CN1859897A - 用于液态活性剂制剂控制释放的抗渗透的渗透装置和剂型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及提供液态活性剂制剂的控制释放的渗透装置和剂型。更具体来说，本发明涉及渗透装置、剂型和方法，其在提供液态活性剂制剂的控制释放的渗透驱动剂型中能保持渗透装置的功能并降低空体积形成。

Description

用于液态活性剂制剂控制释放的抗渗透的渗透装置和剂型

发明背景

发明领域：本发明涉及能提供液态活性剂制剂的控制释放的渗透装置(osmotic engines)和剂型。更具体地说，本发明涉及渗透装置、剂型和方法，其在提供液态活性剂制剂的控制释放的渗透驱动剂型中能保持渗透装置的功能并降低空体积形成。

现有技术发展水平：能控制释放液态活性剂制剂的渗透剂型是本领域已知的。例如，美国专利6,174,547(“′547专利”)、美国专利5,830,502(“′502专利”)、美国专利5,614,578(“′578专利”)、国际公开号WO 95/34285(“′285公开文本”)和国际公开号WO 01/41742(“′742公开文本”)教导了被配置成能提供液态活性剂制剂的控制释放的控释剂型。这些参考文献中教导的剂型包括作为贮库的胶囊，包含在胶囊中的液态活性剂制剂，由位于胶囊内的可膨胀渗透组合物形成的渗透装置，在胶囊上形成的速率控制膜，以及出孔。如′285公开文本的教导，位于胶囊内的可膨胀渗透组合物可以通过阻挡层而与液态活性剂制剂分隔开，其中阻挡层基本上不能渗透液体。在实施中，水通过胶囊壁从作用环境中被拉进可膨胀的渗透组合物中。随着水进入可膨胀的渗透组合物，渗透装置就在胶囊内膨胀并通过出孔将液态活性剂制剂排到作用环境中。

尽管′547专利、′502专利、′578专利、′285公开文本和′742公开文本教导的剂型能用于实现液态活性剂制剂的控制释放，但是随时间的推移，包括在这种剂型中的渗透装置的功能可能会退化。当渗透装置出现退化时，就能通过以下现象得以证明：明显不同于目标速率的释放速率，液态活性剂制剂的不完全泵出，或检测到渗透装置中的剩余药量增加。此外，当根据′547专利、′502专利、′578专利、′285公开文本或′742公开文本的教导来设计剂型时，能用于释放的液态活性剂制剂的数量可能随时间而显著地减少。特别是，可能在包含液态活性剂制剂的贮库中形成空体积。这种空体积不仅表示从剂型中递送的液态活性剂制剂的量已耗尽，而且当出现空体积时，其也能干扰或改变液态活性剂制剂的释放，这使得活性剂的释放速率与目标值相距甚远。

已经发现，根据′547专利、′502专利、′578专利、′285公开文本或′742公开文本的教导制备的剂型所出现的渗透装置的退化和空体积的形成可能导致液态活性剂制剂迁移到包括在渗透装置内的可膨胀渗透组合物中。即使这种剂型包括位于可膨胀渗透组合物和液态活性剂制剂之间的阻挡层，那么也已经发现，包括在剂型中的液态活性剂制剂可能被吸到阻挡层周围并进入到可膨胀渗透组合物中。还发现，随时间的推移，液态活性剂制剂甚至可能迁移到阻挡层内，这能进一步促成在剂型内形成空体积并增加包含在渗透装置内的剩余药量。如果液态活性剂随时间推移而迁移到渗透装置的可膨胀渗透组合物中，那么渗透装置的功能便可能降低。例如，当液态活性剂制剂疏水性时，如果其被吸入到包括在渗透装置内的可膨胀渗透组合物中，那么该疏水性制剂就能防止渗透装置完全水合并致使装置活动过早地停止。此外，随着液态活性剂制剂迁移到可膨胀渗透组合物内，存在于制剂贮库内的液态活性剂的数量也随之下降，这使得在贮库内形成了空体积并降低了能用于递送的制剂量。

因此在本领域中要进行改进以提供这样一种渗透装置，其不仅能用于生产控制递送液态活性剂制剂的剂型，而且也能设计成可更好地抵抗包括在剂型内的液态活性剂制剂渗透的形式。这种渗透装置将有助于控制释放液态活性剂的剂型的制备，即随时间的推移，其释放速率的稳定性提高并减少由于空体积的形成而出现的递送或定量给药问题。对本领域技术人员来说显而易见的是，具有这些性质的剂型可进一步促进能从液态活性剂制剂中控制递送活性剂的剂型的发展和商业化，特别是预期在给药前要长时间贮存的剂型。

                      发明概述

本发明一方面包括适用于能提供液态活性剂制剂的控制递送的剂型中的渗透装置。特别是，本发明提供了一种能抵抗液态活性剂制剂渗透的渗透装置。在一个实施方案中，本发明的抗渗透的渗透装置包括具有抗渗透包衣的可膨胀渗透组合物，该包衣在可膨胀渗透组合物的至少一部分上提供。在另一个实施方案中，本发明的抗渗透的渗透装置包括被抗渗透包衣包封的可膨胀渗透组合物。任选地，本发明的抗渗透的渗透装置可以包括阻挡层。当本发明的抗渗透的渗透装置既包括阻挡层又包括抗渗透包衣时，阻挡层可以位于抗渗透包衣内或抗渗透包衣外。本发明渗透装置的抗渗透特性可有助于剂型的制备，该剂型不仅能提供液态活性剂制剂的控制释放，而且还能改进长期的释放速率功能并降低随时间推移而在剂型内形成空体积的趋势。

当根据本发明的抗渗透的渗透装置包括抗渗透包衣时，包衣的构造和组成能随例如可能与抗渗透的渗透装置接触的液态活性剂制剂的特性而变化。在一个实施方案中，抗渗透包衣是经配制的疏水性包衣，以降低或防止水性或其它亲水性液态活性剂制剂的渗透。在另一个实施方案中，抗渗透包衣是经配制的亲水性包衣，以降低或防止疏水性液态活性剂制剂的渗透。然而，包括在本发明的抗渗透的渗透装置中的抗渗透包衣对装置所提供的释放速率性质却没有不利的影响。因此，当本发明的抗渗透的渗透装置包括抗渗透包衣时，包衣就被配制或配置成能允许水从作用环境中进入到包括在抗渗透的渗透装置内的可膨胀渗透组合物中的形式。

本发明另一方面包括制备抗渗透的渗透装置的方法。在一个实施方案中，根据本发明用于制备抗渗透装置的方法包括提供可膨胀渗透组合物和用抗渗透包衣将所述的可膨胀渗透组合物包衣，所述包衣覆盖了可膨胀渗透组合物的至少一部分外表面。在另一个实施方案中，根据本发明用于制备抗渗透装置的方法包括在抗渗透包衣中基本上包封可膨胀渗透组合物。在根据本发明用于制备抗渗透装置方法的再一个实施方案中，该方法包括提供可膨胀渗透组合物和阻挡层以及提供抗渗透包衣，所述包衣位于阻挡层的外表面并位于可膨胀渗透组合物的至少一部分外表面上。在这种实施方案中，可膨胀渗透组合物和阻挡层能作为双层片状组合物形式被提供。在另一个实施方案中，本发明用于制备抗渗透装置的方法包括提供可膨胀渗透组合物，用抗渗透包衣将所述组合物包衣，所述包衣至少部分覆盖可膨胀渗透组合物的外表面，然后将阻挡层置于抗渗透包衣的外表面上。当阻挡层位于抗渗透包衣的外表面上时，阻挡层可以粘附在抗渗透包衣上或简单地位于与抗渗透包衣接触的位置上。

本发明另一方面包括能提供液态活性剂制剂的控制递送的渗透剂型。本发明的剂型包括根据本发明的抗渗透的渗透装置、贮库和包含在贮库内的液态活性剂制剂。对根据本发明的剂型进行配置以能提供液态活性剂制剂的控制递送，根据本发明而设计的剂型能减少或防止液态活性剂制剂迁移到包括在渗透装置内的可膨胀渗透组合物中。特别的是，包括在根据本发明剂型中的抗渗透的渗透装置能减少或完全防止液态活性剂制剂迁移到包括在抗渗透的渗透装置内的可膨胀渗透组合物中。因此根据本发明而设计的剂型能更好地保持剂型随时间推移的释放速率功能并减少发生于剂型贮库内的空体积形成。

在一个实施方案中，本发明的剂型包括贮库，位于贮库内的液态活性剂制剂，包括可膨胀渗透组合物和抗渗透包衣的抗渗透的渗透装置，速率控制膜，和能递送液态活性剂制剂的出孔。对速率控制膜进行配置和制备以使得将剂型给予到作用环境中时，水能通过速率控制膜以受控的速率进入可膨胀渗透组合物中。水进入到抗渗透的渗透装置的可膨胀渗透组合物中的受控流入量能引起可膨胀渗透组合物膨胀，这致使液态活性剂制剂受控地通过出孔而排出。

本发明再一个方面包括用于制备能提供液态活性剂制剂的控制释放的剂型的方法。在每个实施方案中，本发明用于制备控释剂型的方法都包括提供抗渗透装置、贮库和液态活性剂制剂，将液态活性剂制剂装入到贮库内，可操纵地连接抗渗透装置、贮库和液态活性剂制剂，使得当抗渗透装置运转时，液态活性剂制剂就从贮库内排出。根据本发明的抗渗透的渗透装置的任何一个实施方案都可以用在制备控释剂型的方法中。本发明用于制备能提供液态活性剂制剂的控制释放的剂型的方法还包括提供速率控制膜，对其进行配制和配置以使得在将剂型给予到作用环境中时抗渗透装置能受控地膨胀，以及提供随着剂型的运转能允许液态活性剂制剂从贮库内排出的出孔。

                         附图简述

图1至图8提供了根据本发明的有代表性的抗渗透的渗透装置和剂型的截面图。

图9提供了通过本发明抗渗透装置的一个实施方案的抗渗透装置的液态制剂摄取的图解说明，并与通过没有根据本发明而制备的渗透装置的液态制剂摄取进行了比较。

图10提供了本发明剂型的两个不同实施方案的释放速率功能的图解说明，并与没有抗渗透装置的其它两种剂型的速率释放功能进行了比较。

图11提供了本发明剂型的两个不同实施方案的累积释放速率特性，并与没有抗渗透装置的两种其它剂型的累积释放速率特性进行了比较。

                        发明详述

本发明包括抗渗透的渗透装置。根据本发明的抗渗透的渗透装置包括可膨胀的渗透组合物。术语“抗渗透的渗透装置”和“抗渗透装置”可在本文中互换使用，并且表示包括可膨胀渗透组合物，并且被配置或配制以使得当被包括在剂型内时，在给予剂型前，渗透装置表现出小于5％重量的液态活性剂制剂摄取。优选地，对本发明的抗渗透的渗透装置进行配制或配置，以使得当其被包括在剂型内时，渗透装置在给予剂型前表现出3％重量或更小的液态活性剂制剂摄取，特别优选的是，能在给予剂型前表现出1％重量或更小的液态活性剂制剂摄取。根据本发明的抗渗透的渗透装置能降低或防止与以下现象有关的潜在性能问题：即欲从剂型中递送的液态活性剂制剂向包括在渗透装置内的可膨胀渗透组合物中迁移。

包括在根据本发明剂型的抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物可以使用任何物质和方法来制备和形成以得到具有以下性能的组合物：其能与包括在剂型内的贮库可操纵地连接，可以适于剂型的预期应用，具有足够的渗透压以使水在期望的时间内从作用环境中进入，并能膨胀以产生随着水进入组合物而足以引起液态活性剂制剂从贮库内排出的力。包括在本发明抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物能用已知的物质和方法制备，并且可以对其进行配制以提供本身就具有渗透抵抗力或能产生渗透抵抗力的可膨胀渗透组合物。目前，包括在本发明抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物优选形成片状组合物，该组合物包括在与水或水性生物液体接触后能溶胀或膨胀的亲水性聚合物。

包括在本发明抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物可以还包括能提高可膨胀渗透组合物产生的渗透压的渗透剂(osmagent)，给可膨胀渗透组合物提供稳定性和均匀性的混悬剂，压片润滑剂，抗氧化剂，或无毒着色剂或染料。适于用在本发明抗渗透的渗透装置中的用于形成可膨胀渗透组合物的物质和方法在以下文献中有所教导：例如美国专利6,174,547和6,245,357，以及专利公开号WO95/34285、US-2002-0071863 A1、US-2003-0232078 A1和US-2003-0918619 A1，在此将每篇文献的内容完全并入本文作为参考。

当包括在本发明渗透装置内的可膨胀渗透组合物由片状的亲水性聚合物组合物形成时，可膨胀渗透组合物一般将需要进一步的加工以便使可膨胀渗透组合物能抵抗液态活性剂制剂的渗透。例如，可以为可膨胀渗透组合物提供覆盖可膨胀渗透组合物的至少一定面积的抗渗透包衣，其中对包衣进行配制以抵抗给定液态活性剂制剂的渗透。因此，如图1所示，本发明抗渗透装置10的一个实施方案包括被抗渗透包衣14覆盖的可膨胀渗透组合物12。

用于形成包括在本发明抗渗透的渗透装置10内的抗渗透包衣14的物质将随可膨胀渗透组合物必须对其产生渗透抵抗力的液态活性剂制剂的性质。特别地，为了使可膨胀渗透组合物12抵抗疏水性液态活性剂制剂的渗透，在可膨胀渗透组合物上提供的抗渗透包衣14一般将是能基本上不让疏水性液态活性剂制剂渗透的亲水性包衣。或者，为了使可膨胀渗透组合物12抵抗亲水性液态活性剂制剂的渗透，在可膨胀渗透组合物上提供的抗渗透包衣14一般将是能基本上不让亲水性液态活性剂制剂渗透的疏水性包衣。本文使用的“基本上不让渗透”指的是这样的包衣组合物，其能充分不让液态活性剂制剂渗透以使可膨胀渗透组合物能如本文所定义的那样抵抗渗透。然而在每个实例中，都对包括在本发明抗渗透装置10内的抗渗透包衣14进行配制和配置以使得当把抗渗透装置10置于剂型中时，包括在抗渗透装置10内的可膨胀渗透组合物12能如所需要的那样发挥作用。

抗渗透包衣14可以使用各种不同的来自天然的或合成的物质制备。可以用于制备抗渗透包衣14的基本上不让疏水性液态活性剂制剂渗透的物质的实例包括但不限于天然来源的动物材料，例如白蛋白动物胶、酪蛋白、虫胶、蜂蜡，天然来源的植物材料，例如油、树脂、蜡、橡胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、松香、香脂、巴西棕榈蜡、亚麻子油，和来自植物的蛋白、淀粉和糊精，有机和无机材料，例如硅酸盐、氧化镁、磷酸盐、铅黄和含硫材料，合成的材料，例如合成高弹体、合成橡胶、丁基合成橡胶、聚异丁烯、聚丁二烯混合物、聚异戊二烯、氯丁橡胶、聚氨酯、硅酮、聚硫化物和聚烯烃，热塑材料和纤维素衍生物，例如醋酸纤维素、醋酸-丁酸纤维素、癸酸纤维素、硝酸纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素，乙烯基聚合物例如聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇和聚氯乙烯，聚酯材料例如聚酯、聚苯乙烯，和聚酰胺，聚丙烯酸酯材料例如甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯聚合物、氰基丙烯酸酯，聚醚材料例如聚羟基醚和聚酚醚，聚砜材料、热固性氨基塑料例如尿素和三聚氰胺甲醛，环氧材料例如环氧聚酰胺、环氧沥青、环氧聚硫化物和环氧尼龙，酚醛树脂例如苯酚和间苯二酚甲醛、酚腈、酚氯丁橡胶和酚环氧物，聚芳族材料例如聚酰亚胺、聚苯并咪唑和聚亚苯基，和呋喃材料例如苯酚糠醛。优选使用亲水性聚合物材料例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟乙基纤维素(HEC)来形成基本上不让疏水性液态活性剂制剂渗透的抗渗透包衣14。可用于提供基本上不让亲水性液态活性剂制剂渗透的抗渗透包衣14的材料的实例包括但不限于乳胶材料。例如，获自Colorcon，Inc.的Surelease^乳胶材料，获自BASF的Kollicoat^SR乳胶材料，Eudragit^SR和其它聚甲基丙烯酸酯乳胶材料能用于提供基本上不让亲水性液态活性剂制剂渗透的抗渗透包衣14。

当需要时，抗渗透包衣14可以使用能提供所需包衣特性的物质混合物来制备。例如，为了得到具有所希望的包衣特性的抗渗透包衣14，就可能需要使用成膜物质的混合物来制备包衣材料。此外，根据本发明的抗渗透包衣14可以包括一种物质，例如增塑剂，其能通过提供成膜物质或成膜物质的混合物来改进包衣的性质。特别地，当使用HPMC来形成包括在本发明抗渗透装置内的抗渗透包衣14时，优选使用增塑剂例如PEG 8000来制成HPMC包衣。重要的是，优选对抗渗透包衣14进行配制，以使得抗渗透包衣14的抗张强度能被随着抗渗透装置14发挥作用和可膨胀渗透组合物12的膨胀而由可膨胀渗透组合物所产生的力所压制。

如图1所示，当在可膨胀渗透组合物12上提供的抗渗透包衣14能渗透水时，例如包括亲水性聚合物或水溶性成分的包衣，抗渗透包衣14就可以完全包封可膨胀渗透组合物12。对包封可膨胀渗透组合物12的抗渗透包衣14进行配制以呈现透水性，该透水性能以一种速度充分允许水进入可膨胀渗透组合物12中，该速度能允许抗渗透装置10按所需要的那样膨胀以提供活性剂制剂所希望的释放速率。此外，如果需要的话，可以调节包封可膨胀渗透组合物12的抗渗透包衣14的厚度和透水性以对引入了本发明抗渗透装置10的剂型的释放特性提供进一步的控制措施。例如，为了延缓液态活性剂制剂从剂型中递送，其中剂型引入了抗渗透装置10，该装置具有包封可膨胀渗透组合物12并且能透过水的抗渗透包衣14，就可以增加抗渗透包衣14的厚度直至达到所希望的延缓。

然而，如图2所示，包括在本发明抗渗透装置10内的抗渗透包衣14不需要完全包封可膨胀的渗透组合物12。事实上，当包括在本发明抗渗透装置10内的抗渗透包衣14不渗透水时或不能充分渗透水以使抗渗透装置10不能如所期望的那样发挥作用时，就将抗渗透包衣14配置成以下形式：抗渗透包衣14不包封可膨胀渗透组合物12。照此，水能以一种速率通过可膨胀渗透组合物12而被摄取，该速率能使抗渗透装置10如所期望的那样而发挥作用。

在一些实例中，本发明抗渗透装置10的抗渗透性可以不需要在抗渗透装置10内包括额外的阻挡层。当是这种情况时，本发明的抗渗透装置10就不仅能保持装置的功能，而且还能提高引入了装置的剂型的载药量，因为包括在剂型内的液态活性剂型的量能通过阻挡层通常占有的体积量而增加。

然而，根据本发明的抗渗透装置10也可以包括阻挡层16，如图3至图8所示。当抗渗透装置10与控释剂型联合时，就可以使用阻挡层16来进一步降低或防止包括在剂型内的活性剂制剂与包括在抗渗透装置10内的可膨胀渗透组合物12混合，特别是在将剂型给予到使用化境中以及抗渗透装置10在剂型内发挥作用后。因此，尽管阻挡层16不是必须的，但是在本发明抗渗透装置10内使用阻挡层16能在抗渗透装置10停止发挥作用后或已经填满包括在剂型内的贮库内部后，进一步降低剂型内残留的剩余活性剂的量。阻挡层16也能提高一致性，有了它，可膨胀渗透组合物12的驱动力就能将活性剂制剂转移以从剂型中递送。

将包括在本发明抗渗透的渗透装置10内的阻挡层16配制成基本上不渗透液态组合物的组合物。适于形成用在本发明抗渗透装置10中的阻挡层16的物质包括但不限于聚合组合物、高密度聚乙烯、蜡、橡胶、苯乙烯丁二烯、磷酸钙、聚硅氧烷、尼龙、Teflon^、聚苯乙烯、聚四氟乙烯、卤代聚合物、微晶高乙酰化纤维素混合物或高分子量的液态不可渗透聚合物。

当根据本发明的抗渗透装置10包括阻挡层16和抗渗透包衣14时，阻挡层16可以位于抗渗透包衣14内，如图3和图4所示的那样，或在抗渗透包衣14的外表面上，如图5和图6所示的那样。制备根据本发明的抗渗透装置10，其中装置具有直接与可膨胀渗透组合物12接触并且位于抗渗透包衣14内部的阻挡层16，能允许可膨胀渗透组合物12和阻挡层16形成片状、双层组合物，然后用抗渗透包衣14对其进行包衣。在例如专利公开号WO 95/34285、US-2003-0232078A1和US-2003-0198619 A1中教导了适于生成双层片的材料和方法，其中双层片包括可膨胀渗透组合物12和阻挡层16，在此将每篇文献的内容完全并入本文作为参考。

能使用任何适宜的方法将位于抗渗透装置10外表面上的阻挡层16置于抗渗透包衣14的外表面上，其中装置包括抗渗透包衣14。例如，阻挡层16可以通过例如适宜的压片技术而形成所期望的那样，然后使用任何适宜的粘合材料或技术将其粘附到抗渗透包衣14的外表面。或者是，位于抗渗透包衣14外表面的阻挡层16直到装置在剂型的内部时才需要被粘附或形成抗渗透装置10的一部分，此时就可以对剂型进行装配，以使抗渗透装置10包括与抗渗透包衣14接触的阻挡层并置于药物制剂和可膨胀渗透组合物12之间，其中可膨胀的渗透组合物包括在抗渗透装置10内。

包括在本发明抗渗透装置10内的抗渗透包衣14能使用任何方法生成，所述方法能提供位于可膨胀渗透组合物12上的具有预期结构和厚度的抗渗透包衣，其中可膨胀的渗透组合物包括在抗渗透装置10内。例如，可以使用本领域已知的喷雾包衣或浸渍包衣技术将抗渗透包衣14置于可膨胀渗透组合物12上。或者是，可以使用收缩性薄膜包装处理将抗渗透包衣14置于可膨胀渗透组合物上，其中所述处理包括用例如形状记忆型聚合物材料包衣可膨胀渗透组合物，并对聚合物材料进行处理以收缩成合适的大小并形成抗渗透包衣14。

本发明还包括能提供液态活性剂制剂的控制释放的剂型。根据本发明的剂型包括贮库，包括在贮库内的液态活性剂制剂，根据本发明的抗渗透装置和出孔。将抗渗透装置置于剂型内，这样随着装置发挥作用，包括在抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物就能膨胀到贮库内并在贮库中通过出孔而排出液态活性剂。根据本发明的剂型也能被配置成以下形式：在将剂型给予到作用环境中后，水以受控的速率通过包括在抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物而被摄入，以使抗渗透装置受控地膨胀。抗渗透装置的受控膨胀反过来使液态活性剂制剂从剂型中受控地排出或释放。

图1至图8说明了本发明剂型的不同实施方案。图1至图8中说明的剂型20的每个实施方案都包括抗渗透装置10，其能通过用抗渗透包衣14包衣可膨胀渗透组合物12来抵抗液态活性剂制剂的渗透。如图1至图7所示，本发明的剂型20优选被配置成以下形式：抗渗透的渗透装置10仅部分位于贮库22内。在附图所说明的实施方案中，剂型10还包括速率控制膜24，其在使用时能控制水进入到可膨胀渗透组合物12中的速率，其中可膨胀的组合物包括在抗渗透装置10内。因此，包括在图1至图8所说明实施方案中的速率控制膜24能有助于抗渗透装置10受控地膨胀到贮库22中，这致使液态活性剂制剂26以受控的速率通过出孔而被排出。

包括在本发明剂型20内的贮库22能形成包含预期量液态活性剂制剂的形式，并能如所期望的那样被制成可适应本发明控释剂型20的一个或多个成分的形式。例如，贮库22能被制成以下形式：其具有包括开口40的第一终端32，开口具有一定的大小和形状以适应抗渗透装置10。此外，虽然本发明剂型10的贮库22可以被制成一般的长方形，但是根据本发明的剂型20却不限于此，并且可以被制成包括贮库22的形式，其具有所期望的大小和形状以适合特定的剂型或活性剂的给药应用。

尽管贮库可以被制成完全包裹抗渗透的渗透装置10的胶囊形式，如图8所示的那样，但是优选的是本发明的剂型20包括不完全包封抗渗透装置10的贮库22。将剂型20设计成贮库22完全包封抗渗透装置10的形式能使剂型简化并改善剂型的长期结构稳定性。用在抗渗透的渗透装置内的具有高水平渗透活性的可膨胀渗透组合物可以使形成胶囊或贮库的包封抗渗透装置的材料脱水到以下程度：在给药前，胶囊或贮库材料就变得易碎且开裂，或者有其它结构方面的危害。图1至图7所示剂型的设计能使形成贮库的材料和包括在抗渗透装置10内的可膨胀渗透组合物12间的任何相互作用最小化或完全避免，直至剂型被给予并且开始工作后。照此，据信图1至图7所示的设计不仅能简化根据本发明剂型20的设计，而且还能改善剂型20随时间推移的结构稳定性。

对根据本发明的剂型20进行设计以包括不完全包封抗渗透装置10的贮库22，也能有助于不透水贮库材料的使用，当需要的时侯。本发明抗渗透装置10的固有功能取决于从作用环境中进入的水流量，如果贮库22是由不透水材料形成的，并且被配置成贮库22完全包封抗渗透装置10的形式，那么抗渗透装置10就不能如所期望的那样发挥作用以使液态活性剂制剂受控地释放。

包括在本发明口服剂型10内的贮库22可以由各种物质形成。能与预期的液态活性剂制剂相容，能形成具有预期形状和大小的贮库，能适于用在口服剂型中，并且能抵抗预期的贮存条件和操作压力的任何物质都能用于提供包括在根据本发明剂型20内的贮库22。贮库可以由透水或不透水材料制成，这取决于包括在剂型20内的液态活性剂制剂和剂型20的预期性能特征。用在根据本发明剂型中的贮库22可以用任何适宜的方法制备。物质和方法的实例，例如适宜的浸渍包衣和注入塑型技术，记载于以下文献中：例如美国专利6,183,466、6,174,547、6,153,678、5,830,502和5,614,578、专利公开号WO 95/34285、US-2002-0071863A1、US 2004 0058000A1、US-2003-0232078A1和US-2003-0198619A1，在此将每篇文献的内容完全并入作为参考。

可用于形成包括在本发明剂型20内的贮库22的透水材料包括一般用于制备口服给予、填充了液体的胶囊的物质。例如，包括在本发明剂型20内的透水贮库22可以使用亲水性聚合物或亲水性明胶物质来形成，例如通常用于形成口服给药的胶囊的亲水性明胶物质。亲水性聚合物材料，包括纤维质材料，提供了用于形成本发明剂型20的贮库22的首选透水材料。相对于制备剂型一般使用的明胶材料而言，水溶性聚合物对水份损失更加不敏感，而且对水含量的变化也不敏感。结果是，使用亲水性聚合物材料形成的贮库22一般能在包括于本发明剂型20内的液态活性剂制剂26和抗渗透装置10暴露后更好地保持其结构完整性。此外，因为亲水性聚合物材料一般对水份损失较不敏感，所以用亲水性聚合物制备的贮库22能使较少的水从形成贮库22本身的材料内进入到液态活性剂制剂中。

当本发明剂型20的贮库22由透水材料形成时，优选的是，透水材料由亲水性聚合物材料形成。明胶材料的结构稳定性，例如生成用于递送液态制剂的胶囊所一般使用的明胶材料，对水合的变化较敏感。特别的是，我们已经发现如果含水量下降到约8％，那么一般的明胶材料就会变得易碎且可能破裂。然而，如果一般明胶材料的含水量超过约13％，那么该材料就会变得过软和发粘并需要进一步的处理步骤，这种必须的处理步骤能提供具有一个或多个预期包衣或底衣(subcoats)的贮库。这种对水含量的敏感性是有问题的，因为液态活性剂制剂26和包括在抗渗透的渗透装置10内的可膨胀渗透组合物12能具有相对高的渗透活性，这能使水迁移出明胶材料而达到以下程度：材料变得易碎、破裂或呈现出结构上的不适宜性。因此，即使明胶材料可以用于提供本发明剂型20的贮库22，但是这种材料却不是目前所优选的，特别是当包括在剂型内的液态活性剂制剂26具有较高的渗透活性且期望剂型具有延长的贮存期时。

可以用作包括在多层贮库22内的透水材料的亲水性聚合物材料包括但不限于多糖物质例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(乙烯醇-共-乙二醇)和其它的水溶性聚合物。尽管包括在本发明剂型20的贮库22内的透水材料可以使用单一的聚合物材料来制备，但是也可以使用多于一种聚合物的混合物来制备透水材料。目前，由于用于口服给予液态活性剂制剂的HPMC胶囊在商业上可以获得，并且已经发现可使用由HPMC形成的囊体来提供具有适宜性能特征的贮库22，因此包括在本发明剂型20的贮库22内的透水材料优选使用HPMC物质形成。

当贮库22是由不透水材料形成时，贮库22能使用单一的物质或组合的物质来制备。用于生成贮库22的物质不需要完全不渗透水，其中贮库适于用在根据本发明的剂型20中并且根据本发明是不透水的。本文使用的术语“不渗透”指的是由一种材料形成的贮库，该材料具有小于约10^-4(mil-cm/atm-hr)的水流量。当包括在本发明剂型内的贮库22是由不透水材料形成时，材料的不透水性就能降低或防止水从外环境中通过贮库进入到液态活性剂制剂内。

在一个实施方案中，适于用在根据本发明剂型20中的不透水贮库22由单层不透水的材料形成。适于形成这种贮库22的材料包括但不限于不透水的聚合物材料。当使用单层的不透水材料形成贮库22时，聚合物优选合成树脂或合成树脂的组合。可以用于形成贮库22的不透水合成树脂的实例包括例如线性缩聚树脂、浓缩聚合的树脂、添加聚合的树脂、邻苯二甲酸酐的树脂、聚乙烯树脂例如聚乙烯、聚丙烯及其共聚物、甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯聚合物树脂、聚己酸内酯和聚己酸内酯与二丙交酯、二乙交酯、戊内酯或癸内酯的共聚物。可以选择不同的不渗透聚合物材料和不同的不渗透聚合物材料的组合来提供具有预期的渗透性、相容性和稳定性的贮库22。不透水贮库可以使用例如本领域已知的包衣或成型技术来形成，例如以下文献记载的那些技术：美国专利6,183,466、6,153,678、5,830,502和5,614,578以及美国专利公开号US-2004-0058000A1。

在另一个实施方案中，包括在根据本发明剂型20内的不透水贮库22能包括两个或多个不同的材料层。例如，如图7所示，本发明剂型20的贮库22能包括被不透水底衣52包裹的透水材料50。透水材料50可以由亲水性物质或其它能透水的物质形成，例如本文已经描述过的亲水性聚合物和明胶材料。包括在根据本发明剂型20的不透水贮库22内的透水材料50也能由透水和不透水材料的组合形成。包括在这种贮库22内的透水材料可以由已知的方法制备并形成，例如本文记载过的用于由亲水性聚合物或明胶材料形成透水贮库22的技术。包括在根据本发明剂型20的贮库22内的不透水底衣16能使用任何适宜的不透水材料来形成，其能包裹或位于透水材料50上。然而，乳胶材料，例如获自Colorcon，Inc.的Surelease^乳胶材料，获自BASF的Kollicoat^SR乳胶材料，Eudragit^SR和其它聚甲基丙烯酸酯乳胶材料，是优选用于形成不透水底衣16的材料。可以使用任何适宜的包衣或成层技术将不透水底衣52置于透水材料50上，其中透水材料包括在根据本发明剂型的不透水贮库22内。适于提供不透水底衣52的包衣方法记载于例如美国专利公开号US-2004-0058000A1中。

包括在本发明剂型20上的速率控制膜24能允许水或水性液体以受控的速率进入抗渗透的渗透装置内，并籍此有助于抗渗透装置10的受控膨胀。包括在根据本发明剂型20内的速率控制膜24在预期的作用环境中是无毒的并能在剂型20的使用期间保持其物理和化学的完整性。调节速率控制膜24的厚度或化学组成能控制在给予剂型20后包括在抗渗透装置10内的可膨胀渗透组合物12的膨胀速率。因此，包括在本发明口服剂型10内的速率控制膜24能控制根据本发明的剂型20所能达到的释放速率或释放速率曲线。

用在本发明剂型10内的速率控制膜24可以使用任何能透水的，基本上不渗透活性剂的，药学上可接受的并且与本发明剂型的其它成分相容的材料制成。通常，速率控制膜24将能使用包括半透聚合物、半透均聚物、半透共聚物和半透三聚物在内的材料形成半透膜。半透聚合物是本领域已知的，如美国专利号4,077,407所例举的，在此将其并入本文作为参考，它们能通过由Interscience Publishers，Inc.，New York出版的Encyclopedia of Polymer Science and Technology，第3卷，第325到354，1964所记载的方法制备。包括在本发明剂型10内的速率控制膜24还包括给速率控制膜24提供弹性和延展性的增塑剂，或帮助调节流体的渗透性或通过速率控制膜24的流量的流量调节剂例如流量增加或流量降低剂。

包括在根据本发明剂型20内的速率控制膜24至少位于包括在根据本发明剂型20内的贮库22或抗渗透装置10所处的部分。当剂型包括包封了抗渗透装置的贮库22时，如图8所示，速率控制膜24就至少位于贮库所处的部分，其以在给予剂型20后使得抗渗透装置10能受控地进行水合的方式而被提供于贮库上。当本发明的剂型20被配置成以下形式时，即抗渗透装置10仅部分嵌入贮库22中并且没有完全包封贮库22，包括在剂型中的速率控制膜24就至少位于抗渗透装置10所处的部分，其中装置没有在贮库22内被包封。然而，如图1至图7所示，包括在本发明剂型10内的速率控制膜24也能位于贮库22和抗渗透装置10的暴露部分上。当根据本发明的剂型20包括能透水的贮库22时，包括在剂型20内的控制膜24就优选覆盖贮库22和抗渗透的渗透装置10的任何暴露部分。

提供适于用在根据本发明剂型20内的速率控制膜24的方法是本领域已知的，并且包括任何适宜的包衣技术，例如适宜的浸渍包衣或喷雾包衣法。记载了适于制备适合用在本发明口服剂型20内的速率控制膜的材料和方法的其它文献包括，例如美国专利6,174,547和6,245,357以及专利公开号WO 95/34285、US-2002-0071863 A1、US-2003-0232078 A1和US-2003-0198619 A1，在此将其内容完全并入本文作为参考。

本发明的剂型20可以包括任何所希望的液态活性剂制剂26。如本文所用的那样，表述“活性剂”包括任何能被给予以对受治者提供有益效果的药物、治疗化合物或组合物。本文使用的表述“液态活性剂制剂”意旨包含活性剂并且能从本发明的剂型20流入作用环境中的制剂。适于用在本发明剂型中的液态活性剂制剂26可以是纯的液态活性剂或存在活性剂的溶液、混悬液、膏剂、乳剂、自乳化组合物、脂质体组合物或其它流动剂型。液态活性剂制剂26在低于预期作用环境的温度下如预期动物或人受试者的体温下可以是固态的或不流动的，但是这种制剂应该至少在将剂型给予到作用环境中后能变得易流动。粘合剂、抗氧化剂、药学上可接受的载体、渗透促进剂等可以添加到液态活性剂制剂26中的活性剂内，液态活性剂制剂26可以包括表面活性剂或表面活性剂的混合物。美国专利6,174,547和6,245,357以及专利公开号WO 95/34285、US-2002-0071863A1、US-2003-0232078A1和US-2003-0198619A1详细例举了可用于形成适于用在本发明剂型内的液态活性剂制剂的药物、载体和其它成分，在此将其完全并入本文作为参考。

包括在本发明剂型20内的出孔28具体可以为适于释放液态活性剂制剂26的各种不同结构中的一种。例如，如附图所示，包括在根据本发明剂型20内的出孔28可以仅包括穿透速率控制膜24所形成的孔30或穿透剂型10的速率控制膜24和不透水底衣16而形成的孔30，其中剂型包括由多个材料层形成的贮库22。由孔30形成的出孔28可以由任何适宜的方法形成，例如通过适宜的机械或激光钻孔技术形成。

尽管图1至图8所示的孔30没有完全穿透包括在剂型20内的贮库22，但是孔30能在将剂型置于预期的作用环境中或在预期的作用环境中开始运转时形成。特别地，当本发明的剂型20包括由单层不透水材料形成的贮库22时，形成于速率控制膜24上的孔30就能产生转换点，在此时形成贮库22的材料就能随着包括在剂型10内的可膨胀渗透组合物18开始发挥作用并且对贮库22内的液体施压而被损害。或者是，当本发明的剂型10包括透水材料并且孔30使这种材料暴露在作用环境中时，存在于作用环境中的水就能削弱或溶解贮库20的暴露部分，这就使包括在贮库22内的液态活性剂制剂26随抗渗透装置10的膨胀和逆着液态活性剂制剂26发挥作用而被排出。

然而，本发明的剂型不限于由孔30形成的出孔。当需要的时候，出孔可以包括完全穿透速率控制膜和贮库的孔。此外，机械或激光钻孔技术可以用于生成这种出孔。然而，当本发明剂型的出孔是穿过贮库而形成时，就需要加封出孔的密封物。若干方法中的任何一种都可用于形成这种密封物。例如，形成或位于出孔内的密封物可以包括覆盖出孔并位于剂型外表面部分的材料层，或者密封物可以包括阻塞物，例如塞子、软木塞或不渗透的塞子，或是易蚀的成分，例如明胶塞或加压的葡萄糖塞。不管其具体形式如何，密封物都将包含不渗透液态活性剂制剂的材料，至少在给予剂型后是这样。还未提及的适宜密封材料包括高密度的聚烯烃、铝化的聚乙烯、橡胶、硅、尼龙、合成的氟Teflon^、氯化烃聚烯烃和氟化的乙烯聚合物。

包括在本发明剂型内的出孔还可以包括不止一个孔，当需要的时候，出孔可以包括例如多孔成分、多孔遮盖物(overlay)、多孔插入物、空心纤维、毛细管、多微孔插入物或多微孔遮盖物。此外，不管所提供出孔的特定结构如何，本发明的控释剂型都能被制成具有两个或多个出孔的形式，以用来在使用期间递送活性剂制剂。对适于用在控释剂型中的出孔的描述已被公开于例如已经被本文参考的那些专利和专利公开文件以及美国专利号3,845,770、3,916,899和4,200,098中，在此将其完全并入本文作为参考。

尽管由孔30形成的出孔仅是用在本发明剂型20中的各种不同出孔中的一种，但是如图解实施方案所示而形成的出孔28是人们所希望的，因为它们在剂型20被施用前不需要贮库22完全渗透。这种设计能降低在给予剂型10以前，液态活性剂制剂从剂型20中渗漏的可能性。此外，如图1至图8所示，包括在出孔28内的孔30能用已知的机械或激光钻孔技术来简单地形成。

不管其精确结构如何，根据本发明剂型的设计都提供了这样一种剂型，其不仅能控制释放液态活性剂制剂，而且还能随时间的推移更好地保护包括在剂型内的渗透装置的释放速率功能并降低在给予剂型前贮库内形成空体积的可能性。这种性能归功于本发明剂型的设计，特别是包括在本发明剂型内的抗渗透装置。根据本发明的剂型可以被设计成结合任何根据本发明的抗渗透装置实施方案的形式，在每个实施方案中，本发明的剂型都被配置成以下形式：其能降低或消除包括在剂型内的液态活性剂制剂与包括在抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物直接接触的可能性。

本发明还包括制备能提供液态活性剂制剂的控制释放的剂型的方法。在每个实施方案中，用于制备控释剂型的本发明方法都包括提供抗渗透装置，贮库和液态活性剂制剂，将液态活性剂制剂装入贮库内，和可操纵地连接抗渗透装置、贮库和液态活性剂制剂，使得随抗渗透装置的运转，液态活性剂制剂能从贮库中被排出。根据本发明任何抗渗透装置的实施方案都可以用在制备控释剂型的方法中。

在一个实施方案中，制备根据本发明剂型的方法包括提供贮库、液态活性剂制剂和根据本发明的抗渗透装置，其中装置包括被抗渗透包衣包裹的可膨胀渗透组合物。贮库中装有液态活性剂制剂，抗渗透装置通过使用任何适宜的方法被部分嵌入到贮库内，方法有例如能控制插入深度或控制插入力度的插入器。将液态活性剂制剂装入贮库后，当抗渗透装置位于贮库内时，优选的是使用能控制插入力度的插入器将抗渗透装置插入到贮库内，在液态活性剂制剂被装入到贮库后，抗渗透装置位于贮库内时，优选能控制插入深度的插入器。

在本发明方法的另一个实施方案中，剂型通过以下步骤制备：提供贮库、液态活性剂制剂和根据本发明的抗渗透装置，其中装置包括由可膨胀渗透组合物和阻挡层形成的双层组合物。这种双层组合物可以是双层片状组合物。当这种抗渗透装置是由根据本发明的方法而提供时，本发明的方法包括以下步骤：对抗渗透装置进行定向以使包括在抗渗透装置内的阻挡层在最终的剂型内位于液态活性剂制剂和可膨胀渗透组合物之间。此外，抗渗透装置优选仅部分嵌入贮库内，可以使用任何适宜的方法将抗渗透装置嵌入到贮库内，例如能控制嵌入深度或控制嵌入力度的插入器。

在制备根据本发明剂型的方法中所提供的贮库可以是根据已经在本文描述过的不透水贮库或透水贮库。然而，当根据本发明的方法包括提供不透水的贮库时，其中贮库由包裹了不透水底衣的透水材料形成，在形成不透水底衣后，抗渗透装置就优选位于贮库内。这样做一般易于在包括于贮库内的透水材料上形成不透水底衣。

本发明的方法还包括形成速率控制膜。速率控制膜可以使用已经记载的方法和材料形成，在本发明的方法中，速率控制膜在抗渗透装置和贮库已经被连接后形成。因此，在一个实施方案中，制备根据本发明剂型的方法包括提供贮库，提供抗渗透装置，将抗渗透装置至少部分嵌入到贮库内，和至少在贮库部分或抗渗透装置部分形成速率控制膜，这样，在给予到作用环境中后，抗渗透装置就能以受控的速率膨胀。当本发明方法所提供的贮库完全包封抗渗透的渗透装置时，提供速率控制膜的步骤就包括至少在贮库部分提供速率控制膜。然而，当本发明的方法包括提供没有包封抗渗透装置的贮库和将抗渗透插入到贮库中以使抗渗透贮库的一部分暴露时，提供速率控制膜的步骤就包括至少在抗渗透装置的暴露部分提供速率控制膜。当然，根据本发明制备剂型的方法，提供速率控制膜还可以包括提供基本上覆盖贮库外表面或覆盖抗渗透暴露部分和贮库几乎所有外表面的速率控制膜。

根据本发明用于形成剂型的方法还包括提供出孔。提供出孔的步骤可以包括生成孔，或提供其它适宜的装置或结构，其能便于液态活性剂制剂从包括在剂型内的贮库中随抗渗透装置在作用环境中发挥作用而排出。取决于所形成出孔的类型，可以在将液态活性剂制剂装入到贮库之前或之后提供出孔。例如，当出孔包括穿过贮库而形成的孔和密封孔的塞子或遮盖物时，该出孔优选在出孔形成后形成。然而，当出孔包括不完全穿透贮库的孔时，出孔优选在将液态活性剂制剂装入贮库后形成。

在每个实施方案中，根据本发明用于制备控释剂型的方法都能有助于这样一种剂型的制备，其能控制释放液态活性剂制剂并在释放速率功能方面能改进长期稳定性并能降低随时间的推移形成而空体积的趋势。提供根据本发明的抗渗透装置，尤其能制备控释的液态活性剂剂型，其中液态活性剂制剂向包括在抗渗透装置内的可膨胀渗透组合物中的迁移被降低或完全消除了。因此，用于制备剂型的本发明方法能有助于制备一种控制释放液态活性剂的剂型，其受潜在的释放速率易变性的影响相对较小并防止空体积形成，而易变性和空体积形成则是通过以下方法制得的剂型所具有的，该方法不要求使用根据本发明的抗渗透装置。

                      实施例

以下提供的实施例是说明性的并绝非是对所主张的发明进行限制。

                     实施例1

制备根据本发明的示例性抗渗透的渗透装置。该示例性的抗渗透的渗透装置包括可膨胀渗透组合物和与之一起形成双层片的阻挡层。该可膨胀渗透组合物通过使用标准的NaCMC组合物来形成，阻挡层通过使用Kollidon SR来形成。该双层片包括280mg的NaCMC可膨胀渗透组合物和80mg的Kollidon阻挡层组合物。为了使该双层片不让疏水性液态活性剂制剂渗透并能完成该示例性抗渗透装置的制备，我们用由HPMC形成的抗渗透包衣对包括可膨胀渗透组合物和阻挡层的双层片进行包裹。Aeromatic包衣机用于在表1所述的包衣条件下于双层片上提供HPMC 6cps和PEG 8000(90/10w/w比例)的7％含水分散物。

                    实施例2

为了对示例性抗渗透装置摄取的疏水性液态活性剂制剂进行定量，我们在六个示例性装置中加入入四种不同的液态制剂中，它们是类似的药物制剂(Cremaphor EL、Cremaphor EL/Myvacet 50/50、Cremaphor EL/癸酸75/25和CremaphorEL/癸酸50/50)。在加入到液态制剂后的1小时和约50小时时测定每个装置增加的重量。

示例性抗渗透装置吸收的液态制剂量能通过浸渍在四个药物制剂中的每一个之前称量每个装置的重量来测定。在1小时时从液态制剂中除去装置，进行第二次称量以确定从液态制剂中吸收获得的任何重量含量，然后再次浸入到液态制剂中。约50小时后，再次从液态制剂中移去装置，并进行第三次称量以再次确定从液态活性剂制剂中吸收获得的重量含量。在每次从液态制剂中移去装置以进行称量时，都在称量前用Kimwipe对装置进行彻底的擦拭。1小时时的重量增量提供了一种用于任何由于假象例如表面糙度而产生的重量增量的基线，这种假象归咎于药物制剂在装置表面的聚集，而不是渗透。

为了评价示例性抗渗透装置所提供的渗透性能，也可以制备不包括抗渗透包衣(“未包衣的装置”)的渗透装置并浸渍在同样的液态制剂中。除了不用HPMC抗渗透包衣包裹用于形成未包衣装置的双层片外，均按照示例性抗渗透装置的制备来精确地制备该未包衣的装置。使用与用在示例性抗渗透装置上的相同程序来将未包衣装置浸渍在四种不同的药物制剂中。测定未包衣装置的重量增量作为对照。

重量增量研究揭示了示例性抗渗透装置，即“包衣装置”，能显著降低液态制剂的摄取。图9说明了包衣和未包衣的装置在浸渍到四种液态制剂中的每种制剂后的1小时和50时摄取的液态制剂。图9说明了相对于未包衣装置(白黑条图)而言，随时间的推移而被包衣装置(灰色有斑纹的条图)摄取的药物层。对包衣装置来说，Cremaphor ELremaphor EL/Myvacet(1∶1)、Cremaphor EL/癸酸(3∶1)和Cremaphor EL/癸酸(1∶1)在1小时时增加的重量百分比分别为0.61％、0.6％、0.46％和0.59％。50小时后，包衣装置由于暴露在液态制剂中而使其重量有少量增加，分别摄取了0.56％、0.87％、0.68％和0.70％。分别在四种液态制剂中浸渍1小时后，与在未包衣装置中测定的重量增量3.12％、4.07％、2.16％和2.56％相比，经计算包衣装置摄取的液态制剂相对较少。50小时后，浸渍在每种液态制剂中的未包衣装置的重量增量增加到了5.16％、5.12％、4.31％和3.83％。

通过从50小时后测定的重量增量中减去1小时时的重量增量来计算每个装置相对摄取的液态制剂。此外，引入了药物迁移抑制指示剂作为摄取抑制因子(“UIF”)。UIF是在不存在标准化包衣的情况下相对重量增量的绝对值，或是除以示例性抗渗透装置，即“包衣装置”的相对重量增量的值。每个装置的相对摄取和UIF均列于表2中。高摄取抑制因子表示药物层的摄取更为显著地被减少了，这是HPMC包衣的结果。UIF值小于1代表能促进药物迁入到渗透装置中的膜包衣。基于表2所示的UIF值，在渗透装置上提供HPMC包衣能显著降低液态制剂迁移到渗透装置中，对Cremaphor EL、Cremaphor EL/Myvacet(1∶1)、Cremaphor EL/癸酸(3∶1)和Cremaphor EL/癸酸(1∶1)来说，因子分别为42.21、3.78、9.82和11.64。

                        实施例3

对本发明抗渗透装置的功能进行评价。为了进行这种评价，我们制备了示例性的抗渗透装置。该装置包括如实施例1所描述的双层片状组合物，并且被抗渗透HPMC包衣包裹。然后将该示例性装置用于制备根据本发明的示例性剂型。还制备了对照剂型，并对示例性剂型和对照剂型的释放速率进行评价。

制备四种不同类型的剂型并对其进行评价。每个剂型均包括装有液态活性剂制剂的贮库，其中制剂由5％的扑热息痛Cremaphor EL溶液形成。此外，包括在每个剂型中的每个贮库均具有由机械钻孔形成的20密耳出孔。第一个示例性剂型包括由HPMC囊体形成的贮库和部分嵌入贮库内的抗渗透的渗透装置。第一个示例性剂型的抗渗透装置包括位于双层片状组合物上的“高”HPMC包衣。该高HPMC包衣约有18.6mg，厚3.4密耳。按照第一个示例性剂型来制备第二个示例性剂型，除了包括在第二个示例性剂型内的抗渗透装置被“低”HPMC包衣包裹外，其中剂型包括双层的片状组合物。该低HPMC包衣约有5.6mg，厚0.92密耳。按照第一个和第二个示例性剂型的制备来精确地制备第一个对照剂型，除了包括在对照剂型内的渗透装置不包括抗渗透包衣外。按照第一个对照剂型来制备第二个对照剂型，除了用在第二个对照剂型内的贮库是由HPMC囊体而形成的以外，其中囊体被不透水底衣所包裹。包括在第二个对照剂型贮库内的不透水底衣通过用Surelease包衣(约62mg)对包括在贮库内的HPMC囊体进行包衣而形成。所有被评价的剂型均具有速率控制膜，其包衣了贮库没有遮盖的渗透装置部分和贮库本身。表3列出了用于提供具有速率控制膜的剂型的包衣条件。在24小时内每隔2小时就测定每个被评价剂型中释放的液态活性剂制剂，释放速率实验以一式三份进行。

图10和图11显示了四个不同剂型的释放速率功能。误差条图表示平均值的1个标准偏差。我们对结合了底和高HPMC包衣装置的示例性剂型进行了比较(比较灰色条图和白色条图)，发现高HPMC包衣装置在最初的8小时内释放得较慢。在最初的八小时内，这两个标准化释放速率间的平均差异为0.011mg/总mg每2小时时间间隔。释放速率曲线中的这个差异表明，包括在本发明抗渗透装置内的抗渗透包衣的结构可以用作能建立具体药物的释放速率曲线的附加参数。在最初的8小时之后，这两个不同示例性剂型的释放速率就接近于这样一种差异，该差异仅为0.001mg/总mg每2小时时间间隔。二者的释放速率都随之下降。

相对于第一个对照剂型的释放速率特性，其中该剂型不包括不透水的贮库，示例性剂型在最初的八小时内，在释放速率下降前，呈现出更稳定的零级释放曲线。第一个对照剂型在2小时后的初始释放能比得上示例性剂型提供的释放速率，其中示例性剂型包括具有低HPMC包衣的抗渗透装置。然而，第一个对照剂型的释放速率在接下来的时间间隔内连续下降(参见黑色条图)直至接近于不同的示例性剂型在第6到12个间隔内得到的释放速率。我们对第一个对照剂型的释放速率功能和第一个以及第二个示例性剂型提供的释放速率功能进行了比较，结果表明结合到第一个和第二个示例性剂型中的抗渗透的渗透装置没有防碍装置或剂型的性能。事实上，基于以上给出的结果，抗渗透装置能在剂型开始运转时稳定零级释放。

尽管存在由16％到25％的相对标准偏差所产生的较高差异性，但是第二个对照剂型在第2到第9个时间间隔内，即在16小时内仍保持着零级释放曲线(参见相应于图10中条纹条图的误差条图)。我们对第一个对照剂型和示例性剂型进行了比较，发现第二个对照剂型的启动时间要慢，其标准化释放速率为0.068mg/总mg每2小时时间间隔。

Claims (19)

1.适用于能提供液态活性剂制剂的控制递送的剂型中的渗透装置，其包含：抵抗液态活性剂制剂渗透的抗渗透的渗透装置。

2.如权利要求1的渗透装置，其中所述抗渗透的渗透装置包含具有抗渗透包衣的可膨胀渗透组合物，其中包衣在至少一部分可膨胀渗透组合物上提供。

3.如权利要求2的渗透装置，其中所述抗渗透的渗透装置包含被抗渗透包衣包封的可膨胀渗透组合物。

4.如权利要求1的渗透装置，其还包含阻挡层。

5.如权利要求1的渗透装置，其还包含位于抗渗透包衣内或抗渗透包衣外的阻挡层。

6.如权利要求2的渗透装置，其中抗渗透包衣包含经配制的疏水性包衣以降低或防止水性或亲水性液态活性剂制剂的渗透。

7.如权利要求2的渗透装置，其中抗渗透包衣包含经配制的亲水性包衣以降低或防止疏水性液态活性剂制剂的渗透。

8.如权利要求2的渗透装置，其中抗渗透包衣包含经配制或配置的抗渗透包衣以允许水从作用环境中进入到可膨胀渗透组合物中。

9.制备抗渗透的渗透装置的方法，其包括

提供可膨胀渗透组合物，

用抗渗透包衣对所述可膨胀渗透组合物进行包衣，其中包衣覆盖了可膨胀渗透组合物的至少一部分外表面。

10.如权利要求9的方法，其还包括

在抗渗透包衣中基本上包封可膨胀渗透组合物。

11.如权利要求9的方法，其还包括

提供可膨胀渗透组合物和阻挡层，

在阻挡层的外表面或可膨胀渗透组合物的至少一部分外表面上提供抗渗透包衣。

12.如权利要求9的方法，其中可膨胀渗透组合物和阻挡层以双层片状组合物的形式提供。

13.制备抗渗透装置的方法，其包括

提供可膨胀渗透组合物，

用抗渗透包衣对所述组合物进行包衣，其中包衣至少部分覆盖可膨胀渗透组合物的外表面，以及

将阻挡层置于抗渗透包衣的外表面上。

14.如权利要求13的方法，其中阻挡层包含粘附于抗渗透包衣或位于与抗渗透包衣接触位置上的阻挡层。

15.提供液态活性剂制剂的控制递送的渗透剂型，其包含：

抗渗透装置，

贮库，和

包含在贮库内的液态活性剂制剂。

16.如权利要求15的渗透剂型，其中对抗渗透的渗透装置进行配置以降低或防止液态活性剂制剂迁移到可膨胀渗透组合物中，其中可膨胀渗透组合物包含在抗渗透的渗透装置中。

17.一种渗透剂型，其包含：

贮库，

位于贮库内的液态活性剂制剂，

包含可膨胀渗透组合物和抗渗透包衣的抗渗透的渗透装置，

速率控制膜，和

能递送液态活性剂制剂的出孔。

18.制备提供液态活性剂制剂的控制释放的剂型的方法，其包括：

提供抗渗透装置、贮库和液态活性剂制剂，

将液态活性剂制剂装入贮库中，以及

将抗渗透装置、贮库和液态活性剂制剂可操纵地连接，使得随着抗渗透装置的运转，液态活性剂制剂从贮库中被排出。

19.如权利要求18的方法，其还包括

提供速率控制膜，对其进行配制和配置以使得在将剂型给予到作用环境中以后，抗渗透装置能受控地膨胀，以及

提供出孔，其能使液态活性剂制剂随剂型的运转而从贮库内排出。

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