CN102204980A - 一种戊己胃滞留制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种戊己胃滞留制剂及其制备方法。该剂型由戊己提取物与辅料按1：1~10重量比混合制成，戊己提取物是由黄连、吴茱萸和白芍按1：1：1或6：1：6重量比经提取制备，提取物与药剂学上可接受的辅料制成胃滞留制剂，本发明将戊己制成胃漂浮型或生物黏附型制剂。制备方法：取吴茱萸提取挥发油用β-环糊精包合，将吴茱萸药渣与黄连、白芍合并后用乙醇或水提取，提取物与辅料按等量递增法按比例混匀，再制成片剂或由微丸、微型片、颗粒填充的胶囊剂。本发明的技术效果：该剂型可显著延长药物在胃肠道的滞留时间、吸收时间，有利于提高药物生物利用度，用于治疗急慢性胃炎、消化性溃疡、肠易激综合症等胃肠部疾病，可增强临床疗效，同时制备工艺简单，可产业化生产，使用携带方便，患者顺应性较好。

Description

一种戊己胃滞留制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种戊己胃滞留制剂及其制备方法。

背景技术

戊己胃滞留制剂是对古方戊己丸的剂型改进。戊己丸出自宋代《太平惠民和剂局方》，2010年版《中国药典》亦有收载，处方由黄连、吴茱萸和白芍组成，为疏肝理脾、清热和胃的有效名方。主治肝脾不和所致的胃痛、吞酸、腹痛以及泄泻等。现代用于消化系统疾病的治疗尤其是消化性溃疡的治疗，效果卓著。黄连味苦寒，入心肝胃大肠经。清热燥湿，泻火解毒，可清胃中郁火。配吴茱萸可理气止呕，用于肝火犯胃的胁痛口苦，呕吐吞酸。白芍苦酸，微寒，入肝脾经，养血敛阴，疏肝止痛。现代药理研究表明，黄连具有抗菌、抗病毒作用，对幽门螺旋杆菌和痢疾杆菌有较强的杀灭作用，有抑制胃酸分泌和抗胃溃疡作用。吴茱萸有镇吐、镇痛、抑止胃肠内异常发酵、抗菌等作用，对幽门螺旋杆菌低度敏感，与黄连配伍，可显著抑制胃酸分泌，防止溃疡形成。白芍具有解痉、抗菌、抗炎、预防消化系统溃疡，以及解热、镇痛、镇静作用，对志贺氏痢疾杆菌和葡萄球菌有抑制作用。

近年来中药治疗胃部疾病的研究表明，其主要是从以下几种途径来实现胃部保护作用的：（1）抑制胃酸、胃蛋白酶分泌；（2）强化胃粘膜-粘液屏障作用；（3）改善胃粘液膜血液循环；（4）抑制杀灭幽门螺杆菌（Hp）；（5）诱导胃粘膜内源性保护因子的合成和释放，增强胃粘膜细胞保护；（6）抗自由基损伤；（7）促进胃粘膜更新。

目前市场上治疗胃病的药物由于受到胃排空和肠道转运的影响，其在人胃内的作用时间有限，不能充分发挥药物剂型的优点。而胃内滞留型制剂既可以充分发挥其局部治疗的作用，又可延长药物在体内的作用时间，发挥其缓释的作用，从而有望达到高效、低毒、不良反应少、顺应性较好的目的。所以深入研究胃定位给药系统，对于国家医药事业，人民健康均有重大的意义。

戊己丸现有普通制剂在胃部滞留时间不长，不能有效地发挥治疗作用。以戊己丸的处方为基础使药物通过口服而达到胃定位滞留，以高浓度聚集于病变部位，延长了药物与病变部位的作用时间，增强了药物的治疗效率，对提高企业和社会经济效益等都具有十重要的现实意义和应用价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种戊己胃滞留制剂及其制备方法，以提高戊己有效成分在胃内的停留时间，进而增强戊己方治疗慢性胃炎、胃溃疡和肠易激综合症等胃肠部疾病的临床疗效。

本发明的戊己胃滞留制剂，由戊己方提取物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂，其中，戊己方提取物与辅料的质量比为1：1~10。

该戊己方胃滞留制剂是胃漂浮型片剂、胶囊或是胃黏附型片剂、胃黏附型微丸。

辅料包括：片剂骨架材料可以为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠或其中二种或二种以上组合物；助漂剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、蜂蜡或硬脂酸或其中二种或二种以上组合物；起泡剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁或联合应用；释药速率调节剂为乳糖、聚乙二醇类、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素。

生物黏附片或微丸的载体辅料为：乳糖、淀粉、微晶纤维素或预胶化淀粉，生物黏附材料为：卡波姆、聚丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素类及羧甲基纤维素或其中二种以上组合物。

由戊己提取物与胃漂浮辅料按1：1~10的重量比混合配制后制成片剂或胶囊剂，戊己提取物是由黄连、吴茱萸、白芍药材按1：1：1或6：1：6的重量比经提取制备。

戊己胃滞留制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）取吴茱萸药材，提取挥发油，用β-环糊精包合挥发油，包合物低温干燥，粉碎备用；取提取挥发油后的吴茱萸药渣与黄连、白芍药材用50%~80%乙醇回流提取1~4次，每次1~4小时，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液调pH至1~4，静置，滤过；滤液调pH至6~8，加95%乙醇使药液乙醇浓度为60%~90%，静置，滤过；滤液回收乙醇，干燥，粉碎得浸膏粉；将浸膏粉与挥发油β-环糊精包合物细粉混匀，即得戊己提取物；

（2）将上述戊己提取物与亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂混合制成的胃漂浮辅料，其中戊己提取物与胃漂浮辅料的重量比为1：1~10，胃漂浮辅料中亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂的重量比为1:0.2~2.0:0~0.5:0.2~1.0；即得戊己胃滞留剂。

在本发明中，戊己提取物和胃漂浮辅料混合后可以采用粉末的形式直接压片或湿法制颗粒后压片，也可以制成颗粒、微丸、微型片等填充胶囊。

根据流体动力学平衡原理（HBS），应保持片剂的密度小于1.0g/ml，或药片遇胃液快速水化后的密度小于1.0g/ml，以保证片剂的快速起漂，同时片剂及其内容物应具有一定的机械强度以保证持续漂浮10小时以上。在胃漂浮片中，辅助漂浮材料除了发挥降低制剂密度提高制剂浮力的作用外，还起着粘合作用；在胃液中，凝胶材料溶胀，将片剂内的粉末紧密粘结成一个具有一定机械强度的圆柱状的整体，能抵抗胃蠕动而不过早破碎，因此辅助漂浮材料是保证片剂持续漂浮的关键辅料之一。

亲水凝胶材料主要包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠等，当胃漂浮片接触胃液后，水分进入药片，片子内容物表面的亲水凝胶材料吸水膨胀形成凝胶，该凝胶具有流体动力学平衡理论（HBS）的“边界收缩”结构，并长时间保持一定形状；该凝胶逐渐溶解，水分逐渐缓慢向里渗入，形成新的凝胶层，并伴随着药物的溶解与扩散，如此逐步进行，直至所有亲水凝胶材料全部水合和所有药物全部释放。亲水凝胶的流体动力学平衡（HBS）效应对维持制剂长时间漂浮并控制药物缓慢释放起着最关键的作用。

发泡剂的加入可以进一步提高制剂的漂浮能力。发泡剂碳酸镁和碳酸氢钠等在胃液酸性条件下能产生二氧化碳气泡，这些气泡在亲水凝胶和辅助漂浮材料的作用下被保持在胶囊内容物中，由于其密度远远小于1.0g/ml，故可显著提高制剂的漂浮能力。辅助漂浮材料在加热条件下熔化并均匀渗入胶囊内容物各组分之间，由于辅助漂浮材料具有疏水性，能阻止水分渗入，故应加入一些释放调节剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和甘露醇等。

胃黏附型制剂中生物黏附材料选自卡波姆、聚丙烯酸类聚合物及衍生物、海藻酸及其钠盐、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及其钠盐、羧甲基纤维素及其钠盐聚乙烯醇及其共聚物、聚维酮及其共聚物或其中二种或二种以上混合使用。

本发明的技术效果是：目前上市销售的戊己丸制剂均为普通制剂，戊己胃滞留剂与现有戊己丸制剂相比，具有如下特点：（1）戊己胃漂浮片或胶囊为先进的新型给药系统，技术含量高，能显著延长制剂在胃内的停留时间，进而延长临床疗效。（2）戊己胃漂浮片或胶囊为可制成有效部位群，成分明确，作用机理清楚，产品质量可控性强。

附图说明

图1为本发明实施例三释放度的曲线图。

图2为本发明实施例四释放度的曲线图。

具体实施例

体外漂浮性能实验表明，按优选的制备方法所制备的戊己胃漂浮片或胶囊在37+0.5℃的脱气的0.1mol/L盐酸溶液900ml中（采用中国药典二部附录XC溶出度测定法第二法“浆法”装置，转速是50r/min），表现为立即漂浮，在5分钟内片剂膨胀，但内容物保持圆柱状形状，其表面形成凝胶屏障结构，随着时间的延长，体积逐渐膨大，但仍为一圆柱状整体，持续漂浮时间长达10小时以上。而普通戊己丸表现为立即下沉，无漂浮性能。

实施例一

1、处方组分如下：

（1）原料处方：黄连100g,吴茱萸100g，白芍100g。

（2）制剂处方组成：

戊己方提取物         30份

HPMC K100M         5份

十八醇               10份

NaHCO₃                   5份

HPMC E50            29份

硬脂酸镁              1份

MCC                 20份

将主药与辅料研细，称取处方量的主药与辅料，混合均匀后再过筛，粉末直接压片，和外观光洁的胃漂浮片，硬度为3~5kg。体外法观察漂浮性能，片剂能立即起漂，持漂时间大于10h。

2、起漂时间和持漂时间的测定：

将上述制得片剂放入装有人工胃液的烧杯中，观察其起浮时间并考察其漂浮性能。结果发现，本片剂起漂时间为2分钟，持续漂浮时间大于10小时，符合胃滞留片的质量要求。

本发明制得得戊己丸胃漂浮片，有效地延长了药物在胃内的滞留时间，对胃溃疡、肠易激综合症疾病患者的治疗非常有帮助。实验结果如下表1：

表1  不同硬度的漂浮片起漂时间、持票时间比较

实施例二

不同比例的NaHCO₃对戊己胃漂浮片起漂、持漂时间的影响

实验结果如表2：

表2  不同比例的NaHCO₃对漂浮片起漂时间、持漂时间的影响

实施例三

1、漂浮片的制备：

分别称取预先过80目筛的以下物料：戊己方提取物、HPMC K100M、HPMC E50、NaHCO₃ 、MCC、十八醇、PEG6000、硬脂酸镁。先以等量递增法进行混合，再过筛混合，然后放入大研钵中，研磨均匀。用等量递加法进行混匀，最后用单冲压片机进行压片，控制硬度在3kg-6kg。压制100片，每片重400mg。

2、戊己胃漂浮片各组分含量如下：

戊己丸提取物        30份

HPMC K100M        5份

十八醇              15份

PEG 6000            2.5份

NaHCO₃                   5份

HPMC SHE50        22.5份

硬脂酸镁            1份

                   MCC              19份

3、胃漂浮片释放度的测定：

从压片制得的片剂中任意抽取6片，精密称重后，置于药物溶出仪中（小杯法），以200ml、37℃人工胃液为介质，转速50转/分进行体外释放度的测定，分别于规定时间2、4、6、8、10、12 h用10ml注射器抽取溶出液，迅速通过微孔滤膜过滤，收集续滤液，用移液管精密量取5ml稀释至25ml的容量瓶中，摇匀，并用HPLC测得药物的峰面积，同时往杯中补充相应量的人工胃液。根据所测峰面积计算出释放度，结果如下表2所示：

表3 戊己丸胃漂浮片不同时间点体外释放度

由表3可以看出，本发明的戊己方胃漂浮片有效成分能持续10小时以上在胃内缓慢释放，达到了缓释目的。且片剂硬度越大，同条件下释放度相对较大，见图1。

实施例四

不同粘度的HPMC对胃漂浮片溶出度的影响：

胃漂浮片体外释放度测定方法：按《中国药典》2010年版二部溶出度测定第三法。取0.1mol/l盐酸250 mL，转速(50±1) r/min，温度(37±0.5)℃。在每个溶出杯中投入已精密称重的戊己方胃漂浮缓释片1片，立即计时，分别在1、2、4、6、8、10、12h取样，每次2mL，同时，补充等量的溶出介质。根据所测峰面积计算出释放度，实验结果见图2：

由曲线可知，HPMC E50型号释放度高于HPMC K4M、HPMC K15M，故选择HPMC E50。

实施例五

戊己方胃黏附片1

戊己丸提取物        25份

HPMC              33份

卡波姆              16份

乳糖                25份

硬脂酸镁            1份

20%乙醇             适量

将主药和辅料研细，称取处方量的主药和辅料，混合均匀后加20%乙醇制粒，于烘箱中50℃干燥2h，再过24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度为3~5kg，测得与家免胃组织的黏附力为15.5±1.9g/cm²。

实施例六

戊己方胃黏附片2

戊己丸提取物        25份

卡波姆              40份

乳糖                34份

硬脂酸镁            1份

20%乙醇             适量

将主药和辅料研细，称取处方量的主药和辅料，混合均匀后加20%乙醇制粒，于烘箱中50℃干燥2h，再过24目筛整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，压片，硬度为3~5kg，测得与家免胃组织的黏附力为18.6±2.7g/cm²。

实施例七

戊己方胃黏附微丸1

戊己丸提取物        20份

HPMC              35份

卡波姆              10份

微晶纤维素          34份

硬脂酸镁            1份

20%乙醇             适量

将主药和辅料研细，称取处方量的主药和辅料，混合均匀后加20%乙醇成软材，于挤出滚圆机中先挤成长条状，再转置滚圆机中，调节转速和时间，得圆整状微丸，取出于烘箱中50℃烘4h，大鼠在体法测得在大鼠胃黏膜的滞留率达71.2±15.5%。

实施例八

戊己胃漂浮胶囊的制备：

（1）原料处方：黄连100g，吴茱萸100g，白芍100g

（2）提取精制：取吴茱萸药材100g，水蒸气蒸馏提取挥发油3.0h；称取相当于挥发油8倍量的β-环糊精（g/ml），采用饱和水溶液法于60℃包合3h，冷藏，滤过，包合物低温烘干，粉碎备用。吴茱萸药渣与黄连、白芍药材各100g，用60%乙醇回流提取3次，每次1h，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩加硫酸调pH至2.0，静止，滤过；滤液用20%氢氧化钠水溶液中和硫酸，加95%药用乙醇使液醇浓度为80%，静止，滤过；滤液回收乙醇，真空干燥，粉碎过100目筛，与挥发油β-环糊精包合物混匀，即得戊己提取物40g。

（3）制剂成型：取上述戊己提取物40g、羟丙基甲基纤维素（K15M）20g、羟丙基甲基纤维素（K100M）5g、硬脂酸20g、碳酸镁5g、聚乙二醇(PEG400)10g，灌装于硬微丸中（0.45g/粒），将胶囊于60℃~90℃制成戊己胃漂浮胶囊100粒。

表4  戊己胃漂浮胶囊处方

实施例九

戊己胃漂浮胶囊制备工艺2

（1）原料处方：黄连600g，吴茱萸(制)100g，白芍（炒）600g.

（2）提取精制：取吴茱萸药材100g,水蒸气蒸馏提取挥发油3.0h；称取相当于挥发油8倍量的β-环糊精（g/ml），采取饱和水溶液法于60^oC包合3h，冷藏，滤过，包合物低温烘干，粉碎备用。吴茱萸药渣与黄连和白芍药材各600g，用70%乙醇回流提取2次，每次2h，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液加硫酸调PH至1.5，静置，滤过；滤液用20%氢氧化钠水溶液中和硫酸，加95%药用乙醇使药液醇浓度为85%，静置，滤过；滤液回收乙醇，真空干燥，粉碎过100目筛，与挥发油β-环糊精包合物混匀，即得戊己提取物100g。

（3）制剂成型：称取羟丙基甲基纤维素（K15M）50g、羟丙基甲基纤维素（K100M）60g、碳酸镁10Kg、聚乙二醇（PEG4000）50g与戊己提取物100g，制成微丸，然后装于硬质胶囊中（0.5g/粒），制成戊己胃漂浮胶囊400粒。

Claims (6)

1. 一种戊己胃滞留制剂，其特征在于由戊己方提取物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂，其中，戊己方提取物与辅料的质量比为1：1~10。

2.根据权利要求1所述的戊己胃滞留制剂，其特征在于该戊己方胃滞留制剂是胃漂浮型片剂、胶囊或是胃黏附型片剂、胃黏附型微丸。

3.根据权利要求2所述的戊己胃滞留制剂，其特征在于辅料包括：片剂骨架材料可以为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠或其中二种或二种以上组合物；助漂剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、蜂蜡或硬脂酸或其中二种或二种以上组合物；起泡剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁或联合应用；释药速率调节剂为乳糖、聚乙二醇类、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素。

4.根据权利要求2所述戊己胃滞留制剂，其特征是生物黏附片或微丸的载体辅料为：乳糖、淀粉、微晶纤维素或预胶化淀粉，生物黏附材料为：卡波姆、聚丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素类及羧甲基纤维素或其中二种以上组合物。

5.根据权利要求1所述的戊己方胃滞留制剂，其特征是由戊己提取物与胃漂浮辅料按1：1~10的重量比混合配制后制成片剂或胶囊剂，戊己提取物是由黄连、吴茱萸、白芍药材按1：1：1或6：1：6的重量比经提取制备。

6.一种权利要求1所述的戊己胃滞留制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

    （1）取吴茱萸药材，提取挥发油，用β-环糊精包合挥发油，包合物低温干燥，粉碎备用；取提取挥发油后的吴茱萸药渣与黄连、白芍药材用50%~80%乙醇回流提取1~4次，每次1~4小时，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液调pH至1~4，静置，滤过；滤液调pH至6~8，加95%乙醇使药液乙醇浓度为60%~90%，静置，滤过；滤液回收乙醇，干燥，粉碎得浸膏粉；将浸膏粉与挥发油β-环糊精包合物细粉混匀，即得戊己提取物；

    （2）将上述戊己提取物与亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂混合制成的胃漂浮辅料，其中戊己提取物与胃漂浮辅料的重量比为1：1~10，胃漂浮辅料中亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂的重量比为1:0.2~2.0:0~0.5:0.2~1.0；即得戊己胃滞留剂。

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