CN101513430A

CN101513430A - 超微戊己丸的制备方法

Info

Publication number: CN101513430A
Application number: CNA2009100426287A
Authority: CN
Inventors: 蔡光先; 杨瑛; 杨永华; 张水寒
Original assignee: HUNAN TRADITIONAL CHINESE MEDICINE INSTITUTE
Current assignee: HUNAN TRADITIONAL CHINESE MEDICINE INSTITUTE
Priority date: 2009-01-24
Filing date: 2009-01-24
Publication date: 2009-08-26

Abstract

本发明涉及一种治疗肝胃不和所致的胃脘灼热疼痛，呕吐吞酸，口苦嘈杂，腹痛泄泻的中成药，特别涉及一种以传统中药成方为主通过采用超微粉碎法制备而成的口服水泛丸制剂。普通的戊己丸(水泛丸)是按有关规定将原料药粉碎成细粉，一般都研成能80～100目不少于95％，然而其粉碎的细度是丸剂的质量重要保障，本发明采用超微粉碎技术，将原料粉碎成颗粒粒度分布为5～75μm，其目的在于弥补戊己丸传统制备技术的不足，保证粉碎粒度的均匀性，提供一种丸粒表面更致密、更光洁、色泽一致，快速释药，快速显效，生物利用度高，且服用更方便的超微戊己丸。

Description

超微戊己丸的制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及治疗脾胃疾病的中成药-戊己丸的超微制备方法。

背景技术

中国古典医籍——《神农本草经》序例指出：“药性有宜丸者”、《玉函经》说：“丸药者，能逐风冷，破积聚，消诸坚痞”。《苏沈良方》说：“大毒者须用丸”。汉晋以来提出：“丸药以舒缓为治”，“丸者缓也”。丸剂服后在胃肠道崩解缓慢，逐渐释放药物，作用持久；对毒、剧、刺激性药物可延缓吸收，减弱毒性和不良反映。因此，临床治疗慢性疾病(如脾胃疾病)或久病体弱、病后调和气血者多用丸剂。

水丸：水丸亦称水泛丸，系将药物细粉用冷开水、药汁或其他液体为粘合(润湿)剂制成的小球形丸剂。水丸是在汤剂的基础上发展而成的。始由处方中一部分药物的煎汁与另一部分药物的细粉以滴水成丸的方法作成煎服丸剂，而后逐渐演变，以各种水溶性液体为粘合剂，用泛制法将方中全部或部份药物细粉制成小丸。泛制丸粒，体积小，表面致密光滑，既便于吞服，又不易吸潮，有利于保管贮存。操作时，根据药物性质、气味等可分层泛入，掩盖不良气味，防止芳香成份的挥发。因其粘合剂为水溶性的，服后较易崩解、吸收，显效较快。水丸使用的赋形种类繁多，由病情、中医辨证施治的要求，酌情选用，以利发挥药效。

(1)水丸对药粉的要求

药材本身的粉碎细度，对水泛丸的质量极关重要，一般水泛丸的药粉应过100～120目筛，用细粉泛丸，泛出的丸粒表面细腻光滑圆整。如药材粉碎较粗，则所泛成的丸粒表面粗糙有花斑和纤维毛，且不易成型。在起模用药粉或盖面包衣用的药粉，更应按处方内的药物性质选择，粉碎成120～140目筛的细粉。因为一个处方往往由植物、动物、矿物、人工合成的药物所组成，其质地有松、脆、粘、滑等之差，性质亦各异。如党参、白术、良姜、香附、甘草、南星、白芷、山药等，含有蛋白质、糖类、淀粉较多，其细粉吸水性好，以水为粘合剂则易成型。处方药材含矿石类如磁石、朱砂、自然铜、雄黄......等。炭性药材如艾叶炭、棕炭、百草霜或纤维性药材如益母草、豨莶草等含量过多时，则应选用粘性粘合剂。油润的籽实类或核仁类药材，一般粉碎粗糙，掺入其他药材细粉尚不妨泛丸。但籽实核仁类药材较多时则很难成型。粘性大的药材，含多量糖分，粘液质、树脂、胶质。如二冬、二地、天麻、黄柏、白芨、枸杞子、五味子、乳香、没药、儿茶、血竭、白胶香、苏合油、枣泥、黄精、大黄、芦荟等药材，若在处方中此类药材的量大多，粉碎、起模泛丸时均应特殊处理，以免产生粘结、不易成型，影响水泛丸的质量。

水：水是泛丸中应用最广，最主要的赋形剂。水本身虽无粘性，但能润湿溶解药物中的粘液质、糖、淀粉、胶质等，润湿后产生粘性，即可泛制成丸。为了保证成品的质量，减少微生物的污染，应选用新煮沸放冷的水或蒸馏水。凡临床治疗上对赋形剂无特殊要求的，药物遇水不变质者，皆可用水泛丸，泛成后应立即干燥。

近年来，超微粉碎技术在中药领域中的应用日益广泛，对于推进中药科技进步，实现中药工业结构优化，提升中药品质具有重要意义。我们应根据中药材质地、理化性质选择合适的粉碎设备，才能在稳定、节能的状态下获取最佳的超微粉体粒度和产量。因此，应加强粉碎设备的选型、粉碎工艺参数的优化及超微粉体的质量评价体系研究，促进中药超微粉碎技术的标准化、规范化。

目前超微粉碎设备有高频振动粉碎机(含贝利粉碎机)、气流粉碎机等粉碎设备。应针对不同中药材的质地，以主要有效成分为评价指标，选择合适的粉碎设备，并考察工艺参数。

采用振动粉碎机粉碎(含贝利粉碎机)时，应考察物料含水量、入磨粒度、粉碎频率、粉碎时间等因素对粉碎效果的影响。气流粉碎机的主要技术参数包括：粉碎室直径(mm)、粉碎压力(MPa)、加料压力(MPa)、耗气量(m³·min^-1)、处理量(kg·h^-1)、空压机功率(kW)、给料粒度等。选择产品粒度为指标，进行单因素或多因素实验设计优选超微粉碎的工艺技术参数。

中药超微粉的特点如下：

(1)保持药效学物质基础据载，微米中药颗粒的粒径范围为1～75μm，在此范围内的颗粒中药所含药效学物质基础与传统中药饮片、中药制剂相比较，将不会发生明显的分子结构上的变化，不会导致中药属性、药效特征和功能主治的改变，为中药药效的稳定提供了基本保证。

(2)提高生物利用度药物粒子的大小和粉体的结构是影响药物成分溶出和吸收的重要因素。药物经超微粉碎成微粉后，药物成分溶出加快，生物利用度提高，疗效增强。如西洋参、冬虫夏草等，制成微粉或加入制剂中直接服用，生物利用度及疗效可得以提高。水蛭炮制后制成微粉入药，可明显改善口感、气味，且增强药效。另外中药局部贴敷等用药方式，药物制成微粉后入药，能促进透皮吸收，提高治疗效果。

(3)提高药材利用率药材资源的调查表明，由于我国野生药材资源的管理机制尚不完善，不按科学规律乱采乱摘现象在部分地区还相当严重，致使某些名贵中药材面临枯竭的危险；同时，由于中药材的消费增长过快，供需矛盾日益突出，并导致中药材价格的大幅增长。采用一般的机械粉碎，纤维性较强的药材在粉碎后存在大量残渣，造成浪费，如黄芪、甘草等。中药材制成微粉或细胞破壁粉，有效成分溶出量或提取量增加，提高了药物的生物利用度，能减少原有服用剂量。

(4)有利于提取有效成分应用中药材超微粉碎或细胞破壁技术，用于中药提取，可改变提取方法及条件，能有效浸润，促进药物成分溶出，提高有效成分提取效率，降低成本。如蒲黄经超微粉碎破壁后，采用乙醇微波提取约8分钟，其浸出物量、异鼠李素含量等均明显高于回流提取2小时。

一般来讲，丸剂吸收显效较慢，生物利用度低，丸剂原药粉的细度一般在100目左右，其颗粒直径约为150μm，药材细胞结构并未全部破坏。由于有效成份处于细胞内，因此，当药粉与胃肠接触后，必须通过润湿→渗透→解湿或溶解扩散等一系列过程，有效成份才能转入细胞外的胃肠液中。但由于药物在胃肠中存留时间有限，细胞内有效成分在这段时间内尚未完全溶出，影响体内的吸收。而且由于普通的水泛丸其表面不够细腻，服用后对胃粘膜容易产生一定的刺激，对于脾胃疾病的患者，易产生呕吐等症状。

颗粒的大小与吸收关系很大，因此在制备丸剂时应尽量增加原药粉的细度，以提高丸剂的生物利用度。

发明内容

为克服上述普通水泛丸存在的缺陷，本发明提供了一种超微戊己丸(水泛丸)的制备方法：按照现有戊己丸处方将原药材进行超微粉碎或直接对戊己丸饮片进行超微粉碎，制得粒径分布为1μm～75μm的超微粉体；超微粉体再与赋形剂以10∶7的质量比例按常规技术制成水泛丸。

上述超微粉体粒径D₅₀分布在5μm～40μm。

所述赋形剂为水。

采用超微粉碎技术制备，制备过程为先将原药材或饮片经超微粉碎制备成超微粉体，这一过程将原料粉碎成了能通过9号筛的药粉(即200目)，并且不少于95％，中药超微粉体的粒径5～75μm，大多数在10～30μm，这样克服了传统水泛丸如戊己丸等的药粉过粗、制丸后成品不够光滑细腻等缺点，同时，能够减少对胃粘膜的刺激性；其主要有效成分盐酸小檗碱具有清热解毒抗感染的作用，主要用于胃肠炎症的防治，对螺旋杆菌也有一定作用，而使胃炎、胃十二指肠溃疡减轻。

工艺参数：1、入磨粒度：粗粉，过20～40目筛2、入磨水分：小于7％3、介质填充率：80％4、投料量：400g 5、粉碎温度：0℃～15℃6、粉碎时间：15分钟。

由于中药超微粉体植物细胞破壁率达90％以上，通过超微戊己丸与普通戊己丸体外溶出实验证明，盐酸小檗碱溶出增加接近10％，提高了有效化学成分的溶出，从而提高其生物利用度，达到提高疗效的目的。

附图说明

图1是戊己丸水泛丸1号(细粉丸)显微特征(100X)；

图2是戊己丸水泛丸2号(超微粉丸)显微特征(400X)；

图3是薄层色谱法分析如下样品的结果：1、缺黄连阴性样品；2、缺白芍阴性样品；3、缺吴茱萸阴性样品；4、三对照药材混合样品；5、戊己丸水泛一号(细粉丸)；6、戊己丸水泛二号(超微粉丸)；

图4是戊己丸水泛丸1号(细粉丸)色谱图；

图5是戊己丸水泛丸2号(超微粉丸)色谱图；

图6是盐酸小檗碱溶出曲线。

具体实施方式

实施例

超微戊己丸与普通戊己丸的对比研究

【处方】

黄连300g 吴茱萸(制)50g 白芍(炒)300g

【普通丸制备工艺研究】：

(1)粉碎方法

取处方药材，混合粉碎成粗粉(过20～40目)，置烘箱中(60℃)干燥10小时，继续粉碎成细粉(过100目)。

(2)成型工艺

以水为赋形剂，其中加水量与细粉量的比例约为1∶1，采用泛制法制丸，成型后60～80℃干燥8小时即得。

【超微丸制备工艺研究】：

(1)粉碎方法

取处方药材，混合粉碎成粗粉(过20～40目)，置烘箱中(60℃)干燥10小时，贝利粉碎成超微粉。选择振动粉碎，即采用“贝利”微粉机(BFW-T6BI)进行粉碎。

工艺参数：1、入磨粒度：粗粉，过20目筛2、入磨水分：5％；3、介质填充率：80％4、投料量：400g 5、粉碎温度：10℃6、粉碎时间：15分钟。

(2)半成品检验

1.常规制剂与微米制剂两者的粒径检测采用Winner3001干粉激光粒径仪对常规制剂与微米制剂的粒径进行检测。

表1-粉碎的工艺参数及粒径

粉体参数	普通粉体	超微粉体
粉体参数	普通粉体	超微粉体	粗粉碎粒度	细粉	细粉
超微粉碎设备	普通粉碎机	贝利粉碎机	粗粉碎粒度	细粉	细粉
超微粉碎设备	普通粉碎机	贝利粉碎机	粉碎温度(℃)	/	0～10
介质填充率(％)	/	60～80	粉碎温度(℃)	/	0～10
介质填充率(％)	/	60～80	物料加入量(g)	/	400
物料加入量(％)	/	10.0	物料加入量(g)	/	400
物料加入量(％)	/	10.0	粉碎时间(min)	/	12～15
D₅₀(μm)	80.034	10.21	粉碎时间(min)	/	12～15
D₅₀(μm)	80.034	10.21	D₉₀(μm)	150.12	42.19
S/V	10210.27	23084.35	D₉₀(μm)	150.12	42.19
S/V	10210.27	23084.35	≤75μm的量(％)	88.45	93.17

结果，戊己丸微米制剂粒径小于75μm颗粒累积达93.17％，D₅₀为10.15μm，符合超微粉质量标准；戊己丸常规制剂粒径小于150μm累积颗粒达88.45％，符合中国药典关于细粉(80～100目)的要求。

2戊己丸常规制剂与微米制剂两者的显微特征比较采用Winner99显微颗粒图象分析仪分别对戊己丸细粉丸(水泛)与超微粉丸(水泛)显微图像进行分析。结果表明，细粉丸中石细胞、壁疣、草酸钙簇晶等细胞特征明显，超微丸中则由于细胞破壁而组织细胞特征不明显。见表-1、图-1、图-2。

表-1

或一个细胞中含数个簇晶。μm。

(3)成型工艺

以水为赋形剂，其中加水量与超微粉量的比例约为7∶10，采用泛制法制丸，成型后60～80℃干燥8小时即得。

【性状】本品为丸剂，为棕黄色，气香，味苦。

【鉴别】

(1)取本品与普通丸研细后的粉末各约0.7g，加乙醇10ml，加热回流1小时，放冷，滤过，滤液作为供试品溶液。取黄连对照药材0.3g，吴茱萸对照药材0.1g，混合后同法制成对照药材混合溶液。按处方配比分别称取除黄连、吴茱萸以外的其他药材适量，按制备工艺分别制成缺黄连、缺吴茱萸的双阴性样品，同法制备阴性样品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-醋酸-水(2∶1∶1)的上层溶液为展开剂，展开，取出晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。超微丸样品斑点较普通丸样品斑点清晰，且较大。

(2)取本品与普通丸研细后的粉末各约1g，加乙醇10ml，振摇5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。按处方配比分别称取除白芍以外的其他药材适量，按制备工艺分别制成缺白芍的阴性样品，同法制备阴性样品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。超微丸样品斑点较普通丸样品斑点清晰，且较大。见图-3

【含量测定】黄连为方中君药，盐酸小檗碱为黄连主要有效成份，故选择其作为含量测定指标。照高效液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；色谱柱型号：Diamonsil(5μ200×4.6mm)，乙腈-0.1％磷酸溶液(45∶55)(每100ml流动相加十二烷基磺酸钠0.1g)为流动相；检测波长为265nm。

对照品溶液的制备精密称取盐酸小檗碱对照品适量，加甲醇制成每1ml含23μg的溶液，即得。

供试品溶液的制备取装量差异项下的本品与普通丸内容物，研细，各取约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入盐酸-甲醇(1∶100)100ml，密塞，摇匀，称定重量，加热回流30分钟，放冷，再称定重量，用盐酸-甲醇(1∶100)补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

测定法分别精密吸取对照品溶液5μl与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得图4、5。

【溶出度的测定】分别精密称取戊己丸超微丸与普通丸各0.5g，置溶出杯中，加经脱气处理后的重蒸馏水250ml作为溶出介质，采用2005版中国药典二部溶出度测定法浆法进行，恒温37.5℃，转速100r/min，分别于5min、10min、15min、20min、25min、30min、60min、90min、120min处定位精密吸取5ml溶出液(同时在等温条件下补充5ml重蒸水)，经0.45μm微孔滤膜过滤后注入高效液相色谱仪，照含量测定项下色谱条件进行测得各时间点处的溶出量。

戊己丸普通丸及超微丸盐酸小檗碱的溶出量(X±S，n＝3)

累积溶出百分率及溶出曲线根据盐酸小檗碱的溶出量数据及含量测定方法测定的样品含量，计算得戊己丸超微丸与普通丸的累积溶出百分率，绘制溶出曲线(参见附图6)。

超微戊己丸与普通戊己丸盐酸小檗碱累积溶出百分率

结果表明：超微丸溶出量与普通丸溶出量比较，药材经超微粉碎后，细胞破壁率提高，大大增加了体表面积，使药材中化学成份的溶出效率提高，累积溶出量增加。

【检查】应符合中国药典丸剂项下有关的各项规定。

【功能与主治】泻肝火，和脾胃。用于肝胃不和，口苦嘈杂，呕吐吞酸，腹痛泻痢。

【用法与用量】口服，一次3～6g，一日2次。【贮藏】密封，防潮。

Claims

1、一种超微戊己丸的制备方法，其特征在于，按照现有戊己丸处方将原药材进行超微粉碎或直接对戊己丸饮片进行超微粉碎，制得粒径分布为1μm～75μm的超微粉体；超微粉体再与赋形剂以10∶7的质量比例按常规技术制成水泛丸。

2、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述超微粉体经干法激光粒度测定仪测定其粒径D₅₀为5μm～40μm，小于75μm颗粒累积不少于90％。

3、根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述超微粉体经细胞计数法，以石细胞为评价指标，测定其超微体的细胞破壁率不少于86％。

4、根据权利要求1或2所述的制备方法，采用振动粉碎，粉碎工艺参数：入磨粒度：粗粉，过20～40目筛；入磨水分：小于7％；介质填充率：80％；投料量：400g；粉碎温度：0℃～15℃；粉碎时间：15分钟；粉碎方式：混合药粉。

5、根据权利要求1至3之一所述的制备方法，其特征在于，所述赋形剂为水。