a fluido intestinal artificial (AIF). Las cápsulas se disolvieron en el AIF, y liberaron su contenido como se predijo. La figura 33 muestra el perfil de liberación in vitro de la formulación de gelificación in situ en AIF.

EJEMPLO 3 Se evaluó la biodisponibilidad de heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular (LMWH) suministrada, usando formulaciones de conformidad con la presente invención. La heparina no fraccionada y la LMWH, son mucopolisacáridos heterogéneos denominados glucosaminoglucanos sulfatados caracterizados por una propiedad anticoagulante. La heparina no fraccionada y la LMWH se usan para prevenir la tromboembolia venosa post-operatoria y la embolia pulmonar postoperatoria. Ambos agentes se usan también para prevenir la coagulación durante la circulación extracorpórea. Actualmente, la heparina no fraccionada y la LMWH se administran subcutáneamente o mediante inyección intravenosa. Debido a su carácter hidrofílico, gran tamaño molecular y carga negativa de alta densidad, la heparina no fraccionada y la LMWH exhiben biodisponibilidades orales reducidas cuando se administran usando formulaciones orales convencionales. Para evaluar los beneficios potenciales de la heparina no fraccionada o la LMWH administradas oralmente usando una formulación de la presente invención, se evaluaron tres formulaciones diferentes de conformidad con la presente invención, usando modelos de rata de F/L y NF/NL. En un primer estudio, se preparó una formulación de gelificación in situ de conformidad con la presente invención que incluía, en por ciento en peso, 10% de heparina no fraccionada, 14% de caprato de sodio, 67.9% de Cremophor EL y 8.1 % de laurato de propilenglicol, y se puso a prueba usando un modelo de F/L y un modelo de NF/NL. En ambos modelos de F/L y NF/NL, se comparó la biodisponibilidad provista por la formulación de gelificación in situ, con la biodisponibilidad provista por una solución salina de heparina no fraccionada y una dosis administrada i.v. de heparina no fraccionada. Para evaluar la biodisponibilidad de la heparina no fraccionada administrada usando la formulación de gelificación in situ descrita, se midió la actividad del anti-factor Xa de heparina en plasma, usando ACCUCOLOR (Sigma Diagnostic). En el modelo de F/L (resultados mostrados en la figura 34), la formulación de gelificación in situ proveyó una Cmáx (UI/mL) de 10.9, un Tmáx (h) de 1.3, un AUC (UTh/mL) de 36.5, y una biodisponibilidad absoluta de 61 %, mientras que la solución salina/heparina no fraccionada usada como control proveyó una CmáX (UI/mL) de 0.6, un Tmáx (h) de 1.2, un AUC (UTh/mL) de 0.5, y una biodisponibilidad absoluta de 0.8%. La heparina no fraccionada administrada i.v., proveyó una Cmáx (UI/mL) de 7.1 , un TmáX (h) de 0.1 , un AUC (UI*h/mL) de 2.4, y una biodisponibilidad absoluta de 100%. Cuando se puso a prueba usando el modelo de NF/NL (resultados mostrados en la figura 35), la formulación de gelificación in situ proveyó una Cmáx (UI/mL) de 4.5, un Tmáx (h) de 0.3, un AUC (UI*h/mL) de 6.7, y una biodisponibilidad absoluta de 1 1 %, mientras que la solución salina/heparina no fraccionada usada como control proveyó una Cmáx (UI/mL) de 0.1 , un Tmáx (h) de 0.7, un AUC (UI*h/mL) de 0.2, y una biodisponibilidad absoluta de 0.3%. La heparina no fraccionada administrada i.v., proveyó una Cmáx (UI/mL) de 7.1 , un Tméx (h) de 0.1 , un AUC (UI*h/mL) de 2.4, y una biodisponibilidad absoluta de 100%. La biodisponibilidad reducida provista por la formulación de gelificación in situ, puede atribuirse en este caso al efecto de dilución en el modelo de compartimentos abiertos. Sin embargo, el resultado es aún muy alentador en comparación con 0.3% de la biodisponibilidad para el control. En un segundo estudio, se preparó una segunda composición de gelificación in situ que comprendía, en por ciento en peso, 10% de heparina no fraccionada, 14% de caprato de sodio y 76% de Cremophor EL, y se puso a prueba usando un modelo de NF/NL. La formulación se mezcló homogéneamente usando un homogenizador y un agitador mecánico. Las dosis de la formulación, la heparina no fraccionada y el caprato de sodio fueron, respectivamente, de 250 mg/kg, 25 mg/kg y 35 mg/kg. Se midió de nuevo la actividad del anti-factor Xa de heparina en plasma, usando ACCUCOLOR (Sigma Diagnostic), y se calculó que la biodisponibilidad de la heparina no fraccionada lograda usando esta segunda formulación de gelificación in situ es de 11.2%, en comparación con la inyección intravenosa (mostrada en la figura 36). Se prepararon dos formulaciones no gelificantes, y se evaluaron usando el modelo de NF/NL. Una comprendía, en por ciento en peso, 5.0% de heparina no fraccionada, 7.0% de caprato de sodio, 38.0% de Cremophor EL, y 50% de agua. La otra comprendía, en por ciento en peso, 2.5% de heparina no fraccionada, 3.5% de caprato de sodio, 19.0% de Cremophor EL, y 75% de agua. Para que continuaran siendo iguales la dosis de heparina no fraccionada y la dosis de caprato de sodio para las formulaciones no gelificantes a las dosis suministradas por la segunda formulación de gelificación in situ, se incrementó en forma correspondiente la dosis de formulación de las formulaciones no gelificantes hasta 500 mg/kg y 1000 mg/kg. Como se muestra en la figura 36, la biodisponibilidad de la heparina no fraccionada provista por las dos formulaciones no gelificantes, fue mucho menor que la lograda usando la segunda composición de gelificación in situ. Se realizó un tercer estudio, en donde se preparó una formulación de gelificación in situ que incluía, en por ciento en peso, 9.6% de LMWH, 28% de caprato de sodio y 64.4% de Cremophor EL, y se puso a prueba usando un modelo de NF/NL. Se evaluó también una solución salina de LMWH como control negativo, y se evaluó una inyección intravenosa de LMWH como control positivo. La biodisponibilidad de la LMWH se evaluó de nuevo, midiendo la actividad de heparina usando ACCUCOLOR (Sigma Diagnostic). Como puede verse con relación a la figura 37, la inyección i.v. proveyó una Cmáx (UI/mL) de 0.8, un Tmáx (h) de 0.03, un AUC (UI*h/mL) de 0.64 y una biodisponibilidad absoluta de 100%, la formulación de LMWH de gelificación in situ proveyó una CmáX (UI/mL) de 1 .0, un Tmáx (h) de 0.25, un AUC (UI*h/mL) de 1.58 y una biodisponibilidad absoluta de 24.8%, y la solución salina de LMWH proveyó una Cmáx (UI/mL) de 0.0, un Tmáx (h) de N/A, un AUC (UI*h/mL) de 0.00 y una biodisponibilidad absoluta de 0% (no representado actividad detectable del anti-factor Xa). Se evaluó la biodisponibilidad de la desmopresina (dDAVP) administrada, usando formulaciones de conformidad con la presente invención. La dDAVP es un fármaco peptídico usado para el tratamiento de diabetes insípida, enuresis nocturna primaria, hemofilia y enfermedad de Von Willebrand tipo I. Un producto comercial que provee dDAVP en una forma de dosificación oral, se indica actualmente para el tratamiento de enuresis nocturna. Sin embargo, debido a su carácter hidrofílico y susceptibilidad a la degradación química y enzimática, la dDAVP tiene una biodisponibilidad oral extremadamente reducida (alrededor de 0.15%). Para evaluar los beneficios potenciales de administrar oralmente la dDAVP usando una formulación de la presente invención, se evaluaron tres formulaciones diferentes de conformidad con la presente invención, usando el modelo de rata de NF/NL. La figura 38 da los resultados de un estudio de biodisponibilidad de dDAVP realizado usando cinco formulaciones diferentes, cuatro de las cuales se administraron usando el modelo de NF/NL. Tres de las formulaciones evaluadas eran formulaciones de gelificación in situ de conformidad con la presente invención. La cuarta y quinta formulaciones se proveyeron como un control positivo y negativo, respectivamente. El control positivo se proveyó mediante el suministro intravenoso de una solución de dDAVP/solución salina con una dosis de dDAVP de 2.4 µg/kg (0.4 µg/kg, temperatura alta; 2.0 µg/kg, temperatura baja). El control negativo se administró usando el modelo de NF/NL. Cada una de las formulaciones se dosificó a una dosis de formulación de 250 mg/kg, y cada una de las cuatro formulaciones administradas en el modelo de NF/NL proveyó una dosis en íleon de 98.3 g/kg (3.5 µg/kg, temperatura alta; 94.8 µg/kg) temperatura baja). La solución de dDAVP/solución salina como control negativo incluyó, en por ciento en peso, 0.04% de dDAVP y 99.96% de solución salina. Como puede verse en la figura 38, la concentración de dDAVP en plasma lograda usando el control negativo, estuvo abajo del límite de detección. Por lo tanto, se calculó que su biodisponibilidad era de 0.0%, en comparación con la inyección intravenosa (figura 38, solución salina en íleon).

La primera formulación de gelificación in situ incluyó, en por ciento en peso, 0.0394% de dDAVP, 71 .91 % de Cremophor EL, 1 1.71 % de ácido láurico, 3.01 % de propilenglicol, 0.02% de hidroxitolueno butilado y 13.31 % de agua. La formulación se mezcló homogéneamente usando un homogenizador o un agitador mecánico. La concentración de dDAVP en plasma provista por la primera formulación de gelificación ¡n situ, se midió como una función del tiempo usando CLAR con un contador de escintilación, y se calculó que la biodisponibilidad de la dDAVP provista por la primera formulación de gelificación in situ era de 4.8%, en comparación con la inyección intravenosa (figura 38, formulación de gelificación #1 en íleon). La segunda formulación de gelificación in situ incluyó, en por ciento en peso, 0.0394% de dDAVP, 71.91 % de Cremophor EL, 11.71 % de ácido láurico, 3.01 % de propilenglicol, 0.02% de hidroxitolueno butilado y 13.31 % de agua. La formulación se mezcló homogéneamente usando un homogenizador o un agitador mecánico. La concentración de dDAVP en plasma provista por la segunda formulación de gelificación in situ, se midió como una función del tiempo usando CLAR con un contador de escintilación, y se calculó que la biodisponibilidad de la dDAVP provista por la segunda formulación de gelificación in situ era de 15.5%, en comparación con la inyección intravenosa (figura 38, formulación de gelificación #2 en íleon). La tercera formulación de gelificación in situ incluyó, en por ciento en peso, 0.0394% de dDAVP, 71.91 % de Cremophor EL, 11.71 % de ácido láurico, 3.01 % de propilenglicol, 0.02% de hidroxitolueno butilado y 13.31 % de agua. La formulación se mezcló homogéneamente usando un homogenizador o un agitador mecánico. La concentración de dDAVP en plasma provista por la tercera formulación de gelificación in situ, se midió como una función del tiempo usando CLAR con un contador de escintilación, y se calculó que la biodisponibilidad de la dDAVP provista por la tercera formulación de gelificación in situ era de 1 1.3%, en comparación con la inyección intravenosa (figura 38, formulación de gelificación #3 en íleon). Se realizó un segundo estudio para evaluar la utilidad de incluir un antioxidante en una formulación de dDAVP de la presente invención. Para este estudio, se prepararon dos formulaciones de dDAVP de gelificación in situ. La primera se preparó sin antioxidante, y la segunda se preparó con un antioxidante (hidroxitolueno butilado (BHT)). Las cantidades de cada constituyente incluido en ambas formulaciones, se indican en la figura 39. Se evaluó la estabilidad de ambas formulaciones durante el curso de 30 días, en donde las muestras de cada formulación se almacenaron a 4°C, 25°C y 50°C durante el período de prueba. Para evaluar la estabilidad de la dDAVP durante el curso de la prueba, se recuperó periódicamente la dDAVP de cada muestra, y se midió usando CLAR. Como se muestra en la figura 39, la dDAVP incluida en la formulación que incluía BHT, continuó estando estable durante el curso del estudio de 30 días, mientras que la dDAVP incluida en la formulación sin BHT mostró desestabilización significativa cuando se almacenó a 25°C y 50°C. Se prepararon tres formas de dosificación diferentes que incluían una formulación de dDAVP de gelificación in situ de conformidad con la presente invención, para un estudio de dosificación oral en perros. Las tres formas de dosificación diferentes incluían una cápsula de gelatina dura con recubrimiento entérico que proveía una liberación de bolo de la formulación, y una cápsula de gelatina dura con recubrimiento entérico diseñada para liberar la formulación de dDAVP de gelificación in situ a una velocidad controlada durante un período de 2 horas, y una cápsula de gelatina dura con recubrimiento entérico diseñada para liberar la formulación de dDAVP de gelificación in situ a una velocidad controlada durante un período de 4 horas. En cada una de las tres formas de dosificación diferentes, se cargaron 0.55 g de la formulación de dDAVP de gelificación in situ que incluía, en por ciento en peso, 0.036% de acetato de desmopresina, 83.372% de Tween 80, 3.572% de ácido láurico, 3.0% de propilenglícol y 0.02% de BHT. Las formas de dosificación comparadas en el estudio se administraron oralmente a perros sabuesos que fueron sometidos a ayuno la noche anterior. La formulación de dDAVP de gelificación in situ se preparó calentando el Tween 80 a 50°C, y disolviendo el ácido láurico en el Tween 80. El BHT se disolvió entonces en la solución de ácido láurico/Tween 80, a temperatura ambiente. Se preparó una solución separada disolviendo acetato de desmopresina en el propilenglícol. Se pesaron entonces cantidades adecuadas de ambas soluciones, y se combinaron para formar la formulación de dDAVP de gelificación in situ. Se preparó la cápsula de gelatina dura con recubrimiento entérico que provee una liberación de bolo de la formulación, proveyendo primero una cápsula clara alargada "0" de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). La cápsula se separó en un cuerpo y una tapa, y el cuerpo se llenó con 0.55 g de la formulación de dDAVP de gelificación in situ. Después del llenado, el cuerpo se coronó y se selló con una solución de EtOH que consistía de 7% de PVP sólido K29-32/klucel: 70/30. Se usó una máquina de enfajinado en el procedimiento de sellado. Se usó una revestidora Hi de 30.48 cm, para recubrir la cápsula llenada y sellada y con membrana entérica (Eudragit L100-55/TEC: 70/30), de aproximadamente 150 mg. Para preparar las cápsulas de liberación controlada con recubrimiento entérico, se proveyeron cápsulas claras alargadas "0" de HPMC, y se separaron en cuerpos y tapas. Los cuerpos de las cápsulas se llenaron con 0.55 g de la formulación de dDAVP de gelificación in situ, y se posicionó una tableta con artefacto osmótico formada de una barrera de cera Microfine y de empuje de CMC de sodio sobre la parte superior de la formulación de gelificación in situ dentro de los cuerpos, quedando en contacto la barrera de cera Microfine de las tabletas con artefacto osmótico, con la formulación de dDAVP de gelificación in situ. Se posicionaron entonces las tapas sobre los cuerpos llenos, y las costuras de las cápsulas llenas se sellaron con una máquina de enfajinado. La solución de sellado incluyó 7% de PVP sólido k29-32/klucel: 70/30 en EtOH. Se produjeron cápsulas que proveían 2 horas de liberación controlada de la formulación, recubriendo las cápsulas llenas y selladas con una membrana de CA 398-10/Pluronic F68: 70/30 que tenía un peso de membrana de aproximadamente 50 mg, mientras que se produjeron cápsulas que proveían 4 horas de liberación controlada de la formulación, recubriendo las cápsulas llenas y selladas con una membrana con aproximadamente CA 398-10/Pluronic F68: 70/30 que tenía un peso de membrana de aproximadamente 100 mg. Las cápsulas de 2 horas de liberación controlada y las cápsulas de 4 horas de liberación controlada, fueron recubiertas con membranas entéricas que tenían pesos de membrana de aproximadamente 100 mg, y que comprendían Eudragít L100-55/TEC:70/30. La realización de un orificio de salida en cada cápsula usando un taladro mecánico, concluyó las formas de dosificación de liberación controlada. El diámetro del orificio de salida provisto en cada cápsula tenía aproximadamente 203.2-228.6 micrómetros. La figura 40 provee una gráfica que ilustra los perfiles de liberación in vitro provistos por cada una de las formas de dosificación producidas. Cada una de las formas de dosificación se colocó en fluido gástrico artificial durante 2 horas, y se transfirió entonces a fluido intestinal artificial durante la duración de la prueba. El perfil de liberación logrado por la forma de dosificación con recubrimiento entérico que proveía una dosis de bolo de la formulación de dDAVP de gelificación in situ, se marca como "entérico" en la figura 40, mientras que los perfiles de liberación logrados por las formas de dosificación con recubrimiento entérico diseñadas para 2 horas y 4 horas de liberación controlada de la formulación de dDAVP de gelificación in situ, se marcan como "2h" y "4h", respectivamente.

Los niveles en plasma (medidos usando IRA con un límite de detección inferior de 4.0 pg/ml) y biodisponibilidad oral de dDAVP lograda en los perros bajo ayuno usando las formas de dosificación preparadas, se describen en la gráfica provista en la figura 41. Como puede apreciarse con relación a la figura 41 , se compararon los niveles en plasma y las biodisponibilidades orales logradas por cada una de las tres formas de dosificación que suministran la formulación de dDAVP de gelificación in situ, con la biodisponibilidad oral lograda por una tableta comercial de dDAVP ("tableta (B)"). La concentración de dDAVP en plasma y la biodisponibilidad lograda mediante la forma de dosificación con recubrimiento entérico que provee una dosis de bolo de la formulación de gelificación in situ, se marcan como "cápsula entérica", mientras que la concentración de dDAVP en plasma y la biodisponibilidad lograda por las formas de dosificación con recubrimiento entérico que proveen liberación controlada de la formulación de dDAVP de gelificación in situ durante 2 horas y 4 horas, se marcan como "entérica-2h" y "entérica-4h", respectivamente. Cada una de las tres formas de dosificación que suministran la formulación de dDAVP de gelificación in situ logró biodisponibilidades que fueron mayores que la tableta comercial de dDAVP, en donde la forma de dosificación que provee liberación controlada de la formulación de dDAVP de gelificación in situ durante 4 horas, da como resultado una biodisponibilidad cuatro veces mayor que la tableta comercial de dDAVP.

Claims

84 NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una formulación para incrementar la biodisponibilidad de una macromolécula hidrofílica administrada oralmente, la formulación comprendiendo una macromolécula hidrofílica, un intensificador de permeación, y un vehículo capaz de formar un gel bioadhesivo, la formulación siendo formulada de modo que la formulación es liberada dentro del tracto gastrointestinal como un líquido y forma un gel bioadhesivo in situ después de que la formulación ha tenido cierta oportunidad de difundirse a través de la superficie de la membrana mucosa gastrointestinal. 2 - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la macromolécula hidrofílica comprende un polipéptido. 3. - La formulación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el polipéptido se selecciona de un grupo que consiste de insulina, hormona del crecimiento humano, IFN-a, calcitonina de salmón, eritropoyetina (EPO), TPA (Activase), G-CSF (Neupogen), Factor VIII (Kogenate), péptido liberador de hormona del crecimiento, ß-casomorfina, inhibidor de renina, tetragastrina, pepstatinilglicina, leuprolida, empedopeptina, ß-lactoglobulina, análogos de TRH, inhibidores de ACE y ciclosporina. 4. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , 85 caracterizada además porque la macromoiécula hidrofílica comprende un polisacárido. 5. - La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el polisacárido se selecciona de un grupo que consiste de polisulfato sódico de pentosán (PPS), heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular (LMWH). 6. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el intensificador de permeación comprende un intensificador de permeación de ácido graso. 7. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el intensificador de permeación se selecciona de un grupo que consiste de ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), intensificadores de permeación de sales biliares, intensificadores de permeación de ácido graso, acil carnitinas y salicilatos. 8. - La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el vehículo comprende un agente tensioactivo no iónico. 9. - La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente tensioactivo no iónico se selecciona de un grupo que consiste de Cremophor EL, Cremophor RH, Incordas 30, aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polietileno 9, aceite de ricino de polietileno 15, succinato de polietilenglicol de d-a-tocoferilo (TPGS), miverol, olet-3, olet-5, éter oleílico de polioxilo 10, olet-20, estearet-2, estearet- 86 10, estearet-20, cetearet-20, éter cetoestearílico de polioxilo 20, PPG-5 cetet-20, triglicérido caprílico/cáprico de PEG-6, Pluronic® L10, L31 , L35, L42, L43, L44, L62, L61 , L63, L72, L81 , L101 , L121 y L122, Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween 80, Tween 81 , Tween 85, glicéridos de almendra de PEG-20, glicéridos de almendra de PEG-60, glicéridos de maíz de PEG-20 y glicéridos de maíz de PEG-60. 10.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la formulación comprende además un agente reductor de viscosidad. 1 .- La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente reductor de viscosidad se selecciona de un grupo que consiste de aceite de ricino de polioxietileno 5, aceite de ricino de polioxietileno 9, labratil, labrasol, capmul GMO (monooleato de glicerilo), capmul MCM (monoglicérido y diglicérido de cadena media), capmul MCM C8 (monocaprilato de glicerilo), capmul MCM C10 (monocaprato de glicerilo), capmul GMS-50 (monoestearato de glicerilo), caplex 100 (didecanoato de propilenglicol), caplex 200 (dicaprilato/dicaprato de propilenglicol), caplex 800 (di-2-etil hexanoato de propilenglicol), captex 300 (tricaprilato/caprato de glicerilo), captex 1000 (tricaprato de glicerilo), captex 822 (triandecanoato de glicerilo), captex 350 (tricaprilato/caprato/laurato de glicerilo), caplex 810 (tricaprilato/caprato/linoleato de glicerilo), capmul PG8 (monocapnlato de propileno), propilenglicol y laurato de propilenglicol (PGL). 12.- La formulación de conformidad con la reivindicación 1 , 87 caracterizada además porque ia formulación comprende además un antioxidante. 13. - La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el antioxidante se selecciona de un grupo que consiste de hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, ácido fumárico, ácido málico, -tocoferol, palmitato de ácido ascórbico, hidroxianisol butilado, galato de propilo, ascorbato de sodio y metabisulfato de sodio. 14. - Una formulación para mejorar la biodisponibilidad de una macromolécula hidrofílica administrada oralmente, la formulación comprendiendo una macromolécula hidrofílica, un intensificador de permeación, y un vehículo capaz de formar un gel bioadhesivo, en donde la macromolécula hidrofílica comprende entre alrededor de 0.01 % en peso y aproximadamente 50% en peso de la formulación, el intensificador de permeación comprende entre alrededor de 1 1 % y aproximadamente 30% de la formulación, y el vehículo comprende entre alrededor de 35% y 88% de la formulación. 15. - La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la macromolécula hidrofílica, el intensificador de permeación y el vehículo, se incluyen en cantidades que permiten que la formulación sea liberada dentro del tracto gastrointestinal como un líquido antes de que forme un gel bioadhesivo in situ, después de que la formulación ha tenido cierta oportunidad de difundirse a través de una superficie de una - membrana mucosa gastrointestinal. 88 16.- Una forma de dosificación que comprende: una formulación que comprende una macromolécula hidrofílica, un intensificador de permeación, y un vehículo capaz de formar un gel bioadhesivo, la formulación siendo formulada de modo que la formulación es liberada dentro del tracto gastrointestinal como un líquido, y forma un gel bioadhesivo in situ después de que la formulación ha tenido cierta oportunidad de difundirse a través de una superficie de una membrana mucosa gastrointestinal; y un dispositivo de suministro configurado para liberar la formulación dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto a una velocidad controlada durante un período. 17.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el dispositivo de suministro se provee con un recubrimiento entérico. 18. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el dispositivo de suministro comprende: una cápsula; una capa de barrera deformable formada sobre la cápsula de gelatina; una capa osmótica formada sobre la capa de barrera; y una membrana semipermeable formada sobre la capa osmótica. 19. - La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el dispositivo de suministro comprende: una cápsula que tiene un compartimento interior, el compartimiento interior conteniendo la formulación, un artefacto osmótico, y una capa de barrera posicionada entre la formulación y el artefacto osmótico; y una membrana semipermeable. 89 20.- Una forma de dosificación de liberación controlada que comprende: una formulación líquida que comprende una macromolécula hidrofílica, la formulación siendo capaz de mejorar la biodisponibílidad oral de la macromolécula hidrofílica; y un dispositivo de suministro configurado para suministrar la formulación durante un período deseado.