CN112402390B

CN112402390B - 包含高浓度的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂及其制备方法

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Publication number: CN112402390B
Application number: CN202010692403.2A
Authority: CN
Inventors: 具泰勳; 尹七石
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2019-08-21
Filing date: 2020-07-17
Publication date: 2023-03-28
Anticipated expiration: 2040-07-17
Also published as: EP3782609C0; US20210052504A1; JP6934983B2; TWI808337B; TW202108131A; JP2021031488A; KR102088136B1; CN112402390A; EP3782609A1; EP3782609B1

Abstract

本发明涉及包含单味药材或复合药材提取物的微丸制剂及其制备方法。本发明在母核的制备与流化床包衣造粒的过程中，根据糖度细分药材提取物的特性，并优化多种因素，从而完成了固体提取物的含量高且生产效率得到提高的微丸制剂制备方法。在利用本发明的制备方法制备微丸制剂的情况下，可监测生药提取物的固体提取物含量及指标成分的含量，可通过组合所制备的微丸制剂来容易地构成中药处方笺。并且，具有如下的优点，即，可容易调节所投入的固体提取物的含量，因此，可根据患者的病症程度及体质，加减中药处方笺中指标成分的含量轻松修改处方并应对；当发生副作用时，可容易掌握准确的原因及导出解决方案。

Description

包含高浓度的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及包含高浓度的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂及其制备方法。

背景技术

所谓中药制剂，是指将植物性生药材按照中医原理制备的药品，并以治疗病症为目的复合而成的处方剂。中药制剂根据制备方式大致分为最普通的草药处方型汤剂；通过剂型的变化以确保用药便利性及长期保存，而对一种药材进行提取、浓缩、干燥后添加多个赋形剂来制备成粒状或粉末的单方浓缩制剂；组合各个处方药材的单味浓缩制剂制备的单方混合浓缩制剂；以及对处方的构成药材一次性进行混合、提取、浓缩、干燥并添加多个赋形剂来加工成粒状或粉末的复方浓缩制剂，复方浓缩制剂又按加减重要药材分为加味方。

另一方面，在西药的情况下，患者从医生那里领取处方后，可直接从药店领取处方药。相反，在中医的情况下，诊疗后发行的处方通常经由共同煎药房，通常3～5日后向患者提供，具有不易携带、服用便利性低的缺点。

由此，最近提出了中药的处方及制剂的制备工序现代化、通过调节药材所包含的指标成分含量的药效增进方法、提供携带及服用的便利的一部分方案，但仍有不足，迫切需要对此的诸多研发。

喷雾干燥为制备固体提取物粉末的物理方法，以数十μm～数百μm(10μm～200μm)的微小液滴喷雾液体试样，同时，利用高温热风进行干燥来制备粉末产品的干燥法，干燥时间大致为5秒～30秒，利用于粉末化方法的80％以上。但是，喷雾干燥的粉末具有如下的问题，即，在之后的处理过程中或在人工处理的过程中，粉尘多、流动性差、容易吸湿·氧化、粘结成团。尤其，植物固体提取物粉末的包含糖成分的碳水化合物含量高，因此，吸湿性非常强。

由于植物提取物的特性，通过热风喷雾干燥法干燥的提取物粉末必须通过添加30～60％的范围内的干燥辅助剂来生产。并且，当制备将其用作基础原料的微颗粒、颗粒及微丸时，还添加10～40％的赋形剂，因此，工序时间长，指标成分含量低，尤其，在夏季，由于吸湿性，难以处理原料。

在提取物中，由于糖含量高而难以制剂化的中药材具有甘草、羌活、金银花、桔梗、大枣、白芷、熟地黄、知母、陈皮等。

当生产植物提取物粉末时，从确保经济性的产业层面上，喷雾干燥中，干燥粉末的流动性(Flowability)和粘结性(Stickiness)为重要的因素，它们为决定干燥粉末的生产效率和包装及易用性的因素。尤其，在植物材料提取物中，含量高的多种糖类成分(葡萄糖(glucose)、果糖(fructose)、蔗糖(sucrose)等)和各种有机酸为分子量低的成分，由此，由于在喷雾干燥过程中呈现低玻璃转化温度(Low Glass Transition Temperature＝Tg)的特性，产生粘结性，成为喷雾干燥的重要妨碍因素。因此，在植物提取物的喷雾干燥过程中，必须添加玻璃转化温度高的干燥用辅助剂。

作为干燥辅助剂，以干燥的固体含量为基准，通常添加30～70％范围的分子量高的碳水化合物类，即，多种淀粉、改性淀粉、糊精类、固体玉米糖浆(Solid corn syrups)、阿拉伯胶及环糊精等，来使玻璃转化温度上升，从而生产商业性粉末。若将DE 36麦芽糊精用作干燥辅助剂，可将干燥温度上升至100℃，若使用DE 5麦芽糊精，则可将干燥温度上升至188℃，因此，生产效率增加。

在现有技术中，提出了为了制备提取物粉末含量增加的干燥粉末而极其限制赋形剂使用量的方法，如上所述的方法无法在喷雾干燥过程中增加与玻璃转化温度相关的干燥温度，因此，生产效率极其不良，无法利用于产业。因此，在所生产的提取物干燥粉末中，赋形剂含量通常在30～60％的范围内。

并且，由于吸湿性，在常温条件下，糖含量高的大枣、地黄、人参或红参浓缩液粉末的质量稳定性容易降低，由于吸湿性严重，而使流动性极其低，在产品化过程中，难以执行片剂化及胶囊填充。为了克服这些问题，添加大量的其他赋形剂的产品具有有效成分的含量降低的缺点。

另一方面，在西医中的良好地适用于球形微丸制备方法的根据挤压(挤出)和滚圆(spheronization)(E/S)方法制备的微丸中，若用于材料配合的水的含量增加，则抑制质量(dampening mass)特性，即，压合的可塑坯料(plastic mass)形成力增加，通过挤压用压模(die)的流体(flow)被压缩，使得粒子附着于圆柱杆(cylindrical rods)。利用微晶体纤维素和乳糖制备的微丸的硬度在0.48～0.73kgf的范围内。在利用微晶体纤维素和乳糖制备微丸的情况下，若乳糖吸收水分，则起到粘结剂(Binder)作用，因此，若减少乳糖含量，则微丸的硬度减少。并且，若微丸的密度增加，则磨损度减少，若压缩压力增加，则磨损度减少。适当的磨损度为0.71％以下。

在挤压滚圆(E/S)方法中，若压缩压力增加，则磨损度减少。挤压的螺栓压力高于其他方法，因此，由此制备的微丸呈现如下的倾向，即，硬度和密度增加，磨损度减少，溶出率多少有些延迟。根据其他报告，直径为0.5～0.6mm的糖球(sugar sphere)的硬度为0.09kgf±0.04，磨损度为3.72％±0.06，所呈现的磨损度非常高。在此报告中，适当水平的磨损度为1.7％以下。

并且，通常，在磨损度测定仪中测定以100～200rpm速度旋转5～10分钟后分离的粉末重量来确定磨损度。但是，在本发明的情况下，在实际流化床作业过程中，调剂液的喷雾压力在2.0～4.0kg/cm²的范围内，母核处于非常高的严苛的条件。最终，母核的被碎裂的小的粒子附着于最终产品的外部，或者，在流化床工序中，产生碎裂成一半的微丸，使所完成的产品的外观质量受到严重损害。

在将包含淀粉的糖球及纤维素的球形微丸用作母核的情况下，当在流化床设备内进行作业时，产生喷雾气压引起的摩擦和碰撞现象，由于硬度弱，母核被碎裂，使得磨损度增加。并且，若使用提取物干燥粉末，则当在喷雾干燥器中制备粉末、制备母核及制备流化床机喷雾用调剂液时，添加多种赋形剂，因此，具有最终产品所包含的生药固体提取物含量或指标成分含量逐渐增加的问题。

为了在流化床机中用作基础母核，通过使用高速剪切混合造粒机(High shearingmixing and granulator or Vertical granulator or vertical granulator)混合植物中药提取干燥粉末及浓缩液和赋形剂，在通过使用非晶颗粒状微丸或现有的挤出机(Extruder)制备颗粒的情况下，与西药的排出物不同，排出物的粘结性非常强，不易自然切断，而是如面条长长地排出。为了将其制备成球形微丸，若在滚圆机(Spheronizer)研磨(Grinding)，则成为两侧边角磨损的长方形圆筒(圆柱)形状。若在流化床机中将其用作母核，则即使覆盖相同的提取液，也无法进行最终形状的球形化。

因此，若根据现有的微丸制备方法，在滚圆机研磨以棒状形颗粒或线形颗粒形态形成的产物，则如图2的形状例示所示，无法制备完整的球形微丸，若向流化床机投入其，之后，喷雾并覆盖提取液，则最终产品的形状不均匀，因此，商品性降低。并且，通过高速剪切混合造粒机的棒状形颗粒等的硬度弱，因此，在之后的流化床设备包衣过程中，母核被碎裂，附着有被碎裂的小粒子的颗粒导致整体外观的均匀性和商品性缺乏的结果。

在中医中，在重视根据原材料的特性包含的芳香成分的存在的单味制剂及芳香性单味药材的包含比例高的复方制剂的情况下，在现有技术中，未考虑芳香成分在最终剂型中的包含与否或执行率。中药汤剂提取物经常年累积的摄取经验，成为高稳定性药品，根据视作中医理论之一的气味论，即，香味或味道成分需包含于最终产品的正当性，在利用香味的现代芳香疗法中证明了其功效。

在现有的微丸剂型制备方法中，未考虑提取物所包含的糖含量和粘度等物性学特性，因此，当通过常规搅拌及挤压法制备微丸时，粘性连续增加，从而产生发热现象。由此，产生未及时排出的搅拌物变硬的固化现象，瞬间发生机械阻抗而使螺旋停止的同时螺旋孔堵住的现象，最终，具有造粒机处于无法运行的状态的问题。

发明内容

本发明人为了研发包含高浓度的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂的制备方法而努力。结果，根据糖度细分药材提取物的特性，并优化多种因素，以此研发了包含高浓度的单味药材或复合药材提取物并可知所包含的固体提取物的含量及指标成分含量的微丸制剂和包含封装(Encapsulation)所提取的精油的胶囊的微丸制剂的制备方法，从而完成了本发明。

因此，本发明的目的在于，提供包含单味药材或复合药材提取物的微丸制剂的制备方法。

本发明的另一目的在于，提供包含通过上述方法制备的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂。

根据本发明的一实施方式，本发明提供包含单味药材或复合药材提取物的微丸制剂的制备方法，包括：

步骤(a)，利用已知糖度的单味药材或复合药材提取物制备母核(seed)用浓缩液及糖度低于上述母核用浓缩液的流化床机包衣用浓缩液；

步骤(b)，通过混合上述母核用浓缩液及赋形剂来成型母核；以及

步骤(c)，通过混合上述流化床机包衣用浓缩液及赋形剂来向上述母核表面覆盖。

本发明人为了研发包含高浓度的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂的制备方法而努力。结果，根据糖度细分原材料提取物的特性，并优化多种因素，以此研发了包含高浓度的单味药材或复合药材提取物并可知所包含的固体提取物的含量及指标成分含量的微丸制剂的制备方法。

以下，按照步骤详细说明用于制备包含高浓度的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂的本发明的方法。

(a)制备母核用浓缩液及流化床机包衣用浓缩液

本发明的微丸制剂制备方法大致由母核的制备步骤及覆盖所制备的母核的流化床涂层步骤构成。

在本说明书中，在制备本发明的微丸制剂的过程中，上述母核为成为微丸丸芯的小粒子。若在上述母核覆盖提取物及赋形剂等的同时粒子的大小成型至所要的大小，则制备微丸。

为了制备母核及覆盖母核，在不同浓缩条件下将单味药材或复合药材的提取物分别浓缩为母核用浓缩液及流化床机包衣用浓缩液。

在本说明书中，术语“单味药材”为一种中药材，意味着利用(ⅰ)植物草材(草材)、(ⅱ)草根、木皮、花、果实、种子或犀角等直接用作药品或用作制药的原料的天然产物。

在本发明中，单味药材包括葛根、甘菊、甘草、羌活、干姜、桂枝、藿香、瓜蒌仁、金银花、桔梗、当归、大枣、大黄、桃仁、独活、麻黄、蔓荆子、麦门冬、麦芽、牡丹皮、木香、薄荷、半夏、防风、白芷、白术、茯苓、砂仁、山楂、三棱、桑白皮、生姜、生地黄、细辛、熟地黄、升麻、柴胡、神麯、莪术、连翘、五味子、肉桂、人参、茵陈蒿、紫苏叶、芍药、前胡、浙贝母、枳壳、知母、枳实、陈皮、苍术、川芎、天麻、青皮、栀子、泽泻、杏仁、香附子、荆芥、黃芩、黄芪、黄连、黄柏及厚朴，但并不限定于此。

在本说明书中，术语“复合药材”由一种以上的中药材构成，包括根据中药制备指南或处方笺的个别药剂组合物。上述复合药材可包括一种以上的单味药材组合、一种以上的单味药材及一种以上的根据处方的个别药剂组合物的组合等以任意适合的方式组合的单味药材及个别药剂组合物。

在本发明中，作为复合药材的根据处方笺的个别药剂组合物包括加味逍遥散、葛根汤、葛根解饥汤、九味羌活汤、当归六黄汤、大柴胡汤、大青龙汤、大和中饮、大黄牡丹皮汤、桃仁承气汤、麻黄汤、半夏白术天麻汤、半夏泻心汤、半夏厚朴汤、白术汤、补中益气汤、补虚汤、茯苓补心汤、不换金正气散、参苏饮、参术健脾汤、生脉散、小柴胡汤、营养地黄汤、八物汤及平胃散，但并不限定于此。

在本发明中，上述步骤(a)还可包括用于获取单味药材或复合药材提取物的提取步骤。上述提取可利用本行业通用的多种提取方法。

在本发明中，术语“提取物”为与上述单味药材或复合药材有关的溶剂粗提物、特定溶剂可溶提取物(溶剂分馏物)及溶剂粗提物的溶剂分馏物。

上述提取物可以为利用由水及碳数为1至4的直链或分支型醇组成的组中的一种以上的溶剂提取单味药材和/或复合药材来获取的粗提物，例如，可以为利用溶剂提取水来获取的粗提物。

在将水和醇的混合物用作在本发明的粗提物制备中使用的溶剂的情况下，可使用10％(v/v)以上且小于100％(v/v)、20％(v/v)以上且小于100％(v/v)、30％(v/v)以上且小于100％(v/v)、40％(v/v)以上且小于100％(v/v)、50％(v/v)以上且小于100％(v/v)、60％(v/v)以上且小于100％(v/v)或70％(v/v)以上且小于100％(v/v)的碳数为1至4的直链或分支型醇水溶液。

并且，上述醇水溶液可以为选自由甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙醇水溶液及丁醇水溶液组成的组中的一种以上。

本发明的提取物可以为利用追加溶剂分馏溶剂粗提物的溶剂分馏物，例如，可以为在上述溶剂粗提物使用选自由乙醚、乙酸乙酯及丁醇组成的组中的一种以上的溶剂的溶剂分馏物。

例如，可以为通过使用选自由乙醚、乙酸乙酯及丁醇组成的组中的一种以上的溶剂来分馏溶剂粗提物的溶剂分馏物，上述溶剂粗提物通过利用选自由水及碳数为1至4的直链或分支型醇组成的组中的一种以上的溶剂提取上述单味药材和/或复合药材而成。

根据本发明的一实例，上述提取物可通过向单味药材和/或复合药材添加作为溶剂的水并浸渍来获取。

在本发明中，术语“固体提取物”为上述提取物内所包含的固体物质，可通过对上述提取物进行干燥，例如，进行喷雾干燥来获取，但并不限定于此。

根据本发明，在上述步骤(a)之前，还可包括测定上述单味药材或复合药材的糖含量的步骤。

根据对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度分类单味药材或复合药材并制备糖度低于母核用浓缩液及上述母核用浓缩液的流化床机包衣用浓缩液。

在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的母核用浓缩液可通过将上述单味药材或复合药材提取物的糖度浓缩至45白利糖度至65白利糖度来制备。

在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的流化床机包衣用浓缩液可通过将上述单味药材或复合药材提取物的糖度浓缩至15白利糖度至35白利糖度来制备。

根据本发明的一实例，10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的单味药材可包括甘草、羌活、金银花、桔梗、当归、大枣、牡丹皮、防风、白芷、白术、山楂、生地黄、熟地黄、人参、知母、陈皮及黃芩，复合药材可包括九味羌活汤及营养地黄汤，但并不限定于此。

在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，上述步骤(a)的母核用浓缩液可通过将上述单味药材或复合药材提取物的糖度浓缩至40白利糖度至60白利糖度来制备。

在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，上述步骤(a)的流化床机包衣用浓缩液可通过将上述单味药材或复合药材提取物的糖度浓缩至25白利糖度至45白利糖度来制备。

根据本发明的另一实例，10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的单味药材可包括独活、麻黄、麦门冬、木香、生姜、升麻、五味子、芍药、枳壳、苍术、天麻、青皮、栀子、黄芪及黄连，复合药材可包括葛根汤、当归六黄汤、大和中饮、麻黄汤、半夏泻心汤、白术汤、补中益气汤、补虚汤、不换金正气散、参苏饮、参术健脾汤、生脉散、小柴胡汤、八物汤及平胃散，但并不限定于此。

在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的母核用浓缩液可通过将上述单味药材或复合药材提取物的糖度浓缩至30白利糖度至60白利糖度来制备。

在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的流化床机包衣用浓缩液可通过将上述单味药材或复合药材提取物的糖度浓缩至20白利糖度至35白利糖度来制备。

根据本发明的另一实例，10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的单味药材可包括葛根、甘菊、干姜、桂枝、藿香、瓜蒌仁、大黄、桃仁、蔓荆子、麦芽、薄荷、半夏、茯苓、砂仁、三棱、桑白皮、细辛、柴胡、神麯、莪术、连翘、肉桂、茵陈蒿、紫苏叶、前胡、浙贝母、枳实、川芎、泽泻、杏仁、香附子、荆芥、黄柏及厚朴，复合药材可包括加味逍遥散、葛根解饥汤、大柴胡汤、大青龙汤、大黄牡丹皮汤、桃仁承气汤、半夏白术天麻汤、半夏厚朴汤及茯苓补心汤，但并不限定于此。

在中医中，根据原材料的特性是否包含芳香成分很重要，但在提取及浓缩过程中，大多数芳香成分将挥发，导致最终获取的提取物及浓缩物几乎不包含芳香成分。

在本发明的微丸制剂制备方法中，为了防止原材料所具有的芳香成分的损失，在单味药材或复合药材提取物具有芳香性的情况下，还可包括获取当进行提取及浓缩时挥发的精油(essential oil)的步骤以及封装精油的步骤。

上述精油可通过在设置有精油的封装、冷凝及分离装置的提取浓缩器中实施单味药材或复合药材的提取及浓缩来获取，所获取的精油成分可通过使用果胶酸或β-环糊精进行封装来向步骤(c)的流化床机包衣用浓缩液添加。

上述芳香性单味药材可包括甘松香、降香、羌活、藿香、桂枝、木香、防风、山姜、薄荷、白檀香、麝香、百里香、苏合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蔻粉、紫檀香、丁香、苍术、沈香、土木香、海松子及香薷，但并不限定于此。

(b)母核成型

接着，可通过混合母核用浓缩液及赋形剂来成型母核。

上述赋形剂可以为选自由沉淀碳酸钙(Precipitated CaCO₃)、氧化镁(MgO)、硅酸钙(CaSiO₃)、硅酸镁(3MgSiO₃·5H₂O)、二氧化硅(SiO₂)、二氧化钛(TiO₂)、膨润土、白陶土、滑石粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、酪蛋白、糊精、羟丙基甲基纤维素(HPMC，HydroxypropylMethylcellulose)、普鲁兰多糖(Pullulan)、微晶纤维素(microcrystalline cellulose，MCC)、乳糖、硬脂酸镁(Stearate-Mg)、硬脂酸钙(Stearate-Ca)、聚乙二醇6000(PEG 6000)、β-环糊精粉、玉米醇溶蛋白(Zein)粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodium octenylSuccinate，SSOC)及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的一种以上。

根据本发明的一实例，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，可对以母核的总干燥重量为基准包含35重量百分比至55重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物的母核用浓缩液及余量的赋形剂进行混合。相对于赋形剂的总重量，上述赋形剂可包含74重量百分比至83重量百分比的选自由微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末及辛烯基琥珀酸淀粉钠组成的组中的一种以上的离型剂、15重量百分比至25重量百分比的选自由沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土及滑石粉组成的组中的一种以上的矿物添加剂以及1重量百分比至2重量百分比的作为乳化剂的蔗糖脂肪酸酯。

根据本发明的另一实例，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，可对以母核的总干燥重量为基准包含45重量百分比至65重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物的母核用浓缩液及余量赋形剂进行混合。相对于赋形剂的总重量，上述赋形剂可包含78重量百分比至88重量百分比的选自由微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末及辛烯基琥珀酸淀粉钠组成的组中的一种以上的离型剂、10重量百分比至20重量百分比的选自由沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土及滑石粉组成的组中的一种以上的矿物添加剂以及1重量百分比至2重量百分比的作为乳化剂的蔗糖脂肪酸酯。

根据本发明的另一实例，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，可对以母核的总干燥重量为基准包含50重量百分比至70重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物的母核用浓缩液及余量赋形剂进行混合。相对于赋形剂的总重量，上述赋形剂可包含83重量百分比至94重量百分比的选自由微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末及辛烯基琥珀酸淀粉钠组成的组中的一种以上的离型剂、5重量百分比至15重量百分比的选自由沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土及滑石粉组成的组中的一种以上的矿物添加剂以及1重量百分比至2重量百分比的作为乳化剂的蔗糖脂肪酸酯。

通过混合上述母核用浓缩液及赋形剂来成型母核的步骤可包括：使母核用浓缩液及赋形剂的混合物通过挤出机并切断挤出物的步骤；以及通过将切断的上述挤出物向球形化机投入并进行研磨的步骤。

通常，单味药材或复合药材提取物的浓缩液的糖度在20白利糖度～70白利糖度范围内，糖度高，因此，由于糖成分，通过添加赋形剂来混合的搅拌物的粘结性变高。上述混合搅拌物在挤出机气缸的内部通过螺旋旋转进行再混合及压缩，在气缸的内部，粘性急剧增加，产生摩擦引起的热量，使内容物固化，因此，螺旋孔被堵住或长长地排出，从而不易切断。

为了解决如上所述的问题，在本发明中，使上述母核用浓缩液与赋形剂的混合物通过安装具有1.0cm至2.0cm、1.0cm至1.9cm、1.0cm至1.8cm、1.0cm至1.7cm、1.0cm至1.6cm、1.1cm至2.0cm、1.1cm至1.9cm、1.1cm至1.8cm、1.1cm至1.7cm、1.1cm至1.6cm、1.3cm至2.0cm、1.3cm至1.9cm、1.3cm至1.8cm、1.3cm至1.7cm、1.3cm至1.6cm、1.4cm至2.0cm、1.4cm至1.9cm、1.4cm至1.8cm、1.4cm至1.7cm或1.4cm至1.6cm的孔(Hole)长度及1.0mm至2.0mm、1.0mm至1.9mm、1.0mm至1.8mm、1.0mm至1.7mm、1.0mm至1.6mm、1.1mm至2.0mm、1.1mm至1.9mm、1.1mm至1.8mm、1.1mm至1.7mm、1.1mm至1.6mm、1.3mm至2.0mm、1.3mm至1.9mm、1.3mm至1.8mm、1.3mm至1.7mm、1.3mm至1.6mm、1.4mm至2.0mm、1.4mm至1.9mm、1.4mm至1.8mm、1.4mm至1.7mm或1.4mm至1.6mm的直径的排出部盘，例如，安装具有1.5cm的孔长度及1.5mm的直径的排出部盘的挤出机，从而能够以与挤出物的直径相同的长度切断挤出物。

可通过向球形化机投入切断的上述挤出物并研磨来制备可用作本发明的微丸制剂的基础母核的球形微丸。上述母核用作本发明的微丸制剂的芯(core)。

(c)包衣步骤

在本步骤中，向流化床设备投入在上述步骤(b)中生成的母核并使其流动化，喷雾混合流化床机包衣用浓缩液及赋形剂的混合物来成型。

根据本发明的一实例，向流化床设备投入母核，可在流化床设备的下部以底喷方式喷雾混合流化床机包衣用浓缩液及赋形剂的混合物，或者可在流化床设备的上部以顶喷方式喷雾混合流化床机包衣用浓缩液及赋形剂的混合物，例如，可在流化床设备的下部以底喷方式喷雾混合流化床机包衣用浓缩液及赋形剂的混合物。

在流化床包衣过程中，若喷雾调剂液，则水分蒸发，同时，若糖成分浓缩，则粘结性急剧增加，从而在微丸粒子之间产生凝聚(Agglomeration)现象(形成凝聚块)。因此，所喷雾的调剂液需要具有适当的粘度和粘结力，需在粒子表面具有均等的铺展性，需要可通过缓和糖成分的粘结力来防止凝聚性的特性。因此，在本发明中，根据中药材的特性将用作流化床机包衣用浓缩液的糖度调节的不同，并调节所使用的赋形剂的种类和添加量，以求快速干燥且即便液体被浓缩，也不会因糖成分具有过多的粘结力。

根据本发明的一实例，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，以流化床机包衣用浓缩液所包含的单味药材或复合药材固体提取物为基准，可使用10重量百分比至15重量百分比的与流化床机包衣用浓缩液混合的赋形剂。相对于赋形剂的总重量，上述赋形剂可包含40重量百分比至50重量百分比的选自由沉淀碳酸钙、硬脂酸镁及聚乙二醇6000组成的组中的一种以上、5重量百分比至15重量百分比的选自由羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖及糯米淀粉组成的组中的一种以上、35重量百分比至45重量百分比的辛烯基琥珀酸淀粉钠以及2重量百分比至8重量百分比的蔗糖脂肪酸酯。

根据本发明的另一实例，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，以流化床机包衣用浓缩液所包含的单味药材或复合药材固体提取物为基准，可使用5重量百分比至10重量百分比的与流化床机包衣用浓缩液混合的赋形剂。相对于赋形剂的总重量，上述赋形剂可包含15重量百分比至25重量百分比的选自由沉淀碳酸钙、硬脂酸镁及聚乙二醇6000组成的组中的一种以上、25重量百分比至35重量百分比的选自由羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖及糯米淀粉组成的组中的一种以上、35重量百分比至45重量百分比的辛烯基琥珀酸淀粉钠以及2重量百分比至8重量百分比的蔗糖脂肪酸酯。

根据本发明的另一实例，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，以流化床机包衣用浓缩液所包含的单味药材或复合药材固体提取物为基准，可使用3重量百分比至8重量百分比的与流化床机包衣用浓缩液混合的赋形剂。相对于赋形剂的总重量，上述赋形剂可包含5重量百分比至15重量百分比的选自由沉淀碳酸钙、硬脂酸镁及聚乙二醇6000组成的组中的一种以上、50重量百分比至70重量百分比的选自由羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖及糯米淀粉组成的组中的一种以上、35重量百分比至45重量百分比的辛烯基琥珀酸淀粉钠以及2重量百分比至8重量百分比的蔗糖脂肪酸酯。

根据本发明，在上述步骤(c)之后，还可包括对在步骤(c)中生成的微丸制剂的表面涂层的步骤。

在上述涂层步骤中，可选用本行业通用的多种防湿用包衣材料。

上述防湿用包衣材料包括淀粉、明胶、天然食用色素、人工食用色素、纤维素、生物降解性聚合物、生物降解性低聚物、乳化蜡、虫胶、调味剂、疏水剂或亲水剂、脂质、蛋白质或矿物质。作为上述防湿用包衣材料，可使用选自由羟丙基甲基纤维素(hydroxy propylmethylcellulose)、羟丙基纤维素(Hydroxy propyl cellulose)、乙基纤维素、甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、巴西棕榈蜡(Carnauba wax)、小烛树蜡(Candelilla wax)、石蜡(Petroleum wax)、蜂蜡(Beeswax)以及氢化脂(Hydrogenated fat)组成的组中的一种以上，例如，可使用虫胶或乙基纤维素，但并不限定于此。

相对于在上述步骤(c)中向流化床设备投入的母核的重量和混合向上述母核表面喷雾的流化床机包衣用浓缩液及赋形剂的混合物的干燥重量的和，可使用1重量百分比至5重量百分比、1重量百分比至4重量百分比或1重量百分比至3重量百分比的上述防湿用包衣材料，例如，可使用2重量百分比的上述防湿用包衣材料。

利用防湿用材料涂敷在本发明的步骤(c)中生成的微丸制剂的表面，从而可提高储存稳定性及流通过程中的安全性。

根据本发明，在利用本发明的制备方法制备微丸制剂的情况下，可监测生药提取物的固体提取物含量及指标成分的含量。因此，可通过组合根据本发明的方法制备的微丸制剂来容易构成中药处方笺，并且，具有如下的优点，即，可容易调节所投入的固体提取物的含量，因此，可根据患者的病症程度及体质，加减中药处方笺中指标成分的含量轻松修改处方并应对；当发生副作用时，可容易掌握准确的原因及导出解决方案。

根据本发明的另一实施方式，本发明提供包含通过本发明的方法制备的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂。

包含本发明的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂通过如上所述的本发明的制备方法制备，因此，为了避免反复记载引起的说明书的过于复杂，将省略了它们之间的共同内容。

通过本发明的方法制备的微丸制剂可呈球或椭圆形态，例如，可呈球形态。

包含通过本发明的方法制备的单味药材或复合药材提取物的微丸制剂包含55重量百分比至95重量百分比的呈现药理效果等的作为有效成分的提取物的固体提取物。

具体地，利用10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的单味药材或复合药材提取物制备的微丸制剂包含55重量百分比至80重量百分比的的单味药材或复合药材提取物的固体提取物，利用10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的单味药材或复合药材提取物制备的微丸制剂包含60重量百分比至90重量百分比的单味药材或复合药材提取物的固体提取物，利用10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的单味药材或复合药材提取物制备的微丸制剂包含70重量百分比至95重量百分比的单味药材或复合药材提取物的固体提取物。

本发明的微丸制剂可利用为药学组合物、食品组合物、健康功能食品、中医医药品及多种基础加工品。

本发明的微丸制剂可用作无处方也可购入的普通医药品、植物药品(Botanicaldrug)、草药(Herbal medicine)、顺势疗法药物(Homeopathic agent)供应剂或补充剂，可在食品、功能食品、饮料、条(Bar)、食品添加剂、医疗食品、膳食补充剂或香草产品中作为营养成分来包含。

效果

本发明涉及包含单味药材或复合药材提取物的微丸制剂及其制备方法。在本发明中，在母核的制备过程和通过覆盖所制备的母核的流化床涂层工序的微丸制剂制备过程中，根据糖度细分药材提取物的特性，并优化多种因素，从而完成了固体提取物的含量高且生产效率得到提高的微丸制剂制备方法。

在利用本发明的制备方法制备微丸制剂的情况下，可监测生药提取物的固体含量及指标成分的含量，可通过组合所制备的微丸制剂来容易构成中药处方笺。并且，具有如下的优点，即，可容易调节所投入的固体提取物的含量，因此，可根据患者的病症程度及体质，加减中药处方笺中指标成分的含量轻松修改处方并应对；当产生副作用时，可容易掌握准确的原因并导出解决方案。

附图说明

图1a为将包含淀粉的糖球及纤维素的球形微丸用作母核来制备微丸的照片。

图1b为通过本发明的微丸制剂制备方法制备的微丸的照片。

图2为用于母核制备的挤出物和研磨后的微丸形状的例示图。

图3为在本发明的微丸制剂制备方法中使用的挤出机的排出压模(Die)模具部。

图4a为示出在安装以往的圆顶(Dome)型筛子(screen)的挤出机生产的母核及利用其制备的微丸的形状的照片。

图4b为示出在安装本发明中使用的模具型排出压模的挤出机生产的母核及利用其制备的微丸的形状的照片。

图4c为示出对通过排出孔直径为1.5mm、1.2mm及1mm的母核进行流化床机包衣后完成的最终球形微丸形状的照片。

图5为在完成的球形微丸的表面覆盖颜色的照片。

图6为通过捕集芳香性单味药材的精油成分来获取的浆料层的照片。

图7为利用分类为高糖含量药材的单味药材制备的球形微丸的照片。

图8为利用分类为中糖含量药材的单味药材制备的球形微丸的照片。

图9为利用分类为低糖含量药材的单味药材制备的球形微丸的照片。

图10为利用复合药材制备的球形微丸的照片。

图11为分析与麻黄汤有关的球形微丸所包含的麻黄素的色谱图结果。

具体实施方式

以下，通过实施例更详细地说明本发明。这些实施例仅用于更加具体的说明本发明，根据本发明的主旨，本发明的范围并不限定于这些实施例，这对本技术领域的普通技术人员而言是显而易见的。

实施例

在本说明书全文，除非另行提及，为了表示特定物质的浓度而使用的“％”具有如下含义，即，固体/固体为(重量/重量)％、固体/液体为(重量/体积)％、以及液体/液体为(体积/体积)％。

比较例1.与现有方法的比较

1.1.与将糖球及纤维素的球形微丸用作母核的情况进行比较

对在韩国申请第10-2004-0075804号“包含植物提取物的制剂及其制备方法”及韩国申请第10-2011-0105351号“包含改善微湿性的生药提取物的微丸制剂及其制备方法”中记载的将包含淀粉的糖球及纤维素的球形微丸用作母核的情况和通过本发明的方法制备的母核进行比较。

在将包含淀粉的糖球及纤维素的球形微丸用作母核的情况下，当在流化床设备内进行作业时，产生通过喷雾气压的摩擦和碰撞现象，由于硬度弱，产生母核被碎裂的现象，从而增加磨损度(图1a)。

1.2.现有方法的制备过程中的问题

若使用提取物干燥粉末，则当在喷雾干燥器中制备粉末、制备母核及制备流化床机喷雾用调剂液时，添加多种赋形剂，因此，具有最终产品所包含的生药固体提取物含量或指标成分含量逐渐减少的问题。

为了在流化床机用作基础母核，若通过使用高速剪切混合造粒机(High shearingmixing and granulator or Vertical granulator or vertical granulator)混合植物中药提取干燥粉末及浓缩液和赋形剂，当制备使用不规则颗粒状微丸或现有的挤出机的颗粒时，与西药的排出物不同地，排出物的粘结性非常强，不易自然切断，而是如面条长长地排出。为了将其制备成球形微丸，若在滚圆机研磨，则成为两侧边角磨损的长方形圆筒(圆柱)形状。即使在流化床机将其用作母核并覆盖相同的提取液，也无法进行最终形状的球形化。

若在滚圆机研磨以在背景技术中记载的申请所公开的棒状形颗粒或线形颗粒形态形成的产物，则如以下图2的形状所例示，无法制备完整的球形的微丸，若将其向流化床机投入并喷雾及覆盖提取液，则最终产品的形状不均匀，缺乏商品性。同时，通过高速剪切混合造粒机制备的棒状形颗粒等的硬度弱，因此，在之后的流化床设备包衣过程中，导致如下的结果，即，母核被碎裂，附着有被碎裂的小粒子的颗粒缺乏整体外观的均匀性和商品性。

在中医中，在重视根据原材料的特性包含的芳香成分的存在的单味制剂及芳香性单味药材的包含比例高的复方制剂的情况下，在现有技术中，未考虑最终剂型中的芳香成分包含与否或执行率。中药汤剂提取物经常年累积的摄取经验，成为高稳定性药品，根据视作中医理论之一的气味论，即，香味或味道成分需包含于最终产品的正当性，在利用香味的现代芳香疗法中证明了其功效。

在现有技术的微丸剂型制备方法中，未考虑提取物所包含的糖含量和粘度等物性学特性，因此，当通过常规搅拌及挤压法制备微丸时，粘性连续增加，从而产生发热现象。由此，产生未及时排出的搅拌物变硬的固化现象，瞬间发生机械阻抗而使螺旋停止的同时螺旋孔堵住的现象。最终，具有造粒机处于无法运行的状态的问题。

1.3.通过现有方法制备的最终产品的应用度问题

在现有的中药制剂中，无法得知向患者给药的准确的指标成分含量，也无法在现场根据患者的体质及病症，调节重要药材或指标成分的含量。

使用通过本发明的方法制备的单味制剂来组合的复方制剂处方可在现场迅速传递。并且，在通过本发明的方法制备的复方制剂中，在需要有效地减轻患者的病症的情况下，容易增加或减少包含与之相应的重要指标成分的单味制剂，最终，可迅速定制个体化中药处方。因此，本申请的中药剂型可有效地适用于中药处方自动调配及制备器中。

实施例1.基于提取物糖度的单味药材提取物和复合剂的分类

1.1.单味药材提取物制备及分类

韩国药典中收录的中药单味药材为68种，制备了这些药材中的作为除作为矿物药材的小蓬草(硫酸钠)和石膏(硫酸钙)之外的66种药材的葛根、甘菊、甘草、羌活、干姜、桂枝、藿香、瓜蒌仁、金银花、桔梗、当归、大枣、大黄、桃仁、独活、麻黄、蔓荆子、麦门冬、麦芽、牡丹皮、木香、薄荷、半夏、防风、白芷、白术、茯苓、砂仁、山楂、三棱、桑白皮、生姜、生地黄、细辛、熟地黄、升麻、柴胡、神麯、莪术、连翘、五味子、肉桂、人参、茵陈蒿、紫苏叶、芍药、前胡、浙贝母、枳壳、知母、枳实、陈皮、苍术、川芎、天麻、青皮、栀子、泽泻、杏仁、香附子、荆芥、黃芩、黄芪、黄连、黄柏、厚朴的提取物。在表1示出结果，并标记周知的重要指标成分名。

向提取器放入200g的各个中药材，并添加2000g的10倍数的纯化水，在95℃的温度条件下提取了2小时。测定提取溶液的糖度(阿塔戈数字血糖仪Pal-3)，利用红外水份仪(Infrared moisture analyzer)(FD-720，KETT Electronic，日本)测定了提取液所包含的固体含量。并分别反复3次来实施。

表1：测定66种单味药材提取物的糖度及固体提取物含量

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以表1的66种单味药材提取物的糖度及固体含量测定结果为基础，①将糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的提取物分类为高糖含量药材，②将糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的提取物分类为中糖含量药材，③将糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的提取物分类为低糖含量药材。

根据所分析的结果，在高糖含量单味药材中，所测定的糖度在白术提取物的5.8至熟地黄的9.0的范围内，具有17种，占有率为25.8％，在中糖含量单味药材中，所测定的糖度在独活的3.2、天麻的3.15至五味子的5.0的范围内，具有15种，占有率为22.7％。在低糖含量单味药材中，所测定的糖度在茯苓的0.04、厚朴的0.7至葛根的2.95的宽范围内，具有34种，占有率为51.5％。接着，在上述66种单味药材中，作为高糖含量单味药材、中糖含量单味药材及低糖含量单味药材，如表2，随机选择5种，这些药材中的苍术和肉桂为芳香性材料。

表2：以提取物糖度为基准分类单味中药材并选择标本

1.2.复方制剂提取物制备及分类

与单味药材相同地，向由2种以上的单味药材构成的复合药材添加药材重量的10倍数纯化水，在95℃温度条件下提取了2小时，并测定溶液的糖度(阿塔戈数字血糖仪Pal-3)，利用红外水份仪(FD-720，KETT Electronic，日本)测定了提取液所包含的固体含量，并分别反复3次来实施，在表3示出糖度及固体含量测定结果。

表3：26种复方制剂提取物的糖度及固体含量测定

根据表3的结果，以复合汤剂的药材重量为基准，所测定的10倍数提取物的糖度在与作为单味药材的中糖含量药材及低糖含量药材相似的范围。因此，与单味药材相同地，在复合汤剂的情况下，也以表3的26种复合汤剂提取物的糖度及固体含量测定结果为基础，①将糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的提取物分类为高糖含量复合汤剂，②将糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的提取物分类为中糖含量复合汤剂，③将糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的提取物分类为低糖含量复合汤剂。

即，在复合汤剂提取物的情况下，若与高糖含量单味药材相对应的原料及含油率增加，则呈现提取物的糖度也增加的倾向。在所实施的26种复方制剂中，与高糖含量提取物、中糖含量提取物及低糖含量提取物相对应的种类分别为2种(7.7％)、15种(57.7％)及9种(34.6％)。结果，若混合多个单味药材，则变化为中糖含量的提取物状态，占有率为57％以上，因此，复合汤剂的90％以上属于中糖含量复合汤剂提取物及低糖含量复合汤剂提取物。

接着，在由一种以上的单味药材构成的上述26种复合药材中分别选择一种用于制备母核的与高糖度范围、中糖度范围及低糖度范围相对应的复合汤剂，并在表4示出。

表4：以提取物糖度为基准分类复合汤剂及选择母核制备用标本

实施例2.通过挤出机和滚圆机制备母核及通过流化床机的母核的球形微丸化方法

2.1.正方形-圆筒形母核微丸的制备方法

在通过现有的方法制备球形微丸的过程中，使用了安装有圆顶形筛子的挤出机和滚圆机(Enger E-50 extruder及S-250 Spheronizer)，在本申请中使用的挤出机(挤压成型器)中，如图3，在排出压模(Die)模具部形成多个圆形排出孔，而不是安装筛子。压缩物通过的排出孔呈长度在1～2cm范围内及直径在1～1.5mm的范围内的形状，在压模部的正面设置安装有多个旋转型刀片的切断部，上述切断部用于以1～1.5mm的长度切断排出物。

在现有的挤压成型方式中，若添加有中药提取浓缩液或干燥粉末和赋形剂的搅拌物向挤出机的气缸内部移送，则在螺旋进行旋转的同时进行再混合及压缩，在气缸的内部，粘性急剧增加，产生摩擦引起的热量，且内容物固化，因此，现有的螺旋孔被堵住或长长地排出，无法如西药排出物自然地被切断。

同时，在西药的情况下，圆柱形排出物容易被以直径的2倍～4倍的长度切断，排出物的粘结力和硬度弱，若向滚圆机投入以直径的2倍～4倍的长度范围切断的圆柱形排出物，则较容易地被研磨，因此，通常，可在5分钟～10分钟以内制备球形的微丸形状。相反，利用中药提取浓缩液或干燥粉末制备的长方形的圆柱形排出物具有高粘结性，因此，硬度强，当滚圆机进行工作时，由于内部摩擦和碰撞，无法容易地以更短的长度切断，并且，即使如西药排出物，以直径的2倍～4倍的长度人为切断来投入，也可制备成长方形圆筒形状。因此，若在流化床机再次利用中药提取浓缩物对其进行覆盖，则发生制备成外形凹凸不平的微丸的问题。

2.2.母核制备方法及使用所制备的母核的流化床包衣完成后的完成品比较

将圆筒形排出物的长度切断为直径的2倍～4倍的长度后的微丸(图4a)及在本申请中适用的以圆筒形排出物的直径长度切断的正方形-圆筒形状微丸(图4b)分别向滚圆机投入，在相同条件，即，以1500rpm研磨10分钟之后用筛子筛选。接着，将相同量的在筛孔尺寸(Sieve size)中以最多的比例筛选的微丸作为母核向下部喷射式流化床机投入，之后，在相同的浓缩液及喷雾时间的条件下形成的产物的照片。如图4所示，若微丸的长度增加，则研磨后也呈长度长的长方形形状。

2.2.1.制备根据排出条件研磨的母核及对所制备的母核进行流化床包衣后最终剂型的形状比较实验

①在现有的挤出机安装圆顶形1.5mm孔筛后，利用麻黄汤浓缩液与赋形剂的混合物以40rpm的条件制备排出物后，利用筛子筛选在滚圆机中以1500rpm的条件研磨10分钟的以排出物的直径的2倍～3倍，即，3.0～4.5mm的长度切断的试样，并向流化床机投入2.0～2.8mm大小的母核，从而制备了通过喷雾麻黄浓缩液来制备的最终剂型。

②在挤出机中使用在本申请中制备的图3的孔长度为1.5cm及直径为1.5mm的排出部盘，使排出物的切断长度为1.5mm，即，以与排出物的直径相同的方式切断，并与①的条件相同地，利用筛子筛选在滚圆机中以1500rpm条件研磨10分钟的试样，并向流化床机投入1.0～1.4mm大小的母核，从而制备了通过喷雾麻黄浓缩液来制备的最终剂型。

③用于制备母核的麻黄汤提取浓缩液使用了糖度为62.5白利糖度及固体含量为60.2％的浓缩液，在流化床包衣过程中，使用了浓缩液的糖度为35.2白利糖度及固体含量为33.1％的浓缩液。在制备母核的过程中，使用了以1：1的比例包含浓缩液固体含量与赋形剂含量的方式添加赋形剂来混合的搅拌物。

在表5示出了通过现有方法制备的排出物及通过本发明的方法制备的排出物的研磨结果，并每次研磨200g，反复7次。分别将2.8～2.0mm及1.4～1.0mm大小的母核用作流化床机用母核。

表5：通过滚圆机研磨现有排出物及本申请排出物的结果

如表5的结果所示，用上述大小的排出物用作母核时，微丸生产效率分别为83.0％及92.2％，若排出物的长度和直径相同，则呈现增加的倾向。圆顶形筛子结果中，2.0～2.8mm大小的偏差大是由于利用筛子筛选的过程中，竖立的微丸也通过了筛子。所完成的母核的硬度均在17～19kgf的范围内，相当的硬。

④向流化床机投入1000g的所制备的母核，以作为流化床机用准备的提取浓缩液和提取浓缩液的固体为基准，通过底喷(Bottom spray)(从下部朝向上部喷射)方式喷雾添加8％的赋形剂的调剂液。即，投入1000g的各个母核，并向母核覆盖对3500g的相同的麻黄汤浓缩液(33.1％的固体提取物)和92.7g的赋形剂(1158.5g的麻黄浓缩液固体提取物的8％含量)进行均质化的调剂液。

麻黄汤为属于中糖含量的本申请的分类基准，流化床机运行条件以下述表6所提出的条件为基准。

表6：完成品生产能力5kg/Batch的底喷流化床机运转条件

*隔板(Partition column)＝通风管(Draft tube)＝沃尔斯特管(Wurster tube)

⑤图4a～4b为如上所述的操作过程中，从母核到形成球形微丸的变化及使用不同排出口直径制备的母核来最终形成的球形微丸。图5为向完成的球形微丸的表面覆盖颜色的图。在TiO₂使用重量中，在每个所要覆盖的球形微丸重量使用1％来覆盖为白色之后，覆盖了从红萝卜提取的色素。

在本发明中，通过混合浓缩液和赋形剂来制备搅拌物之后，使上述搅拌物通过挤出机，上述挤出机包括在排出孔的长度分别为1cm、1.5cm及2cm的圆盘适用直径分别为1mm、1.2mm及1.5mm的排出孔的排出压模部。若向滚圆机投入通过上述方式获取的正方形圆筒形状的挤出物并以1500rpm的条件研磨10分钟，则可制备能够用作基础母核的球形微丸。所测定的被螺旋压缩的排出物的硬度也在17～19kgf的范围内，可用作不被撕裂或没有磨损度的流化床机用母核，提高最终制备物的外观形状。

实施例3.单味制剂和复方制剂球形微丸制备的整体工序概要

3.1.整体工序

通常，单味剂及复合剂提取浓缩物的糖度在20白利糖度～70白利糖度范围内，糖度高，因此，由于糖成分，添加赋形剂的混合搅拌物成为粘结性高的搅拌物。上述搅拌物在挤出机的内部通过螺旋旋转被压缩，使得密度大大增加，并使可塑坯料(Plastic mass)形成力大大上升。因此，由于通过挤压用压模的流动减少而产生的摩擦热量，形成坚硬的固化物，挤出机处于无法运转的状态。

在植物中药提取物的喷雾干燥方法及通过使用喷雾干燥物或浓缩液来制备微丸的方法中，也使用多种结合剂、防结块添加剂及涂膜剂，根据使用含量及种类、最终产品所包含的提取物含量等提出了多个组成比。

本发明的实施例包括：

步骤1)，将整体工序分类制备母核的工序和覆盖所制备的母核的流化床工序；

步骤2)，在制备母核的工序中，根据药材提取物的特性，确立了用于使母核所包含的固体提取物含量增加至最大的条件；以及

步骤3)，在以所制备的母核为主要原料的流化床工序中，在覆盖的同时使固体提取物增加的含量最优化，最终完成了所要的球形微丸。在下述表7概括整体工序。

表7：单味制剂和复方制剂球形微丸制备的整体工序概要

在所使用的赋形剂及添加剂中，将蔗糖脂肪酸酯用作乳化剂，将硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉、胶体二氧化硅(Colloidal Silicon Dioxide)、二氧化硅微细粉末(Silicon dioxide)、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodiumoctenyl Succinate)、乳糖、沉淀碳酸钙(Precipitated Calcium Carbonate)、微晶体纤维素、白陶土(Kaolin)、滑石粉(Talc)、羧甲基纤维素钙、酪蛋白、糊精(DE 10以下)用作离型剂及防结块剂来相互组合并使用，将羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖用作粘结剂。

例如，①在高糖含量单味药材和复方制剂中的使用母核用提取浓缩液的搅拌物中，在每100g的总赋形剂以74～83g的重量使用由微晶体纤维素、β-环糊精粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠等构成的赋形剂的一种以上，15～25g的重量使用由沉淀碳酸钙、微细粉末二氧化硅、硬脂酸镁等构成的赋形剂的一种以上，并且，以1～2g的重量的比例将蔗糖脂肪酸酯用作乳化剂。

②在中糖含量单味药材和复方制剂的使用母核用提取浓缩液的搅拌物中，在每100g的总赋形剂以78～88g的重量使用由微晶体纤维素、β-环糊精粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠等构成的赋形剂的一种以上，以10～20g的重量使用由沉淀碳酸钙、微细粉末二氧化硅、硬脂酸镁等构成的赋形剂的一种以上，并且，以1～2g的重量的比例使用蔗糖脂肪酸酯。

③在低糖含量单味药材和复方制剂的使用母核用提取浓缩液的搅拌物中，在每100g的总赋形剂以83～94g的重量使用由微晶体纤维素、β-环糊精粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠构成的赋形剂的一种以上，以5～15g的重量使用由沉淀碳酸钙、微细粉末二氧化硅、硬脂酸镁构成的赋形剂的一种以上，并且，以1～2g的重量的比例将蔗糖脂肪酸酯用作乳化剂。

3.2.母核制备用浓缩液和流化床机中的包衣用浓缩液的制备

3.2.1.制备高糖含量的单味药材提取物后准备母核用浓缩液及流化床机包衣用浓缩液

制备了与从高糖含量单味药材中选择的大枣、陈皮、人参、甘草及黃芩有关的大量提取物及浓缩液。与各个提取物有关的浓缩液分为2种用途。即，区分为母核制备用和流化床包衣用来准备。

在每25kg的各个单味药材添加250kg的纯化水来浸渍30分钟后，在95～100℃的温度条件下提取3小时，向减压浓缩器移送10倍数提来维持60℃的温度的同时进行减压浓缩。在10倍数提取液总量中，将1/3用作母核用，2/3用作流化床机用，以糖度互不相同的方式进行浓缩。利用阿塔戈数字血糖仪(Pal-3)测定糖浓度，利用红外水份仪(FD-720，KETTElectronic，日本)测定固体来计算。在表8示出提取及浓缩结果。

表8：高糖含量药材的提取及各用途浓缩液的制备结果

3.2.2.制备中糖含量的单味药剂提取物后准备母核用浓缩液及流化床机包衣用浓缩液

制备了与从中糖含量单味药材中选择的苍术、黄连、生姜、芍药、麻黄有关的大量提取物及浓缩液。与各个提取物有关的浓缩液分为2种。即，区分为母核制备用和流化床包衣用来准备。

在每25kg的各个单味药材添加250kg的纯化水来浸渍30分钟后，在95～100℃的温度条件下提取3小时，向减压浓缩器移送10倍数提取液来维持60℃的温度的同时进行减压浓缩。在10倍数提取液总量中，将1/3用作母核用，2/3用作流化床机用，以糖度互不相同的方式进行浓缩。区分糖度互不相同的流化床包衣用浓缩液及母核用浓缩液。利用阿塔戈数字血糖仪(Pal-3)测定糖浓度，利用红外水份仪(FD-720，KETT Electronic，日本)测定固体来计算。在表9示出提取浓缩结果。并且，在下述实施例3.4.详细说明了与苍术提取物有关的浓缩及精油层次数。

表9：中糖含量药材的提取及各用途浓缩液的制备结果

3.2.3.制备低糖含量的单味药材提取物后准备母核用浓缩液及流化床机包衣用浓缩液

制备了与从低糖含量单味药材中选择的半夏、肉桂、枳实、柴胡、厚朴有关的提取物及浓缩液。与各个提取物有关的浓缩液分为2种。即，区分为母核制备用和流化床包衣用来准备。

向每100kg的各个单味药材添加1000kg的纯化水来浸渍30分钟后，在95～100℃的温度条件下提取3小时，向减压浓缩器移送10倍数提取液来维持60℃的温度的同时进行减压浓缩。向150kg的厚朴药材添加10倍纯化水。并且，在10倍数提取液总量中，将1/3用作母核用，2/3用作流化床机用，以糖度互不相同的方式进行浓缩。利用阿塔戈数字血糖仪(Pal-3)测定糖浓度，利用红外水份仪(FD-720，KETT Electronic，日本)测定固体来计算。在表10示出提取浓缩结果。并且，在以下实施例3.4.详细说明与肉桂提取物有关的浓缩及精油层次数。

尤其，作为例外，在半夏的情况下，在用作流化床用的配制用浓缩物中，由于原料的特性，10倍数提取物所包含的可溶性淀粉类含量非常高，需浓缩在10白利糖度～15白利糖度的范围内。若浓缩至15白利糖度以上，则无法移送至连动泵，需通过再次添加纯化水来降低粘度。

表10：低糖含量药材的提取及各用途浓缩液的制备结果

3.3.制备复合汤剂提取物后准备母核用浓缩液及流化床机包衣用浓缩液

由2种以上的单味药材构成的复合汤剂的提取物的糖度和固体含量的范围几乎与单味药材的物性相似，因此，选择了1种各个代表性的复合汤剂。即，作为各个糖度基准的代表，选择九味羌活汤、麻黄汤及桃仁承气汤，以与单味药材的提取及浓缩物制备几乎相同的方式实施。

在作为复合汤剂的九味羌活汤和麻黄汤的每50kg的复合药材添加500kg的纯化水，在桃仁承气汤的每100kg的复合药材添加1000kg的纯化水，并浸渍30分钟后，在95～100℃的温度条件下提取3小时，向减压浓缩器移送10倍数提取液来维持60℃的同时进行减压浓缩。在10倍数提取液总量中，将1/3用作母核用，将2/3用作流化床机用，以糖度互不相同的方式进行浓缩。利用阿塔戈数字血糖仪(Pal-3)测定糖浓度，利用红外水份仪(FD-720，KETT Electronic，日本)测定固体来计算。在表11示出提取浓缩结果。并且，在下述实施例3.4.详细说明与九味羌活汤提取物有关的浓缩及精油层次数。

表11：复合汤剂的提取及各用途浓缩液的制备结果

*1)高：高糖含量：九味羌活汤，2)中糖含量：麻黄汤，3)低糖含量：桃仁承气汤

3.4.芳香性单味药材及包含芳香性单味药材的复合汤剂提取、浓缩液制备及精油层次数和封装

在中药单味药材中，强烈散发特有的味道或香味的芳香性单味药材包括甘松香、降香、羌活、藿香、桂枝、木香、防风、山姜、薄荷、白檀香、麝香、百里香、苏合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蔻粉、紫檀香、丁香、苍术、沈香、土木香、海松子、香薷等。因此，在中医中，在重视根据原材料的特性包含的芳香成分的存在的单味制剂及芳香性单味药材的包含比例高的复方制剂的情况下，需考虑芳香成分对最终制剂的执行率或包含与否，具有包含于最终制剂的正当性。其中，芳香性成分为精油，植物中药材所包含的大部分的精油成分由单萜(monoterpene)类和倍半萜烯(sesquiterpene)类构成，这在提取和浓缩物制备过程中挥发相当量，因此，还发生几乎不包含于所获取的提取浓缩物的情况。

因此，在用作在上述内容中实施的母核制备用调剂液及流化床机包衣用调剂液的各个浓缩物制备过程中，在苍术、肉桂以及复方制剂的情况下，在设置有被挥发的精油成分的封装、冷凝及分离装置的提取浓缩器实施包含羌活、防风和苍术的九味羌活汤的提取及浓缩。提取及浓缩的条件与上述实施例2、实施例3及实施例4相同，选择的试样仅在设置有精油层的回收设备的浓缩器中实施。

对于各个提取之前的原料或所配合的药材的重量(苍术为25kg、肉桂为100kg、九味羌活汤为50kg)，分别添加10倍数的纯化水来浸渍30分钟后，在95～100℃的温度条件下提取3小时，向减压浓缩器移送提取液，在维持55～60℃的温度的同时进行减压浓缩。

为了回收精油层，在移送10倍数提取液的浓缩器中，在浓缩器的上部设置有事蒸汽通过的管，这可与冷凝器(condenser)相连接，上述冷凝器可使气化的水蒸气转换为液体状态。先向冷凝水用水槽放入通过冷凝器的液体后，在容易拆装的分液器中分离精油成分层和水部分。所使用的分液器标记有可测定容量的刻度线。

在表12所示的所回收的精油部分为在制备为用作母核用及流化床用的浓缩液的过程中的各个回收结果。并且，与各个用途的浓缩液有关的糖度与上述结果相同。

表12：在苍术、桂枝及九味羌活汤提取物的浓缩过程中生产的精油量

在使用精油层的过程中，算出与在母核制备用及流化床机工序中使用的各个浓缩液重量相对应的比例，封装以与之相应的比例计算的各个分量的总和，并向制备为流化床机用的喷雾溶液添加来使用。

在提取浓缩完成后，通过分离精油层并使用果胶酸或β-环糊精来封装精油成分(表13)，接着，通过向流化床用调剂液添加以如图6的方式沉淀的浆料层来一同覆盖。

表13：回收的精油的使用量和适用的封装方法

*用于制备母核的浓缩液参照表21、表24、表27

*用于流化床包衣的浓缩液参照表33、表34、表35

3.4.1.通过果胶酸皮膜形成的苍术及肉桂精油的封装

通过一次果胶酸的封装基准：

向1000ml的2％果胶酸溶液添加20g的苍术精油、2g的豆油及2g的蔗糖脂肪酸酯，在利用均化器制备以17000rpm的条件混合15分钟的均质溶液之后，制备了5000ml的CaCl₂4％溶液。如图5所示，向5000ml的锥形烧瓶添加4000ml的4％CaCl₂溶液，利用直径为1mm的喷嘴及以1.0Bar的喷雾压力、20ml/min的连动泵的速度喷雾果胶酸与精油的均质溶液，以制备封装苍术精油的反应物。在反应物沉淀后，利用纯化水清洗3次。剩余苍术精油也通过相同的方法制备了反应物，在回收的反应物中，通过离心分离最大限度地减少总分量的总生产量为247g。

同时，147g的肉桂精油也通过相同的方法实施封装。在离心分离后去除上清液，之后，获取了325g的所回收的肉桂精油包合物。

3.4.2.通过β-环糊精的九味羌活汤精油的封装

1)准备500g的10％β-环糊精溶液：为了制备乙醇与纯化水的比例为2：1(w/w)的溶液，混合500g的乙醇与250g的纯化水，并加温至55℃。获取450g的被加温的乙醇溶液，并添加50g的β-环糊精粉末，同时，通过搅拌溶解。

2)将21.3ml(重量为18.5g)的所回收的九味羌活汤精油溶解于200ml的乙醇。

3)在热板(Hot Plate)以100rpm速度搅拌500g的被加温的10％β-环糊精溶液，以规定速度逐渐添加2)的九味羌活汤精油-乙醇溶液，之后，搅拌4小时。

4)若搅拌反应结束，则将反应溶液放置于4℃的温度条件下的冰箱12小时来完成反应。分离了130g的所沉淀的反应物浆料，通过向为了覆盖九味羌活汤母核而准备的流化床喷雾用调剂液添加来使用。

在表14示出与封装精油的胶囊无有关的特性评价结果。用于封装精油的包衣材料通过参照所公知的文献来充分地使用，几乎未检测到从反应物散发的味道，评价为所使用的精油100％被封装。

均相同地获取5g的反应后分离的制备物并用于测定水分含量，剩余制备物在配制流化床工序中使用的包衣用浓缩液时添加。所干燥的胶囊的精油含量评价如下，即，苍术为52.2％、肉桂为56.6％及九味羌活汤为20.5％。

表14：封装精油的胶囊的制备结果

*封装的精油量意味着精油使用量中从总封装物中除用于测定水分的重量之外的封装物所包含的纯精油量。

3.4.3.芳香强度测定

在测定芳香成分的强度的过程中，利用了电子鼻。对于挥发性有机化合物的测定，利用如下的电子鼻传感系统来测定，即，利用设置有灵敏度高且反应迅速的互不相同的10个金属氧化物半导体(Metal oxides semi-conducting，MOS)传感器的PEN 3型便携式电子鼻(PEN 3Portable Electronic Nose)(德国，AIRSENSE Analytics GmbH)反复。3次来实施的测定以借助直流毫伏(DC mV)的平均测定值(Sensor response signal)标记，在相同的条件下比较测定值的强度。

所测定的试样为10倍数提取物、2种浓缩液(母核用浓缩液及流化床包衣用浓缩液)及2种球形微丸(未添加精油封装胶囊液及添加精油封装胶囊液)，5种试样以固体提取物含量为基准提取与1g相对应的重量，在研钵粉碎10g的作为干燥的试样的球形微丸，以固体提取物为基准，提取1g。在除10倍数提取物之外的各个试样中，对以10倍数提取物的重量为基准不足的部分添加蒸馏水，矫正为相同的重量。因此，与1g的固体提取物相应的苍术(表9)、肉桂(表10)及九味羌活汤(表11)的10倍数提取物分别为20g、66.7g及13.9g，将苍术和九味羌活汤试样放入50ml的玻璃小瓶，将肉桂放入100ml的玻璃小瓶，并利用隔膜螺帽(Septum screw cap)封装剂混合。将小瓶放置于60℃的温度条件下的恒温水槽30分钟。接着，电子鼻的气体流速(Gas flow rate)为30ml/min、气体采样时间(Gas sampling time)为40秒钟及测定时间为20秒钟，零清洗时间(Zero washing Time)为180秒钟。在清洗过程中，利用银箔封装添加蒸馏水的500ml的烧杯的上部，之后，以相同的条件放置于恒温水槽后，用作清洗气体(washing gas)。

表15：通过电子鼻的芳香强度比较

根据表15的结果，在残留在2种浓缩液的传感器响应信号(Sensor responsesignal)mV水平(Level)的情况下，若比较作为单味剂的肉桂与苍术，则发现明确的差异，各自的重要芳香性成分为肉桂酸与β-桉叶醇成分。因此，肉桂酸的熔点为133℃，β-桉叶醇的熔点为72℃，为更低的特性引起的差异。实际上，苍术浓缩液的芳香性通过人的鼻几乎无法检测到。

当将10倍纯化水提取物的芳香水平评价为100％时，若回收并归还浓缩过程中挥发的精油，则最终球形微丸(表33、表34、表35)中包含的比例为60～80％，大大提高，若不添加封装的精油浆料，则所测定的芳香水平为4～17％，具有明确差异。

实施例4.制备单味制剂用母核及复方制剂用母核

与单味制剂及复方制剂有关的母核制备由如下过程构成，即，首先，通过挤出机制备正方形-圆筒形微丸，之后，在滚圆机进行研磨来制备球形微丸。在通过挤出机的初级制备物中，为了解除在上述内容中讨论的制备方法上的问题，调节向作为母核制备用准备的提取浓缩液添加的赋形剂的种类、相互比例及添加水平、与赋形剂混合的搅拌物的水分含量。在表16示出母核的制备条件。

将所使用的赋形剂分类为矿物添加剂、离型剂及乳化剂。所选择的矿物添加剂使用微细粒子的沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土、滑石粉中的一种以上，作为离型剂使用微晶纤维素(microcrystalline cellulose＝MCC)、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodium octenyl Succinate＝SSOC)中的一种以上，乳化剂使用了蔗糖脂肪酸酯粉末。

表16：母核的制备条件

4.1.制备包含高糖含量提取浓缩液的母核

在上述内容中筛选的高糖含量材料为大枣、陈皮、人参、甘草及黃芩，详细说明混合母核制备用赋形剂的搅拌物的制备过程。

4.1.1.通过挤出机制备正方形-圆筒形微丸

作为矿物添加剂选择微细粒子的沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土、滑石粉中的一种以上并使用。使用基准相对于所添加的每100g的总赋形剂的重量，包含25～15％。

并且，作为离型剂选择微晶纤维素(microcrystalline cellulose＝MCC)、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodium octenyl Succinate＝SSOC)中的一种以上并使用，作为乳化剂使用蔗糖脂肪酸酯粉末。离型剂处于每100g的总赋形剂的74～83％水平，剩余1～2％为乳化剂。在表17示出与赋形剂的使用有关的详细事项。

表17：制备包含高糖含量浓缩液的母核的过程中的赋形剂添加含量、赋形剂特性和各种类使用比例

接着，先很好地配合处理糖所需的赋形剂后，与浓缩液混合，并确认所配制的混合搅拌物的水分含量。如一例，所分析的2000g的母核制备用大枣浓缩液与2050g的赋形剂的混合搅拌物的水分含量为22.5％。在表18示出与5种高糖含量单味剂有关的挤出(Extrusion)用配制物的详细结果。以正方形-圆筒形形状成型的制备物在常温条件下风干一夜后，进行通过用于制备球形微丸的滚圆机的研磨步骤。

表18：与高糖含量材料有关的挤出

4.1.2.通过制备滚圆机的球形微丸

将通过挤出机成型的正方形-圆筒形制备物风干一夜后，获取了3847.5g的大枣、3439g的陈皮、3344g的人参、3106.5g的甘草及2888g的黃芩。对此，进行一次研磨的重量为200g，各个单味剂分别实施7次研磨。通过使用硬度计(美国，Copley Scientific，TBF1000型硬度计(Hardness Tester Model TBF1000))来测定与筛选后选择的大小的球形微丸有关的硬度，负荷传感器(Load Cell)以0.2mm/sec的速度测定破裂力(Breaking force)，以kgf标记。在表19示出滚圆条件和结果，以平均值标记筛选的结果。

表19：与高糖含量材料有关的正方形-圆筒形微丸的滚圆结果

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如表19所示，在大枣、陈皮及人参的情况下，研磨后流化床机中用作母核的球形微丸的大小为1.18～0.85mm，在甘草和黃芩的情况下，研磨后流化床机中用作母核的球形微丸的大小为1.4～1.0mm。将1302g的大枣、1302g的陈皮、1330g的人参、1309g的甘草及1330g的黃芩用作适合用于流化床机的制备物，相对于投入量的生产效率在93～95％的范围内。向流化床机投入的球形母核的重量在1000～1300g的范围内。

与硬度相关地，在西药的情况下，通常，若以3.7～7.0kgf的压力碎裂，视作最低水平的硬度，若普通片剂的硬度为10kgf，则视作普通适合的水平，若硬度为15～17kgf，则视作非常坚固。因此，在上述内容中测定的硬度范围在16～20kgf的范围内，意味着非常坚固。这种倾向是受到固体提取物所包含的糖成分引起的粘连力的影响的结果。

但是，在西药的情况下，能够充分防止成品流通过程中晃动或摩擦引起的损伤，则适合使用。但在本申请的情况下，所制备的母核为半成品，在之后进行的流化床工序的流动化过程中，产生调剂液的喷雾压力引起的持续冲击及摩擦，无数个粒子沿着上下方向进行移动，因此，硬度更高的更适合。在实际适用的结果中，在通过下述实施的流化床机的调剂液的覆盖过程中，未发现摩擦及磨损引起的碎屑等的产物，完成品的表面也干净。相反，现有的糖球的硬度在0.85～1.58kgf的范围内，若在1.25kgf的平均硬度水平中用作流化床用母核，则充分存在碎裂或破裂的可能性。

4.2.制备包含中糖含量提取浓缩液的母核

在上述内容中筛选的中糖含量材料为苍术、黄连、生姜、芍药及麻黄，详细说明混合母核制备用赋形剂的搅拌物的制备过程。

4.2.1.通过挤出机制备正方形-圆筒形微丸

作为矿物添加剂选择微细粒子的沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土、滑石粉中的一种以上并使用。使用基准相对于所添加的每100g的总赋形剂的重量，包含10～20％。

作为离型剂选择微晶纤维素(microcrystalline cellulose＝MCC)、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodium octenyl Succinate＝SSOC)中的一种以上并使用，作为乳化剂使用蔗糖脂肪酸酯粉末。这些离型剂处于每100g的总赋形剂的78～88％水平，剩余1～2％为乳化剂。在表20示出与赋形剂使用有关的详细事项。

表20：制备包含中糖含量浓缩液的母核的过程中的赋形剂添加含量、赋形剂特性和各种类使用比例

接着，先很好地配合处理糖所需的赋形剂后，与浓缩液混合，并确认所配制的混合搅拌物的水分含量。如一例，所分析的2500g的母核制备用苍术浓缩液与1640g的赋形剂的混合搅拌物的水分含量为27.9％。在表21示出与5种中糖含量单味剂有关的挤出用配制物的详细结果。以正方形-圆筒形形状成型的制备物在常温条件下风干一夜后，进行通过用于制备球形微丸的滚圆机的研磨步骤。

表21：与中糖含量材料有关的挤出

4.2.2.通过滚圆机制备球形微丸

将通过挤出机成型的正方形-圆筒形制备物风干一夜后，获取了3920g的苍术、4435g的黄连、3550g的生姜、3465g的芍药及3835g的麻黄。对此，进行一次研磨的重量为200g，各个单味剂分别实施7次研磨。通过硬度计(美国，Copley Scientific，TBF1000型硬度计(Hardness Tester Model TBF1000))来测定与筛选后在流化床机使用的球形微丸有关的硬度，负荷传感器以0.2mm/sec的速度测定破裂力，以kgf标记。在表22示出滚圆条件和结果，以平均值标记筛选的结果。

表22：与中糖含量材料有关的正方形-圆筒形微丸的滚圆结果

如表22所示，在中糖含量单味剂的情况下，研磨后流化床机中用作母核的球形微丸的大小均为1.40～1.00mm。适合规格的大小的制备量如下，即，苍术为1300g、黄连为1325g、生姜为1275g、芍药为1300g及麻黄为1345g，以投入量为基准，规格品的生产效率在91～96％的范围内。并且，在选择的大小的球形微丸中，所测定的硬度范围也在与高糖含量单味剂母核相似的范围内。

4.3.制备包含低糖含量提取浓缩液的母核

在上述内容中筛选的低糖含量材料为半夏、肉桂、枳实、柴胡及厚朴，详细说明混合母核制备用赋形剂的搅拌物的制备过程。

4.3.1.通过挤出机制备正方形-圆筒形微丸

作为矿物添加剂选择微细粒子的沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土、滑石粉中的一种以上并使用。使用基准相对于所添加的每100g的总赋形剂的重量，包含5～15％。

作为离型剂选择微晶纤维素(microcrystalline cellulose＝MCC)、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodium octenyl Succinate＝SSOC)中的2种以上并使用，作为乳化剂使用蔗糖脂肪酸酯粉末。离型剂处于每100g的总赋形剂的83～94％水平，剩余1～2％为乳化剂。在表23示出与赋形剂使用有关的详细事项。

表23：制备包含低糖含量浓缩液的母核的过程中的赋形剂添加含量、赋形剂特性和各种类使用比例

先很好地配合处理糖所需的赋形剂后，与浓缩液混合，斌确认所配制的混合搅拌物的水分含量。如一例，所分析的4000g的母核制备用半夏浓缩液与2420g的赋形剂的混合搅拌物的水分含量为24.6％。在表24示出与5种低糖含量单味剂有关的挤出用配制物的详细结果。以正方形-圆筒形形状成型的制备物在常温条件下风干一夜后，进行通过用于制备球形微丸的滚圆机的研磨步骤。

表24：与低糖含量材料有关的挤出

4.3.2.通过滚圆机制备球形微丸

将通过挤出机成型的正方形-圆筒形制备物风干一夜后，获取了6100g的半夏、5560g的肉桂、5285g的枳实、6415g的柴胡及5055g的厚朴。对此，进行一次研磨的重量为200g，各个单味剂分别实施7次研磨。通过使用硬度计(美国，Copley Scientific，HardnessTester Model TBF1000)来测定与筛选后在流化床机使用的球形微丸有关的硬度，负荷传感器以0.2mm/sec的速度测定破裂力，并以kgf标记。在表25示出滚圆条件和结果，以平均值标记筛选的结果。

表25：与低糖含量材料有关的正方形-圆筒形微丸的滚圆结果

如表25所示，在低糖含量单味剂的情况下，研磨后在流化床机用作母核的球形微丸的大小均为1.40～1.00mm。适合规格的大小的制备量如下，即，半夏为1320g、肉桂为1255g、枳实为1295g、柴胡为1325g及厚朴为1320g，以投入量为基准，规格品的生产效率如下，即，半夏为94.3％、肉桂为89.6％、枳实为92.5％、柴胡为94.6％及厚朴为94.3％，在89～95％的范围内。并且，在选择的大小的球形微丸中测定的硬度范围比高糖含量单味剂母核及中糖含量单味剂母核较低。

4.4.制备包含复合汤剂提取浓缩液的母核

如表16的整体母核制备条件所示，与单味剂母核的制备条件相同的方式实施包含复合汤剂浓缩液的母核的制备。将九味羌活汤、麻黄汤、桃仁承气汤用作代表各个糖含量的复合汤剂。

4.4.1.通过挤出机制备正方形-圆筒形微丸

作为矿物添加剂选择微细粒子的沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土、滑石粉中的一种以上并使用。矿物添加剂种类和使用范围与单味剂相同，即，相对于所添加的100g的总赋形剂的重量，包含15～25％的高糖含量复合剂、10～20％的中糖含量复合剂及5～15％的低糖含量复合剂。

作为离型剂选择微晶纤维素(microcrystalline cellulose＝MCC)、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠(Starch sodium octenyl Succinate＝SSOC)中的一种以上并使用，作为乳化剂使用蔗糖脂肪酸酯粉末。在表26示出与赋形剂使用有关的详细事项。

表26：制备包含复合汤剂浓缩液的母核的过程中的赋形剂添加含量、赋形剂特性和各种类使用比例

先很好地配合处理糖所需的赋形剂后，与浓缩液混合，并确认所配制的混合搅拌物的水分含量。如一例，所分析的3000g的母核制备用九味羌活汤浓缩液和1450g的赋形剂的混合搅拌物的水分含量为27.7％。在表27示出与剩余其他2种复合汤剂挤出用配制物有关的详细结果。以正方形-圆筒形形状成型的制备物在常温条件下风干一夜后，进行通过用于制备球形微丸的滚圆机的研磨步骤。

表27：与复合汤剂用母核制备有关的挤出条件

4.4.2.通过滚圆机制备球形微丸

将通过挤出机成型的正方形-圆筒形制备物风干一夜后，获取了4190g的九味羌活汤、5045g的麻黄汤及4770g的桃仁承气汤。对此，进行一次研磨的重量为200g，各个单味剂分别实施7次研磨。通过使用硬度计(美国，Copley Scientific，TBF1000型硬度计(Hardness Tester Model TBF1000))来测定与筛选后在流化床机使用的球形微丸有关的硬度，负荷传感器以0.2mm/sec的速度测定破裂力，以kgf标记。在表28示出滚圆条件和结果，以平均值标记筛选的结果。

表28：与复合剂有关的正方形-圆筒形微丸的滚圆结果

如表28所示，研磨后在流化床机中用作母核的球形微丸的大小如下，即，九味羌活汤为1.18～0.85mm，麻黄汤和桃仁承气汤为1.40～1.00mm。适合规格的大小的制备量如下，即，九味羌活汤母核为1340g，麻黄汤和桃仁承气汤的母核分别为1330g及1335g，以投入量为基准，规格品的生产效率与95％相似。并且，在选择的大小的球形微丸中，所测定的硬度在作为低糖含量提取物的桃仁承气汤制剂中更低。

实施例5.在使用母核的流化床机中覆盖浓缩液

在制备最终剂型的过程中，在流化床工序中，最终生产物的表面美丽，可制备成好看的球形，但是，基本工序消耗时间长，若糖含量高，则使添加添加剂的喷雾液的制备及喷雾时间变长，首先，被覆盖的成分在表面浓缩，产生粒子之间的附着等诸多问题，通过挤出和研磨的剂型比流化床工序简单，但是形状和表面不好看。因此，在本申请中，在挤出和研磨过程中包含尽可能多的提取物固体，在流化床操作中，使用尽可能少的量或适合的量。

由此，按照提取物的特性分类，并设置包含于最终剂型的固体提取物含量的范围，以此为基准进行实验，之后再次调节所设置的范围。

在流化床设备中，浓缩液的覆盖过程以下述顺序实施。即，在上述实施例中，考虑所准备的流化床机用提取浓缩液的特性来选择最优赋形剂并确定添加量，一同添加另行准备的精油胶囊来制备喷雾用调剂液。在流化床包衣过程中，若喷雾调剂液，则水分蒸发，若糖成分浓缩，则粘结性急剧增加，在微丸粒子之间产生凝聚现象(形成凝聚块)。因此，所喷雾的调剂液需要具有适当的粘度和粘结力，需在粒子表面具有均等的铺展性，需要可通过缓和糖成分的粘结力来防止凝聚性的特性。因此，本发明为了增加固体提取物含量，在母核制备用浓缩液中，通过增加浓缩程度来使所制备的母核包含的固体提取物含量维持的高，相反，根据中药材的特性以更低的范围将用作流化床机用的浓缩液的固体含量与糖度调节的不同。同时，在流化床工序中，所设置的向所使用的包衣用浓缩液添加的赋形剂的范围分别为10～15％、5～10％及3～8％(表29)，通过调节所使用的赋形剂的种类和添加量(表31)来迅速进行干燥，防止液被浓缩来具有糖成分引起的过多的粘结力。并且，在流化床工序中，将增加的固体提取物的含量增加至20～25％的范围内(表29)，最终迅速制备包含所目的的固体提取物的球形微丸。

在表29简要示出通过流化床机工序的最终球形微丸的制备条件。但是，在作为低糖含量材料的半夏的情况下，流化床用浓缩液的糖度在10～15的范围内。

表29：基于流化床工序的最终球形微丸的制备条件

并且，在表3概括流化床设备的运转条件。在表30中，最终包衣步骤意味着溶解于乙醇的乙基纤维素(Ethyl Cellulose，EC)或虫胶(Shellac)的包衣步骤。

表30：完成品生产能力5kg/Batch的底喷流化床机运转条件

*隔板＝通风管＝沃尔斯特管

在流化床机中，在制备喷雾用调剂液的过程中，通常使用多种添加剂，在本发明中，限定为通过预备实验选择的添加剂。作为选择的添加剂，使用沉淀碳酸钙、硬脂酸镁及聚乙二醇6000的混合物、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖及糯米淀粉的混合物、辛烯基琥珀酸淀粉钠，作为乳化剂使用蔗糖脂肪酸酯，在表31示出与配合有关的事项。赋形剂的添加水平如下，即，以流化床用浓缩液的固体提取物为基准，高糖含量以10～15％的范围添加赋形剂，中糖含量以5～10％的范围添加赋形剂，低糖含量以3～8％的范围添加赋形剂。

表31：流化床机用调剂液的赋形剂添加水平及各种类混合比例

并且，所完成的球形微丸的最终外部覆盖使用乙基纤维素或虫胶，所使用的水平如下，即，以向化床机投入的母核重量与喷雾的调剂液干燥物重量的总重量为基准，使用2％的覆盖剂。

利用高效液相色谱仪(UPLC；Waters ACQUITY^TM ultra performance LC system，美国(USA))分析最终完成的各个球形微丸包含的指标成分含量，光电二极管阵列探测器(Waters ACQUITY^TM photodiode array detector，PDA)及根据指标成分的208～345nm的检测波长、柱使用Waters ACQUITY^TM BEH C18(十八烷基硅凝胶(Octadecylsilca gel))柱(colum)(1.7μm，2.1×100)，软件使用Empower。

5.1.高糖含量单味剂

作为在上述内容中制备的高糖含量单味剂，向流化床机分别投入1000g的包含大枣、陈皮、人参、甘草及黃芩的提取物的母核，根据最终完成的球形微丸所包含的固体提取物水平，添加所需的流化床用浓缩液和所需的添加剂来制备均质化的调剂液。当制备流化床喷雾用调剂液时添加的赋形剂水平与比例如表31及表32所示，在高糖含量的情况下，在10～15％的范围内，大枣为15％、陈皮为12％、人参、甘草及黃芩为10％。

并且，在流化床机运转条件中，在下述表32按照制剂示出根据表30实施来完成的最终球形微丸所包含的固体提取物含量与所分析的指标成分含量。并且，完成的形状在图7分别提出填充于透明硬质胶囊的图。

因此，用于完成球形微丸的最终步骤为为了在流化床机使用而在母核的表面覆盖在上述内容中准备的流化床机喷雾用提取浓缩液的过程，在下述表32示出流化床包衣用浓缩液使用量。作为一实施例，详细说明与包含作为高糖含量单味剂母核准备的大枣固体提取物的母核有关的流化床机包衣过程。

①向底喷方式的流化床机投入1000g的大枣母核。

②准备3500g的作为流化床机包衣用在上述内容中准备的固体含量18.7％的提取浓缩液。其中，包含654.5g的固体。

③准备相对于654.5g的固体，占15％重量的添加剂。添加剂种类和相互比例如表31所公开。即，包含1)45％的以50：30：20的比例混合沉淀CaCO₃：硬脂酸镁：聚乙二醇6000而成的添加剂、2)10％的以60：20：20比例混合羟丙基甲基纤维素：普鲁兰多糖：糯米淀粉而成的添加剂、3)40％的辛烯基琥珀酸淀粉钠及4)5％的蔗糖脂肪酸酯，即，将98.2g的4种分别以45％、10％、40％及5％包含的添加剂与浓缩液混合并制备均质液。

④接着，如表30所示，流化床机运转条件通过调节并逐渐上升喷雾压力、喷雾量、底板(Bottom Plate)与隔墙柱(Partition column)之间的间隙(Gap)及流动室温度(产品温度)，同时，在母核表面覆盖浓缩液。

⑤若所配制的浓缩液的覆盖完成，则流动室温度降低至40℃，相对于1752.7g的所计算的总固体重量，即，1000g的母核、654.5g的浓缩液固体提取物、98.2g的添加剂的总重量的，测量占2％重量的35g的乙基纤维素。乙基纤维素通过喷雾并覆盖将酒精用作溶剂来溶解的1％乙基纤维素溶液来完成。

⑥分析所完成的球形微丸的指标成分。在大枣的情况下，没有特别明示的指标成分，测定总糖含量，利用高效液相色谱仪分析与另一单味制剂相对应的成分。作为使用的单味剂原料，所分析的大枣的总糖含量为65％、陈皮的橙皮苷含量为4.0％、人参的人参皂苷(Rg1+Rb1)为0.3％、甘草的甘草酸为2.5％及黃芩的指标成分(黄芩苷+黄芩素+汉黄芩素)为10％。并且，在表32示出所完成的球形微丸包含的指标成分含量。

剩余单味制剂及复方制剂也以与之相应的方法实施。以下，依次示出与球形微丸有关的制备结果及图。以流化床机作业完成后获取的实际重量基准算出流化床机作业完成后获取的实际球形微丸包含的固体提取物含量或包含于固体提取物含量的精油量的总比例。

表32：与5种高糖含量单味剂有关的球形微丸制备结果

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5.2.中糖含量单味剂

作为在上述内容中制备的中糖含量单味剂，向流化床机分别投入1000～1300g的包含苍术、黄连、生姜、芍药及麻黄的提取物的母核，根据最终完成的球形微丸所包含的固体提取物水平，添加所需的流化床用浓缩液和所需的添加剂来制备均质化的调剂液。当制备流化床喷雾用调剂液时添加的赋形剂水平与比例如表31和表33所示，在中糖含量的情况下，在5～10％的范围内，苍术为10％、黄连为6％、生姜为8％、芍药为7％及麻黄为5％。作为使用的单味剂原料，所分析的苍术的苍术呋喃烃含量为0.15％、黄连的小檗碱含量为4.2％、生姜的6-姜酚为0.4％、芍药的芍药内酯苷及芍药苷含量为2.5％以及麻黄的麻黄碱含量为1.51％。并且，在表33示出所完成的球形微丸包含的指标成分含量。

在苍术的情况下，向调剂液添加242g的封装在上述内容中准备的精油的浆料并使用，剩余测定水分含量。并且，设置为所使用的精油100％被包合，计算向流化床用调剂液添加的浆料包含的精油含量，并在表33的苍术微丸制备事项详细标记。

并且，在流化床机运转条件中，在下述表33按照单味剂示出根据表30实施来完成的最终球形微丸所包含的固体提取物含量和所分析的指标成分含量。并且，完成的形状在图8分别提出填充于透明硬质胶囊的图。

表33：与5种中糖含量单味剂有关的球形微丸制备结果

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5.3.低糖含量单味剂

作为在上述内容中制备的低糖含量单味剂，向流化床机分别投入1000～1300g的包含半夏、肉桂、枳实、柴胡及厚朴的提取物的母核，根据最终完成的球形微丸所包含的固体提取物水平，添加所需的流化床用浓缩液和所需的添加剂来制备均质化的调剂液。当制备流化床喷雾用调剂液时添加的赋形剂水平与比例如表31和表34所示，在低糖含量的情况下，在3～8％的范围内，半夏为4％、肉桂为5％、枳实为6％、柴胡为8％及厚朴为3％。作为最终覆盖剂的虫胶均相同地使用2％的含量。作为所使用的单味剂原料，所分析的半夏的腺嘌呤含量为0.006％、肉桂的肉桂酸含量为0.04％、枳实的枳属甙和柚皮苷为3.2％、柴胡的柴胡皂甙a含量为0.4％以及厚朴的厚朴酚与和厚朴酚含量为1.5％。并且，在表34示出所完成的球形微丸包含的指标成分含量。

在肉桂的情况下，向调剂液添加320g的封装在上述内容中准备的精油的浆料并使用，剩余测定水分含量。并且，设置为所使用的精油100％被包合，计算向流化床用调剂液添加的浆料包含的精油含量，并在表34的肉桂微丸制备事项详细标记。

并且，在流化床机运转条件中，在下述表34按照单味剂示出根据表30实施来完成的最终球形微丸所包含的固体提取物含量和所分析的指标成分含量。并且，完成的形状在图9分别提出填充于透明硬质胶囊的图。

表34：与5中低糖含量单味剂有关的球形微丸制备结果

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5.4.复合汤剂

与复合汤剂有关的最终球形微丸制备也与上述单味制剂中实施的条件相同的条件实施。在流化床机，向在上述内容中制备的包含作为高糖含量复合剂的九味羌活汤、作为中糖含量复合剂的麻黄汤及作为低糖含量复合剂的桃仁承气汤的提取物的母核分别覆盖各个固体提取物浓缩液，来增加固体提取物含量。

向流化床机分别投入1000～1300g的母核，根据最终完成的球形微丸所包含的固体提取物水平，添加所需的流化床用浓缩液和所需的添加剂来制备均质化的调剂液。当制备流化床喷雾用调剂液时添加的赋形剂水平与比例如表29表31及实际使用量如表35，在高糖含量复合剂的情况下，在10～15％的范围内，向以流化床用准备的九味羌活汤浓缩液添加12％，中糖含量复合剂在5～10％的范围内，向所准备的麻黄汤浓缩液添加8％，低糖含量复合剂在3～8％的范围内，向所准备的桃仁承气汤提取浓缩液添加5％。

在九味羌活汤的情况下，向调剂液添加125g的封装在上述内容中准备的精油并使用，剩余测定水分含量。并且，设置为所使用的精油100％被包合，计算向流化床用调剂液添加的浆料包含的精油含量，并在表35的微丸制备事项详细标记。

并且，在流化床机运转条件中，在下述表35示出根据表30实施来完成的最终球形微丸所包含的固体提取物含量和所分析的指标成分含量。并且，完成的形状示出于图10。

表35：与3种复合汤剂有关的球形微丸制备结果

实施例6.使用完成的单味制剂的处方笺及加味处方利用方法

可利用在上述内容中制备的15种单味制剂容易构成平胃散、半夏泻心汤、小柴胡汤、柴胡桂枝汤、厚朴汤及理中汤的处方。同时，可监测使用本申请的单味制剂的单味混合制剂所包含的多种指标成分的含量。在表36至表41例示与通过使用在上述内容中制备的单味剂来构成的混合制剂有关的结果。在表36至表41中，“干提取物”为固体提取物，在韩国药典的中医健康保险基准处方引用其，意味着没有赋形剂的干提取物。因此，为了便于比较，以50％的现有的常规赋形剂添加量为基准，标记1次量。

表36：使用单味剂的处方(平胃散)

*添加的赋形剂平均50％包含基准1次

表37：使用单味剂的处方(半夏泻心汤)

表38：使用单味剂的处方(小柴胡汤)

表39：使用单味剂的处方(柴胡桂枝汤)

表40：使用单味剂的处方(厚朴汤)

表41：使用单味剂的处方(理中汤)

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根据在表36至表41中评价的结果，在现有的单味提取散剂的情况下，若以常规赋形剂添加量的50％为基准进行比较，则在1次摄取量中，本申请的单味制剂服用重量如下，平胃散小于26.82％，半夏泻心汤小于41.93％、小柴胡汤小于44.28％、柴胡桂枝汤小于43.25％、厚朴汤小于32.76％及理中汤小于36.32％。

在加味处方的情况下，在构成的单味混合制剂中，将重要的单味剂重量增量2倍。例如，在平胃散的情况下，增加苍术、陈皮及厚朴的重量，半夏泻心汤增加半夏和黃芩的单味剂重量，小柴胡汤增加柴胡和黃芩的单味剂重量，柴胡桂枝汤增加柴胡、半夏及人参的单味剂重量，厚朴汤增加厚朴和枳实的单味剂重量。

上述“加味处方”或“加味方”指识别为“相应的指标成分含量得到强化的(enriched for)”供给源的重量的一种以上的指标成分含量得到增加的不同配制物。

同时，在本申请中制备的单味制剂标记包含的指标成分含量，因此，医生可根据患者的病症程度迅速应对。这种作为单味剂型的利用上的优点在于，据报告，即使通常使用的药剂，也具有各种副作用。即，据报告，作为向黄连解读汤及防风通圣散添加的单味药材的黃芩所包含的呋喃二萜(Furano diterpenoid)成分诱发谷胱甘肽枯竭引起的肝损伤，当高浓度及长期暴露在桂皮及肉桂时，诱发肝毒性，作为柴胡所包含的指标成分的柴胡皂苷a成分干扰脂质代谢，甘草成分诱发的低钾血症，附子的乌头碱(aconitin)成分诱发的室性心律失常，作为麻黄的指标成分的麻黄碱诱发心律失常和心肌梗塞(J.Pharm.Soc.Korea1998，42(4)：422～430，J.Korean Med.2017，38(3)：170-184，J.KoreanNeurol.Assoc.2009，27(4)：424-427)。

因此，本申请的单味制剂具有易于准确地调节向人给药的固体提取物的含量的优点，当万一产生副作用时，可容易掌握准确的原因并导出处理方案。

实施例7.向复方制剂添加单味制剂的处方及利用方法

7.1.与调节麻黄汤复方制剂的总麻黄碱含量的4个级别处方有关的实施例

麻黄为与肥胖治疗相关地，作为复方制剂或单味剂处方在韩国使用频率很高的中药。作为麻黄的指标成分的麻黄碱起到作用于肾上腺素受体的交感神经兴奋剂的作用，发挥抑制食欲及促进热代谢效果，因此，具有减重效果，经常用于减肥药处方。相反，需要特别注意失眠、不安、头疼、心悸等的副作用及心肌梗塞、心律失常及心血管疾病副作用。因此，麻黄汤的服用为需要根据患者的情况适当的微细调节作为指标成分的麻黄碱含量的包含生物碱成分的毒性药材。

据报告，作为肥胖治疗剂的麻黄碱的一日给药量在20～70mg/day的范围内，60mg以上需要多注意。在本发明中，作为复方制剂制备包含基本低含量的麻黄碱的麻黄汤制剂，可通过制备仅包含麻黄的单味剂(表33)来按照肥胖治疗的步骤容易构成麻黄碱包含量不同的4种加味处方。

分析在上述表35中制备的包含球形微丸的总麻黄碱。所使用的仪器为高效液相色谱仪(HPLC)(Alliance e2695，Waters，美国(USA))，柱(Column)为Phenomenex KinetexC18(4.6×150mm，5um)及软件(Software)为Empower 3(Waters，USA)。图11示出分析麻黄汤复方制剂(表35)的麻黄碱的色谱图。

所测定的使用的被干燥的麻黄的总麻黄碱含量为15.05mg/g，包含于2种制剂的总麻黄碱含量如下，即，单味制剂包含28.116mg/g(表33)，麻黄复方制剂包14.254mg/g。

表42：根据总麻黄碱提供量的包含麻黄的制剂的摄取量

如表42的结果所示，可按照步骤使制剂的总摄取量最小化。为了仅利用基本制备的麻黄汤复方制剂满足4个级别的总麻黄碱的提供量，需要3.508g/day的复方制剂，若添加麻黄单味制剂，则需要2.470g/day。因此，以麻黄单味制剂为基准，减少42.02％的制剂给药量，因此，减轻大量服用的患者的不便。此外，据Saida Ibragic等(Utilisation of asample and fast HPLC-UV method for separation and quantification of Ephedrinealkaloids in herb of different Ephedra Species.Research&Reviews：Journal ofPharmacology and Toxicological Studies 2017，5(2)：7-10)的报告，麻黄的总麻黄碱含量在0.4～71.9mg/g的干燥重量的范围内，含量范围非常宽。因此，在所使用的原料的总麻黄碱含量低的情况下，若仅使用麻黄汤复方制剂，则服用量成比的增加。

因此，若与需要极其注意给药量的毒性单味药材相对应的麻黄、附子、川乌、草乌、甘遂、大戟、芫花、狼毒、天南星等通过制备如上所述的相应的单味制剂及复方制剂来处方，则可安全地调节毒性指标成分给药量。

7.2.九味羌活汤复方制剂与单味剂的并用方法

九味羌活汤为在56种健康保险中药制剂中占整体处方给药日数的6.1％、占总药剂费的7.0％的中医临床中重要处方中的一种，在多种研究报告中，确认抗炎效果、解热及阵痛效果。

并且，九味羌活汤的构成药材原料为5.625g的羌活、5.625g的防风、4.5g的川芎、4.5g的白芷、4.5g的苍术、4.5g的黃芩、4.5g的生地黄、1.875g的细辛、1.875g的甘草，1次量药材重量为37.5g。若限定上述实施例来详细说明利用方法，则在供给复方制剂及单味剂的医院就诊的患者的情况下，可根据病症的经过，在现场迅速领取处方药。即，众所周知，构成九味羌活汤的单味药材指标成分发挥重要效果，例如，苍术治疗腿疼痛、关节痛，黃芩具有浮肿缓和效果，甘草治疗咽喉疼痛。因此，医生可轻松向患者提供选择与在上述内容中制备的单味制剂相对应的单味制剂的加味处方。

在如上所述的利用方法中，作为另一方法，可利用韩国专利授权10-1681235号个体化中药配制系统。即，利用由内置有与在上述内容中记述的制剂有关的信息及功效等相关的信息程序的软件和实际选择、计量及包装制剂的硬件构成的配制系统。

结果，以提供给患者的处方为基准，当中医师及时选配多个单味剂，则可在现场立即发药给患者。同时，可随就诊患者的症状经过，迅速调节药物指标成分。并且，在日常给药的复方制剂中，需要构成的重要药材的增加的加味方的处方容易添加所制备的单味制剂。因此，可准确地监测最终向患者实际提供的指标成分含量。

因此，本申请的发明可容易制定考虑包括患者的年龄、体重、整体健康状态、性别及养生的差异、根据个人的药物代谢速度、特定障碍或状态的重症程度等的多种因素的处方。同时，提供在同时给药一种以上的单味剂或处方的同时比它们先或后给药的组合的便利性。

Claims

1.一种微丸制剂的制备方法，上述微丸制剂包含单味药材或复合药材提取物，其特征在于，包括：

步骤(a)，利用已知糖度的单味药材或复合药材提取物制备母核用浓缩液及糖度低于上述母核用浓缩液的流化床机包衣用浓缩液；

步骤(c)，通过混合上述流化床机包衣用浓缩液及赋形剂来向上述母核表面覆盖，

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的母核用浓缩液通过将上述单味药材或复合药材提取物浓缩至45白利糖度至65白利糖度的糖度来制备，

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，上述步骤(a)的母核用浓缩液通过将上述单味药材或复合药材提取物浓缩至40白利糖度值60白利糖度的糖度来制备，且

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的母核用浓缩液通过将上述单味药材或复合药材提取物浓缩至30白利糖度至60白利糖度的糖度来制备。

2.一种微丸制剂的制备方法，上述微丸制剂包含单味药材或复合药材提取物，其特征在于，包括：

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的流化床机包衣用浓缩液通过将上述单味药材或复合药材提取物浓缩至15白利糖度至35白利糖度的糖度来制备，

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，上述步骤(a)的流化床机包衣用浓缩液通过将上述单味药材或复合药材提取物浓缩至25白利糖度至45白利糖度的糖度来制备，且

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，上述步骤(a)的流化床机包衣用浓缩液通过将上述单味药材或复合药材提取物浓缩至20白利糖度至35白利糖度的糖度来制备。

3.一种微丸制剂的制备方法，上述微丸制剂包含单味药材或复合药材提取物，其特征在于，包括：

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，在上述步骤(b)中，对以母核的总干燥重量为基准包含35重量百分比至55重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物的母核用浓缩液及余量的赋形剂进行混合，

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，在上述步骤(b)中，对以母核的总干燥重量为基准包含45重量百分比至65重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物的母核用浓缩液及余量的赋形剂进行混合，且

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，在上述步骤(b)中，对以母核的总干燥重量为基准包含50重量百分比至70重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物的母核用浓缩液及余量的赋形剂进行混合。

4.一种微丸制剂的制备方法，上述微丸制剂包含单味药材或复合药材提取物，其特征在于，包括：

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为5.5白利糖度以上且小于10.0白利糖度的情况下，上述微丸制剂以微丸制剂的总干燥重量为基准包含55重量百分比至80重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物，

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为3.0白利糖度以上且小于5.5白利糖度的情况下，上述微丸制剂以微丸制剂的总干燥重量为基准包含60重量百分比至90重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物，且

其中，在上述步骤(a)中，在对上述单味药材或复合药材的10倍数提取物的糖度为0.01白利糖度以上且小于3.0白利糖度的情况下，上述微丸制剂以微丸制剂的总干燥重量为基准包含70重量百分比至95重量百分比的单味药材或复合药材固体提取物。

5.根据权利要求1～4之任一项所述的微丸制剂的制备方法，其特征在于，上述步骤(b)包括：

使上述母核用浓缩液及赋形剂的混合物通过挤出机并切断挤出物的步骤；以及

将切断的上述挤出物向球形化机投入并进行研磨的步骤。

6.根据权利要求1～4之任一项所述的微丸制剂的制备方法，其特征在于，在上述单味药材或复合药材提取物具有芳香性的情况下，还包括：

通过在设置有精油的封装、冷凝及分离装置的提取浓缩器中实施单味药材或复合药材的提取及浓缩来获取精油的步骤；以及

使用果胶酸或β-环糊精封装所述精油的步骤。

7.根据权利要求1～4之任一项所述的微丸制剂的制备方法，其特征在于，上述赋形剂为选自由沉淀碳酸钙、氧化镁、硅酸钙、硅酸镁、二氧化硅、二氧化钛、膨润土、白陶土、滑石粉、羧甲基纤维素钙、酪蛋白、糊精、羟丙基甲基纤维素、普鲁兰多糖、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、β-环糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸淀粉钠及蔗糖脂肪酸酯组成的组中的一种以上。

8.一种微丸制剂，其特征在于，是通过权利要求1至7中的任一项所述的方法制备的微丸制剂，上述微丸制剂包含单味药材或复合药材提取物。