JP6934983B2 - 単味薬材又は複合薬材の抽出物を高濃度で含むペレット製剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(a)糖度が確認された単味薬材又は複合薬材の抽出物を用いてシード(seed)用濃縮液及び該シード用濃縮液に比べて糖度が低い流動層機被覆用濃縮液を製造する段階;
(b)前記シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する段階;及び
(c)前記流動層機被覆用濃縮液及び賦形剤を混合して前記シード表面に被覆する段階。
本発明のペレット製剤製造方法は、大きく、シードの製造段階及び製造されたシードを被覆する流動層コーティング段階で構成される。
次に、シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する。
前記賦形剤は、沈降炭酸カルシウム(Precipitated CaCO3)、酸化マグネシウム(MgO)、ケイ酸カルシウム(CaSiO3)、ケイ酸マグネシウム(3MgSiO3・5H2O)、二酸化ケイ素(SiO2)、二酸化チタン(TiO2)、ベントナイト、カオリン、タルク、CMC−Ca、カゼイン、デキストリン、HPMC(Hydroxypropyl Methylcellulose)、プルラン(Pullulan)、微結晶セルロース(microcrystalline cellulose,MCC)、乳糖、ステアリン酸マグネシウム(Stearate−Mg)、ステアリン酸カルシウム(Stearate−Ca)、PEG 6000、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン(Zein)粉末、オクテニルコハク酸澱粉(Starch sodium octenyl Succinate,SSOC)、及び蔗糖脂肪酸エステルから構成された群から選ばれる1種以上であり得る。
この段階では、前記段階(b)で生成したシードを流動層機器に投入して流動化し、流動層機被覆用濃縮液及び賦形剤を混合した混合物を噴霧してペレット製剤として成長させる。
1.1.球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードにした場合との比較
韓国特許出願第10−2004−0075804号“植物抽出物を含有する製剤及びその製造方法”並びに韓国特許出願第10−2011−0105351号“引湿性を改善した生薬抽出エキスを含むペレット製剤及びその製造方法”に記載された、澱粉が含まれた球形白糖及びセルロースの球形ペレットをシードとして使用した場合と本発明の方法によって製造されたシードとを比較した。
抽出物乾燥粉末を使用すると、噴霧乾燥器で粉末の製造、シードの製造及び流動層機噴霧用調製液の製造時に様々な種類の賦形剤が添加されるので、最終製品に含まれる生薬抽出固形物含量或いは指標成分含量が次第に減少する問題点がある。
従来の漢薬製剤は、患者に投与される正確な有效成分含量が分からず、患者の個人的特性及び病症の増減にしたがって主な薬材又は有效成分含量を現場で調節することが不可能だった。
1.1.単味薬材抽出物の製造及び分類
大韓薬典に収録された漢薬単味薬材は68種であり、それらのうち、鉱物性薬材である芒硝(硫酸ナトリウム)と石膏(硫酸カルシウム)を除く66種の薬材である葛根、甘菊、甘草、羌活、乾姜、桂枝、カッ香、か楼仁、金銀花、桔梗、当帰、ナツメ、大黄、桃仁、独活、麻黄、蔓荊子、麦門冬、麦芽、牧丹皮、木香、ハッカ、半夏、防風、ビャクシ、白朮、茯苓、縮砂、山査、三稜、桑白皮、生姜、生地黄、細辛、熟地黄、升麻、柴胡、神ぎく、莪朮、連翹、五味子、肉桂、人参、茵ちん蒿、紫蘇葉、芍薬、前胡、浙貝母、枳殼、知母、枳實、陳皮、蒼朮、川きゅう、天麻、青皮、梔子、沢瀉、杏仁、香附子、荊芥、黄岑、キバナオギ、黄連、黄柏、厚朴に対する抽出物を製造した。結果は表1に示し、知られた主な指標成分名も表記した。
2種以上の単味薬材で構成された複合薬材も単味薬材と同様に、薬材重量の10倍量の精製水を入れて2時間95℃で抽出した溶液の糖度(アタゴデジタル糖度計Pal−3)を測定し、抽出液に含まれた固形物含量は赤外線水分計(FD−720、KETT Electronic、日本)で測定し、それぞれ3反復で実施した。表3に糖度及び固形物含量測定の結果を示す。
2.1.断面正方形の円筒形シードペレットの製造方法
従来の方法による球形ペレットの製造はドーム型スクリーンが装着された押出機と球形化機(Enger E−50 extruder及びS−250 Spheronizer)を使用し、本願で使用した押出機(押出成形機)は、スクリーンの代わりに、図3のように吐出ダイ(Die)モールド部に多数の円形吐出孔が設けられている。圧縮物が通過する吐出孔は、1cm〜2cmの長さ及び1mm〜1.5mmの直径に形成された形態であり、吐出物を長さ1mm〜1.5mmに切断するための多数の回転型刃が装着された切断部がダイ部の正面に位置している。
円筒形吐出物を直径の2倍〜4倍の長さに切断したペレット(図4A)及び本願で適用した円筒形吐出物の直径と同じ長さに切断した断面正方形の円筒形態のペレット(図4B)を球形化機にそれぞれ投入し、同一条件、すなわち1,500rpm及び10分間グラインド後、篩で選別した。次に、篩目(Sieve size)のうち最も多い比率で選別されたペレットを、下部噴射式流動層機に同一量をシードとして投入した後、同一濃縮液及び噴霧時間で形成された結果物を写真で示した。図4に見られるように、ペレットの長さが増加すれば、グラインド後にも細長い長方形の形態となる。
(1)既存の押出機にドーム型1.5mm孔径スクリーンを装着した後、麻黄湯濃縮液と賦形剤の混合物を40rpmの条件で吐出物の製作後に、吐出物の直径の2倍〜3倍、すなわち、3.0mm〜4.5mmの長さに切断した試料を、球形化機で1,500rpmで10分間グラインドしたものを篩で選別して2.0mm〜2.8mmサイズのシードを流動層機に投入し、麻黄濃縮液を噴霧して最終剤形を製作した。
3.1.全工程
通常、単味剤及び複合剤抽出濃縮物は20ブリックス〜70ブリックスと糖度が高いため、賦形剤を添加した混合生地は糖成分によって粘性が高い生地となる。それらは押出機内部でスクリュー回転によって圧縮されて密度が大きく増加しながら可塑性塊(Plastic mass)形成力が大きく上昇する。したがって、押出用ダイを通過する流れが減少しながら発生する摩擦熱によって硬い硬化物が形成され、押出機は運転不可能な状態となる。
1)全工程を、シードの製造と製造されたシードを被覆する流動層工程とに分け、
2)シードの製造は、薬材抽出物の特性によってシードに含まれる抽出固形物含量を最大で増加させるための条件を確立し、
3)一次に製造されたシードを使用する流動層工程では、被覆と同時に抽出固形物が増加する含量を最適化させて、最終的に目的する球形ペレットを完成した。下表7に全工程を要約する。
3.2.1.高糖含量の単味薬材抽出物製造後にシード用及び流動層機被覆用濃縮液の準備
高糖含量単味薬材のうち、選定されたナツメ、陳皮、人参、甘草、及び黄岑に対する大量抽出及び濃縮液を製造した。それぞれの抽出物に対する濃縮液は2種の用途に区分する。すなわち、シード製造用と流動層被覆用とに区分して準備する。
中糖含量単味薬材のうち、選定された蒼朮、黄連、生姜、芍薬、麻黄に対する大量抽出及び濃縮液を製造した。それぞれの抽出物に対する濃縮液は2種に区分する。すなわち、シード製造用と流動層被覆用とに区分して準備する。
低糖含量単味薬材のうち、選ばれた半夏、肉桂、枳實、柴胡、厚朴に対する大量抽出及び濃縮液を製造した。それぞれの抽出物に対する濃縮液は2種に区分した。すなわち、シード製造用と流動層被覆用に区分して準備した。
2種以上の単味薬材で構成される複合煎剤は、抽出物の糖度と固形物含量の範囲が単味薬材の物性とほぼ同様だったので、それぞれの代表となる複合煎剤1種ずつを選択した。すなわち、それぞれの糖度基準を代表するものとして九味羌活湯、麻黄湯、及び桃核承気湯を選択し、単味薬材の抽出及び濃縮物の製造と同一に実施した。
漢方薬単味薬材のうち、特有の臭い或いは香りを強く発散する芳香性単味薬材には、甘松香、降香、羌活、カッ香、桂枝、木香、防風、伊豆縮砂、ハッカ、白檀香、麝香、百里香、蘇合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蒄粉、紫檀香、丁香、蒼朮、沈香、土木香、海松子、コウジュなどが該当する。したがって、漢方では原材料の特性によって含まれた芳香成分の存在を重要視する単味製剤及び芳香性単味薬材の含有比率が高い複合製剤の場合、芳香成分の最終製剤への移行率又は含有の有無が考慮される必要があり、最終製剤に含まれるべき当為性が存在する。ここで、芳香性成分は精油(Essential Oil)を意味し、植物性漢薬に含まれる大部分の精油成分はモノテルペン(monoterpene)類とセスキテルペン(sesquiterpene)類で構成され、これは抽出と濃縮物の製造過程で相当量が揮散され、得られた抽出濃縮物にほとんど含まれなくなる場合も発生する。
1回アルギン酸による封入基準:
2%アルギン酸溶液1,000mlに蒼朮精油20g、大豆油2g、及び蔗糖脂肪酸エステル2gを加え、ホモゲナイザーで17,000rpmで15分間混合した均質溶液を製造した後、次いでCaCl2 4%溶液5,000mlを作った。図5に見られるように、5,000ml三角フラスコに4% CaCl2溶液4,000mlを入れ、1mm直径のノズル及び噴霧圧力1.0Bar、連動ポンプ20ml/分間の速度でアルギン酸と精油の均質溶液を噴霧し、蒼朮精油の封入された反応物を製造した。反応物は、沈殿後に精製水で3回洗浄した。残りの蒼朮精油も同様の方法で反応物を製造し、回収した反応物を遠心分離して全體量を最小に減少させた総生産量は247gだった。
なお、肉桂精油147gも同様の方法で封入した。遠心分離後に上澄液を除去後、回収された肉桂精油包接物を325g得た。
1)10% β−CD溶液500g準備:エタノールと精製水の比率が2:1(w/w)である溶液を作るためにエタノール500gと精製水250gを混合し、55℃に加温した。加温されたエタノール溶液450gを取り、β−CD粉末50g入れながら撹拌して溶解させた。
2)回収された九味羌活湯精油21.3ml(重量で18.5g)をエタノール200mlに溶解させた。
3)加温された10% β−CD溶液500gをホットプレートで100rpmの速度で撹拌しながら、2)の九味羌活湯精油−エタノール溶液を徐々に一定の速度で添加後、4時間撹拌した。
4)撹拌反応が完了すると、反応溶液を4℃冷蔵庫に12時間静置して反応を完了させた。沈殿された反応物スラリー130gを分離し、九味羌活湯シードを被覆するために準備した流動層噴霧用調製液に添加して使用した。
芳香成分の強度測定は、電子鼻を利用した。測定は、揮発性有機化合物の測定に感度が高く、反応が迅速である、異なる10個のMOS(Metal oxides semi−conducting)センサーが設けられたPEN 3 Portable Electronic Nose(ドイツAIRSENSE Analytics GmbH)を用いた電子鼻センサーシステムで測定した。3反復で実施した測定は、DC mVによる平均測定値(Sensor response signal)で表記し、同一条件で測定値の強度を比較した。
単味製剤及び複合製剤に対するシード製造は、まず押出機による断面正方形の円筒形ペレットを製造後、球形化機でグラインドして球形ペレットとする過程で構成される。押出機による一次製造物は、前記で検討した製造方法上の問題点を解消するために、シード製造用に準備した抽出濃縮液に添加する賦形剤の種類、相互比率及び添加レベル、賦形剤と混合された生地の水分含量を調節した。表16にシードの製造条件を示した。
前記で選定された高糖含量素材はナツメ、陳皮、人参、甘草、及び黄岑であり、シード製造用賦形剤が混合された生地の製造を詳細に説明した。
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム(Precipitated CaCO3)、酸化マグネシウム(MgO)、ケイ酸カルシウム(CaSiO3)、ケイ酸マグネシウム(3MgSiO3・5H2O)、二酸化ケイ素(SiO2)、二酸化チタン(TiO2)、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用する。使用基準は、添加される総賦形剤100g重量当たり25%〜15%レベルで含まれる。
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、ナツメ3,847.5g、陳皮3,439g、人参3,344g、甘草3,106.5g、及び黄岑2,888gを得た。それらに対して、1回グラインドする重量は200gにし、単味剤別にそれぞれ7回グラインドを行った。篩がけ(Sieving)後、選定されたサイズの球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計(米国、Copley Scientific、Hardness Tester Model TBF1000)を使用し、ロードセル(Load Cell)は0.2mm/秒間の速度で破断荷重(Breaking force)を測定してkgfで表記した。表19に、球形化(Spheronization)条件及び結果を示し、篩がけ(Sieving)した結果は平均値で表記した。
前記で選定された中糖含量素材は蒼朮、黄連、生姜、芍薬、及び麻黄であり、シード製造用賦形剤が混合された生地の製造を詳細に説明した。
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム(Precipitated CaCO3)、酸化マグネシウム(MgO)、ケイ酸カルシウム(CaSiO3)、ケイ酸マグネシウム(3MgSiO3・5H2O)、二酸化ケイ素(SiO2)、二酸化チタン(TiO2)、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用した。使用基準は、添加される総賦形剤100g重量当たり10%〜20%レベルで含まれる。
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、蒼朮3,920g、黄連4,435g、生姜3,550g、芍薬3,465g、及び麻黄3,835gを得た。それらに対して、1回グラインドする重量は200gにし、単味剤別にそれぞれ7回グラインドを行った。篩がけ後、流動層機で使用した球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計(米国、Copley Scientific、Hardness Tester Model TBF 1000)を使用し、ロードセルは0.2mm/秒間の速度で破断荷重を測定し、kgfで表記した。表22に、球形化した条件及び結果を示し、篩がけした結果は平均値で表記した。
前記で選定された低糖含量素材は半夏、肉桂、枳實、柴胡、及び厚朴であり、シード製造用賦形剤が混合された生地の製造を詳細に説明した。
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム(Precipitated CaCO3)、酸化マグネシウム(MgO)、ケイ酸カルシウム(CaSiO3)、ケイ酸マグネシウム(3MgSiO3・5H2O)、二酸化ケイ素(SiO2)、二酸化チタン(TiO2)、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用した。使用基準は、添加される総賦形剤100g重量当たり5%〜15%レベルで含まれる。
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、半夏6,100g、肉桂5,560g、枳實5,285g、柴胡6,415g、及び厚朴5,055gを得た。それらに対して、1回グラインドする重量は200gにし、単味剤別にそれぞれ7回グラインドを行った。篩がけ後、流動層機で使用した球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計(米国、Copley Scientific、Hardness Tester Model TBF 1000)を使用し、ロードセルは0.2mm/秒間の速度で破断荷重を測定し、kgfで表記した。表25に、球形化した条件及び結果を示し、篩がけした結果は平均値で表記した。
複合煎剤濃縮液が含まれたシードの製造も、表16の全体的なシード製造条件で示したように、単味剤シードの製造条件と同一にして行った。それぞれの糖含量を代表する複合煎剤は、九味羌活湯、麻黄湯、桃核承気湯とした。
鉱物性添加剤としては、微細粒子の沈降炭酸カルシウム(Precipitated CaCO3)、酸化マグネシウム(MgO)、ケイ酸カルシウム(CaSiO3)、ケイ酸マグネシウム(3MgSiO3・5H2O)、二酸化ケイ素(SiO2)、二酸化チタン(TiO2)、ベントナイト、カオリン、タルクの中から一つ以上を選択して使用した。鉱物性添加剤の種類及び使用範囲は単味剤と同一に、すなわち、添加される総賦形剤100g重量当たり、高糖含量複合剤は15%〜25%、中糖含量複合剤は10%〜20%、及び低糖含量複合剤は5%〜15%レベルで含まれる。
押出機によって成形された断面正方形の円筒形製造物を一晩風乾後、九味羌活湯4,190g、麻黄湯5,045g、及び桃核承気湯4,770gを得た。それらに対して、1回グラインドする重量は200gにし、単味剤別にそれぞれ7回グラインドを行った。篩がけ後、流動層機で使用した球形ペレットに対する硬度の測定は、硬度計(米国、Copley Scientific、Hardness Tester Model TBF 1000)を使用し、ロードセルは0.2mm/秒間の速度で破断荷重を測定し、kgfで表記した。表28には球形化した条件及び結果を示し、篩がけした結果は平均値で表記した。
最終剤形の製造において、流動層工程は、最終生産物を、表面を美麗にし、球形にきれいに作ることはできるが、基本工程の所要時間が長く、糖含量が高い場合には、添加剤を追加した噴霧液の製造及び噴霧に長時間がかかるため、先に被覆された成分が表面に濃縮して粒子同士がくっつくなどの問題が発生し、また、押出機及びグラインドを用いる剤形は、流動層工程に比べてやや容易ではあるが、形態と表面がきれいでないことがある。そこで、本願では押出機及びグラインド過程ではできるだけ多くの抽出物固形物が含まれるようにし、流動層過程ではできるだけ少ないか又は適度の量が使用されるようにした。
前記で製造した高糖含量単味剤としてナツメ、陳皮、人参、甘草、及び黄岑の抽出物が含まれたシードをそれぞれ1,000gずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤含量及び比率は、表31及び表32に見られるように、高糖含量の場合は10%〜15%の範囲であり、ナツメは15%、陳皮は12%、人参、甘草、及び黄岑は10%で使用した。
(2)流動層機被覆用に前記で準備しておいた固形物含量18.7%の抽出濃縮液3,500gを準備する。ここには固形物が654.5g含まれる。
(3)固形物654.5gの15%重量の添加剤を準備する。添加剤種類と相互比率は表31に提示した通りである。すなわち、1)沈降CaCO3:ステアリン酸マグネシウム:PEG600の比率が50:30:20の比率で混合された添加剤は45%、2)HPMC:プルラン:もち米澱粉の比率が60:20:20で混合された添加剤は10%、3)オクテニルコハク酸澱粉は40%、及び4)蔗糖脂肪酸エステルが5%で含まれる、すなわち、4種がそれぞれ45%、10%、40%、及び5%に含まれる添加剤98.2gを濃縮液と混合して均質液を製造する。
(4)次いで、流動層機運転条件は、表30と同様に、噴霧圧力、噴霧量、ボトムプレートと分配カラム(Partition column)間のギャップ、及び流動室温度(製品温度)を調節及び次第に上昇させながら濃縮液をシード表面に被覆する。
(5)調製した濃縮液の被覆が完了すると、流動室温度は40℃に下げ、計算された総固形物重量、すなわちシード1,000g、濃縮液抽出固形物654.5g、添加剤98.2gの総重量である1,752.7gの2%重量である35gのエチルセルロースを計量する。エチルセルロースは酒精を溶媒にして溶解した1%エチルセルロース溶液を噴霧及び被覆して完成する。
(6)完成された球形ペレットの指標成分を分析する。ナツメは、特に明示された指標成分がないため、総糖含量を測定し、他の単味製剤は、該当する成分をUPLCで分析した。使用した単味剤原料としてナツメの総糖含量は65%、陳皮のヘスペリジン含量は4.0%、人参のジンセノサイド(Rg1+Rb1)は0.3%、甘草グリチルリチン酸は2.5%、及び黄岑の指標成分(バイカリン+バイカレイン+オウゴニン)は10%と分析された。そして、完成された球形ペレットに含まれる指標成分含量は、表32に示した。
前記で製造した中糖含量単味剤として蒼朮、黄連、生姜、芍薬、及び麻黄の抽出物が含まれたシードをそれぞれ1,000g〜1,300gずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤量及び比率は、表31及び表33に見られるように、中糖含量の場合は5%〜10%の範囲であり、蒼朮は10%、黄連6%、生姜8%、芍薬7%、及び麻黄は5%で使用した。使用した単味剤原料として蒼朮のアトラクチロジン含量は0.15%、黄連のベルベリン含量は4.2%、生姜の6−ギンゲロール0.4%、芍薬のアルビフロリン及びペオニフロリン含量は2.5%、及び麻黄のエフェドリン含量は1.51%と分析された。そして、完成された球形ペレットに含まれる指標成分含量は、表33に示した。
前記で製造した低糖含量単味剤として半夏、肉桂、枳實、柴胡、及び厚朴の抽出物が含まれたシードをそれぞれ1,000g〜1,300gずつ流動層機に投入し、最終完成される球形ペレットに含まれる抽出固形物含量にしたがって所要の流動層用濃縮液と所要の添加剤を加え、均質化された調製液を作った。流動層噴霧用調製液の製造時に添加される賦形剤レベルと比率は、表31及び表34に見られるように、高糖含量の場合は3%〜8%の範囲であり、半夏は4%、肉桂5%、枳實6%、柴胡8%、及び厚朴3%レベルで使用した。最終被覆剤であるセルラックはいずれも同一に2%含量を使用した。使用した単味剤原料として半夏のアデニン含量は0.006%、肉桂の桂皮酸含量は0.04%、枳實のポンシリンとナリンギンは3.2%、柴胡のサイコサポニンa含量は0.4%、及び厚朴のマグノロール及びホノキオール含量は1.5%と分析された。そして、完成された球形ペレットに含まれる指標成分含量は、表34に示す。
複合煎剤に対する最終球形ペレット製造も、前記の単味製剤で実施した条件と同一に実施した。前記で製造された高糖含量複合剤である九味羌活湯、中糖含量複合剤である麻黄湯、及び低糖含量複合剤である桃核承気湯抽出物が含まれたシードにそれぞれの抽出固形物濃縮液を流動層機で被覆して抽出固形物含量を増加させた。
前記で製造した単味製剤15種を用いて平胃散、半夏瀉心湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、厚朴湯、及び理中湯の処方箋を容易に構成することができる。なお、本願の単味製剤を使用した単味混合製剤に含まれる様々な指標成分の含量をモニタリングすることができる。表36〜表41では、前記で作製された単味剤を使用して構成される混合製剤に関する結果を例示した。表36〜表41において“乾燥エキス”は抽出固形物を意味し、大韓薬典の漢方健康保険基準処方から引用しており、賦形剤のない乾燥エキスを意味する。したがって、比較の便宜のために、従来の通常の賦形剤添加量50%を基準に1回量も表記した。
7.1.麻黄湯複合製剤の総エフェドリン含量を調節した4段階処方に関する実施例
麻黄は肥満治療と関連して複合製剤又は単味剤処方において韓国内で最も頻繁に使用されている漢方薬である。麻黄の指標成分であるエフェドリンは、アドレナリン受容体に作用する交感神経興奮剤として働き、食欲抑制及び熱代謝促進効果を発揮するので体重減少効果があり、ダイエット薬処方に多用されている。しかし、不眠、不安、頭痛、心悸亢進などの副作用、及び心筋梗塞、不整脈、及び心血管系副作用は特別な注意が要る。したがって、麻黄湯は、指標成分であるエフェドリン含量を患者の状況に合わせて微細に調節する必要性があるアルカロイド成分が含まれた毒性薬材である。
九味羌活湯は、韓国健康保険漢方製剤56種のうち、処方投薬全日数の6.1%、総薬剤費の7.0%を占めている、漢方臨床において重要な処方の一つであり、様々な研究報告から抗炎症効果、解熱及び鎮痛効果が確認された。
Claims (8)
- (a−1)単味薬材又は複合薬材に対する10倍抽出物の糖度を測定する段階;
(a−2)前記10倍抽出物からシード(seed)用濃縮液を製造する段階、
(a−3)前記10倍抽出物から前記シード用濃縮液に比べて糖度が低い被覆用濃縮液を製造する段階;
(b)前記シード用濃縮液及び賦形剤を混合してシードを成形する段階;及び
(c)前記被覆用濃縮液及び賦形剤を混合した混合物を調製し、流動層機を用い、前記シード表面に前記混合物を被覆してペレット製剤を製造する段階;
を含み、
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が5.5ブリックス以上10.0ブリックス未満である場合、前記段階(a−2)は、前記10倍抽出物を糖度45ブリックス〜65ブリックスに濃縮したシード用濃縮液を製造する、
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が3.0ブリックス以上5.5ブリックス未満である場合、前記段階(a−2)は、前記10倍抽出物を糖度40ブリックス〜60ブリックスに濃縮したシード用濃縮液を製造する、又は
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が0.01ブリックス以上〜3.0ブリックス未満である場合、前記段階(a−2)は、前記10倍抽出物を糖度30ブリックス〜60ブリックスに濃縮したシード用濃縮液を製造する、
ことを特徴とする単味薬材又は複合薬材の抽出物を含むペレット製剤の製造方法。 - 前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が5.5ブリックス以上10.0ブリックス未満である場合、前記段階(a−3)は、前記10倍抽出物を糖度15ブリックス〜35ブリックスに濃縮した被覆用濃縮液を製造する、
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が3.0ブリックス以上5.5ブリックス未満である場合、前記段階(a−3)は、前記10倍抽出物を糖度25ブリックス〜45ブリックスに濃縮した被覆用濃縮液を製造する、又は
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が0.01ブリックス以上〜3.0ブリックス未満である場合、前記段階(a−3)は、前記10倍抽出物を糖度20ブリックス〜35ブリックスに濃縮した被覆用濃縮液を製造する、
請求項1に記載のペレット製剤の製造方法。 - 前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が5.5ブリックス以上10.0ブリックス未満である場合、前記段階(b)は、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を35重量%〜55重量%含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することである、
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が3.0ブリックス以上5.5ブリックス未満である場合、前記段階(b)は、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を45重量%〜65重量%含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することである、又は
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が0.01ブリックス以上3.0ブリックス未満である場合、前記段階(b)は、シードの総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を50重量%〜70重量%含むシード用濃縮液及び残量の賦形剤を混合することである、
請求項1から2のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。 - 前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が5.5ブリックス以上10.0ブリックス未満である場合、前記ペレット製剤は、ペレット製剤の総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を55重量%〜80重量%含む、
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が3.0ブリックス以上5.5ブリックス未満である場合、前記ペレット製剤は、ペレット製剤の総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を60重量%〜90重量%含む、又は
前記段階(a−1)において前記10倍抽出物の糖度が0.01ブリックス以上3.0ブリックス未満である場合、前記ペレット製剤は、ペレット製剤の総乾燥重量を基準に単味薬材又は複合薬材抽出固形物を70重量%〜95重量%含む、
請求項1から3のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。 - 前記単味薬材又は複合薬材に対する10倍抽出物が芳香性を有する場合、抽出及び濃縮時に揮発される精油(essential oil)を収得する段階、及び前記精油をアルギン酸又はベータ−シクロデキストリンを用いて封入(encapsulation)した封入物を調製し、前記被覆用濃縮液に前記封入物を添加する段階をさらに含む、請求項1から4のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
- 前記段階(b)における前記賦形剤は、沈降炭酸カルシウム(Precipitated CaCO 3 )、酸化マグネシウム(MgO)、ケイ酸カルシウム(CaSiO 3 )、ケイ酸マグネシウム(3MgSiO 3 ・5H 2 O)、二酸化ケイ素(SiO 2 )、二酸化チタン(TiO 2 )、ベントナイト、カオリン、タルク、CMC−Ca、カゼイン、デキストリン、HPMC(Hydroxypropyl Methylcellulose)、プルラン(Pullulan)、微結晶セルロース(microcrystalline cellulose,MCC)、乳糖、ステアリン酸マグネシウム(Stearate−Mg)、ステアリン酸カルシウム(Stearate−Ca)、PEG 6000、ベータ−シクロデキストリン粉末、ゼイン(Zein)粉末、オクテニルコハク酸澱粉(Starch sodium octenyl Succinate,SSOC)、及び蔗糖脂肪酸エステルから構成された群から選ばれる1種以上である、請求項1から5のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
- 前記段階(c)における前記賦形剤は、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、及びPEG 6000から構成された群から選ばれる1種以上である、請求項1から6のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
- 前記段階(c)において製造されたペレット製剤の表面をコーティングする段階をさらに含む、請求項1から7のいずれかに記載のペレット製剤の製造方法。
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