TW202108131A - 包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑及其製備方法 - Google Patents

包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑及其製備方法 Download PDF

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Abstract

本發明涉及包含一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑及其製備方法。在本發明中，在通過種子的製備與覆蓋所製備的種子的流體化床製程的微丸製劑製備過程中，以糖度為基準細分藥材提取物的特性來分類，並使據此的多種因素最優化，從而完成了提取固體的含量高且生產效率得到提高的微丸製劑製備方法。在利用本發明的製備方法製備微丸製劑的情況下，可監測生藥提取物的提取固體含量及指標成分的含量，可通過組合所製備的微丸製劑來容易地構成中藥處方。並且，具有如下的優點，即，可容易調節所投入的提取固體的含量，因此，在中藥處方中，可通過提高或降低特定指標成分的含量來根據患者個人的症狀程度及體質輕鬆修改處方並應對，當發生副作用時，可容易掌握準確的原因及導出解決方案。

Description

包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑及其製備方法
本發明涉及包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑及其製備方法。
中藥製劑係主要根據中醫原理由植物性生藥材製備的醫藥品，且係透過結合植物性生藥材以適用於病症治療的處方藥。中藥製劑根據製備方式大致分為：根據最普通的草藥劑處方的湯劑；通過劑型的變化來確保服用的便利性及保存的長期化而對一種藥材進行提取、濃縮、乾燥，之後添加多個賦形劑來製備成粒狀或粉末的一味藥材提取物；由用於處方的構成藥材的一味提取物來製備的混合藥材提取物；以及對處方的構成藥材一次性進行混合、提取、濃縮、乾燥並添加多個賦形劑來加工成粒狀或粉末的複合藥材提取物。複合藥材提取物可通過加減重要的構成藥材的加味方區分。
另一方面，在西藥的情況下，患者從醫生那裏領取處方後，可直接從藥店領取處方藥。相反，在中藥的情況下，由於診療後發行的處方通常須經由共同煎藥房，因此通常3～5日後患者才拿到藥品，且藥品具有不易攜帶、服用便利性低的缺點。
由此，最近提出了一些方案：使中藥的處方劑及製劑的製備製程現代化、提供通過調節藥材所包含的指標成分含量的增進藥效的方法、提供攜帶及服用的便利性的一部分方案，但仍有不足，對此的諸多研發被迫切需要。
噴霧乾燥為製備提取物固體粉末的物理方法，以數十μm～數百μm（10μm～200μm）的微小液滴噴霧液體試樣，同時，利用高溫熱風進行乾燥來製備粉末產品的乾燥法，乾燥時間大致為5秒～30秒。噴霧乾燥佔粉末化方法的80％以上。但是，噴霧乾燥的粉末具有如下的問題，即，在之後的處理過程中或在使用人員的過程中，粉塵多、流動性不良、容易吸濕或氧化、附著來形成塊。尤其，由於包含糖成分的碳水化合物含量高，因此，植物提取物固體粉末的吸濕性非常強。
由於植物提取物的特性，通過熱風噴霧乾燥法乾燥的提取物粉末必須通過添加30～60％的範圍內的乾燥輔助劑來生產。並且，當使用提取物粉末作為基礎原料製備微顆粒、顆粒及微丸時，還添加10～40％的賦形劑，因此，製程時間長，指標成分含量低，尤其，在夏季，由於吸濕性，難以處理原料。
在提取物中，由於糖含量高而難以製劑化的中藥材有甘草、羌活、金銀花、桔梗、大棗、白芷、熟地黃、知母、陳皮等。
當生產植物提取物粉末時，在確保經濟效率性的產業方面，在噴霧乾燥中，乾燥的粉末的流動性（Flowability）和黏結性（Stickiness）為重要的要素，它們為決定乾燥粉末的生產率的效率性和包裝及處理的容易性的要素。尤其，在植物材料提取物中，含量高的多種糖類成分（葡萄糖（glucose）、果糖（fructose）、蔗糖（sucrose）等）和各種有機酸為分子量低的成分，由此，由於在噴霧乾燥過程中因呈現低玻璃轉化溫度（Low Glass Transition Temperature=Tg）的特性而產生黏結性，故這些成分成為噴霧乾燥的重要妨礙因素。因此，在植物提取物的噴霧乾燥過程中，必須添加玻璃轉化溫度高的乾燥用輔助劑。
作為乾燥輔助劑，以乾燥的固體含量為基準，通常添加30～70％範圍的分子量高的碳水化合物類，即，多種澱粉、改性澱粉、糊精類、固體玉米糖漿（Solid corn syrups）、阿拉伯膠及環糊精等，來使玻璃轉化溫度上升，從而生產商業性粉末。若將DE 36麥芽糊精用作乾燥輔助劑，可將乾燥溫度上升至100℃，若使用DE 5麥芽糊精，則可將乾燥溫度上升至188℃，因此，生產效率增加。
在現有技術中，提出了為了製備提取物粉末含量增加的乾燥粉末而極其限制賦形劑使用量的方法，如上所述的方法無法在噴霧乾燥過程中增加與玻璃轉化溫度相關的乾燥溫度，因此，生產效率極其不良，無法利用於產業。因此，在所生產的提取物乾燥粉末中，賦形劑含量通常在30～60％的範圍內。
並且，由於吸濕性，在常溫條件下，糖含量高的大棗、地黃、人參或紅參濃縮液粉末的品質穩定性容易降低，由於吸濕性嚴重，而使流動性極其低，在產品化過程中，難以執行片劑化及膠囊填充。為了克服這些問題，添加大量的其他賦形劑的產品具有有效成分的含量降低的缺點。
另一方面，透過在西醫中良好地適用於球形微丸製備方法的擠壓（擠出）和滾圓（spheronization）（E/S）方法來製備的微丸，若用於混合材料的水的含量增加，則阻尼質量（dampening mass）特性增加，即，壓合的可塑坯料（plastic mass）形成力增加，這造成通過擠壓用壓模（die）的流體（flow）被壓縮，使得粒子附著於圓柱杆（cylindrical rods）。利用微晶體纖維素和乳糖製備的微丸的硬度在0.48～0.73kgf的範圍內。在利用微晶體纖維素和乳糖製備微丸的情況下，若乳糖吸收水分，則起到黏結劑（Binder）作用，因此，若減少乳糖含量，則微丸的硬度減少。並且，若微丸的密度增加，則磨損度減少，若壓縮壓力增加，則磨損度減少。適當的磨損度為0.71％以下。
在擠壓滾圓（E/S）方法中，若壓縮壓力增加，則磨損度減少。擠壓的螺栓壓力高於其他方法，因此，由此製備的微丸呈現如下的傾向，即，硬度和密度增加，磨損度減少，溶出率多少有些延遲。根據其他報告，直徑為0.5～0.6mm的糖球（sugar sphere）的硬度為0.09kgf±0.04，磨損度為3.72％±0.06，所呈現的磨損度非常高。在此報告中，適當水準的磨損度為1.7％以下。
並且，通常，在磨損度測定儀中測定以100～200rpm速度旋轉5～10分鐘後分離的粉末重量來確定磨損度。但是，在本發明的情況下，在實際流體化床製程中，調劑液的噴霧壓力在2.0～4.0kg/cm2 的範圍內，種子處於非常高度嚴苛的條件。最終，種子的碎裂小粒子附著於最終產品的外部，或者，在流體化床製程中，產生碎裂成一半的微丸，使所完成的產品的外觀品質受到嚴重損害。
在將包含澱粉的糖球及纖維素的球形微丸用作為種子的情況下，當在流體化床機內進行作業時，種子因噴霧氣壓而產生摩擦和碰撞，且種子因硬度弱而碎裂，使得磨損度增加。並且，若使用提取物乾燥粉末，則具有以下問題：當在噴霧乾燥器中製備粉末、製備種子及製備流體化床機噴霧用調劑液時會添加多種賦形劑，因此，最終產品所包含的生藥提取固體含量或指標成分的含量逐漸減少。
為了在流體化床機中用作為基礎種子，通過使用高速剪切混合造粒機（High shearing mixing and granulator or Vertical granulator or vertical granulator）混合植物中藥提取乾燥粉末及濃縮液和賦形劑，在通過使用非晶顆粒狀微丸或現有的擠出機（Extruder）製備顆粒的情況下，與西藥的擠出物不同，幾出物的黏結性非常強，不易自然切斷，而是如麵條長長地被擠出。為了將其製備成球形微丸，若在滾圓機（Spheronizer）研磨（Grinding），則會成為兩側邊角磨損的長方形圓筒（圓柱）形狀。若在流體化床機中將其用作為種子，則即使覆蓋相同的提取液，也無法進行最終形狀的球形化。
因此，若根據現有的微丸製備方法，在滾圓機研磨以棒狀形顆粒或線形顆粒形態形成的產物，則如圖2的形狀例示所示，無法製備完整的球形微丸。若向流體化床機投入此微丸，噴霧並覆蓋提取物，則最終產品的形狀不均勻，因此，商品性降低。並且，由高速剪切混合造粒機製造的棒狀形顆粒等的硬度弱，因此，在之後的流體化床機塗覆過程中，種子碎裂，附著有碎裂的小粒子的顆粒會導致整體外觀缺乏均勻性和商品性。
在中藥中，對於根據原材料特性考量芳香性之存在的一味藥材以及具有高含量之芳香性一味藥材的複合藥材而言，在現有技術中，並未考慮芳香成分在最終劑型中的存在與否或芳香成分至最終劑型的轉換率（transfer rate）。中藥湯劑提取物由於攝取的經驗經長期保證，故為穩定性高的醫藥品，根據視為中醫理論基礎的氣味論（Qi-taste theory），有理由認為芳香成分或氣味成分應包含於最終產品，且甚至在利用香味的現代芳香療法中亦證明了中藥湯劑提取物的功效。
在現有的微丸劑型製備方法中，未考慮提取物所包含的糖含量和黏度等物理性質，因此，當通過常規攪拌及擠壓法製備微丸時，黏性連續增加，從而產生發熱現象。由此，產生未及時擠出的攪拌物變硬的固化現象而瞬間產生機械阻抗，使螺旋停止及螺旋孔堵住，最終，造粒機處於無法運行的狀態。
發明所欲解決之問題
本發明人為了研發包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑的製備方法而努力。結果，本發明人研發了：以糖度為基準細分原材料提取物的特性來分類，並使據此的多種因素最優化，以此研發了包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物並可確認所包含的提取固體的含量及指標成分含量的微丸製劑的製備方法；以及包含具有將精油封裝（Encapsulation）於其中之膠囊的微丸製劑的製備方法，從而完成了本發明。
因此，本發明的目的在於，提供包含一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑的製備方法。
本發明的另一目的在於，提供包含通過上述方法製備的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑。
解決問題之技術手段
根據本發明的一實施方式，本發明提供包含一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑的製備方法，包括：步驟（a），利用一味藥材或複合藥材提取物製備種子（seed）用濃縮液及糖度低於上述種子用濃縮液的流體化床機覆蓋用濃縮液，一味藥材或複合藥材提取物由具有確認糖度的一味藥材或複合藥材而獲得；步驟（b），通過混合上述種子用濃縮液及賦形劑來成型種子；以及步驟（c），通過混合上述流體化床機覆蓋用濃縮液及賦形劑來覆蓋上述種子表面。
本發明人為了研發包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑的製備方法而努力。結果，以糖度為基準細分原材料提取物的特性來分類，並使據此的多種因素最優化，以此研發了包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物並可確認所包含的提取固體的含量及指標成分含量的微丸製劑的製備方法。
以下，按照步驟詳細說明用於製備包含高濃度的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑的本發明的方法。
（a）製備種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液
本發明的微丸製劑製備方法大致由種子的製備步驟及覆蓋所製備的種子的流體化床機塗敷步驟構成。
在本說明書中，上述種子是指在製備本發明的微丸製劑的過程中成為微丸的芯的小粒子。當上述種子被提取物及賦形劑等覆蓋時，粒子成型至所要的大小，以製備微丸。
為了製備種子及覆蓋種子，在不同濃縮條件下將一味藥材或複合藥材的提取物分別濃縮為種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液。
在本說明書中，術語“一味藥材”為一種中藥材，意味著利用（ⅰ）植物草材（草材）、（ⅱ）草根、木皮、花、果實、種子或犀角等直接用作藥品或用作製藥的原料的天然產物。
在本發明中，一味藥材包括葛根、柑菊、甘草、羌活、乾薑、桂枝、藿香、瓜蔞仁、金銀花、桔梗、當歸、大棗、大黃、桃仁、獨活、麻黃、蔓荊子、麥門冬、麥芽、牡丹皮、木香、薄荷、半夏、防風、白芷、白術、茯苓、砂仁、山楂、三棱、桑白皮、生薑、生地黃、細辛、熟地黃、升麻、柴胡、神麯、莪術、連翹、五味子、肉桂、人參、茵陳蒿、紫蘇葉、芍藥、前胡、浙貝母、枳殼、知母、枳實、陳皮、蒼術、川芎、天麻、青皮、梔子、澤瀉、杏仁、香附子、荊芥、黃芩、黃芪、黃連、黃柏及厚朴，但並不限定於此。
在本說明書中，術語“複合藥材”由一種以上的中藥材構成，包括根據中藥製備指南或處方的個別藥劑組合物。上述複合藥材可包括以任意適合的方式組合的一味藥材及個別藥劑組合物，例如根據一種以上處方的一種以上的一味藥材的組合、一種以上的一味藥材及個別藥劑組合物的組合等。
在本發明中，作為複合藥材的根據處方的個別藥劑組合物包括加味逍遙散、葛根湯、葛根解饑湯、九味羌活湯、當歸六黃湯、大柴胡湯、大青龍湯、大和中飲、大黃牡丹皮湯、桃仁承氣湯、麻黃湯、半夏白術天麻湯、半夏瀉心湯、半夏厚朴湯、白術湯、補中益氣湯、補虛湯、茯苓補心湯、不換金正氣散、參蘇飲、參術健脾湯、生脈散、小柴胡湯、營養地黃湯、八物湯及平胃散，但並不限定於此。
在本發明中，上述步驟（a）還可包括用於獲取一味藥材或複合藥材提取物的提取步驟。上述提取可利用本領域通常所周知的多種提取方法。
在本發明中，術語“提取物”為與上述一味藥材或複合藥材有關的溶劑粗提物、特定溶劑可溶提取物（溶劑分餾物）及溶劑粗提物的溶劑分餾物。
上述提取物可以為利用由水及碳數為1至4的直鏈或支鏈型醇組成的組中的一種以上的溶劑提取一味藥材和/或複合藥材來獲取的粗提物，例如，可以為利用水作溶劑來提取所獲取的粗提物。
在將水和醇的混合物用作在本發明的粗提物製備中使用的溶劑的情況下，可使用10％（v/v）以上且小於100％（v/v）、20％（v/v）以上且小於100％（v/v）、30％（v/v）以上且小於100％（v/v）、40％（v/v）以上且小於100％（v/v）、50％（v/v）以上且小於100％（v/v）、60％（v/v）以上且小於100％（v/v）或70％（v/v）以上且小於100％（v/v）的碳數為1至4的直鏈或支鏈型醇水溶液。
並且，上述醇水溶液可以為選自由甲醇水溶液、乙醇水溶液、丙醇水溶液及丁醇水溶液組成的組中的一種以上。
本發明的提取物可以為利用額外溶劑去分餾溶劑粗提物得到的溶劑分餾物，例如，可以為在上述溶劑粗提物使用選自由乙醚、乙酸乙酯及丁醇組成的組中的一種以上的溶劑得到的溶劑分餾物。
例如，可以為通過使用選自由乙醚、乙酸乙酯及丁醇組成的組中的一種以上的溶劑來分餾溶劑粗提物得到的溶劑分餾物，上述溶劑粗提物通過利用選自由水及碳數為1至4的直鏈或支鏈型醇組成的組中的一種以上的溶劑提取上述一味藥材和/或複合藥材而得到。
根據本發明的一實例，上述提取物可通過向一味藥材和/或複合藥材添加作為溶劑的水並浸漬來獲取。
在本發明中，術語“提取固體”為上述提取物內所包含的固體物質，可通過對上述提取物進行乾燥，例如，進行噴霧乾燥來獲取，但並不限定於此。
根據本發明，在上述步驟（a）之前，還可包括測定上述一味藥材或複合藥材的糖含量的步驟。
根據上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度分類一味藥材或複合藥材，並製備種子用濃縮液及糖度低於上述種子用濃縮液的流體化床機覆蓋用濃縮液。
在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的種子用濃縮液可通過將上述一味藥材或複合藥材提取物的糖度濃縮至45白利糖度至65白利糖度來製備。
在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的流體化床機覆蓋用濃縮液可通過將上述一味藥材或複合藥材提取物的糖度濃縮至15白利糖度至35白利糖度來製備。
根據本發明的一實例，10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的一味藥材可包括甘草、羌活、金銀花、桔梗、當歸、大棗、牡丹皮、防風、白芷、白術、山楂、生地黃、熟地黃、人參、知母、陳皮及黃芩，10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的複合藥材可包括九味羌活湯及營養地黃湯，但並不限定於此。
在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，上述步驟（a）的種子用濃縮液可通過將上述一味藥材或複合藥材提取物的糖度濃縮至40白利糖度至60白利糖度來製備。
在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，上述步驟（a）的流體化床機覆蓋用濃縮液可通過將上述一味藥材或複合藥材提取物的糖度濃縮至25白利糖度至45白利糖度來製備。
根據本發明的另一實例，10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的一味藥材可包括獨活、麻黃、麥門冬、木香、生薑、升麻、五味子、芍藥、枳殼、蒼術、天麻、青皮、梔子、黃芪及黃連，10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的複合藥材可包括葛根湯、當歸六黃湯、大和中飲、麻黃湯、半夏瀉心湯、白術湯、補中益氣湯、補虛湯、不換金正氣散、參蘇飲、參術健脾湯、生脈散、小柴胡湯、八物湯及平胃散，但並不限定於此。
在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的種子用濃縮液可通過將上述一味藥材或複合藥材提取物的糖度濃縮至30白利糖度至60白利糖度來製備。
在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的流體化床機覆蓋用濃縮液可通過將上述一味藥材或複合藥材提取物的糖度濃縮至20白利糖度至35白利糖度來製備。
根據本發明的另一實例，10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的一味藥材可包括葛根、柑菊、乾薑、桂枝、藿香、瓜蔞仁、大黃、桃仁、蔓荊子、麥芽、薄荷、半夏、茯苓、砂仁、三棱、桑白皮、細辛、柴胡、神麯、莪術、連翹、肉桂、茵陳蒿、紫蘇葉、前胡、浙貝母、枳實、川芎、澤瀉、杏仁、香附子、荊芥、黃柏及厚朴，10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的複合藥材可包括加味逍遙散、葛根解饑湯、大柴胡湯、大青龍湯、大黃牡丹皮湯、桃仁承氣湯、半夏白術天麻湯、半夏厚朴湯及茯苓補心湯，但並不限定於此。
在中藥中，根據原材料的特性，芳香成分的存在很重要，但在一些情況下，在提取及濃縮過程中，相當多的芳香成分揮發，造成所獲取的提取物及濃縮物幾乎不包含芳香成分的情況。
在本發明的微丸製劑製備方法中，為了防止原材料所具有的芳香成分的損失，在一味藥材或複合藥材提取物具有芳香性的情況下，還可包括獲取在進行提取及濃縮時揮發的精油（essential oil）的步驟以及封裝精油的步驟。
上述精油可通過在設置有精油的封裝、冷凝及分離裝置的提取濃縮器中實施一味藥材或複合藥材的提取及濃縮來獲取，所獲取的精油成分可通過使用果膠酸或β-環糊精進行封裝來向步驟（c）的流體化床機覆蓋用濃縮液添加。
上述芳香性一味藥材可包括甘松香、降香、羌活、藿香、桂枝、木香、防風、山薑、薄荷、白檀香、麝香、百里香、蘇合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蔻粉、紫檀香、丁香、蒼術、沈香、土木香、海松子及香薷，但並不限定於此。
（b）種子成型
接著，可通過混合種子用濃縮液及賦形劑來成型種子。
上述賦形劑可以為選自由沉澱碳酸鈣（Precipitated CaCO3 ）、氧化鎂（MgO）、矽酸鈣（CaSiO3 ）、矽酸鎂（3MgSiO3 ㆍ5H2 O）、二氧化矽（SiO2 ）、二氧化鈦（TiO2 ）、膨潤土、白陶土、滑石粉、羧甲基纖維素鈣（CMC-Ca）、酪蛋白、糊精、羥丙基甲基纖維素（HPMC，Hydroxypropyl Methylcellulose）、普魯蘭多糖（Pullulan）、微晶纖維素（microcrystalline cellulose，MCC）、乳糖、硬脂酸鎂（Stearate-Mg）、硬脂酸鈣（Stearate-Ca）、聚乙二醇6000（PEG 6000）、β-環糊精粉、玉米醇溶蛋白（Zein）粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate，SSOC）及蔗糖脂肪酸酯組成的組中的一種以上。
根據本發明的一實例，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，可對以種子的總乾燥重量為基準包含35重量百分比至55重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體的種子用濃縮液及餘量的賦形劑進行混合。相對於賦形劑的總重量，上述賦形劑可包含74重量百分比至83重量百分比的選自由微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末及辛烯基琥珀酸澱粉鈉組成的組中的一種以上的離型劑、15重量百分比至25重量百分比的選自由沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土及滑石粉組成的組中的一種以上的礦物添加劑以及1重量百分比至2重量百分比的作為乳化劑的蔗糖脂肪酸酯。
根據本發明的另一實例，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，可對以種子的總乾燥重量為基準包含45重量百分比至65重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體的種子用濃縮液及餘量賦形劑進行混合。相對於賦形劑的總重量，上述賦形劑可包含78重量百分比至88重量百分比的選自由微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末及辛烯基琥珀酸澱粉鈉組成的組中的一種以上的離型劑、10重量百分比至20重量百分比的選自由沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土及滑石粉組成的組中的一種以上的礦物添加劑以及1重量百分比至2重量百分比的作為乳化劑的蔗糖脂肪酸酯。
根據本發明的另一實例，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，可對以種子的總乾燥重量為基準包含50重量百分比至70重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體的種子用濃縮液及餘量賦形劑進行混合。相對於賦形劑的總重量，上述賦形劑可包含83重量百分比至94重量百分比的選自由微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末及辛烯基琥珀酸澱粉鈉組成的組中的一種以上的離型劑、5重量百分比至15重量百分比的選自由沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土及滑石粉組成的組中的一種以上的礦物添加劑以及1重量百分比至2重量百分比的作為乳化劑的蔗糖脂肪酸酯。
通過混合上述種子用濃縮液及賦形劑來成型種子的步驟可包括：使種子用濃縮液及賦形劑的混合物通過擠出機並切斷擠出物的步驟；以及將切斷的上述擠出物投入球形化機進行研磨的步驟。
通常，一味藥材或複合藥材提取物的濃縮液具有20白利糖度～70白利糖度範圍的高糖度，因此，由於糖成分，通過混合濃縮液與賦形劑得到的攪拌物的黏性變高。上述攪拌物在擠出機的缸體內部通過旋轉的螺桿進行再混合及壓縮，黏度急劇增加，且在缸體的內部摩擦產生熱量，使內容物固化，因此，螺旋孔被堵住或攪拌物被長長地被擠出而不易被切斷。
為了解決如上所述的問題，在本發明中，上述種子用濃縮液與賦形劑的混合物可通過安裝具有1.0cm至2.0cm、1.0cm至1.9cm、1.0cm至1.8cm、1.0cm至1.7cm、1.0cm至1.6cm、1.1cm至2.0cm、1.1cm至1.9cm、1.1cm至1.8cm、1.1cm至1.7cm、1.1cm至1.6cm、1.3cm至2.0cm、1.3cm至1.9cm、1.3cm至1.8cm、1.3cm至1.7cm、1.3cm至1.6cm、1.4cm至2.0cm、1.4cm至1.9cm、1.4cm至1.8cm、1.4cm至1.7cm或1.4cm至1.6cm的孔（Hole）長度及1.0mm至2.0mm、1.0mm至1.9mm、1.0mm至1.8mm、1.0mm至1.7mm、1.0mm至1.6mm、1.1mm至2.0mm、1.1mm至1.9mm、1.1mm至1.8mm、1.1mm至1.7mm、1.1mm至1.6mm、1.3mm至2.0mm、1.3mm至1.9mm、1.3mm至1.8mm、1.3mm至1.7mm、1.3mm至1.6mm、1.4mm至2.0mm、1.4mm至1.9mm、1.4mm至1.8mm、1.4mm至1.7mm或1.4mm至1.6mm的孔直徑的擠出部盤的擠出機，例如，安裝具有1.5cm的孔長度及1.5mm的孔直徑的擠出部盤的擠出機，從而能夠以與擠出物的直徑相同的長度切斷擠出物。
可通過向球形化機投入切斷的上述擠出物並研磨來製備可用作本發明的微丸製劑的基礎種子的球形微丸。上述種子用作本發明的微丸製劑的芯（core）。
（c）覆蓋步驟
在本步驟中，向流體化床機投入在上述步驟（b）中生成的種子並使其流動化，將流體化床機覆蓋用濃縮液及賦形劑的混合物噴霧以使種子成型為微丸製劑。
根據本發明的一實例，向流體化床機投入種子，可在流體化床機的下部以底噴方式將液體的流體化床機覆蓋用濃縮液及賦形劑的混合物噴霧，或者可在流體化床機的上部以頂噴方式將液體的流體化床機覆蓋用濃縮液及賦形劑的混合物噴霧。例如，可在流體化床機的下部以底噴方式將液體的流體化床機覆蓋用濃縮液及賦形劑的混合物噴霧。
在流體化床機覆蓋過程中，若將調劑液噴霧，則水分蒸發而使糖成分濃縮，則黏結性急劇增加，從而在微丸粒子之間產生凝聚（Agglomeration）現象（形成凝聚塊）。因此，所噴霧的調劑液需要具有適當的黏度和黏結力，需在粒子表面具有均等的鋪展性，需要可通過降低糖成分的黏結力來防止凝聚性的特性。因此，在本發明中，根據中藥材的特性將用作流體化床機覆蓋用的濃縮液的糖度調節的不同，並調節所使用的賦形劑的種類和添加量，藉此濃縮液被迅速乾燥，儘管液體被濃縮，也不會通過糖成分具有過高的黏結力。
根據本發明的一實例，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，以流體化床機覆蓋用濃縮液所包含的一味藥材或複合藥材提取固體為基準，可使用10重量百分比至15重量百分比的與流體化床機覆蓋用濃縮液混合的賦形劑。相對於賦形劑的總重量，上述賦形劑可包含40重量百分比至50重量百分比的選自由沉澱碳酸鈣、硬脂酸鎂及聚乙二醇6000組成的組中的一種以上、5重量百分比至15重量百分比的選自由羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖及糯米澱粉組成的組中的一種以上、35重量百分比至45重量百分比的辛烯基琥珀酸澱粉鈉以及2重量百分比至8重量百分比的蔗糖脂肪酸酯。
根據本發明的另一實例，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，以流體化床機覆蓋用濃縮液所包含的一味藥材或複合藥材提取固體為基準，可使用5重量百分比至10重量百分比的與流體化床機覆蓋用濃縮液混合的賦形劑。相對於賦形劑的總重量，上述賦形劑可包含15重量百分比至25重量百分比的選自由沉澱碳酸鈣、硬脂酸鎂及聚乙二醇6000組成的組中的一種以上、25重量百分比至35重量百分比的選自由羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖及糯米澱粉組成的組中的一種以上、35重量百分比至45重量百分比的辛烯基琥珀酸澱粉鈉以及2重量百分比至8重量百分比的蔗糖脂肪酸酯。
根據本發明的另一實例，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，以流體化床機覆蓋用濃縮液所包含的一味藥材或複合藥材提取固體為基準，可使用3重量百分比至8重量百分比的與流體化床機覆蓋用濃縮液混合的賦形劑。相對於賦形劑的總重量，上述賦形劑可包含5重量百分比至15重量百分比的選自由沉澱碳酸鈣、硬脂酸鎂及聚乙二醇6000組成的組中的一種以上、50重量百分比至70重量百分比的選自由羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖及糯米澱粉組成的組中的一種以上、35重量百分比至45重量百分比的辛烯基琥珀酸澱粉鈉以及2重量百分比至8重量百分比的蔗糖脂肪酸酯。
根據本發明，在上述步驟（c）之後，還可包括對在步驟（c）中生成的微丸製劑的表面進行塗敷的步驟。
在上述塗敷步驟中，可選擇本領域公知的多種防濕用覆蓋材料來使用。
上述防濕用覆蓋材料包括澱粉、明膠、天然食用色素、人工食用色素、纖維素、生物降解性聚合物、生物降解性低聚物、乳化蠟、蟲膠、調味劑、疏水劑或親水劑、脂質、蛋白質或礦物質。作為上述防濕用覆蓋材料，可使用選自由羥丙基甲基纖維素（hydroxy propyl methylcellulose）、羥丙基纖維素（Hydroxy propyl cellulose）、乙基纖維素、甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、聚甲基丙烯酸酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、巴西棕櫚蠟（Carnauba wax）、小燭樹蠟（Candelilla wax）、石蠟（Petroleum wax）、蜂蠟（Beeswax）以及氫化脂（Hydrogenated fat）組成的組中的至少一種以上，例如，可使用蟲膠或乙基纖維素，但並不限定於此。
相對於在上述步驟（c）中向流體化床機投入的種子的重量和混合向上述種子表面噴霧的流體化床機覆蓋用濃縮液及賦形劑的混合物的乾燥重量的和，可使用1重量百分比至5重量百分比、1重量百分比至4重量百分比或1重量百分比至3重量百分比的上述防濕用覆蓋材料，例如，可使用2重量百分比的上述防濕用覆蓋材料。
利用防濕用材料塗敷在本發明的步驟（c）中生成的微丸製劑的表面，從而可提高儲存穩定性及流通過程中的安全性。
根據本發明，在利用本發明的製備方法製備微丸製劑的情況下，可監測生藥提取物的固體含量及指標成分的含量。因此，可通過組合根據本發明的方法製備的微丸製劑來容易構成中藥處方，因此，可容易調節最終投入的提取固體所包含的藥物的含量，因此，中藥處方具有如下的優點，即，提高或降低特定指標成分的含量，並根據患者個人的病症程度及體質，簡單地修改處方並應對。並且，當產生副作用時，可容易掌握準確的原因及導出解決方案。
根據本發明的另一實施方式，本發明提供包含通過本發明的方法製備的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑。
包含本發明的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑通過如上所述的本發明的製備方法製備，因此，為了避免反復記載引起的說明書的過於複雜，將省略了它們之間的共同內容。
通過本發明的方法製備的微丸製劑可呈球或橢圓形態，例如，可呈球形態。
包含通過本發明的方法製備的一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑包含55重量百分比至95重量百分比的提取固體，其為呈現藥理效果等的有效成分。
具體地，利用10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的一味藥材或複合藥材提取物製備的微丸製劑包含55重量百分比至80重量百分比的一味藥材或複合藥材提取物的提取固體，利用10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的一味藥材或複合藥材提取物製備的微丸製劑包含60重量百分比至90重量百分比的一味藥材或複合藥材提取物的提取固體，利用10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的一味藥材或複合藥材提取物製備的微丸製劑包含70重量百分比至95重量百分比的一味藥材或複合藥材提取物的提取固體。
本發明的微丸製劑可利用為藥學組合物、食品組合物、健康功能食品、中醫醫藥品及多種基礎加工品。
本發明的微丸製劑可用作為無處方也可購入的普通醫藥品、植物藥品（Botanical drug）、草藥（Herbal medicine）、順勢療法藥物（Homeopathic agent）供應劑或補充劑，可在食品、功能食品、飲料、條（Bar）、食品添加劑、醫療食品、膳食補充劑或香草產品中作為營養成分來包含。
對照先前技術之功效
本發明涉及包含一味藥材或複合藥材提取物的微丸製劑及其製備方法。在本發明中，在種子的製備過程和通過覆蓋所製備的種子的流體化床機塗敷製程的微丸製劑製備過程中，以糖度為基準細分藥材提取物的特性來分類，並使據此的多種因素最優化，從而完成了提取固體的含量高且生產效率得到提高的微丸製劑製備方法。
在利用本發明的製備方法製備微丸製劑的情況下，可監測生藥提取物的固體含量及指標成分的含量，可通過組合所製備的微丸製劑來容易構成中藥處方。並且，具有如下的優點，即，可容易調節所投入的提取固體的含量，可在中藥處方中，通過提高或降低特定指標成分的含量來根據患者個人的病症程度及體質容易修改處方並應對，當產生副作用時，可容易掌握準確的原因並導出解決方案。
以下，通過實施例更詳細地說明本發明。這些實施例僅用於更加具體的說明本發明，根據本發明的主旨，本發明的範圍並不限定於這些實施例，這對本技術領域中具有通常知識者而言是顯而易見的。
實施例
在本說明書全文，除非另行提及，為了表示特定物質的濃度而使用的“％”具有如下含義，即，固體/固體為（重量/重量）％、固體/液體為（重量/體積）％、以及液體/液體為（體積/體積）％。
比較例1．與現有方法的比較
1.1．與將糖球及纖維素的球形微丸用作種子的情況進行比較
對在韓國申請第10-2004-0075804號“包含植物提取物的製劑及其製備方法”及韓國申請第10-2011-0105351號“包含改善微濕性的生藥提取物的微丸製劑及其製備方法”中記載的將包含澱粉的糖球及纖維素的球形微丸用作種子的情況和通過本發明的方法製備的種子進行比較。
在將包含澱粉的糖球及纖維素的球形微丸用作種子的情況下，當在流體化床設備內進行作業時，種子因噴霧氣壓而經歷摩擦和碰撞，且由於硬度弱，產生種子碎裂的現象，從而增加磨損度（圖1a）。
1.2．現有方法的製備過程中的問題
若使用提取物乾燥粉末，則當在噴霧乾燥器中製備粉末、製備種子及製備流體化床機噴霧用調劑液時，添加多種賦形劑，因此，具有最終產品所包含的生藥提取固體含量或指標成分含量逐漸減少的問題。
為了在流體化床機用作基礎種子，若通過使用高速剪切混合造粒機（High shearing mixing and granulator or Vertical granulator or vertical granulator）混合植物中藥提取乾燥粉末及濃縮液和賦形劑，當製備使用不規則顆粒狀微丸或現有的擠出機的顆粒時，與西藥的擠出物不同地，擠出物的黏結性非常強，不易自然切斷，而是如麵條長長地被擠出。為了將其製備成球形微丸，若在滾圓機研磨，則會成為兩側邊角磨損的長方形圓筒（圓柱）形狀。即使在流體化床機將其用作為種子並覆蓋相同的提取液，也無法進行最終形狀的球形化。
若在滾圓機研磨以在背景技術中記載的申請所公開的棒狀形顆粒或線形顆粒形態形成的產物，則如以下圖2的形狀所例示，無法製備完整的球形的微丸，若將其向流體化床機投入並噴霧及覆蓋提取液，則最終產品的形狀不均勻，缺乏商品性。同時，通過高速剪切混合造粒機製備的棒狀形顆粒等的硬度弱，因此，在之後的流體化床機覆蓋過程中，導致如下的結果，即，種子碎裂，附著有碎裂的小粒子的顆粒缺乏整體外觀的均勻性和商品性。
在中藥中，對於根據原材料特性考量芳香性的存在的一味藥材以及具有高含量之芳香性一味藥材的複合藥材而言，在現有技術中，未考慮芳香成分在最終劑型中的存在與否或芳香成分至最終劑型的轉換率（transfer rate）。中藥湯劑提取物由於攝取的經驗經長期保證，故為穩定性高的醫藥品，根據視為中醫理論基礎的氣味論，有理由認為芳香成分或氣味成分應包含於最終產品，且甚至在利用香味的現代芳香療法中亦證明了中藥湯劑提取物的功效。
在現有技術的微丸製劑的製備方法中，未考慮提取物所包含的糖含量和黏度等物理性質，因此，當通過常規攪拌及擠壓法製備微丸時，黏性連續增加，從而產生發熱現象。由此，產生未及時擠出的攪拌物變硬的固化現象而瞬間產生機械阻抗，而使螺旋停止及螺旋孔堵住。最終，造粒機處於無法運行的狀態的問題。
1.3．通過現有方法製備的最終產品的利用方面的問題
在現有的中藥製劑中，無法得知向患者給藥的準確的指標成分含量，無法在現場調節患者的個人特性及病症的增減伴隨的重要藥材或指標成分含量。
使用通過本發明的方法製備的一味製劑來組合的複合製劑處方可在現場迅速傳遞。並且，在通過本發明的方法製備的複合製劑中，在需要有效地減輕患者的病症的情況下，容易增加或減少包含與之相應的重要指標成分的一味製劑，最終，可迅速處方個人定製中藥。因此，本申請的中藥劑型可有效地適用於中藥處方自動配合及製備器中。
實施例1．通過提取物的糖度基準的一味藥材提取物和複合劑的分類
1.1．一味藥材提取物的製備及分類
韓國藥典中收錄的中藥一味藥材為68種。在這些之中，除了作為礦物藥材的小蓬草（硫酸鈉）和石膏（硫酸鈣）之外的66種藥材，即，葛根、柑菊、甘草、羌活、乾薑、桂枝、藿香、瓜蔞仁、金銀花、桔梗、當歸、大棗、大黃、桃仁、獨活、麻黃、蔓荊子、麥門冬、麥芽、牡丹皮、木香、薄荷、半夏、防風、白芷、白術、茯苓、砂仁、山楂、三棱、桑白皮、生薑、生地黃、細辛、熟地黃、升麻、柴胡、神麯、莪術、連翹、五味子、肉桂、人參、茵陳蒿、紫蘇葉、芍藥、前胡、浙貝母、枳殼、知母、枳實、陳皮、蒼術、川芎、天麻、青皮、梔子、澤瀉、杏仁、香附子、荊芥、黃芩、黃芪、黃連、黃柏、厚朴被用於製備其提取物。在表1示出結果，並標記周知的重要指標成分名。
向提取器放入200g的各個中藥材，並添加2000g的10倍的純化水，在95℃的溫度條件下提取了2小時。測定提取溶液的糖度（阿塔戈數字血糖儀Pal-3），利用紅外水份儀（Infrared moisture analyzer）（FD-720，KETT Electronic，日本）測定了提取液所包含的固體含量。反復進行3次測定。
表1 測定66種一味藥材提取物的糖度及提取固體含量
No. 一味製劑 以10倍提取液為基準 糖含量區分 指標成分名及含量（提取固體內％以上）
範圍 平均
糖度（白利糖度（Brix）） 提取固體含量，％ 糖度（白利糖度） 提取固體含量，％  
1 葛根 2.8～3.1 1.8～2.3 2.95 2.05 低 葛根素（2.0％）、大豆苷（0.3％）
2 柑菊 0.8～1.4 0.8～1.2 1.10 1.00 低 綠原酸（0.15％）、木犀草素（0.05％）
3 甘草 5.8～6.4 6.3～8.5 6.10 7.5 高 甘草酸（2.0％）
4 羌活 6.0～6.4 6.3～6.8 6.20 6.55 高 羌活醇+異歐前胡素（0.4％）
5 乾薑 1.6～2.0 2.1～2.8 1.80 2.45 低 6-薑酚（0.35％）
6 桂枝 0.1～1.0 0.2～0.3 0.55 0.25 低 肉桂酸（0.035％）
7 藿香 0.2～0.4 1.0～2.0 0.30 1.50 低 百秋李醇（0.10％）
8 瓜蔞仁 0.2～1.0 1.1～2.1 0.60 1.60 低 3，29-二苯甲醯基栝樓仁三醇（3，29-Dibenzoyl rarounitriol）（0.06％）
9 金銀花 6.8～7.2 6.4～6.9 7.00 6.65 高 綠原酸、木犀草苷
10 桔梗 7.6～8.6 7.7～8.7 8.10 8.20 高 鉑黴素d（0.10％）
11 當歸 5.5～7.8 10～14 6.65 12.00 高 紫花前胡苷+紫花前胡素+紫花前胡醇當歸酯=總紫花前胡素6.0％
12 大棗 5.6～7.6 7.0～9.5 6.60 8.25 高 總糖（Total sugar）（55.0％）
13 大黃 1.8～2.6 0.6～1.7 2.20 1.15 低 番瀉苷A（0.02％）、大黃酸+大黃素+大黃酚+大黃素甲醚+蘆薈大黃素（1.5％）
14 桃仁 1.6～2.0 1.9～2.3 1.80 2.10 低 苦杏仁苷（0.5％）
15 獨活 2.8～3.6 1.6～2.5 3.20 2.05 中 含異貝殼杉烯酸+長白楤木酸（0.4％）
16 麻黃 3.2～4 3.6～4.5 3.60 4.10 中 麻黃鹼+偽麻黃鹼（0.7％）
17 蔓荊子 0.6～1.0 0.8～1.0 0.80 0.90 低 蔓荊子黃素（0.03％）
18 麥門冬 4.2～5.6 3.8～5 4.90 4.40 中 魯斯可皂苷元（0.12％）
19 麥芽 0.6～1.6 0.9～1.9 1.10 1.40 低 -
20 牡丹皮 5.7～6.9 5.4～7.2 6.30 6.30 高 芍藥醇（1.0％）
21 木香 3.8～4.8 3.8～4.5 4.30 4.15 中 芸苔素內酯+去氫木香內酯（1.8％）
22 薄荷 0.6～1.4 0.7～1.1 1.00 0.90 低 精油（0.4％）
23 半夏 0.6～0.8 0.9～1.2 0.70 1.05 低 腺嘌呤（0.005％）
24 防風 5.6～6.2 5.4～5.9 5.90 5.65 高 升麻素苷（prim-O-glycosylcimifugin）+5-O-甲基維斯阿米醇苷（4’-O-beta-glucopyranosyl-5-O-methylyisamminol）（0.24％）
25 白芷 7.4～8.6 7.4～8.3 8.00 7.85 高 歐前胡素（0.08％）
26 白術 5.5～6.1 5.2～6.5 5.80 5.85 高 蒼術酮（1.45％）
27 茯苓 0.03～0.05 0.2～0.5 0.04 0.35 低 茯苓酸（Pachymic acid）（0.25％）
28 砂仁 1.0～1.8 1.2～1.9 1.40 1.55 低 乙酸龍腦酯
29 山楂 5.6～6.2 5.4～6.2 5.90 5.80 高 綠原酸（0.01％）、金絲桃苷（0.01％）
30 三棱 0.6～1.4 0.9～1.6 1.00 1.25 低 白樺脂醇（Betulin）、白樺脂酸（Betulinic acid）
31 桑白皮 1.0～2.0 0.9～1.9 1.50 1.25 低 總桑根酮（Sanggenon）（0.5％）
32 生薑 3.5～4.6 6～7 4.05 6.50 中 6-薑酚（0.35％）
33 生地黃 6.5～7.2 6.7～7.5 6.95 7.35 高 水蘇糖（stachyose）、環烯醚萜（iridoid）化合物（catalpol）、梓醇（0.20％）、毛蕊花糖苷（0.02％）
34 細辛 0.6～1.0 1.0～1.4 0.80 1.20 低 L-細辛脂素（l-asarinin）、馬兜鈴酸
35 熟地黃 8～10 7.8～9.2 9.00 8.50 高 5-羥甲基糠醛（0.1％）、毛蕊花糖苷（0.02％）
36 升麻 3～3.8 2.8～3.5 3.40 3.15 中 咖啡酸（Caffeic acid）+異阿魏酸（isoferulic acid）+阿魏酸（ferulic acid）（0.55％）
37 柴胡 1.6～2.4 1.6～2.3 2.00 1.95 低 柴胡皂苷a（0.3％）
38 神麯 1.0～1.4 1.4～2.3 1.20 1.85 低 -
39 莪術 0.1～0.6 0.4～1.2 0.35 0.80 低 吉馬酮（Germacrone）、莪術醇（Curcumenol）
40 連翹 0.4～1.6 1.3～2.6 1.00 1.95 低 牛蒡甙元（0.4％）、連翹脂苷A（0.25％）
41 五味子 4.6～5.4 5.0～5.9 5.0 5.45 中 五味子素+戈米辛A+戈米辛N（0.7％）
42 肉桂 1.0～1.4 0.8～1.4 1.20 1.10 低 肉桂酸（0.035％）
43 人參 5.2～6.8 5.7～7.6 6.00 6.65 高 人參皂苷Rg1（0.1％）+人參皂苷Rb1（0.2％）=0.3％
44 茵陳蒿 0.8～1.6 1.0～1.9 1.20 1.45 低 二甲氧基香豆素（0.1％）
45 紫蘇葉 0.2～0.8 0.6～1.1 0.5 0.85 低 迷迭香酸（Rosmarinic acid）（0.03％）
46 芍藥 3.8～4.2 8.5～12 4.00 6.00 中 芍藥內酯苷+芍藥苷（2.3％）
47 前胡 1.1～1.5 1.3～1.9 1.30 1.60 低 白花前胡甲素
48 浙貝母 1.6～2.4 2.0～2.4 2.00 2.20 低 貝母素甲+貝母素乙（0.08％）
49 枳殼 4.0～5.0 3.5～4.2 4.50 3.85 中 柚皮苷、新橙皮苷
50 知母 6.2～7.0 5.2～5.8 6.60 5.50 高 芒果苷（0.7％）、知母皂甙（3.0％）
51 枳實 1.4～2.4 1.7～2.4 1.90 2.05 低 枳屬甙（2.0％）+柚皮苷（0.7％）=2.7％
52 陳皮 6.8～7.2 7.2～8.5 7.0 7.85 高 橙皮苷（3.5％）
53 蒼術 4.6～5.2 4.8～5.4 4.90 5.10 中 蒼術呋喃烴（0.15％）、β-桉葉醇（β-eudesmol）（3.5％）
54 川芎 1.4～2.4 1.9～2.4 1.90 2.15 低 阿魏酸（0.10％）
55 天麻 2.9～3.4 2.9～3.8 3.15 3.35 中 天麻素+天麻苷元（0.2％）
56 青皮 3.8～4.4 3.5～4.2 4.10 3.85 中 橙皮苷（4.0％）
57 梔子 3.0～4.0 3.4～3.8 3.50 3.60 中 梔子苷（3.0％）、梔子甙（1.8％）
58 澤瀉 2.6～3.2 3.2～4.5 2.90 3.85 低 澤瀉醇B（alisol B）+23-乙醯澤瀉醇B（0.2％）
59 杏仁 1.6～2.2 1.3～2.4 1.90 1.85 低 苦杏仁苷（3.0％）
60 香附子 1.8～2.4 1.6～2.4 2.10 2.00 低 苯甲醯烏頭原鹼（0.33％）
61 荊芥 0.4～0.8 0.2～1.0 0.60 0.60 低 長葉薄荷酮（0.02％）
62 黃芩 8.6～9.0 8.4～9.5 8.80 8.95 高 黃芩苷+黃芩素+漢黃芩素（10.0％）
63 黃芪 3.8～4.6 4.2～4.8 4.20 4.50 中 黃芪皂甙
64 黃連 3.4～4.8 3.1～4.5 3.60 3.80 中 小檗鹼（4.0％）
65 黃柏 2.6～3.0 2.2～2.5 2.80 2.35 低 小檗鹼（0.6％）
66 厚朴 0.5～0.9 0.8～1.2 0.70 1.00 低 厚朴酚+和厚朴酚（1.0％）
以表1的66種一味藥材提取物的糖度及固體含量測定結果為基礎，①將糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的提取物分類為高糖含量藥材，②將糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的提取物分類為中糖含量藥材，③將糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的提取物分類為低糖含量藥材。
根據所分析的結果，在高糖含量一味藥材中，所測定的糖度在白術提取物的5.8至熟地黃的9.0的範圍內，具有17種，佔有率為25.8％，在中糖含量一味藥材中，所測定的糖度在獨活的3.2、天麻的3.15至五味子的5.0的範圍內，具有15種，佔有率為22.7％。在低糖含量一味藥材中，所測定的糖度在茯苓的0.04、厚朴的0.7至葛根的2.95的寬範圍內，具有34種，佔有率為51.5％。接著，如表2，在上述66種一味藥材中，在高糖含量一味藥材、中糖含量一味藥材及低糖含量一味藥材中各隨機選擇5種。這些藥材中的芳香性材料為蒼術和肉桂。
表2 以提取物糖度為基準分類一味中藥材並選擇標本
糖度基準分類 糖度範圍， 白利糖度 選擇5種一味藥材（白利糖度）
高糖含量藥材 5.5～10.0 甘草（6.10）、大棗（6.60）、人參（6.00）、陳皮（7.00）、黃芩（8.80）
中糖含量藥材 3.0～5.5 麻黃（3.60）、生薑（4.05）、芍藥（4.00）、蒼術（4.90）、黃連（3.60）
低糖含量藥材 0.01～3.0 半夏（0.70）、柴胡（2.00）、肉桂（1.20）、枳實（1.90）、厚朴（0.70）
1.2. 複合製劑提取物的製備及分類
與一味藥材相同地，向由2種以上的一味藥材構成的複合藥材添加藥材重量的10倍純化水，在95℃溫度條件下提取了2小時，並測定溶液的糖度（阿塔戈數字血糖儀Pal-3），利用紅外水份儀（FD-720，KETT Electronic，日本）測定了提取液所包含的固體含量，並分別反復測定3次，在表3示出糖度及固體含量測定結果。
表3 26種複合製劑提取物的糖度及固體含量測定
No. 複合湯劑 以10倍提取液為基準 糖含量區分
範圍 平均
糖度（白利糖度） 固體含量，％ 糖度（白利糖度） 固體含量，％
1 加味逍遙散 2.3～2.8 2.7～3.5 2.7 3.3 低
2 葛根湯 3.4～4.1 3.2～4.9 3.9 4.2 中
3 葛根解饑湯 1.5～2.0 2.1～2.6 1.7 2.4 低
4 九味羌活湯 6.0～7.6 6.9～8.5 6.7 7.2 高
5 當歸六黃湯 4.2～5.5 4.0～5.8 4.7 5.0 中
6 大柴胡湯 2.1～2.7 1.8～3.1 2.5 2.8 低
7 大青龍湯 2.3～3.2 2.0～4.1 2.6 2.9 低
8 大和中飲 3.2～4.1 2.9～4.3 3.8 3.6 中
9 大黃牡丹皮湯 1.7～2.4 1.2～2.8 2.0 2.2 低
10 桃仁承氣湯 1.2～1.7 0.8～1.3 1.5 0.9 低
11 麻黃湯 3.5～4.6 3.3～4.1 3.8 3.6 中
12 半夏白術天麻湯 2.4～3.0 2.2～3.5 2.6 2.9 低
13 半夏瀉心湯 3.4～4.4 3.0～4.8 3.8 3.7 中
14 半夏厚朴湯 2.0～2.8 2.5～3.7 2.5 3.2 低
15 白術湯 4.5～5.8 4.2～6.0 5.0 5.3 中
16 補中益氣湯 3.3～4.3 3.0～4.6 3.7 3.5 中
17 補虛湯 4.7～5.2 4.5～6.1 4.9 5.3 中
18 茯苓補心湯 2.3～2.9 2.0～3.5 2.5 3.1 低
19 不換金正氣散 4.5～6.1 4.3～6.7 5.3 5.8 中
20 參蘇飲 4.6～5.5 4.1～6.8 5.1 4.8 中
21 參術健脾湯 4.2～5.8 3.8～5.8 5.0 4.8 中
22 生脈散 3.3～4.2 3.2～5.5 3.7 4.3 中
23 小柴胡湯 3.8～4.5 3.5～5.2 4.1 4.7 中
24 營養地黃湯 5.8～7.0 6.2～7.8 6.2 6.8 高
25 八物湯 4.4～5.5 4.1～6.8 4.8 5.7 中
26 平胃散 4.0～4.8 3.7～5.3 4.4 4.1 中
根據表3的結果，以複合湯劑的藥材重量為基準，所測定的10倍數提取物的糖度在與作為一味藥材的中糖含量藥材及低糖含量藥材相似的範圍。因此，與一味藥材相同地，在複合湯劑的情況下，也以表3的26種複合湯劑提取物的糖度及固體含量測定結果為基礎，①將糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的提取物分類為高糖含量複合湯劑，②將糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的提取物分類為中糖含量複合湯劑，③將糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的提取物分類為低糖含量複合湯劑。
即，在複合湯劑提取物的情況下，若與高糖含量一味藥材相對應的原料含量增加，則呈現提取物的糖度也增加的傾向。在所實施的26種複合製劑中，與高糖含量提取物、中糖含量提取物及低糖含量提取物相對應的種類分別為2種（7.7％）、15種（57.7％）及9種（34.6％）。結果，若混合多個一味藥材，則變化為中糖含量的提取物的比率為57％以上，因此，複合湯劑的90％以上屬於中糖含量複合湯劑提取物及低糖含量複合湯劑提取物。
接著，在由一種以上的一味藥材構成的上述26種複合藥材中分別選擇一種用於製備種子的與高糖度範圍、中糖度範圍及低糖度範圍相對應的複合湯劑，並在表4示出。
表4 以提取物糖度為基準分類複合湯劑及選擇種子製備用標本
糖度基準分類 糖度範圍，白利糖度 選擇的複合湯劑（白利糖度：構成一味藥材）
高糖含量複合湯劑 5.5～10.0 九味羌活湯（6.7：羌活、防風、川芎、白芷、蒼術、黃芩、生地黃、細辛、甘草）
中糖含量複合湯劑 3.0～5.5 麻黃湯（3.8：麻黃、杏仁、桂枝、甘草）
低糖含量複合湯劑 0.01～3.0 桃仁承氣湯（1.5：大黃、桃仁、桂枝、小蓬草、甘草）
實施例2．通過擠出機和滾圓機製備種子及通過流體化床機的種子的球形微丸化方法
2.1．正方形-圓筒形種子微丸的製備方法
在通過現有的方法製備球形微丸的過程中，使用了安裝有圓頂形篩子的擠出機和滾圓機（Enger E-50 extruder及S-250 Spheronizer），在本申請中使用的擠出機（擠壓成型器）中，如圖3，在擠出壓模（Die）模具部形成多個圓形擠出孔，而不是安裝篩子。壓縮物通過的擠出孔呈長度在1～2cm範圍內及直徑在1～1.5mm的範圍內的形狀，在壓模部的正面設置安裝有多個旋轉型刀片的切斷部，上述切斷部用於以1～1.5mm的長度切斷擠出物。
在現有的擠壓成型方式中，若添加有中藥提取濃縮液或乾燥粉末和賦形劑的攪拌物向擠出機的缸體內部移送，則在螺桿進行旋轉的同時進行再混合及壓縮，使得黏性急劇增加，與缸體摩擦引起的熱量，使內容物固化，因此，現有的螺旋孔被堵住或攪拌物長長地被擠出，無法如西藥擠出物自然地被切斷。
同時，在西藥的情況下，圓柱形擠出物容易被以直徑的2倍～4倍的長度切斷，擠出物的黏結力和硬度弱，若向滾圓機投入以直徑的2倍～4倍的長度範圍切斷的圓柱形擠出物，則較容易地被研磨，因此，通常，可在5分鐘～10分鐘以內製備球形的微丸形狀。相反，利用中藥提取濃縮液或乾燥粉末製備的長方形的圓柱形擠出物因其高黏結性而具有高硬度，因此當滾圓機進行工作時，由於內部摩擦和碰撞，無法容易地以更短的長度切斷，並且，即使如西藥擠出物般以直徑的2倍～4倍的長度人為切斷來投入，也會製備成長方形圓筒形狀。因此，若在流體化床機再次利用中藥提取濃縮物對其進行覆蓋，則發生製備成外形凹凸不平的微丸的問題。
2.2．種子製備方法及使用所製備的種子的流體化床機覆蓋完成後的完成品比較
將圓筒形擠出物的長度切斷為直徑的2倍～4倍的長度後的微丸（圖4a）及在本申請中適用的以圓筒形擠出物的直徑長度切斷的正方形-圓筒形狀微丸（圖4b）分別向滾圓機投入，在相同條件，即，以1500rpm研磨10分鐘之後用篩子篩選。接著，將相同量的在篩孔尺寸（Sieve size）中以最多的比例篩選的微丸作為種子向下部噴射式流體化床機投入，之後，在相同的濃縮液及噴霧時間的條件下形成的產物的照片。如圖4所示，若微丸的長度增加，則研磨後也呈長度較長的長方形形狀。
2.2.1．製備根據擠出條件研磨的種子及對所製備的種子進行流體化床機覆蓋後最終劑型的形狀比較實驗
①在現有的擠出機安裝圓頂形1.5mm孔篩後，利用麻黃湯濃縮液與賦形劑的混合物以40rpm的條件製備擠出物後，利用篩子篩選在滾圓機中以1500rpm的條件研磨10分鐘的以擠出物的直徑的2倍～3倍，即，3.0～4.5mm的長度切斷的試樣，並向流體化床機投入2.0～2.8mm大小的種子，從而製備了通過噴霧麻黃濃縮液來製備的最終劑型。
②在擠出機中使用在本申請中製備的圖3的孔長度為1.5cm及直徑為1.5mm的擠出部盤，使擠出物的切斷長度為1.5mm，即，以與擠出物的直徑相同的方式切斷，並與①的條件相同地，利用篩子篩選在滾圓機中以1500rpm條件研磨10分鐘的試樣，並向流體化床機投入1.0～1.4mm大小的種子，從而製備了通過噴霧麻黃濃縮液來製備的最終劑型。
③用於製備種子的麻黃湯提取濃縮液使用了糖度為62.5白利糖度及固體含量為60.2％的濃縮液，在流體化床機覆蓋過程中，使用了濃縮液的糖度為35.2白利糖度及固體含量為33.1％的濃縮液。在製備種子的過程中，使用了以1：1的比例包含濃縮液固體含量與賦形劑含量的方式添加賦形劑來混合的攪拌物。
在表5示出了通過現有方法製備的擠出物及通過本發明的方法製備的擠出物的研磨結果，並每次研磨200g，反復7次。分別將2.8～2.0mm及1.4～1.0mm大小的種子用作流體化床機用種子。
表5 通過滾圓機研磨現有擠出物及本申請擠出物的結果
區分 麻黃湯濃縮液
①現有擠出機：圓頂形篩子 ②本申請擠出機：模具（Mold）形擠出壓模（Die）
擠出物切斷長度 3.0～4.5mm 擠出物切斷長度 1.5mm
擠出機 模具件（Die part） 直徑（diameter），mm - 1.5
篩子 直徑，mm 1.5 -
螺旋速度（Screw speed），rpm 40 40
滾圓機 研磨速度（speed）×時間（time） 1500rpm×10min 1500rpm×10min
載重量（Loading weight），g 200 200
篩選（Sieving） 重量，g 比例，％ 重量，g 比例，％
2.8mm以上 7.0±1.1 3.5 - -
2.8～2.36 95.2±9.4 47.6 - -
2.36～2.0 70.8±14.2 35.4 - -
2.0～1.7 13.4±1.5 6.7 - -
1.7～1.4 5.2±0.8 2.6 - -
1.4～1.18 - - 134.0±3.6 67.0
1.18～1.0 - - 50.4±1.8 25.2
1.0～850um - - 2.8±0.2 1.4
850～710 - - 1.7±0.1 0.9
710～600 - - - -
底盤（Pan）（600um以下） 5.0±0.7 2.5 6.5±0.2 3.3
磨損（Loss） 3.4±0.4 1.7 4.6±0.4 2.3
總計（Total） 200g 100％ 200g 100％
硬度，kgf 19.4±0.8 - 17.3±0.5 -
如表5的結果所示，用作為種子的大小的微丸生產效率分別為83.0％及92.2％，若擠出物的長度和直徑相同，則呈現增加的傾向。這是因為，在圓頂形篩子的情況下，在2.0～2.8mm的大小中的偏差大的微丸中，在利用篩子篩選的過程中，呈直角的微丸通過篩子。所完成的種子的硬度均在17～19kgf的範圍內，相當的硬。
④向流體化床機投入1000g的所製備的種子，以作為流體化床機用準備的提取濃縮液和提取濃縮液的固體為基準，通過底噴（Bottom spray）（從下部朝向上部噴射）方式噴霧添加8％的賦形劑的調劑液。即，投入1000g的各個種子，並向種子覆蓋對3500g的相同的麻黃湯濃縮液（33.1％的提取固體）和92.7g的賦形劑（1158.5g的麻黃濃縮液提取固體的8％含量）進行均質化的調劑液。
根據本申請的分類基準，麻黃湯為屬於中糖含量藥材，流體化床機運行條件以下述表6所提出的條件為基準。
表6 完成品生產能力5kg/Batch的底噴流體化床機運轉條件
區分 運行及初始步驟（運行後60分鐘以內） 穩定化持續步驟 最終覆蓋步驟
調劑液噴霧，ml/hr 高糖含量 100～400 400～700 -
中糖含量 300～800 800～1500 -
低糖含量 600～1000 1000～2500 -
產品溫度，℃ 60～70 70～85 40～45
噴霧壓力，kg/cm2 1.5～2.0 2.0～4.0 2.0～2.5
最終覆蓋用調劑液，ml/hr - - 500～1000
隔板柱間隙（Partition column gap），cm 1.0～2.0 2.0～4.0 4.0
*分區列（Partition column）=引流管（Draft tube）=沃爾斯特管（Wurster tube）
⑤在圖4a～4b中，示出在上述過程中從種子至完成的球形微丸的變化以及使用按照擠出口直徑製備的種子來完成的球形微丸。圖5為向完成的球形微丸的表面覆蓋顏色的圖。使用的TiO2 重量為每個所要覆蓋的球形微丸重量的1％，微丸被覆蓋為白色之後，覆蓋了從紅蘿蔔提取的色素。
在本發明中，通過混合濃縮液和賦形劑來製備攪拌物之後，使上述攪拌物通過擠出機，上述擠出機包擠出壓模部，其中具有直徑為1mm、1.2mm及1.5mm的擠出孔適用於具有長度為1cm、1.5cm及2cm的擠出孔的圓盤。若向滾圓機投入通過上述方式獲取的正方形圓筒形狀的擠出物並以1500rpm的條件研磨10分鐘，則可製備能夠用作基礎種子的球形微丸。所測定的被螺旋壓縮的擠出物的硬度也在17～19kgf的範圍內，可用作不被撕裂或沒有磨損度的流體化床機用種子，提高最終製備物的外觀形狀。
實施例3．一味製劑和複合製劑球形微丸製備的整體製程概要
3.1．整體製程
通常，一味製劑及複合劑提取濃縮物的糖度在20白利糖度～70白利糖度範圍內，糖度高，因此，由於糖成分，添加賦形劑的混合攪拌物成為黏結性高的攪拌物。上述攪拌物在擠出機的內部通過螺旋旋轉被壓縮，使得密度大大增加，並使可塑坯料（Plastic mass）形成力大大上升。因此，由於通過擠壓用壓模的流動減少而產生的摩擦熱量，形成堅硬的固化物，擠出機處於無法運轉的狀態。
在植物中藥提取物的噴霧乾燥方法及通過使用噴霧乾燥物或濃縮液來製備微丸的方法中，也使用多種結合劑、防結塊添加劑及塗膜劑，根據使用含量及種類、最終產品所包含的提取物含量等提出了多個組成比。
本發明的實施例包括：步驟1），將整體製程分類為製備種子的製程和覆蓋所製備的種子的流體化床製程；步驟2），在製備種子的製程中，根據藥材提取物的特性，確立了用於使種子所包含的提取固體含量增加至最大的條件；以及步驟3），在以所製備的種子為主要原料的流體化床製程中，在覆蓋的同時使提取固體增加的含量最優化，最終完成了所要的球形微丸。在下述表7概括整體製程。
表7 一味製劑和複合製劑球形微丸製備的整體製程概要
區分 種子用濃縮液 流體化床機用濃縮液
種子製備 糖度，白利糖度 高 中 低 高 中 低
45～65 40～60 30～60 15～35 25～45 20～35
攪拌物水分含量，％ 20～30 -
提取固體含量，％（乾燥物） 35～55 45～65 50～70 -
流體化床機製備 添加賦形劑，％ - 10～15 5～10 3～8
流體化床機增加份，％ - 20～25
最終微丸提取固體含量，％（乾燥物） - 55～80 60～90 70～95
在所使用的賦形劑及添加劑中，將蔗糖脂肪酸酯用作乳化劑，將硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉、膠體二氧化矽（Colloidal Silicon Dioxide）、二氧化矽微細粉末（Silicon dioxide）、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate）、乳糖、沉澱碳酸鈣（Precipitated Calcium Carbonate）、微晶體纖維素、白陶土（Kaolin）、滑石粉（Talc）、羧甲基纖維素鈣、酪蛋白、糊精（DE 10以下）用作離型劑及防結塊劑來相互組合並使用，將羥丙基甲基纖維素和普魯蘭多糖用作黏結劑。
例如，①在使用高糖含量一味藥材或複合製劑的種子用提取濃縮液的攪拌物中，在每100g的總賦形劑中以74～83g的重量使用包含微晶體纖維素、β-環糊精粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉及相似物的一種以上的賦形劑，以15～25g的重量使用包含沉澱碳酸鈣、微細粉末二氧化矽、硬脂酸鎂及相似物的一種以上的賦形劑，並且，以1～2g的重量的比例將蔗糖脂肪酸酯用作乳化劑。
②在使用中糖含量一味藥材或複合製劑的種子用提取濃縮液的攪拌物中，在每100g的總賦形劑中以78～88g的重量使用包含微晶體纖維素、β-環糊精粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉及相似物的一種以上的賦形劑，以10～20g的重量使用包含沉澱碳酸鈣、微細粉末二氧化矽、硬脂酸鎂及相似物的一種以上的賦形劑，並且，以1～2g的重量的比例使用蔗糖脂肪酸酯。
③在使用低糖含量一味藥材或複合製劑的種子用提取濃縮液的攪拌物中，在每100g的總賦形劑中以83～94g的重量使用包含微晶體纖維素、β-環糊精粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉及相似物的一種以上的賦形劑，以5～15g的重量使用包含沉澱碳酸鈣、微細粉末二氧化矽、硬脂酸鎂及相似物的一種以上的賦形劑，並且，以1～2g的重量的比例將蔗糖脂肪酸酯用作乳化劑。
3.2．種子製備用濃縮液和流體化床機中的覆蓋用濃縮液的製備
3.2.1．製備高糖含量的一味藥材提取物後準備種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液
製備了與從高糖含量一味藥材中選擇的大棗、陳皮、人參、甘草及黃芩有關的大量提取物及濃縮液。與各個提取物有關的濃縮液分為2種用途。即，區分為種子製備用和流體化床機覆蓋用來準備。
在每25kg的各個一味藥材添加250kg的純化水來浸漬30分鐘後，在95～100℃的溫度條件下提取3小時，向減壓濃縮器移送10倍提取液，維持60℃的溫度的同時進行減壓濃縮。在10倍提取液總量中，將1/3用作種子用，2/3用作流體化床機用，以糖度互不相同的方式進行濃縮。利用阿塔戈數字血糖儀（Pal-3）測定糖濃度，利用紅外水份儀（FD-720，KETT Electronic，日本）測定固體來計算。在表8示出提取及濃縮結果。
表8 高糖含量藥材的提取及各用途濃縮液的製備結果
區分 10倍提取液 種子用濃縮液 流體化床機用濃縮液
提取量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg
大棗 208 7.2 8.7 45.5 54.5 11.1 15.5 18.7 64.2
陳皮 200 6.8 7.8 47.2 54.1 9.4 25.2 28.9 36.5
人參 188 6.2 6.5 59.5 62.4 6.3 35.4 37.1 22.5
甘草 175 6.5 7.5 55.2 63.7 6.5 30.3 34.6 26.0
黃芩 212 8.1 8.5 60.5 63.5 9.4 25.2 26.8 45.4
3.2.2．製備中糖含量的一味藥劑提取物後準備種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液
製備了與從中糖含量一味藥材中選擇的蒼術、黃連、生薑、芍藥、麻黃有關的大量提取物及濃縮液。與各個提取物有關的濃縮液分為2種。即，區分為種子製備用和流體化床機覆蓋用來準備。
在每25kg的各個一味藥材添加250kg的純化水來浸漬30分鐘後，在95～100℃的溫度條件下提取3小時，向減壓濃縮器移送10倍提取液，來維持60℃的溫度的同時進行減壓濃縮。在10倍提取液總量中，將1/3用作種子用，2/3用作流體化床機用，以糖度互不相同的方式進行濃縮。區分別糖度互不相同的流體化床機覆蓋用濃縮液及種子用濃縮液。利用阿塔戈數字血糖儀（Pal-3）測定糖濃度，利用紅外水份儀（FD-720，KETT Electronic，日本）測定固體來計算。在表9示出提取濃縮結果。並且，在下述實施例3.4.詳細說明了與蒼術提取物有關的濃縮及精油層次數。
表9 中糖含量藥材的提取及各用途濃縮液的製備結果
區分 10倍提取液 種子用濃縮液 流體化床機用濃縮液
提取量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg
蒼術 188 4.6 5.0 50.1 53.8 5.6 34.3 37.8 17.5
黃連 200 3.2 3.8 46.8 55.7 4.4 25.4 31.4 17.5
生薑 205 3.9 6.1 40.2 62.6 6.3 31.4 48.3 17.5
芍藥 213 4.2 5.8 50.3 68.1 5.9 33.8 46.6 17.2
麻黃 215 3.5 4.3 52.5 64.5 4.7 41.3 50.7 12.3
3.2.3．製備低糖含量的一味藥材提取物後準備種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液
製備了與從低糖含量一味藥材中選擇的半夏、肉桂、枳實、柴胡、厚朴有關的提取物及濃縮液。與各個提取物有關的濃縮液分為2種。即，區分為種子製備用和流體化床機覆蓋用來準備。
向每100kg的各個一味藥材添加1000kg的純化水來浸漬30分鐘後，在95～100℃的溫度條件下提取3小時，向減壓濃縮器移送10倍提取液，維持60℃的溫度的同時進行減壓濃縮。向150kg的厚朴添加10倍純化水。並且，在10倍提取液總量中，將1/3用作種子製備用，2/3用作流體化床機覆蓋用，以糖度互不相同的方式進行濃縮。利用阿塔戈數字血糖儀（Pal-3）測定糖濃度，利用紅外水份儀（FD-720，KETT Electronic，日本）測定固體來計算。在表10示出提取濃縮結果。並且，在以下實施例3.4.詳細說明與肉桂提取物有關的濃縮及精油層次數。
尤其，作為例外，在半夏的情況下，在用作流體化床機用的配製用濃縮液中，由於原料的特性，10倍數提取物所包含的可溶性澱粉類含量非常高，需濃縮在10白利糖度～15白利糖度的範圍內。若濃縮至15白利糖度以上，則無法移送至連動泵，需通過再次添加純化水來降低黏度。
表10 低糖含量藥材的提取及各用途濃縮液的製備結果
區分 10倍提取液 種子用濃縮液 流體化床機用濃縮液
提取量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg
半夏 870 0.7 1.2 35.3 60.5 6.2 11.5 19.7 34.8
肉桂 850 1.3 1.5 48.5 56.5 8.5 25.3 27.7 28.7
枳實 800 1.8 1.9 55.8 58.9 8.1 30.1 30.5 33.7
柴胡 800 2.4 2.6 60.3 65.3 9.9 35.4 39.1 36.5
厚朴 1275 0.6 0.9 46.7 70.1 5.1 21.2 32.8 24.2
3.3．製備複合湯劑提取物後準備種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液
由2種以上的一味藥材構成的複合湯劑的提取物的糖度和固體含量的範圍幾乎與一味藥材的物性相似，因此，選擇了1種各個代表性的複合湯劑。即，作為各個糖度基準的代表，選擇九味羌活湯、麻黃湯及桃仁承氣湯，以與一味藥材的提取及濃縮液製備幾乎相同的方式實施。
在作為複合湯劑的九味羌活湯和麻黃湯的每50kg的複合藥材添加500kg的純化水，在桃仁承氣湯的每100kg的複合藥材添加1000kg的純化水，並浸漬30分鐘後，在95～100℃的溫度條件下提取3小時，向減壓濃縮器移送10倍提取液來維持60℃的同時進行減壓濃縮。在10倍提取液總量中，將1/3用作種子製備用，將2/3用作流體化床機覆蓋用，以糖度互不相同的方式進行濃縮。利用阿塔戈數字血糖儀（Pal-3）測定糖濃度，利用紅外水份儀（FD-720，KETT Electronic，日本）測定固體來計算。在表11示出提取濃縮結果。並且，在下述實施例3.4.詳細說明與九味羌活湯提取物有關的濃縮及精油層次數。
表11 複合湯劑的提取及各用途濃縮液的製備結果
區分 10倍提取液 種子用濃縮液 流體化床機用濃縮液
提取量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg 糖度，白利糖度 固體含量，％ 生產量，kg
高1 388 6.5 7.2 53.2 58.9 15.8 25.3 27.8 67.9
中2 402 3.7 3.5 62.5 60.2 7.3 35.2 33.1 29.2
低3 850 1.2 1.5 52.4 64.5 6.8 20.4 25.9 33.5
*1）高：高糖含量：九味羌活湯，2）中：中糖含量：麻黃湯，3）低：低糖含量：桃仁承氣湯
3.4．芳香性一味藥材及包含芳香性一味藥材的複合湯劑提取、濃縮液製備及精油層次數和封裝
在中藥一味藥材中，強烈散發特有的味道或香味的芳香性一味藥材包括甘松香、降香、羌活、藿香、桂枝、木香、防風、山薑、薄荷、白檀香、麝香、百里香、蘇合香、零陵香、乳香、肉桂、肉豆蔻粉、紫檀香、丁香、蒼術、沈香、土木香、海松子、香薷等。因此，在中藥中，對於根據原材料特性考量芳香性的存在的一味藥材以及具有高含量之芳香性一味藥材的複合藥材而言，需考慮芳香成分至最終劑型的轉換率（transfer rate）或芳香成分在最終製劑中的存在與否，且有理由認為芳香成分或氣味成分應包含於最終製劑。其中，芳香性成分為精油，植物中藥材所包含的大部分的精油成分由單萜（monoterpene）類和倍半萜烯（sesquiterpene）類構成。在某些情況下，在提取和濃縮液製備過程中這些成分揮發相當量，因此，難以包含於所獲取的提取濃縮液中。
因此，在用作為在上述內容中實施的種子製備用調劑液及流體化床機覆蓋用調劑液的各個濃縮物製備過程中，在配置有用於封裝、冷凝及分離揮發性精油的提取濃縮器中實施蒼術、肉桂以及九味羌活湯的提取及濃縮，其中九味羌活湯為複合製劑且包含羌活、防風及蒼術。提取及濃縮的條件與上述實施例2、實施例3及實施例4相同，選擇的試樣僅在設置有精油層的回收設備的濃縮器中實施。
對於各個提取之前的原料或所配合的藥材的重量（蒼術為25kg、肉桂為100kg、九味羌活湯為50kg），分別添加10倍的純化水來浸漬30分鐘後，在95～100℃的溫度條件下提取3小時。接著，向減壓濃縮器移送提取液，在維持55～60℃的溫度的同時進行減壓濃縮。
為了回收精油層，在移送10倍提取液的濃縮器中，在濃縮器的上部設置有蒸汽通過的管，這可與冷凝器（condenser）相連接，上述冷凝器可使氣化的水蒸氣轉換為液體狀態。先向冷凝水用水槽放入通過冷凝器的液體後，在容易拆裝的分液器中分離成精油成分層和水部分。所使用的分液器標記有可測定容量的刻度線。
在表12示出在種子用及流體化床機用的濃縮液的製備過程中之精油回收結果。並且，與各個用途的濃縮液有關的糖度與上述結果相同。
表12 在蒼術、桂枝及九味羌活湯提取物的濃縮過程中生產的精油量
區分 藥材+純化水，kg 生產10倍提取液，kg 生產濃縮液，kg 回收精油，ml
總 種子用 流體化床機用 種子用 流體化床機用 種子用 流體化床機用
蒼術 25+250 188 60 128 5.6 17.5 165 310
肉桂 100+1000 850 300 550 8.5 28.7 205 375
九味羌活湯 50+500 388 130 258 15.8 67.9 53 102
透過算出種子製備用及流體化床製程用的各個濃縮液的重量百分比，將依據對應比例計算所得之各個分量加總以計算精油的總量，封裝全部量的精油並將精油加入為流體化床機準備的噴霧溶液，以此來使用精油層。
在提取濃縮完成後，通過分離精油層並使用果膠酸或β-環糊精來封裝精油成分（表13），接著，以如圖6的方式，通過向流體化床機用調劑液添加沉澱的漿料層來一同進行覆蓋。
表13 回收的精油的使用量和適用的封裝方法
區分 種子用濃縮液 流體化床機用濃縮液 回收的精油使用量 封裝方法
生產量，g 種子使用量，g 生產量，g 覆蓋量，g 種子用相應量，ml 流體化床機用相應量，ml 使用的精油總量
ml （g）
蒼術 5600 2500（使用44.6％） 17500 2800（使用16.0％） 73.7（165×0.446） 49.6（310×0.16） 123.3 （105） 果膠酸包合
肉桂 8500 4000（使用47.1％） 28700 6000（使用20.9％） 96.6（205×0.471） 78.4（37×0.209） 175 （147） 果膠酸包合
九味羌活湯 15800 3000（使用19.0％） 67900 7500（使用11.0％） 10.1（53×0.19） 11.2（102×0.11） 21.3 （18.5） 環糊精（CD）包合
*用於製備種子的濃縮液參照表21、表24、表27 *用於覆蓋流體化床機的濃縮液參照表33、表34、表35
3.4.1．通過果膠酸皮膜形成的蒼術及肉桂精油的封裝
通過一次果膠酸的封裝基準：
向1000ml的2％果膠酸溶液添加20g的蒼術精油、2g的豆油及2g的蔗糖脂肪酸酯，在利用均化器製備以17000rpm的條件混合15分鐘的均質溶液之後，製備了5000ml的CaCl2 4％溶液。如圖5所示，向5000ml的錐形燒瓶添加4000ml的4％ CaCl2 溶液，利用直徑為1mm的噴嘴及以1.0Bar的噴霧壓力、20ml/min的連動泵的速度噴霧果膠酸與精油的均質溶液，以製備封裝蒼術精油的反應物。在反應物沉澱後，利用純化水清洗3次。剩餘蒼術精油也通過相同的方法製備了反應物，在回收的反應物中，通過離心分離最大限度地減少總重量，使得的總生產量為247g。
同時，147g的肉桂精油也通過相同的方法實施封裝。在離心分離後去除上清液，之後，獲取了325g的所回收的肉桂精油包含物。
3.4.2．通過β-環糊精的九味羌活湯精油的封裝
1）準備500g的10％β-環糊精溶液：為了製備乙醇與純化水的比例為2：1（w/w）的溶液，混合500g的乙醇與250g的純化水，並加溫至55℃。獲取450g的被加溫的乙醇溶液，並添加50g的β-環糊精粉末，同時，通過攪拌溶解。
2）將21.3ml（重量為18.5g）的所回收的九味羌活湯精油溶解於200ml的乙醇。
3）在熱板（Hot Plate）以100rpm速度攪拌500g的被加溫的10％β-環糊精溶液，以規定速度逐漸添加2）的九味羌活湯精油-乙醇溶液，之後，攪拌4小時。
4）若攪拌反應結束，則將反應溶液放置於4℃的溫度條件下的冰箱12小時來完成反應。分離了130g的所沉澱的反應物漿料，通過向為了覆蓋九味羌活湯種子而準備的流體化床機噴霧用調劑液添加來使用。
在表14示出與封裝精油的膠囊有關的特性評價結果。用於封裝精油的覆蓋材料通過參照公知的文獻來充分地使用，將幾乎未檢測到從反應物散發的味道評價為所使用的精油100％被封裝。
取5g的反應後分離的製備物並用於測定水分含量，將剩餘製備物添加於在流體化床製程中使用的覆蓋用濃縮液的配製。所乾燥的膠囊的精油含量評價如下，即，蒼術為52.2％、肉桂為56.6％及九味羌活湯為20.5％。
表14 封裝精油的膠囊的製備結果
  精油使用量，g 封裝物生產量 水分含量，％ 流體化床機的膠囊使用量，g（膠囊乾燥物） *封裝的精油量，g（水分測定份除外） 膠囊的精油含量，％（以膠囊乾燥物為基準）
總生產量，g 水分測定的使用量，g
蒼術 105 247 -5（5/247=2％） 18.5 242（197.2） 105×98％=102.9g 102.9/197.2=52.2％
肉桂 147 325 -5（5/325=1.5％） 20.0 320（256.0） 147×98.5％=144.8g 144.8/256=56.6％
九味羌活湯 18.5 130 -5（5/130=3.85％） 30.5 125（86.9） 18.5×96.15％=17.8g 17.8/86.9=20.5％
*封裝的精油量意味著精油使用量中從總封裝物中除用於測定水分的重量之外的封裝物所包含的純精油量。
3.4.3．芳香強度測定
在測定芳香成分的強度的過程中，利用了電子鼻。對於揮發性有機化合物的測定，利用如下的電子鼻傳感系統來測定，即，利用設置有靈敏度高且反應迅速的互不相同的10個金屬氧化物半導體（Metal oxides semi-conducting，MOS）感測器的PEN 3型可攜式電子鼻（PEN 3 Portable Electronic Nose）（德國，AIRSENSE Analytics GmbH）反復3次來實施測定，借助直流毫伏（DC mV）的平均測定值（Sensor response signal）標記，在相同的條件下比較測定值的強度。
所測定的試樣為10倍數提取物、2種濃縮液（種子用濃縮液及流體化床機覆蓋用濃縮液）及2種球形微丸（未添加精油封裝膠囊液及添加精油封裝膠囊液）。5種試樣以提取固體含量為基準提取與1g相對應的重量，在研缽粉碎10g的作為乾燥的試樣的球形微丸，以提取固體為基準，提取1g。在除10倍數提取物之外的各個試樣中，對以10倍數提取物的重量為基準不足的部分添加蒸餾水，校正為相同的重量。因此，與1g的提取固體相應的蒼術（表9）、肉桂（表10）及九味羌活湯（表11）的10倍數提取物分別為20g、66.7g及13.9g，將蒼術和九味羌活湯試樣放入50ml的玻璃小瓶，將肉桂放入100ml的玻璃小瓶，並利用隔膜螺帽（Septum screw cap）密封後，混合。將小瓶放置於60℃的溫度條件下的恆溫水槽30分鐘。接著，電子鼻的氣體流速（Gas flow rate）為30ml/min、氣體採樣時間（Gas sampling time）為40秒鐘及測定時間為20秒鐘，零清洗時間（Zero washing Time）為180秒鐘。在清洗過程中，利用銀箔封裝添加蒸餾水的500ml的燒杯的上部，之後，以相同的條件放置於恆溫水槽後，用作清洗氣體（washing gas）。
表15 通過電子鼻的芳香強度比較
區分 10倍數提取物 濃縮液 最終球形微丸
種子用 流體化床機用 膠囊（-） 膠囊（+）
蒼術 mV 7125 263 440 270 4250
轉換率，％ 100 3.7 6.2 3.8 59.6
肉桂 mV 8550 760 1840 1425 6870
轉換率，％ 100 8.9 21.5 16.7 80.4
九味羌活湯 mV 8200 1025 1530 1025 6180
轉換率，％ 100 12.5 18.7 12.5 75.4
執行率範圍，％ 100 4～13 6～22 4～17 60～80
根據表15的結果，比較一味製劑的肉桂與蒼術，在殘留於2種提取濃縮液的感測器回應信號（Sensor response signal）mV水準（Level）下顯示顯著的差異，且其重要芳香性成分為肉桂酸與β-桉葉醇。因此，此差異被認為源自β-桉葉醇的熔點72℃低於肉桂酸的熔點133℃。實際上，蒼術濃縮液的芳香性通過人的鼻幾乎無法檢測到。
當將10倍純化水提取物的芳香水準評價為100％時，當濃縮過程中揮發的精油回收並歸還時，最終球形微丸（表33、表34、表35）中所包含之芳香成分的比例為60～80％，若不添加封裝的精油漿料，則所測定的芳香水準為4～17％，具有明確差異。
實施例4．製備一味製劑用種子及複合製劑用種子
與一味製劑及複合製劑有關的種子製備由如下所述的過程構成，即，首先，通過擠出機製備正方形-圓筒形微丸；之後，在滾圓機進行研磨來製備球形微丸。在通過擠出機的初級製備物中，為了解決在上述內容中討論的製備方法上的問題，調節在用於種子製備的提取濃縮液中所添加的賦形劑的種類、相互比例及添加水準，及與賦形劑混合的攪拌物的水分含量。在表16示出種子的製備條件。
將所使用的賦形劑分類為礦物添加劑、離型劑及乳化劑。所選擇的礦物添加劑使用微細粒子的沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土、滑石粉中的一種以上，作為離型劑使用微晶纖維素（microcrystalline cellulose=MCC）、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate=SSOC）中的一種以上，乳化劑使用了蔗糖脂肪酸酯粉末。
表16 種子的製備條件
  種子（一味製劑及複合製劑）的種類
高 中 低
種子提取固體含量，％（以乾燥物為基準） 35～55 45～65 50～70
材料混合條件 總賦形劑含量（以乾燥物為基準） 添加水準，％ 45～65 35～55 30～50
各個賦形劑的比例，％ 礦物，％ 15～25 10～20 5～15
離型劑，％ 74～83 78～88 83～94
乳化劑，％ 1～2 1～2 1～2
總計，％ 100 100 100
混合攪拌物 水分含量 20～30 20～30 20～30
擠壓條件 擠出機壓模模具 直徑，mm 1.2～1.5 1.5 1.5
壓模長度，cm 1.5～2.0 2.0 2.0
螺旋速度，rpm 30～40 50 60
切斷長度（Cutting length），mm 1.2～1.5 1.5 1.5
4.1．製備包含高糖含量提取濃縮液的種子
在上述內容中篩選的高糖含量材料為大棗、陳皮、人參、甘草及黃芩。以下詳細說明混合種子製備用賦形劑的攪拌物的製備過程。
4.1.1．通過擠出機製備正方形-圓筒形微丸
作為礦物添加劑選擇微細粒子的沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土、滑石粉中的一種以上並使用。使用基準相對於所添加的每100g的總賦形劑的重量，包含25～15％的礦物添加劑。
並且，作為離型劑選擇微晶纖維素（microcrystalline cellulose=MCC）、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate=SSOC）中的一種以上並使用，作為乳化劑使用蔗糖脂肪酸酯粉末。離型劑處於每100g的總賦形劑的74～83％水準，剩餘1～2％為乳化劑。在表17示出與賦形劑的使用有關的詳細事項。
表17 製備包含高糖含量濃縮液的種子的過程中的賦形劑添加含量、賦形劑特性和各種類使用比例
  大棗 陳皮 人參 甘草 黃芩
賦形劑添加含量，％ 65 60 55 50 45
賦形劑配合比例，％ 礦物 25 20 17 20 15
離型劑 74 79 81 79 83
乳化劑 1 1 2 1 2
總計 100 100 100 100 100
各特性組成比例 礦物 CaCO3 ：TiO2 =1：1 3MgSiO3 ：SiO2 =1：1 MgO：CaSiO3 =1：1 TiO2 ：滑石粉=1：1 膨潤土：白陶土=1：1
離型劑 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：聚乙二醇6000=0.5：0.4：0.1 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：硬脂酸鎂（Stearate-Mg）=0.5：0.3：0.2 SCCO：硬脂酸鈣（Stearate-Ca）：環糊精=0.5：0.3：0.2 微晶纖維素：SCCO：玉米醇溶蛋白（Zein）=0.5：0.3：0.2 SCCO：乳糖（Lactose）：環糊精=0.5：0.3：0.2
乳化劑 蔗糖脂肪酸酯=1
接著，先將所需的賦形劑良好地混合後，與濃縮液混合，並確認所配製的混合攪拌物的水分含量。舉例而言，2000g的大棗提取物與2050g的賦形劑的混合攪拌物的水分含量經分析為22.5％。在表18示出與5種高糖含量一味製劑有關的擠出（Extrusion）用配製物的詳細結果。以正方形-圓筒形形狀成型的製備物在常溫條件下風乾一夜後，進行通過用於製備球形微丸的滾圓機的研磨步驟。
表18 與高糖含量材料有關的擠出
  高糖含量材料
大棗 陳皮 人參 甘草 黃芩
材料混合條件 濃縮液，g 2000 2000 2000 2000 2000
賦形劑，g 2050 1620 1520 1270 1040
水分測定 攪拌物的水分含量，％ 22.5 25.4 21.4 22.2 24.0
種子條件（以提取固體為基準） 提取固體含量，％ 34.7 40.0 45.1 50.1 55.0
賦形劑含量，％ 65.3 60.0 54.9 49.9 45.0
擠壓條件 擠出機壓模模具 直徑，mm 1.2 1.2 1.2 1.5 1.5
壓模長度，cm 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0
螺旋速度，rpm 30 30 30 40 40
切斷長度，mm 1.2 1.2 1.2 1.5 1.5
4.1.2．通過滾圓機製備的球形微丸
將通過擠出機成型的正方形-圓筒形製備物風乾一夜後，獲取了3847.5g的大棗、3439g的陳皮、3344g的人參、3106.5g的甘草及2888g的黃芩。對此，進行一次研磨的重量為200g，各個一味製劑分別實施7次研磨。通過使用硬度計（美國，Copley Scientific，TBF1000型硬度計（Hardness Tester Model TBF1000））來測定經篩選後選擇的大小的球形微丸的硬度，負荷感測器（Load Cell）以0.2mm/sec的速度測定破裂力（Breaking force），以kgf表示。在表19示出滾圓條件和結果，以平均值表示篩選的結果。
表19 與高糖含量材料有關的正方形-圓筒形微丸的滾圓結果
滾圓機 高糖含量材料
大棗 陳皮 人參 甘草 黃芩
研磨速度，rpm及時間 1500rpm×10 min
投入量，g/1次 200
篩選，mm g ％ g ％ g ％ g ％ g ％
1.40以上 - - - - - - - - - -
1.40～1.18 - - - - - - 112.7 56.4 103.5 51.8
1.18～1.00 104.0 52.0 97.8 48.9 110.2 55.1 75.1 37.6 87.0 43.5
1.00～0.85 82.3 41.1 88.4 44.2 80.5 40.3 4.3 2.2 1.7 0.9
0.85～0.71 3.4 1.7 5.1 2.6 1.3 0.7 2.8 1.4 1.3 0.7
0.71～0.60 1.7 0.9 2.4 1.2 0.6 0.3 - - 1.3 0.7
底盤（0.6以下） 3.9 2.0 2.5 1.3 1.7 0.9 1.5 0.8 2.2 1.1
回收的總量 195.3 97.7 196.2 98.1 194.3 97.2 196.4 98.2 197.0 98.5
生產/1次 1.18～0.85 186.3 93.1 186.2 93.1 190.7 95.4 - - - -
1.40～1.00 - - - - - - 187.8 94.0 190.5 95.3
硬度，kgf 20.3 - 19.7 - 18.2 - 18.9 - 16.4 -
如表19所示，在大棗、陳皮及人參的情況下，研磨後流體化床機中用作為種子的球形微丸的大小為1.18～0.85mm，在甘草和黃芩的情況下，研磨後流體化床機中用作為種子的球形微丸的大小為1.4～1.0mm。將1302g的大棗、1302g的陳皮、1330g的人參、1309g的甘草及1330g的黃芩製作為適合用於流體化床機的製備物，相對於投入量的生產效率在93～95％的範圍內。向流體化床機投入的球形種子的重量在1000～1300g的範圍內。
關於硬度，在西藥的情況下，通常，若以3.7～7.0kgf的壓力碎裂，視作最低水準的硬度，若普通片劑的硬度為10kgf，則視作普通適合的水準，若硬度為15～17kgf，則視作非常堅固。因此，在上述內容中測定的硬度範圍在16～20kgf的範圍內，意味著非常堅固。這種傾向是受到提取固體所包含的糖成分引起的黏連力的影響的結果。
西藥為完成品，且上述硬度水準對應足以防止因晃動或摩擦而對完成品造成損傷的適合的水準，但在本申請的情況下，所製備的種子為半成品，在之後進行的流體化床製程的流動化過程中，由於調劑液的噴霧壓力以及無數個粒子沿著上下方向進行移動所引起的持續衝擊及摩擦，因此，其硬度愈高愈適合。在實際適用的結果中，在通過下述實施的流體化床機的調劑液的覆蓋過程中，未發現摩擦及磨損引起的碎屑等的產物，完成品的表面也乾淨。相反，現有的糖球的硬度在0.85～1.58kgf的範圍內，若在1.25kgf的平均硬度水準中用作為流體化床機用種子，則存在碎裂或破裂的高度可能性。
4.2．製備包含中糖含量提取濃縮液的種子
在上述內容中篩選的中糖含量材料為蒼術、黃連、生薑、芍藥及麻黃。以下詳細說明混合種子製備用賦形劑的攪拌物的製備過程。
4.2.1．通過擠出機製備正方形-圓筒形微丸
作為礦物添加劑選擇微細粒子的沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土、滑石粉中的一種以上並使用。使用基準相對於所添加的每100g的總賦形劑的重量，包含10～20％的礦物添加劑。
作為離型劑選擇微晶纖維素（microcrystalline cellulose=MCC）、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate=SSOC）中的一種以上並使用，作為乳化劑使用蔗糖脂肪酸酯粉末。這些離型劑處於每100g的總賦形劑的78～88％水準，剩餘1～2％為乳化劑。在表20示出與賦形劑使用有關的詳細事項。
表20 製備包含中糖含量濃縮液的種子的過程中的賦形劑添加含量、賦形劑特性和各種類使用比例
  蒼術 黃連 生薑 芍藥 麻黃
賦形劑添加含量，％ 55 50 45 40 35
賦形劑配合比例，％ 礦物 20 20 15 15 10
離型劑 78 79 84 84 88
乳化劑 2 1 1 1 2
總計 100 100 100 100 100
各特性組成比例 礦物 CaCO3 ：TiO2 =1：1 3MgSiO3 ：SiO2 =1：1 MgO：CaSiO3 =1：1 TiO2 ：滑石粉=1：1 膨潤土：白陶土=1：1
離型劑 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：聚乙二醇6000=0.5：0.4：0.1 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：硬脂酸鎂=0.5：0.3：0.2 SCCO：硬脂酸鈣：環糊精=0.5：0.3：0.2 微晶纖維素：SCCO：玉米醇溶蛋白=0.5：0.3：0.2 SCCO：乳糖：環糊精=0.5：0.3：0.2
乳化劑 蔗糖脂肪酸酯=1
接著，先將所需的賦形劑良好地混合後，與濃縮液混合，並確認所配製的混合攪拌物的水分含量。舉例而言，2500g的蒼術提取物與1640g的賦形劑的混合攪拌物的水分含量經分析為27.9％。在表21示出與5種中糖含量一味製劑有關的擠出用配製物的詳細結果。以正方形-圓筒形形狀成型的製備物在常溫條件下風乾一夜後，進行通過用於製備球形微丸的滾圓機的研磨步驟。
表21 與中糖含量材料有關的擠出
- 中糖含量材料
蒼術 黃連 生薑 芍藥 麻黃
材料混合條件 濃縮液，g 2500 3000 2500 2500 3000
賦形劑，g 1640 1670 1260 1135 1040
水分測定 攪拌物的水分含量，％ 27.9 28.5 25.5 21.9 26.4
種子條件（以提取固體為基準） 提取固體含量，％ 45.1 50.0 55.0 60.0 65.0
賦形劑含量，％ 54.9 50.0 45.0 40.0 35.0
擠壓條件 擠出機壓模模具 直徑，mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
壓模長度，cm 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
螺旋速度，rpm 50 50 50 50 50
切斷長度，mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
4.2.2．通過滾圓機製備球形微丸
將通過擠出機成型的正方形-圓筒形製備物風乾一夜後，獲取了3920g的蒼術、4435g的黃連、3550g的生薑、3465g的芍藥及3835g的麻黃。對此，進行一次研磨的重量為200g，各個一味製劑分別實施7次研磨。通過硬度計（美國，Copley Scientific，TBF1000型硬度計（Hardness Tester Model TBF1000））來測定經篩選後在流體化床機使用的球形微丸的硬度，負荷感測器以0.2mm/sec的速度測定破裂力，以kgf表示。在表22示出滾圓條件和結果，以平均值表示篩選的結果。
表22 與中糖含量材料有關的正方形-圓筒形微丸的滾圓結果
滾圓機 中糖含量材料
蒼術 黃連 生薑 芍藥 麻黃
研磨速度，rpm及時間 1500rpm×10min
投入量，g/1次 200
篩選，mm g ％ g ％ g ％ g ％ g ％
1.40以上 - - - - - - - - - -
1.40～1.18 102.0 51.0 110.4 55.2 97.4 48.7 108.0 54.0 114.0 57.0
1.18～1.00 83.7 41.9 78.8 39.4 85.0 42.5 77.9 39.0 78.0 39.0
1.00～0.85 5.2 2.6 3.8 1.9 4.4 2.2 6.3 3.2 1.9 1.0
0.85～0.71 2.8 1.4 1.8 0.9 2.6 1.3 1.7 0.9 2.1 1.1
0.71～0.60 - - - - 2.3 1.2 - - - -
底盤（0.6以下） 2.4 1.2 2.6 1.3 3.2 1.6 2.1 1.1 1.4 0.7
總量 196.1 98.1 197.4 98.7 194.9 97.5 196.0 98.0 197.4 98.7
生產/1次 1.40～1.00 185.7 92.9 189.2 94.6 182.4 91.2 185.9 93.0 192.0 96.0
硬度，kgf 17.7 - 16.1 - 18.8 - 18.3 - 17.6 -
如表22所示，在中糖含量一味製劑的情況下，研磨後流體化床機中用作為種子的球形微丸的大小均為1.40～1.00mm。適合規格的大小的製備量如下，即，蒼術為1300g、黃連為1325g、生薑為1275g、芍藥為1300g及麻黃為1345g，且以投入量為基準，規格品的生產效率在91～96％的範圍內。並且，在具有所選擇的大小的球形微丸中，所測定的硬度範圍也在與高糖含量一味製劑種子相似的範圍內。
4.3．製備包含低糖含量提取濃縮液的種子
在上述內容中篩選的低糖含量材料為半夏、肉桂、枳實、柴胡及厚朴。以下詳細說明混合種子製備用賦形劑的攪拌物的製備過程。
4.3.1．通過擠出機製備正方形-圓筒形微丸
作為礦物添加劑選擇微細粒子的沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土、滑石粉中的一種以上並使用。使用基準相對於所添加的每100g的總賦形劑的重量，包含5～15％的礦物添加劑。
作為離型劑選擇微晶纖維素（microcrystalline cellulose=MCC）、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate=SSOC）中的2種以上並使用，作為乳化劑使用蔗糖脂肪酸酯粉末。離型劑處於每100g的總賦形劑的83～94％水準，剩餘1～2％為乳化劑。在表23示出與賦形劑使用有關的詳細事項。
表23 製備包含低糖含量濃縮液的種子的過程中的賦形劑添加含量、賦形劑特性和各種類使用比例
  半夏 肉桂 枳實 柴胡 厚朴
賦形劑添加含量，％ 50 45 40 35 30
賦形劑配合比例，％ 礦物 5 10 10 15 15
離型劑 94 89 88 83 84
乳化劑 1 1 2 2 1
總計 100 100 100 100 100
各特性組成比例 礦物 CaCO3 ：TiO2 =1：1 3MgSiO3 ：SiO2 =1：1 MgO：CaSiO3 =1：1 TiO2 ：滑石粉=1：1 膨潤土：白陶土=1：1
離型劑 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：聚乙二醇6000=0.5：0.4：0.1 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：硬脂酸鎂=0.5：0.3：0.2 SCCO：硬脂酸鈣：環糊精=0.5：0.3：0.2 微晶纖維素：SCCO：玉米醇溶蛋白=0.5：0.3：0.2 SCCO：乳糖：環糊精=0.5：0.3：0.2
乳化劑 蔗糖脂肪酸酯=1
先將所需的賦形劑良好地混合後，與濃縮液混合，並確認所配製的混合攪拌物的水分含量。舉例而言，4000g的半夏提取物與2420g的賦形劑的混合攪拌物的水分含量經分析為24.6％。在表24示出與5種低糖含量一味製劑有關的擠出用配製物的詳細結果。以正方形-圓筒形形狀成型的製備物在常溫條件下風乾一夜後，進行通過用於製備球形微丸的滾圓機的研磨步驟。
表24 與低糖含量材料有關的擠出
- 低糖含量材料
半夏 肉桂 枳實 柴胡 厚朴
材料混合條件 濃縮液，g 4000 4000 4000 5000 4000
賦形劑，g 2420 1860 1570 1760 1205
水分測定 攪拌物的水分含量，％ 24.6 29.7 29.5 25.7 23.0
種子條件（以提取固體為基準） 提取固體含量，％ 50.0 54.9 60.0 65.0 69.9
賦形劑含量，％ 50.0 45.1 40.0 35.0 30.1
擠壓條件 擠出機壓模 直徑，mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
壓模長度，cm 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
螺旋速度，rpm 60 60 60 60 60
切斷長度，mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
4.3.2．通過滾圓機製備球形微丸
將通過擠出機成型的正方形-圓筒形製備物風乾一夜後，獲取了6100g的半夏、5560g的肉桂、5285g的枳實、6415g的柴胡及5055g的厚朴。對此，進行一次研磨的重量為200g，各個一味製劑分別實施7次研磨。通過使用硬度計（美國，Copley Scientific，Hardness Tester Model TBF1000）來測定經篩選後在流體化床機使用的球形微丸的硬度，負荷感測器以0.2mm/sec的速度測定破裂力，並以kgf表示。在表25示出滾圓條件和結果，以平均值表示篩選的結果。
表25 與低糖含量材料有關的正方形-圓筒形微丸的滾圓結果
滾圓機 低糖含量材料
半夏 肉桂 枳實 柴胡 厚朴
研磨速度，rpm及時間 1500rpm×10min
投入量，g/1次 200
篩選，mm g ％ g ％ g ％ g ％ g ％
1.40以上 - - - - - - - - - -
1.40～1.18 105.8 52.9 95.3 47.7 102.3 51.2 114.0 57.0 107.6 53.8
1.18～1.00 83.0 41.5 84.4 42.2 82.6 41.3 75.4 37.7 81.4 40.7
1.00～0.85 4.3 2.2 6.5 3.3 5.8 2.9 3.2 1.6 3.7 1.9
0.85～0.71 2.1 1.1 2.8 1.4 1.5 0.8 2.4 1.2 1.3 0.7
0.71～0.60 - - 1.8 0.9 1.3 0.7 - - - -
底盤（0.6以下） 1.8 0.9 2.7 1.4 2.5 1.3 2.3 1.2 1.5 0.8
總量 197.0 98.5 193.5 96.8 196.0 98.0 197.3 98.7 195.5 97.8
生產/1次 1.40～1.00 188.8 94.4 179.7 89.9 184.9 92.5 189.4 94.7 189.0 94.5
硬度，kgf 16.4 - 15.1 - 16.2 - 15.3 - 15.8 -
如表25所示，在低糖含量一味製劑的情況下，研磨後在流體化床機用作為種子的球形微丸的大小均為1.40～1.00mm。適合規格的大小的製備量如下，即，半夏為1320g、肉桂為1255g、枳實為1295g、柴胡為1325g及厚朴為1320g，且以投入量為基準，規格品的生產效率在89～95％的範圍內，即，半夏為94.3％、肉桂為89.6％、枳實為92.5％、柴胡為94.6％及厚朴為94.3％。並且，在具有所選擇的大小的球形微丸中，所測定的硬度範圍比高糖含量一味製劑種子及中糖含量一味製劑種子較低。
4.4．製備包含複合湯劑提取濃縮液的種子
如表16的整體種子製備條件所示，以與一味製劑種子的製備條件相同的方式實施包含複合湯劑濃縮液的種子的製備。將九味羌活湯、麻黃湯、桃仁承氣湯用作為代表各個糖含量的複合湯劑。
4.4.1．通過擠出機製備正方形-圓筒形微丸
作為礦物添加劑選擇微細粒子的沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土、滑石粉中的一種以上並使用。礦物添加劑種類和使用範圍與一味製劑相同，即，相對於所添加的100g的總賦形劑的重量，對於高糖含量複合劑包含15～25％的礦物添加劑、對於中糖含量複合劑包含10～20％的礦物添加劑及對於低糖含量複合劑包含5～15％的礦物添加劑。
作為離型劑選擇微晶纖維素（microcrystalline cellulose=MCC）、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉末、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉（Starch sodium octenyl Succinate=SSOC）中的一種以上並使用，作為乳化劑使用蔗糖脂肪酸酯粉末。在表26示出與賦形劑使用有關的詳細事項。
表26 製備包含複合湯劑濃縮液的種子的過程中的賦形劑添加含量、賦形劑特性和各種類使用比例
  高糖含量複合劑 中糖含量複合劑 低糖含量複合劑
九味羌活湯 麻黃湯 桃仁承氣湯
賦形劑添加含量，％ 45 35 30
賦形劑配合比例，％ 礦物 20 15 10
離型劑 78 83 88
乳化劑 2 2 2
總計 100 100 100
各特性組成比例 礦物 CaCO3 ：TiO2 =1：1 3MgSiO3 ：SiO2 =1：1 MgO：CaSiO3 =1：1
離型劑 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：聚乙二醇6000=0.5：0.4：0.1 微晶纖維素：辛烯基琥珀酸澱粉鈉：硬脂酸鎂=0.5：0.3：0.2 SCCO：硬脂酸鈣：CD=0.5：0.3：0.2
乳化劑 蔗糖脂肪酸酯=1
先將所需的賦形劑良好地混合後，與濃縮液混合，並確認所配製的混合攪拌物的水分含量。舉例而言，3000g的九味羌活湯提取物和1450g的賦形劑的混合攪拌物的水分含量經分析為27.7％。在表27示出與剩餘其他2種複合湯劑擠出用配製物有關的詳細結果。以正方形-圓筒形形狀成型的製備物在常溫條件下風乾一夜後，進行通過用於製備球形微丸的滾圓機的研磨步驟。
表27 與複合湯劑用種子製備有關的擠出條件
區分 高糖含量複合劑 中糖含量複合劑 低糖含量複合劑
九味羌活湯 麻黃湯 桃仁承氣湯
材料混合條件 濃縮液，g 3000 4000 4000
賦形劑，g 1450 1300 1105
水分測定 攪拌物的水分含量，％ 27.7 30.0 27.8
種子條件（以提取固體為基準） 提取固體含量，％ 54.9 64.9 70.0
賦形劑含量，％ 45.1 35.1 30.0
擠壓條件 擠出機壓模 直徑，mm 1.2 1.5 1.5
壓模長度，cm 1.5 2.0 2.0
螺旋速度，rpm 40 50 60
切斷長度，mm 1.2 1.5 1.5
4.4.2．通過滾圓機製備球形微丸
將通過擠出機成型的正方形-圓筒形製備物風乾一夜後，獲取了4190g的九味羌活湯、5045g的麻黃湯及4770g的桃仁承氣湯。對此，進行一次研磨的重量為200g，各個一味製劑分別實施7次研磨。通過使用硬度計（美國，Copley Scientific，TBF1000型硬度計（Hardness Tester Model TBF1000））來測定經篩選後在流體化床機使用的球形微丸的硬度，負荷感測器以0.2mm/sec的速度測定破裂力，以kgf表示。在表28示出滾圓條件和結果，以平均值表示篩選的結果。
表28 與複合劑有關的正方形-圓筒形微丸的滾圓結果
滾圓機 複合製劑（高糖含量、中糖含量及低糖含量）
九味羌活湯 麻黃湯 桃仁承氣湯
研磨速度，rpm及時間 1500rpm×10min
投入量，g 200 200 200
篩選，mm g ％ g ％ g ％
1.40以上 - - - - - -
1.40～1.18 - - 105.3 52.7 112.3 56.2
1.18～1.00 126.4 63.2 85.0 42.5 78.5 39.3
1.00～0.85 65.3 32.7 2.2 1.1 3.4 1.7
0.85～0.71 2.6 1.3 1.3 0.7 1.7 0.9
0.71～0.60 - - - - - -
底盤（0.6以下） 3.4 1.7 2.8 1.4 2.6 1.3
總量 197.7 98.9 196.6 98.3 198.5 99.3
生產/1次 1.18～0.85 191.7 95.9 - - - -
1.40～1.00 - - 190.3 95.2 190.8 95.4
硬度，kgf 18.3 - 17.7 - 15.4 -
如表28所示，研磨後在流體化床機中用作為種子的球形微丸的大小如下，即，九味羌活湯為1.18～0.85mm，麻黃湯和桃仁承氣湯為1.40～1.00mm。適合規格的大小的製備量如下，即，九味羌活湯種子為1340g，麻黃湯和桃仁承氣湯的種子分別為1330g及1335g。以投入量為基準，規格品的生產效率為95％，與上述種子相似。並且，在具有所選擇的大小的球形微丸中，所測定的硬度在作為低糖含量提取物的桃仁承氣湯製劑中更低。
實施例5．在使用種子的流體化床機中覆蓋濃縮液
在製備最終劑型的過程中，在流體化床製程可使最終產物表面平滑，使最終產物成為好看的球形，但是，基本製程消耗時間長且具有以下問題，例如，若糖含量高，則使添加添加劑的噴霧液的製備時間及噴霧時間變長，因此先前覆蓋的成分集中在表面，造成粒子之間附著。再者，通過擠出和研磨而成的劑型比流體化床製程簡單，但是形狀和表面不好看。因此，在本申請中，在擠出和研磨過程中包含盡可能多的提取固體，在流體化床機過程中，使用盡可能少的量或適合的量的提取固體。
由此，按照提取物的特性分類，並設定包含於最終劑型的提取固體含量的範圍，以此為基準進行實驗，之後再次調節所設定的範圍。
在流體化床設備中，濃縮液的覆蓋過程以下述順序實施。即，在上述實施例中，考慮所準備的流體化床機用提取濃縮液的特性來選擇最優賦形劑並確定添加量，並一同添加另行準備的精油膠囊來製備噴霧用調劑液。在流體化床機覆蓋過程中，若將調劑液噴霧，則水分蒸發，若將糖成分濃縮，則黏結性急劇增加，造成在微丸粒子之間產生凝聚現象（形成凝聚塊）。因此，所噴霧的調劑液需要具有適當的黏度和黏結力，需在粒子表面具有均等的鋪展性，需要可通過降低糖成分的黏結力來防止凝聚性的特性。因此，本發明為了增加提取固體含量，在種子製備用濃縮液中，通過增加濃縮程度來使所製備的種子包含的提取固體維持高含量，相反，根據中藥材的特性將用於流體化床機用的提取濃縮液中固體含量與糖度含量進行不同的調節以具有較低水準。此外，在流體化床製程中，向覆蓋用提取濃縮液添加的賦形劑的範圍分別設定為10～15％、5～10％及3～8％（表29），控制所使用的賦形劑的種類和添加量（表31）以達成迅速進行乾燥，將溶液濃縮以免具有由糖成分引起的過多的黏結力。並且，在流體化床製程中，將提取固體的含量增加至20～25％的範圍內（表29），以迅速製備包含最終所需之提取固體的球形微丸。
在表29簡要示出通過流體化床製程的最終球形微丸的製備條件。但是，在作為低糖含量材料的半夏的情況下，流體化床機用濃縮液的糖度設定為10～15的範圍內。
表29 通過流體化床製程的最終球形微丸的製備條件
區分 一味製劑及複合製劑
高 中 低
種子提取固體含量，％ 35～55 45～65 50～70
流體化床機用濃縮液，糖度（白利糖度） 15～35 25～45 20～35
賦形劑添加水準，％ 10～15 5～10 3～8
流體化床製程提取固體增加量，％ 20～25 20～25 20～25
最終微丸提取固體含量％ 55～80 60～90 70～95
並且，在表3概括流體化床設備的運轉條件。在表30中，最終覆蓋步驟意味著溶解於乙醇的乙基纖維素（Ethyl Cellulose，EC）或蟲膠（Shellac）的覆蓋步驟。
表30 完成品生產能力5kg/Batch的底噴流體化床機運轉條件
區分 運行及初始步驟（運行後的60分鐘以內） 穩定化持續及生長步驟 最終覆蓋步驟
調劑液噴霧，ml/hr 高糖含量 100～400 400～700 -
中糖含量 300～800 800～1500 -
低糖含量 600～1000 1000～2500 -
產品溫度，℃ 60～70 70～85 40～45
噴霧壓力，kg/cm2 1.5～2.0 2.0～4.0 2.0～2.5
最終覆蓋用調劑液，ml/hr - - 500～1000
隔板柱間隙，cm 1.0～2.0 2.0～4.0 4.0
*分區列=分區列=沃爾斯特管
在流體化床機中，在製備噴霧用調劑液的過程中，通常使用多種添加劑，在本發明中，限定為通過預備實驗選擇的添加劑。作為選擇的添加劑，使用沉澱碳酸鈣、硬脂酸鎂及聚乙二醇6000的混合物、羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖及糯米澱粉的混合物、辛烯基琥珀酸澱粉鈉，作為乳化劑使用蔗糖脂肪酸酯，在表31示出與混合有關的事項。賦形劑的添加水準如下，即，以流體化床機用濃縮液的提取固體為基準，高糖含量以10～15％的範圍添加賦形劑，中糖含量以5～10％的範圍添加賦形劑，低糖含量以3～8％的範圍添加賦形劑。
表31 流體化床機用調劑液的賦形劑添加水準及各種類混合比例
區分 高 中 低
總賦形劑添加水準，％（以濃縮液提取固體為基準） 10～15 5～10 3～8
各賦形劑種類的比例，％ 沉澱CaCO3 ：硬脂酸鎂：聚乙二醇6000=50：30：20 40～50 15～25 5～15
羥丙基甲基纖維素：普魯蘭多糖：糯米澱粉=60：20：20 5～15 25～35 50～70
辛烯基琥珀酸澱粉鈉 35～45 35～45 35～45
乳化劑（蔗糖脂肪酸酯） 2～8 2～8 2～8
總計，％ 100 100 100
並且，所完成的球形微丸的最終外部覆蓋使用乙基纖維素或蟲膠，所使用的水準如下，即，以向流體化床機投入的種子重量與噴霧的調劑液乾燥物重量的總重量為基準，使用2％的覆蓋劑。
利用高效液相層析儀（UPLC；Waters ACQUITYTM ultra performance LC system，美國（USA））分析最終完成的各個球形微丸包含的指標成分含量，光電二極體陣列探測器（Waters ACQUITYTM photodiode array detector，PDA）及根據指標成分的208～345nm的檢測波長、管柱使用Waters ACQUITYTM BEH C18（十八烷基矽凝膠（Octadecylsilca gel））管柱（colum）（1.7μm，2.1×100），軟體使用Empower。
5.1．高糖含量一味製劑
作為在上述內容中製備的高糖含量一味製劑，向流體化床機分別投入1000g的包含大棗、陳皮、人參、甘草及黃芩的提取物的種子，根據最終完成的球形微丸所包含的提取固體水準，添加所需的流體化床機用濃縮液和所需的添加劑來製備均質化的調劑液。當製備流體化床機噴霧用調劑液時添加的賦形劑水準與比例如表31及表32所示，在高糖含量的情況下，在10～15％的範圍內，大棗為15％、陳皮為12％、人參、甘草及黃芩為10％。
並且，在依據表30之流體化床機運轉條件完成的球形微丸中所包含之提取固體含量與指標成分含量在表32中以製劑表示。並且，圖7示出透明硬質膠囊填充有在各情況下完成的形狀。
因此，用於完成球形微丸的最終步驟係為了在流體化床機使用而在種子的表面覆蓋在上述內容中準備的流體化床機噴霧用提取濃縮液的過程，在下述表32示出流體化床機覆蓋用濃縮液使用量。作為一實施例，詳細說明包含製備為高糖含量一味製劑種子的大棗提取固體的種子的流體化床機覆蓋過程。
①向底噴方式的流體化床機投入1000g的大棗種子。
②準備3500g的在上述內容中準備的固體含量18.7％的提取濃縮液用於流體化床機覆蓋。其中，包含654.5g的固體。
③準備相對於654.5g的固體，占15％重量的添加劑。添加劑種類和相互比例如表31所公開。即，98.2g的添加劑包含1）45％的以50：30：20的比例混合沉澱CaCO3 ：硬脂酸鎂：聚乙二醇6000而成的添加劑、2）10％的以60：20：20比例混合羥丙基甲基纖維素：普魯蘭多糖：糯米澱粉而成的添加劑、3）40％的辛烯基琥珀酸澱粉鈉及4）5％的蔗糖脂肪酸酯，即，將包含分別為45％、10％、40％及5％的4種添加劑的98.2g的添加劑與濃縮液混合以製備均質液。
④接著，如表30所示，流體化床機運轉條件通過調節並逐漸上升噴霧壓力、噴霧量、底板（Bottom Plate）與隔牆柱（Partition column）之間的間隙（Gap）及流動室溫度（產品溫度），同時，在種子表面覆蓋濃縮液。
⑤若所配製的濃縮液的覆蓋完成，則流動室溫度降低至40℃，測得35g的乙基纖維素，相當於所計算的總固體重量的2％重量，即，1000g的種子、654.5g的濃縮液提取固體、98.2g的添加劑的總重量1752.7g。將以酒精作為溶劑溶解乙基纖維素而獲得之1％乙基纖維素溶液噴霧以覆蓋種子，從而完成球形微丸。
⑥分析所完成的球形微丸的指標成分。在大棗的情況下，沒有特別明示的指標成分，測定總糖含量，利用高效液相層析儀分析與另一一味製劑相對應的成分。作為使用的一味製劑原料，所分析的大棗的總糖含量為65％、陳皮的橙皮苷含量為4.0％、人參的人參皂苷（Rg1+Rb1）為0.3％、甘草的甘草酸為2.5％及黃芩的指標成分（黃芩苷+黃芩素+漢黃芩素）為10％。並且，在表32示出所完成的球形微丸包含的指標成分含量。
剩餘一味製劑及複合製劑也以與之相應的方法實施。以下，依次示出與球形微丸有關的製備結果及圖式。以流體化床製程完成後獲取的實際重量基準算出流體化床製程完成後獲取的實際球形微丸包含的提取固體含量或包含於提取固體含量的精油量的總比例。
表32 與5種高糖含量一味製劑有關的球形微丸製備結果
大棗
種子製備 種子，g 1000 提取固體（34.7％）347g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 654.5 3500g使用×提取固體18.7％
噴霧液添加賦形劑，g 98.2 提取固體654.5g×15％
最終覆蓋劑（EC），g 35 1000+654.5+98.2=1752.7g的2％
球形微丸生產量，g 1775 1000+654.5+98.2+35=1787.2g
指標成分分析 提取固體含量，％ 56.4 （347+654.5）/1775×100=56.4
指標成分含量，mg/g 378.7 總糖
陳皮
種子製備 種子，g 1000 提取固體（40.0％）=400g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 682 提取固體28.9％×2360g使用
噴霧液添加賦形劑，g 82 提取固體（682）×12％
最終覆蓋劑（EC），g 35.3 1000+682+82=1764的2％使用
球形微丸生產量，g 1785 1000+682+82+35.3=1799.3g
指標成分分析 提取固體含量，％ 60.6 （400+682）/1785×100=60.0％
指標成分含量，mg/g 23.113 橙皮苷
人參
種子製備 種子，g 1000 提取固體（45.1％）=451g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 850 提取固體37.1％×2290g使用
噴霧液添加賦形劑，g 85 提取固體（850）×10％
最終覆蓋劑（蟲膠（Shellac）），g 38.7 1000+850+85=1935的2％使用
球形微丸生產量，g 1960 1000+850+85+38.7=1973.7g
指標成分分析 提取固體含量，％ 66.4 （451+850）/1960×100=66.4％
指標成分含量，mg/g 2.837 人參皂苷Rb1+Rg1
甘草
種子製備 種子，g 1000 提取固體（50.1％）=501g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 1038 提取固體34.6％×3000g使用
噴霧液添加賦形劑，g 103.8 提取固體（1038）×10％
最終覆蓋劑（EC），g 42.8 1000+1038+103.8=2141.8的2％使用
球形微丸生產量，g 2180 1000+1038+103.8+42.8=2184.6g
指標成分分析 提取固體含量，％ 70.6 （501+1038）/2180×100=70.6％
指標成分含量，mg/g 18.709 甘草酸
黃芩
種子製備 種子，g 1000 提取固體（55.0％）=550g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 1474 提取固體26.8％×5500g使用
噴霧液添加賦形劑，g 147.4 提取固體1474×10％=147.4
最終覆蓋劑，g 52.4 1000+1474+147.4=2621.4的2％使用
球形微丸生產量，g 2670 1000+1474+147.4+52.4=2673.8
指標成分分析 提取固體含量，％ 75.8 （550+1474）/2670×100=75.8％
指標成分含量，mg/g 65.001 黃芩苷+黃芩素+漢黃芩素
5.2．中糖含量一味製劑
作為在上述內容中製備的中糖含量一味製劑，向流體化床機分別投入1000～1300g的包含蒼術、黃連、生薑、芍藥及麻黃的提取物的種子，根據最終完成的球形微丸所包含的提取固體水準，添加所需的流體化床機用濃縮液和所需的添加劑來製備均質化的調劑液。當製備流體化床機噴霧用調劑液時添加的賦形劑水準與比例如表31和表33所示，在中糖含量的情況下，在5～10％的範圍內，蒼術為10％、黃連為6％、生薑為8％、芍藥為7％及麻黃為5％。作為使用的一味製劑原料，所分析的蒼術的蒼術呋喃烴含量為0.15％、黃連的小檗鹼含量為4.2％、生薑的6-薑酚為0.4％、芍藥的芍藥內酯苷及芍藥苷含量為2.5％以及麻黃的麻黃鹼含量為1.51％。並且，在表33示出所完成的球形微丸包含的指標成分含量。
在蒼術的情況下，透過將上述製備之精油封裝漿料242g添加於調劑液以使用蒼術，測定其他藥材的水分含量。並且，將所使用的精油設定為100％被封裝，計算向流體化床機用調劑液添加的漿料包含的精油含量，並在表33的蒼術微丸製備事項詳細標記。
並且，在依據表30之流體化床機運轉條件完成的球形微丸中所包含之提取固體含量和指標成分含量在下述表33中以製劑表示。並且，圖8示出透明硬質膠囊填充有在各情況下完成的形狀。
表33 與5種中糖含量一味製劑有關的球形微丸製備結果
蒼術
種子製備 種子，g 1300 提取固體（45.1％）=586.3g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體份，g 1058.4 提取固體37.8％×2800g使用
*精油膠囊乾燥物，g 197.2 *242×乾燥物81.5％=197.2g（*精油含量：197.2×52.2=102.9g）
噴霧液添加賦形劑，g 105.8 提取固體1058.4g×10％
最終覆蓋劑，g 49.3 1300+1058.4+105.8=2464.2g的2％使用
球形微丸生產量，g 2695 1300+1058.4+105.8+197.2+49.3=2710.7g
指標成分分析 提取固體含量，％ 64.8 （586.3+1058.4+102.9）/2695×100=64.8
指標成分含量，mg/g 1，590 蒼術呋喃烴
黃連
種子製備 種子，g 1000 提取固體（50.0％）=500g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 942 提取固體31.4％×3000g使用
噴霧液添加賦形劑，g 56.5 提取固體942×6％=56.5
最終覆蓋劑，g 40 1000+942+56.5=1998.5g的2％
球形微丸生產量，g 2035 1000+942+56.5+40=2038.5
指標成分分析 提取固體含量，％ 70.9 （500+942）/2.03×100=70.9％
指標成分含量，mg/g 67.09 小檗鹼
生薑
種子製備 種子，g 1000 提取固體（55.0）=550g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 1207.5 提取固體48.3％×2500g使用
噴霧液添加賦形劑，g 96.6 提取固體207.5×8％=96.6g
最終覆蓋劑，g 46.1 1000+1207.5+96.6=2304.1g的2％
球形微丸生產量，g 2345 1000+1207.5+96.6+46.1=2350.2g
指標成分分析 提取固體含量，％ 74.9 （550+1207.5）/2345×100=74.9
指標成分含量，mg/g 4.228 6-薑酚
芍藥
種子製備 種子，g 1000 提取固體（60.0％）=600g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 1887.3 提取固體46.6％×4050g使用
噴霧液添加賦形劑，g 132 提取固體1887×7％=132g
最終覆蓋劑，g 60.4 1000+1887.3+132=3019g的2％
球形微丸生產量，g 3070 1000+1887+132+60=3079g
指標成分分析 提取固體含量，％ 81.0 （600+1887）/3070×100=81.0
指標成分含量，mg/g 30.298 芍藥內酯苷+芍藥苷
麻黃
種子製備 種子，g 1000 提取固體（65％）=650g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 2788.5 提取固體50.7％×5500g使用
噴霧液添加賦形劑，g 139.4 提取固體2788.5×5％=139.4g
最終覆蓋劑，g 78.6 1000+2788.5+139.4=3927.9g的2％
球形微丸生產量，g 4000 1000+2788.5+139.4+78.6=4006.5g
指標成分分析 提取固體含量，％ 86.0 （650+2788.5）/4000×100=86.0
指標成分含量，mg/g 28.116 麻黃鹼+偽麻黃鹼
5.3．低糖含量一味製劑
作為在上述內容中製備的低糖含量一味製劑，向流體化床機分別投入1000～1300g的包含半夏、肉桂、枳實、柴胡及厚朴的提取物的種子，根據最終完成的球形微丸所包含的提取固體水準，添加所需的流體化床機用濃縮液和所需的添加劑來製備均質化的調劑液。當製備流體化床機噴霧用調劑液時添加的賦形劑水準與比例如表31和表34所示，在 低糖含量的情況下，在3～8％的範圍內，半夏為4％、肉桂為5％、枳實為6％、柴胡為8％及厚朴為3％。作為最終覆蓋劑的蟲膠均相同地使用2％的含量。作為所使用的一味製劑原料，所分析的半夏的腺嘌呤含量為0.006％、肉桂的肉桂酸含量為0.04％、枳實的枳屬甙和柚皮苷為3.2％、柴胡的柴胡皂甙a含量為0.4％以及厚朴的厚朴酚與和厚朴酚含量為1.5％。並且，在表34示出所完成的球形微丸包含的指標成分含量。
在肉桂的情況下，透過將上述製備之精油封裝漿料320g添加於調劑液以使用肉桂，測定其他藥材的的水分含量。並且，將所使用的精油設定為100％被封裝，計算向流體化床機用調劑液添加的漿料包含的精油含量，並在表34的肉桂微丸製備事項詳細標記。
並且，在依據表30之流體化床機運轉條件完成的球形微丸中所包含之提取固體含量和指標成分含量在下述表34以製劑表示。並且，圖9示出透明硬質膠囊填充有在各情況下完成的形狀。
表34 與5種低糖含量一味製劑有關的球形微丸製備結果
半夏
種子製備 種子，g 1000 提取固體（50.0％）=500g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 900.3 提取固體19.7％×4570g使用
噴霧液添加賦形劑，g 36 提取固體900.0g×4％=36g
最終覆蓋劑，g 38.7 1000+900.3+36=1936.3g的2％
球形微丸生產量，g 1970 1000+900.3+36+38.7=1975g
指標成分分析 提取固體含量，％ 71.1 （500+900.3）/1970×100=71.1％
指標成分含量，mg/g 0.259 腺嘌呤
肉桂
種子製備 種子，g 1250 提取固體（54.9％）=686.3g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 1662 提取固體27.7％×6000g使用
*精油膠囊乾燥物，g 256 *320g×乾燥物80％=256g（精油含量：256g×56.6％=144.9g）
噴霧液添加賦形劑，g 83.1 提取固體1662×5％=83.1g
最終覆蓋劑，g 60 1250+1662+83.1=2995.1g的2％
球形微丸生產量，g 3285 1250+1662+83.1+256+60=3311.1g
指標成分分析 提取固體含量，％ 75.9 （686.3+1662+144.9）/3285×100=75.9％
  指標成分含量，mg/g 1.833
枳實
種子製備 種子，g 1000 提取固體（60.0％）=600g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 1830 提取固體30.5％×6000g使用
噴霧液添加賦形劑，g 109.8 提取固體1830g×6％=109.8g
最終覆蓋劑，g 58.8 1000+1830+109.8=2939.8g的2％
球形微丸生產量，g 2995 1000+1830+109.8+58.8=2998.6g
指標成分分析 提取固體含量，％ 81.1 （600+1830）/2995×100=81.1％
指標成分含量，mg/g 118.68 枳屬甙+柚皮苷
柴胡
種子製備 種子，g 1000 提取固體（65.0）=650g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 2737 提取固體39.1％×7000g使用
噴霧液添加賦形劑，g 219 提取固體2737g×8％=219g
最終覆蓋劑，g 79.1 1000+2737+219=3956g的2％
球形微丸生產量，g 4030 1000+2737+219+79.1=4035.1g
指標成分分析 提取固體含量，％ 84.0 （650+2737）/4030×100=84.0％
指標成分含量，mg/g 10.332 柴胡皂苷a
厚朴
種子製備 種子，g 1000 提取固體（69.9％）=699
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 4756 提取固體32.8％×14，500g使用
噴霧液添加賦形劑，g 142.7 提取固體4756g×3％=142.7
最終覆蓋劑，g 118.0 1000+4756+142.7=5898.7g的2％
球形微丸生產量，g 6010 1000+4756+142.7+118=6016.7g
指標成分分析 提取固體含量，％ 90.8 （699+4756）/6010×100=90.8
指標成分含量，mg/g 109.81 厚朴酚+和厚朴酚
5.4．複合湯劑
與複合湯劑有關的最終球形微丸製備也以與上述一味製劑中實施的條件相同的條件實施。在流體化床機中，向在上述內容中製備的包含作為高糖含量複合劑的九味羌活湯、作為中糖含量複合劑的麻黃湯及作為低糖含量複合劑的桃仁承氣湯的提取物的種子分別覆蓋各個提取固體濃縮液，來增加提取固體含量。
向流體化床機分別投入1000～1300g的種子，根據最終完成的球形微丸所包含的提取固體水準，添加所需的流體化床機用濃縮液和所需的添加劑來製備均質化的調劑液。當製備流體化床機噴霧用調劑液時添加的賦形劑水準與比例如表29表31，及實際使用量如表35，在高糖含量複合劑的情況下，賦形劑在10～15％的範圍內，向流體化床機用準備的九味羌活湯濃縮液添加12％，在中糖含量複合劑的情況下，賦形劑在5～10％的範圍內，向所準備的麻黃湯濃縮液添加8％，在低糖含量複合劑的情況下，賦形劑在3～8％的範圍內，向所準備的桃仁承氣湯提取濃縮液添加5％。
在九味羌活湯的情況下，透過將上述製備之精油封裝漿料125g添加於調劑液以使用九味羌活湯，測定其他藥材的水分含量。並且，將所使用的精油設定為100％封裝，計算向流體化床機用調劑液添加的漿料包含的精油含量，並在表35的微丸製備事項詳細標記。
並且，在依據表30之流體化床機運轉條件完成的球形微丸中所包含之提取固體含量和指標成分含量在下述表35中以製劑表示。並且，圖10示出透明硬質膠囊填充有在各情況下完成的形狀。
表35 與3種複合湯劑有關的球形微丸製備結果
九味羌活湯
種子製備 種子，g 1300 提取固體（54.9％）=713.7g
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 2085 提取固體27.8％×7500g使用
*精油膠囊乾燥物，g 86.9 *125g×乾燥物69.5％=86.9g（精油含量：86.9g×20.5％=17.8g）
噴霧液添加賦形劑，g 250.2 提取固體2085g×12％=250.2
最終覆蓋劑，g 72.7 1300+2085+250.2=3635.2g的2％
球形微丸生產量，g 3765 1300+2085+250.2+86.9+72.7=3794.8g
流體化床機用提取濃縮液固體，g 2085 提取固體27.8％×7500g使用
提取固體含量，％ 74.8 （713.7+2085+17.8）/3765×100=74.8
麻黃湯
種子製備 種子，g 1000 提取固體（64.9％）=649
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 3144.5 提取固體33.1％×9，500g使用
噴霧液添加賦形劑，g 251.6 提取固體3144.5g×8％=251.6
最終覆蓋劑，g 87.9 1000+3144.5+251.6=4396.1g的2％
球形微丸生產量，g 4480 1000+3144.5+251.6+87.9=4484g
指標成分分析 提取固體含量，％ 84.7 （649+3144.5）/4480×100=84.7
指標成分含量，mg/g 14.254 總麻黃鹼
桃仁承氣湯
種子製備 種子，g 1000 提取固體（70.0％）=700
流體化床製程 流體化床機用提取濃縮液固體，g 5180 提取固體25.9％×20000g使用
噴霧液添加賦形劑，g 259 提取固體5180g×5％=259
最終覆蓋劑，g 128.8 1000+5180+259=6439g的2％
球形微丸生產量，g 6550 1000+5180+259+128.8=6567.8g
提取固體含量，％ 89.8 （700+5180）/6550×100=89.8
實施例6. 使用完成的一味製劑的處方及加味處方利用方法
可利用在上述內容中製備的15種一味製劑容易構成平胃散、半夏瀉心湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、厚朴湯及理中湯的處方。同時，可監測使用本申請的一味製劑的混合製劑所包含的多種指標成分的含量。在表36至表41例示與通過使用在上述內容中製備的一味製劑來構成的混合製劑有關的結果。在表36至表41中，“乾提取物”為提取固體，在韓國藥典的中醫健康保險基準處方引用其，意味著沒有賦形劑的乾提取物。因此，為了便於比較，以50％的現有的常規賦形劑添加量為基準，標記1次量。
表36 使用一味製劑的處方（平胃散）
  蒼術 陳皮 厚朴 甘草 生薑 大棗 1次 *
乾提取物，g 1.800 1.050 0.188 0.380 0.053 0.728 4.199 8.398
製劑的提取含量，％ 64.7 60.6 90.8 70.6 74.9 56.4    
相應的製劑重量，g 2.782 1.733 0.207 0.538 0.071 1.291 6.622  
指標成分名 蒼術呋喃烴 橙皮苷 厚朴酚 甘草酸 薑辣素 總糖    
指標成分含量，mg/g製劑重量 4.663 40.055 22.731 10.065 0.300 488.90    
*添加的賦形劑平均50％包含基準1次
表37 使用一味製劑的處方（半夏瀉心湯）
  半夏 黃芩 人參 甘草 生薑 黃連 大棗 1次 *
乾提取物，g 1.148 1.575 0.844 0.951 0.525 0.210 0.259 5.512 11.024
製劑的提取含量，％ 71.1 75.8 66.4 70.6 74.9 70.9 56.4    
製劑重量，g 1.615 2.078 1.271 1.347 0.701 0.296 0.459 7.767  
指標成分名 腺嘌呤 黃芩苷等 人參皂苷 甘草酸 薑辣素 小檗鹼 總糖    
指標成分含量，mg/g製劑重量 0.418 135.07 3.606 25.201 2.964 19.859 173.82    
表38 使用一味製劑的處方（小柴胡湯）
  柴胡 黃芩 人參 半夏 甘草 生薑 大棗 1次 *
乾提取物，g 1.159 2.100 0.563 0.574 0.317 0.053 0.728 5.494 10.988
製劑的提取含量，％ 84.0 75.8 66.4 71.1 70.6 74.9 56.4    
製劑重量，g 1.380 2.770 0.848 0.807 0.449 0.071 1.291 7.616  
指標成分名 柴胡皂苷 黃芩苷等 人參皂苷 腺嘌呤 甘草酸 薑辣素 總糖    
指標成分含量，mg/g製劑重量 14.258 180.053 2.406 0.209 8.400 0.300 488.90    
表39 使用一味製劑的處方（柴胡桂枝湯）
  柴胡 肉桂 黃芩 人參 芍藥 半夏 甘草 生薑 大棗 1次 *
乾提取物，g 0.773 0.075 1.050 0.563 0.638 0.574 0.319 0.053 0.728 4.771 9.542
製劑的提取含量，％ 84.0 76.1 75.8 66.4 81.0 71.1 70.6 74.9 56.4    
製劑重量，g 0.920 0.099 1.385 0.848 0.788 0.807 0.452 0.071 1.291 6.661  
指標成分名 柴胡皂苷 肉桂酸 黃芩苷等 人參皂苷 芍藥內酯苷等 腺嘌呤 甘草酸 薑辣素 總糖    
指標成分含量，mg/g製劑重量 9.505 0.002 90.026 2.406 23.875 0.209 8.456 0.300 488.90    
表40 使用一味製劑的處方（厚朴湯）
  厚朴 蒼術 陳皮 甘草 半夏 枳實 生薑 大棗 1次 *
乾提取物，g 0.225 1.800 0.750 0.635 0.287 0.650 0.053 0.728 5.128 10.256
製劑的提取含量，％ 90.8 64.9 60.6 70.6 71.1 81.1 74.9 56.4    
製劑重量，g 0.248 2.773 1.238 0.899 0.404 0.801 0.071 1.291 7.725  
指標成分名 厚朴酚等 蒼術呋喃烴 橙皮苷 甘草酸 腺嘌呤 枳屬甙等 薑辣素 總糖    
指標成分含量，mg/g製劑重量 27.233 4.409 28.614 16.819 0.105 95.063 0.300 488.90    
表41 使用一味製劑的處方（理中湯）
  人參 蒼術 生薑 甘草 1次 *
乾提取物，g 1.125 1.725 1.050 0.634 4.534 9.068
製劑的提取含量，％ 66.4 64.9 74.9 70.6    
製劑重量，g 1.694 2.658 1.402 0.898 6.652  
指標成分名 人參皂苷 蒼術呋喃烴 薑辣素 甘草酸    
指標成分含量，mg/g製劑重量 4.806 4.226 5.928 16.801    
根據在表36至表41中評價的結果，在現有的一味提取散劑的情況下，若以常規賦形劑添加量的50％為基準進行比較，則在1次攝取量中，本申請的一味製劑服用重量如下，平胃散小於26.82％，半夏瀉心湯小於41.93％、小柴胡湯小於44.28％、柴胡桂枝湯小於43.25％、厚朴湯小於32.76％及理中湯小於36.32％。
在加味處方的情況下，對一味混合製劑中重要的一味製劑的重量增量2倍。例如，在平胃散的情況下，增加蒼術、陳皮及厚朴的重量；在半夏瀉心湯增的情況下，加半夏和黃芩的重量；在小柴胡湯的情況下，增加柴胡和黃芩的重量；在柴胡桂枝湯的情況下，增加柴胡、半夏及人參的重量；在厚朴湯的情況下，增加厚朴和枳實的重量。
上述“加味處方”或“加味方”係指“富含相應的指標成分”或被認為具有供給源的重量之至少一種指標成分的含量增加的不同配製物。
同時，在本申請中製備的一味製劑標記包含的指標成分含量，因此，醫生可根據患者的病症程度迅速應對。儘管在這種作為一味製劑型的利用上具有優點，但據報告，即使通常使用的藥劑也具有各種副作用。即，據報告，作為向黃連解讀湯及防風通聖散添加的一味藥材的黃芩所包含的呋喃二萜（Furano diterpenoid）成分會誘發穀胱甘肽枯竭引起的肝損傷；當高濃度及長期暴露在桂皮及肉桂時，會誘發肝毒性；作為柴胡所包含的指標成分的柴胡皂苷a成分會干擾脂質代謝；甘草成分會誘發的低鉀血症；附子的烏頭鹼（aconitin）成分會誘發的室性心律失常；作為麻黃的指標成分的麻黃鹼會誘發心律失常和心肌梗塞（J. Pharm. Soc. Korea 1998，42（4）：422～430，J. Korean Med.2017，38（3）：170-184，J. Korean Neurol. Assoc.2009，27（4）：424-427）。
因此，本申請的一味製劑具有易於準確地調節向人給藥的提取固體的含量的優點，當萬一產生副作用時，可容易掌握準確的原因並導出處理方案。
實施例7．向複合製劑添加一味製劑的處方及利用方法
7.1．與調節麻黃湯複合製劑的總麻黃鹼含量的4階段處方有關的實施例
麻黃係與肥胖治療相關且作為複合製劑或一味製劑處方在韓國用頻率很高的中藥。麻黃鹼為麻黃的指標成分，作為用於腎上腺素受體的交感神經興奮劑，發揮抑制食欲及促進熱代謝效果，因此，具有減重效果，經常用於減肥藥處方。相反，需要特別注意失眠、不安、頭疼、心悸等的副作用及心肌梗塞、心律失常及心血管疾病副作用。因此，麻黃湯係包含生物鹼成分的毒性藥材，其中作為指標成分的麻黃鹼含量需要根據患者的情況適當的微細調節。
據報告，作為肥胖治療劑的麻黃鹼的一日給藥量在20～70mg/day的範圍內，60mg以上需要多注意。在本發明中，作為複合製劑製備包含基本低含量的麻黃鹼的麻黃湯製劑，以及製備僅包含麻黃的一味製劑（表33），因此按照肥胖治療的階段容易製成麻黃鹼含量不同的4種加味方。
分析在上述表35中製備的包含球形微丸的總麻黃鹼。所使用的儀器為高效液相層析儀（HPLC）（Alliance e2695，Waters，美國（USA）），管柱（Column）為Phenomenex Kinetex C18（4.6×150mm，5um）及軟體（Software）為Empower 3（Waters，USA）。圖11示出分析麻黃湯複合製劑（表35）的麻黃鹼的層析圖。
所使用的被乾燥的麻黃的總麻黃鹼含量測定為15.05mg/g，包含於2種製劑的總麻黃鹼含量如下，即，一味製劑包含28.116mg/g（表33），麻黃複合製劑包含14.254mg/g。
表42 根據總麻黃堿提供量之包含麻黃的製劑的攝取量
區分 各個階段
階段1 階段2 階段3 階段4
各個階段給藥量，總麻黃鹼mg/day 20 30 40 50
麻黃湯複合製劑 複合製劑給藥量，g/day 1.403 1.403 1.403 1.403
總麻黃鹼提供量，mg/day 20 20 20 20
麻黃一味製劑，mg/g 一味製劑添加量，g/day - 0.356 0.711 1.067
總麻黃鹼提供量，mg/day - 10 20 30
各個階段總製劑給藥量，g/day 1.403 1.759 2.114 2.470
各個階段總麻黃鹼提供量，mg/day 20 30 40 50
如表42的結果所示，可依階段使製劑的總攝取量最小化。為了僅利用基本製備的麻黃湯複合製劑滿足4階段的總麻黃鹼的提供量，需要3.508g/day的複合製劑，若添加麻黃一味製劑，則需要2.470g/day。因此，以麻黃一味製劑為基準，減少42.02％的製劑給藥量，因此，減輕大量服用的患者的不便。此外，據Saida Ibragic等（Utilisation of a sample and fast HPLC-UV method for separation and quantification of Ephedrine alkaloids in herb of different Ephedra Species. Research & Reviews：Journal of Pharmacology and Toxicological Studies 2017，5（2）：7-10）的報告，麻黃的總麻黃鹼含量在0.4～71.9mg/g的乾燥重量的範圍內，含量範圍非常寬。因此，在所使用的原料的總麻黃鹼含量低的情況下，若僅使用麻黃湯複合製劑，則攝取量呈正比增加。
因此，對於麻黃、附子、川烏、草烏、甘遂、大戟、芫花、狼毒、天南星等，對應需要極其注意給藥量的毒性一味藥材，通過製備如上所述對應一味製劑及複合製劑來處方，則可安全地調節毒性指標成分給藥量。
7.2．九味羌活湯複合製劑與一味製劑的並用
九味羌活湯為在56種健康保險中藥製劑中佔整體處方給藥日數的6.1％、佔總藥劑費的7.0％的中醫臨床中重要處方中的一種，在多種研究報告中，確認抗炎效果、解熱及陣痛效果。
並且，九味羌活湯的構成藥材原料為5.625g的羌活、5.625g的防風、4.5g的川芎、4.5g的白芷、4.5g的蒼術、4.5g的黃芩、4.5g的生地黃、1.875g的細辛、1.875g的甘草，1次量藥材重量為37.5g。若限定上述實施例來詳細說明利用方法，則在供給複合製劑及一味製劑的醫院就診的患者的情況下，可根據病症的經過，在現場迅速領取處方藥。即，眾所周知，構成九味羌活湯的一味藥材指標成分發揮重要效果，例如，蒼術治療腿疼痛、關節痛，黃芩具有浮腫緩和效果，甘草治療咽喉疼痛。因此，醫生可輕鬆向患者提供選擇與在上述內容中製備的一味製劑相對應的一味製劑的加味處方。
在如上所述的利用方法中，作為另一方法，可利用韓國專利授權10-1681235號個人定製中藥配製系統。即，利用由內置有與在上述內容中記述的製劑有關的資訊及功效等相關的資訊程式的軟體和實際選擇、計量及包裝製劑的硬體構成的配製系統。
結果，若中醫醫生以向患者提供的處方為基準選擇多個個別一味製劑並立即配合，則可在現場立即向患者提供。同時，還可迅速應對患者就診後症狀經過所伴隨的藥物指標成分的增減。並且，所製備的一味製劑可容易添加加味方的處方製，其中即使在日常給藥的複合製劑中亦需要增加重要的藥材。因此，可準確地監測最終向患者實際提供的指標成分含量。
因此，本申請的發明可容易制定考慮包括患者的年齡、體重、整體健康狀態、性別及養生的差異、根據個人的藥物代謝速度、特定障礙或狀態的重症程度等的多種因素的處方。再者，本申請的發明提供能夠同時給予一種以上的一味製劑或處方或在處方之前或之後給予一味製劑且反之亦然的組合。
無。
圖1a為將包含澱粉的糖球及纖維素的球形微丸用作種子來製備微丸的照片。 圖1b為通過本發明的微丸製劑製備方法製備的微丸的照片。 圖2為用於種子製備的擠出物和研磨後的微丸形狀的例示圖。 圖3為在本發明的微丸製劑製備方法中使用的擠出機的擠出壓模（Die）模具部。 圖4a為示出在安裝以往的圓頂（Dome）型篩子（screen）的擠出機生產的種子及利用其製備的微丸的形狀的照片。 圖4b為示出在安裝本發明中使用的模具型擠出壓模的擠出機生產的種子及利用其製備的微丸的形狀的照片。 圖4c為示出對通過擠出孔直徑為1.5mm、1.2mm及1mm的種子進行流體化床機覆蓋後完成的最終球形微丸形狀的照片。 圖5為在完成的球形微丸的表面覆蓋顏色的照片。 圖6為通過捕集芳香性一味藥材的精油成分來獲取的漿料層的照片。 圖7為利用分類為高糖含量藥材的一味藥材製備的球形微丸的照片。 圖8為利用分類為中糖含量藥材的一味藥材製備的球形微丸的照片。 圖9為利用分類為低糖含量藥材的一味藥材製備的球形微丸的照片。 圖10為利用複合藥材製備的球形微丸的照片。 圖11為分析與麻黃湯有關的球形微丸所包含的麻黃素的層析圖結果。

Claims (19)

  1. 一種微丸製劑的製備方法，上述微丸製劑包含一味藥材或複合藥材提取物，其中，包括：步驟（a），利用上述一味藥材或複合藥材提取物製備種子用濃縮液及糖度低於上述種子用濃縮液的流體化床機覆蓋用濃縮液，上述一味藥材或複合藥材提取物由具有確認糖度的一味藥材或複合藥材而獲得；步驟（b），通過混合上述種子用濃縮液及賦形劑來成型種子；以及步驟（c），通過混合上述流體化床機覆蓋用濃縮液及上述賦形劑來向上述種子表面覆蓋。
  2. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的上述種子用濃縮液通過將上述一味藥材或複合藥材提取物濃縮至45白利糖度至65白利糖度的糖度來製備。
  3. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，上述步驟（a）的上述種子用濃縮液通過將上述一味藥材或複合藥材提取物濃縮至40白利糖度至60白利糖度的糖度來製備。
  4. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的上述種子用濃縮液通過將上述一味藥材或複合藥材提取物濃縮至30白利糖度至60白利糖度的糖度來製備。
  5. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的上述流體化床機覆蓋用濃縮液通過將上述一味藥材或複合藥材提取物濃縮至15白利糖度至35白利糖度的糖度來製備。
  6. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，上述步驟（a）的上述流體化床機覆蓋用濃縮液通過將上述一味藥材或複合藥材提取物濃縮至25白利糖度至45白利糖度的糖度來製備。
  7. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，上述步驟（a）的上述流體化床機覆蓋用濃縮液通過將上述一味藥材或複合藥材提取物濃縮至20白利糖度至35白利糖度的糖度來製備。
  8. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，上述步驟（b）包括：使上述種子用濃縮液及上述賦形劑的混合物通過擠出機並切斷擠出物的步驟；以及將切斷的上述擠出物向球形化機投入並進行研磨的步驟。
  9. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，在上述步驟（b）中，對以上述種子的總乾燥重量為基準包含35重量百分比至55重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體的上述種子用濃縮液及餘量的上述賦形劑進行混合。
  10. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，在上述步驟（b）中，對以上述種子的總乾燥重量為基準包含45重量百分比至65重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體的種上述子用濃縮液及餘量的上述賦形劑進行混合。
  11. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，在上述步驟（b）中，對以上述種子的總乾燥重量為基準包含50重量百分比至70重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體的上述種子用濃縮液及餘量的上述賦形劑進行混合。
  12. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述一味藥材或複合藥材提取物具有芳香性的情況下，還包括：獲取在提取及濃縮時揮發的精油的步驟；以及封裝上述精油的步驟。
  13. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述一味藥材或複合藥材提取物具有芳香性的情況下，將在上述步驟（c）中，將封裝具有芳香性的提取物的上述精油來獲取的獲取物還添加至上述流體化床機覆蓋用濃縮液並進行混合。
  14. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（c）之後，還包括塗敷上述種子表面的步驟。
  15. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，上述賦形劑為選自由沉澱碳酸鈣、氧化鎂、矽酸鈣、矽酸鎂、二氧化矽、二氧化鈦、膨潤土、白陶土、滑石粉、羧甲基纖維素鈣、酪蛋白、糊精、羥丙基甲基纖維素、普魯蘭多糖、微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇6000、β-環糊精粉、玉米醇溶蛋白粉末、辛烯基琥珀酸澱粉鈉及蔗糖脂肪酸酯組成的組中的至少一種。
  16. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為5.5白利糖度以上且小於10.0白利糖度的情況下，上述微丸製劑以上述微丸製劑的總乾燥重量為基準包含55重量百分比至80重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體。
  17. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為3.0白利糖度以上且小於5.5白利糖度的情況下，上述微丸製劑以上述微丸製劑的總乾燥重量為基準包含60重量百分比至90重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體。
  18. 如請求項1之微丸製劑的製備方法，其中，在上述步驟（a）中，在上述一味藥材或複合藥材的10倍數提取物的糖度為0.01白利糖度以上且小於3.0白利糖度的情況下，上述微丸製劑以上述微丸製劑的總乾燥重量為基準包含70重量百分比至95重量百分比的一味藥材或複合藥材提取固體。
  19. 一種微丸製劑，其中，包含通過請求項1至18中的任一項所述的微丸製劑的製備方法製備的一味藥材或複合藥材提取物。
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