CN103463290A - 一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂，其特征在于，该口服原位凝胶剂由有效成分1重量份、离子敏感型凝胶材料0.5～4重量份、助悬剂0.2～3重量份、矫味剂0.1～0.2重量份和填充剂10～20重量份组成。本发明所述的口服原位凝胶剂不仅缓释效果好、稳定性好，而且符合制剂处方的科学性和经济性要求。

Description

一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂

技术领域

本发明涉及医用配制品，具体涉及一种防治胃溃疡的中药复方制剂。

背景技术

胃溃疡是消化性溃疡中最常见的一种，主要是指胃黏膜被胃液自身消化而造成的超过黏膜肌层的组织损伤。近年来，由于工作节奏加快、饮食不规律、精神压力过大，使胃溃疡的发病率开始呈逐年上升趋势。现代研究认为，胃溃疡的发病机制主要是由于胃黏膜的防御功能减弱，损害因子增强或两者兼有而导致溃疡的形成。防御因子包括胃黏膜血流量、碳酸氢盐和黏液的分泌、细胞膜的完整性、细胞再生以及前列腺素生成、消化道激素分泌等，损害因子包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、胃及十二指肠协调运动障碍等。

在我国运用中药治疗胃溃疡历史悠久，疗效确切。本申请人于2013年7月17日向中国专利局提交了“治疗慢性胃炎中药在制备防治胃溃疡的药物中的应用”的发明专利申请（申请号为201310301077.8），该申请公开了一种防治胃溃疡的中药复方的醇提物，还公开了由所述醇提物制成的胶囊剂与颗粒剂。但是，这两种普通剂型口服后主要经肠道吸收，在胃部滞留时间较短，胃局部生物利用度低，难以充分发挥药效。

原位凝胶剂是指以溶液状态给药后，立即在给药部位发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的一类制剂。与传统剂型相比，原位凝胶剂具有较好的流动性，与黏膜组织的亲和力强，滞留时间长，还具有一定的缓释作用，既可减少给药频率，提高患者的顺应性，又可提高生物利用度。根据凝胶形成机制的不同，原位凝胶剂分为温度敏感型、pH敏感型以及离子敏感型等。现有治疗肠胃疾病的原位凝胶剂通常为离子敏感型，由于原位凝胶剂中的离子敏感型凝胶必须要在足够的阳离子（特别是二价离子）的环境下才能形成较稳定的凝胶，而胃液中的钙离子含量较少（约3mmol/L），因此本领域的技术人员普遍认为口服原位凝胶剂必须要添加钙离子络合物，服用后在胃部酸性环境下，络合剂的络合能力下降，释放出钙离子，与离子敏感型聚合物作用形成凝胶，从而产生缓释作用。在上述理论的指导下，现有的口服原位凝胶剂通常都要添加5～10mmol/L钙离子络合物，然而具本发明人研究结果显示尽管胃液中的钙离子较少，但还含有约10mmol/L钾离子与600mmol/L钠离子，仍足以使离子敏感型凝胶发生胶凝。外加钙离子络合物使处方复杂化，无疑会增加凝胶形成与药物释放的影响因素，也不符合制剂处方的科学性和经济性要求。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂，该口服原位凝胶剂不仅缓释效果好、稳定性好，而且符合制剂处方的科学性和经济性要求。

本发明解决上述问题的技术方案如下：

一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂，其特征在于，该口服原位凝胶剂由有效成分1重量份、离子敏感型凝胶材料0.5～4重量份、助悬剂0.2～3重量份、矫味剂0.1～0.2重量份和填充剂10～20重量份组成，其中，

所述的有效成分由重量配比的原料药三叉苦70～80份、九里香70～80份、两面针70～80份、木香40～50份、黄芩25～35份、茯苓25～35份、地黄25～35份和白芍25～35份按以下方法制备得到：

（1）按比例称取原料药，先加入8倍量体积浓度为95%的乙醇回流提取1.5h，再用体积浓度为50%的乙醇回流提取3次，每次加入8倍量体积浓度为50%乙醇提取0.5h；然后，合并提取液，60℃减压旋转蒸发浓缩至无醇味，得醇提物；

（2）按醇提物︰大孔吸附树脂为1︰1的体积比将所得到的醇提物上样于径高比为1︰6的大孔吸附树脂柱，充分浸润饱和后，先用5BV（BV为柱体积）蒸馏水洗涤，再相继以5BV的体积浓度为50%的乙醇和5BV的体积浓度为80～90%的乙醇洗脱，收集合并两次乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥即得；

所述的离子敏感型凝胶材料为去乙酰结冷胶或海藻酸钠；

所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；

所述的矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷或蔗糖；

所述的填充剂为甘露醇、乳糖或蔗糖。

由于原位凝胶剂通常都是液体，不便于携带。尤其是，本发明所述的有效成分为醇溶性物质，含有70%以上的水不溶性成分，因此如果制成液体制剂稳定性就差，贮存期间不溶物易发生沉降，甚至结块而影响使用。为了解决上述问题，本发明的另一改进方案是将所述的口服原位凝胶剂制成固体制剂，该固体制剂的制备方法如下所述：

取本发明所述有效成分的细粉，加入离子敏感型凝胶材料、助悬剂、矫味剂与填充剂，混匀，用75～95%乙醇制软材，过16目筛制粒，60℃下干燥，干颗粒过12目筛整粒，分装，即得。

本发明所述口服原位凝胶剂的用法和用量为：每天2次，每次相当于生药量20g，7天为一个疗程。

本发明发现，人体胃液中也含有足够量的阳离子，不需外加钙离子络合物，可直接设计成离子敏感型口服原位凝胶，使处方简化，减少凝胶形成的影响因素，且科学、经济，易于实现工业化生产。

本发明所述口服原位凝胶剂的效果由下述实验予以证实。

1、凝胶形成所需胃液量的考察

配制含去乙酰结冷胶分别为0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%的原位凝胶，各取1mL至1.5mL离心管中，由少至多加入不同体积的人工胃液（模拟人胃液离子量、pH值配制），立即摇匀，并翻转，若黏附于管壁不滑落，则判断凝胶形成，记录所需人工胃液的体积，结果见表1。本实验结果显示，胃液中含有足够量的阳离子使去乙酰结冷胶配制的原位凝胶发生相变形成凝胶。

表1不同浓度去乙酰结冷胶发生相变所需人工胃液量

2、体外释药特性考察

采用透析袋法进行体外释放试验，分别取5mL实施例1所制备的离子敏感型口服原位凝胶（加水配成混悬状）与参考文献制备的pH敏感型口服原位凝胶（加入5mmol/L氯化钙与7mmol/L枸橼酸钠）装入透析袋内，置于溶出度测定仪的转篮中，以500mL人工胃液为释放介质，温度为37.0±0.5℃，转速为100r/min，于0.5、1、2、3、4、6、8、10h分别取样5ml，同时补加等温等体积释放介质，样品经0.45μm微孔滤膜过滤处理后，取上清液，采用HPLC法测定黄芩苷与氯化两面针碱的含量，计算药物累积释放百分率。结果见图1与图2，口服原位凝胶在人工胃液中可持续释放药物达8h以上，具有一定的缓释作用，两种口服原位凝胶的释放曲线无显著性差别，但由于本发明的离子敏感型口服原位凝胶不需外加钙离子络合物，处方简化，更易实现工业化生产。

3、药物在大鼠胃内滞留情况考察

取雄性SD大鼠18只，体重为180～200g，随机分为两组：有效部位混悬液组与有效部位口服原位凝胶剂（加水配成混悬状）组，每组9只，按1mL/100g灌胃给药。给药后0、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6h每组各处死一只大鼠，打开腹腔，取出胃，沿胃大弯切开，用8m L生理盐水洗净，收集清洗液，以4000r/min离心10min，取上清液2mL，采用HPLC法测定样品中黄芩苷与氯化两面针碱含量，计算胃内药物滞留百分率。结果表明混悬液组给药后3h胃内药物滞留量也降至10%，而口服原位凝胶剂组6h胃内仍有20%以上药物滞留。将胃内药物滞留百分率对时间进行线性回归，计算消除速率常数k，结果见表2，混悬液组胃内药物消除速率明显较快，约为口服原位凝胶剂组的1.5倍。

表2大鼠胃内药物消除速率常数测定结果

4、抗胃溃疡作用考察

取雄性SD大鼠，实验前适应性饲养7d后随机分为4组，包括正常对照组、模型组、有效部位混悬液组与有效部位口服原位凝胶剂（加水配成混悬状）组，每组9只。给药剂量按生药量计均为2.0g/kg/d，正常对照组与模型组给予等体积的0.5%CMC-Na溶液。以上各组每天灌胃1次，连续7d，第6d给药后禁食不禁水24h，第7d末次给药后2h，除正常对照组外其余各组均灌胃95%乙醇0.01ml/g，1h后眼眶取血，以8000rpm离心8min，取上清液存置于－20℃冰箱内保存待测SOD活力、MDA含量及NO含量，采血后脱颈处死大鼠，迅速剖腹取胃，结扎贲、幽门后完整取出鼠胃，沿胃大弯剪开大鼠胃壁，收集胃内容物置于离心管内，以3000rpm离心15min，取上清液测胃蛋白酶活力。用生理盐水冲洗胃壁，滤纸吸干，展平，观察并记录胃黏膜损伤程度，计算溃疡面积，结果见表3，口服原位凝胶剂组表现出较强的抗胃溃疡作用。

表3抗胃溃疡作用检测结果

*与模型组比较P＜0.05。

附图说明

图1为两种口服原位凝胶剂所含黄芩苷的体外释放曲线。

图2为两种口服原位凝胶剂所含氯化两面针碱的体外释放曲线。

具体实施方式

实施例1

1、处方：三叉苦75g，九里香75g，两面针75g，木香45g，黄芩30g，茯苓30g，地黄30g，白芍30g。

2、制备有效成分：

（1）按比例称取原料药，先加入8倍量体积浓度为95%的乙醇回流提取1.5h，再用体积浓度为50%的乙醇回流提取3次，每次加入8倍量体积浓度为50%乙醇提取0.5h；然后，合并提取液，60℃减压旋转蒸发浓缩至无醇味，得醇提物；

（2）按醇提物︰大孔吸附树脂为1︰1的体积比将所得到的醇提物上样于径高比为1︰6的AB－8型大孔吸附树脂柱，在吸附流速为1ml/min的条件下充分浸润饱和30min后，先用5BV（BV为柱体积）蒸馏水洗涤，再相继以5BV的体积浓度为50%的乙醇和5BV的体积浓度为85%的乙醇洗脱，收集合并两次乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥即可。

3、制备口服原位凝胶剂

取上述有效成分的细粉，加入1.25倍量去乙酰结冷胶，0.2倍量羧甲基纤维素钠，0.125倍量阿司帕坦，20倍量甘露醇混匀，用95%乙醇制软材，过16目筛制粒，60℃下干燥，干颗粒过12目筛整粒，分装，即得。

实施例2

1、处方：三叉苦70g，九里香80g，两面针70g，木香40g，黄芩35g，茯苓35g，地黄35g，白芍25g。

2、制备有效成分：

（1）按比例称取原料药，先加入8倍量体积浓度为95%的乙醇回流提取1.5h，再用体积浓度为50%的乙醇回流提取3次，每次加入8倍量体积浓度为50%乙醇提取0.5h；然后，合并提取液，60℃减压旋转蒸发浓缩至无醇味，得醇提物；

（2）按醇提物︰大孔吸附树脂为1︰1的体积比将所得到的醇提物上样于径高比为1︰6的D101型大孔吸附树脂柱，在吸附流速为1ml/min的条件下充分浸润饱和30min后，先用5BV（BV为柱体积）蒸馏水洗涤，再相继以5BV的体积浓度为50%的乙醇和5BV的体积浓度为80%的乙醇洗脱，收集合并两次乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥即可。

3、制备口服原位凝胶剂

取上述有效成分的细粉，加入4倍量海藻酸钠，2倍量羟丙甲纤维素，0.1倍量甜菊苷，10倍量乳糖混匀，用75%乙醇制软材，过16目筛制粒，60℃下干燥，干颗粒过12目筛整粒，分装，即得。

实施例3

1、处方：三叉苦80g，九里香70g，两面针80g，木香50g，黄芩25g，茯苓25g，地黄25g，白芍35g。

2、制备有效部位：

（1）按比例称取原料药，先加入8倍量体积浓度为95%的乙醇回流提取1.5h，再用体积浓度为50%的乙醇回流提取3次，每次加入8倍量体积浓度为50%乙醇提取0.5h；然后，合并提取液，60℃减压旋转蒸发浓缩至无醇味，得醇提物；

（2）按醇提物︰大孔吸附树脂为1︰1的体积比将所得到的醇提物上样于径高比为1︰6的X－5型大孔吸附树脂柱，在吸附流速为1ml/min的条件下充分浸润饱和30min后，先用5BV（BV为柱体积）蒸馏水洗涤，再相继以5BV的体积浓度为50%的乙醇和5BV的体积浓度为90%的乙醇洗脱，收集合并两次乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥即可。

3、制备口服原位凝胶剂

取上述有效成分的细粉，加入0.5倍量去乙酰结冷胶，3倍量聚乙稀吡咯烷酮，20倍量蔗糖混匀，用90%乙醇制软材，过16目筛制粒，60℃下干燥，干颗粒过12目筛整粒，分装，即得。

Claims (2)

1.一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂，其特征在于，该口服原位凝胶剂由有效成分1重量份、离子敏感型凝胶材料0.5～4重量份、助悬剂0.2～3重量份、矫味剂0.1～0.2重量份和填充剂10～20重量份组成，其中，

所述的有效成分由重量配比的原料药三叉苦70～80份、九里香70～80份、两面针70～80份、木香40～50份、黄芩25～35份、茯苓25～35份、地黄25～35份和白芍25～35份按以下方法制备得到：

（1）按比例称取原料药，先加入8倍量体积浓度为95%的乙醇回流提取1.5h，再用体积浓度为50%的乙醇回流提取3次，每次加入8倍量体积浓度为50%乙醇提取0.5h；然后，合并提取液，60℃减压旋转蒸发浓缩至无醇味，得醇提物；

（2）按醇提物︰大孔吸附树脂为1︰1的体积比将所得到的醇提物上样于径高比为1︰6的大孔吸附树脂柱，充分浸润饱和后，先用5BV蒸馏水洗涤，再相继以5BV的体积浓度为50%的乙醇和5BV的体积浓度为80～90%的乙醇洗脱，收集合并两次乙醇洗脱液，减压浓缩，干燥即得；

所述的离子敏感型凝胶材料为去乙酰结冷胶或海藻酸钠；

所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；

所述的矫味剂为阿司帕坦、甜菊苷或蔗糖；

所述的填充剂为甘露醇、乳糖或蔗糖。

2.根据权利要求1一种防治胃溃疡的口服原位凝胶剂，其特征在于，所述的口服原位凝胶剂为颗粒状固体，该颗粒状固体口服原位凝胶剂由下述方法制备得到：

取权利要求1所述的有效成分，加入离子敏感型凝胶材料、助悬剂、矫味剂与填充剂，混匀，用75～95%乙醇制软材，过16目筛制粒，60℃下干燥，干颗粒过12目筛整粒，分装，即得。

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