KR102088136B1 - 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 씨드의 제조와 제조된 씨드를 피복하는 유동층 공정을 통한 펠렛 제제 제조 과정에서 약재 추출물의 특성을 당도를 기준으로 세분화하여 분류하고 이에 따른 다양한 요인들을 최적화함으로써 추출 고형물의 함량이 높으면서 생산효율이 향상된 펠렛 제제 제조 방법을 완성하였다.
본 발명의 제조방법을 이용하여 펠렛 제제를 제조하는 경우 생약 추출물의 추출고형물 함량 및 지표성분의 함량을 모니터링할 수 있으며 제조된 펠렛 제제를 조합함으로써 한약 처방전을 용이하게 구성할 수 있다. 또한, 투여되는 추출고형물의 함량을 용이하게 조절할 수 있으므로 한약 처방전에서 특정 지표성분의 함량을 높이거나 낮추어서 환자 개인의 병증 정도 및 체질에 따라 처방을 쉽게 수정하여 대응할 수 있으며, 부작용 발생시 정확한 원인의 파악 및 해결방안 도출이 용이하다는 장점이 있다.

Description

단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법{Formulation of coated pellet comprising herbal extract or multiple herbal extracts in high concentration and preparation method thereof}
본 발명은 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
한약제제란 주로 식물성 생약재를 한방원리에 따라 제조한 의약품으로 병증치료에 적합하도록 복합시켜 구성된 처방제를 의미한다. 한약제제는 조제 방식에 따라 가장 일반적인 첩약형 처방전에 의한 탕제, 그리고 제형의 변화를 통한 복용의 편리성 및 보관의 장기화를 위하여 약재 1종을 추출, 농축, 건조 후 다수의 부형제를 첨가하여 입상 혹은 분말로 만든 단미엑스제제, 처방전 구성약재에 해당하는 단미엑스제제로 만든 혼합단미엑스제제, 및 처방의 구성약재를 한번에 혼합, 추출, 농축, 건조 및 다수의 부형제를 첨가하여 입상 혹은 분말로 가공한 복합엑스제제로 크게 구분되고, 복합엑스제제는 구성되는 중요한 약재를 가감하는 가미방으로 구분할 수 있다.
한편, 양방의 경우 환자는 의사로부터 처방전을 수령 후 이를 약국에서 바로 처방된 약을 즉시 전달받을 수 있다. 반면에 한방의 경우에는 진료 후 발행된 처방전이 통상적으로 공동탕전실을 경유하므로 3-5일 후 환자에게 제공되는 것이 보통이고, 휴대와 복용의 편리성은 낮다는 단점이 있다.
이에 따라, 최근에는 한약의 처방 및 제제의 제조 공정 현대화, 약재에 함유된 지표성분 함량 조절에 의한 약효 증진 방법, 휴대 및 복용의 편리함을 제공하기 위한 일부 방안들이 제안되고 있으나, 아직 미흡하여 이에 대한 많은 개발이 절실히 요구되고 있다.
분무 건조는 추출고형물 분말을 만드는 물리적인 방법으로서 액체 시료를 수십-수백 ㎛(10-200 ㎛)의 미소액적으로 분무하면서 고온열풍으로 건조시켜 분말제품으로 하는 건조법으로 건조시간은 대략 5-30초이고, 분말화 방법의 80% 이상에 이용되고 있다. 그러나 분무 건조된 분말은 그 다음 처리과정 중, 또는 사용자의 취급에 있어 분진이 많고, 유동성이 불량하며, 흡습·산화되기 쉽고, 부착되어 덩어리가 형성되는 문제가 있다. 특히 식물성 추출고형물 분말은 당 성분을 함유하는 탄수화물 함량이 높아서 흡습성이 아주 강하다.
열풍 분무건조법에 의한 건조된 추출물 분말은 식물성 추출물의 특성상 반드시 건조보조제를 30-60%의 범위로 첨가하여 생산하고 있다. 또한 이를 기초 원료로 사용하는 미세 세립제, 과립제 및 펠렛제 제조시에 추가로 10-40%의 부형제를 다시 더 첨가하므로 공정기간이 길고 지표성분 함량이 낮으며, 특히 하절기에는 흡습성으로 인하여 원료취급에 많은 어려움이 있다.
추출물에서 당 함량이 높아서 제제화에 어려움이 많은 한약재에는 감초, 강활, 금은화, 길경, 대추, 백지, 숙지황, 지모, 진피 등이 해당된다.
식물성 추출물 분말의 생산시 경제성이 확보된 산업적 측면에서 분무건조는 건조된 분말의 유동성(Flowability)과 점착성(Stickiness)이 중요한 요소로서 이들은 건조분말의 효율적인 생산성과 포장 및 취급의 용이성을 좌우하는 요인이다. 특히 식물성 재료 추출물에서 함량이 높은 다양한 당류성분(glucose, fructose, sucrose 등)과 각종 유기산은 분자량이 낮은 성분이며, 이로 인하여 분무건조에서는 낮은 유리전이온도(Low Glass Transition Temperature=Tg)를 나타내는 특성 때문에 점착성이 발생하므로 분무건조의 중요한 장해요인이다. 따라서 식물성 추출물의 분무건조에서는 유리전이 온도가 높은 건조용 보조제를 필수적으로 첨가해야 한다.
건조보조제로는 통상적으로 분자량이 높은 탄수화물류, 즉 다양한 전분, 변성전분, 덱스트린류, Solid corn syrups, 아라비아검 및 싸이클로덱스트린 등을 건조된 고형물 함량 기준 30-70% 범위로 첨가하여 유리전이온도를 상승시켜서 상업적인 분말을 생산하고 있다. DE 36 말토덱스트린을 건조보조제로 사용하면 건조 온도를 100℃까지 올릴 수 있으나, DE 5의 말토덱스트린을 사용하면 건조온도를 188℃로 증가가 가능하므로 생산효율이 증가한다.
종래 기술로는 추출물 분말 함량이 증가된 건조분말을 제조하기 위하여 부형제 사용량을 극히 제한하는 방법이 제시된 바 있으나, 이와 같은 방법은 분무건조에서 유리전이온도와 관련된 건조온도를 증가시킬 수 없으므로 생산효율이 극히 불량하여 산업적인 활용이 불가능하다. 따라서 생산되는 추출물 건조 분말은 부형제 함량이 통상적으로 30-60%의 범위로 함유될 수 밖에 없는 실정이다.
또한, 당 함량이 높은 대추, 지황, 인삼 혹은 홍삼 농축액 분말은 그 흡습성으로 인해 상온에서 쉽게 품질 안정성이 떨어지고, 흡습성이 심해 유동성이 극히 낮은 관계로 제품화 과정에서 정제화 및 캡슐 충진을 수행하는 것도 극히 어렵다. 이것을 극복하기 위해 기타 부형제를 다량 첨가한 제품은 유효성분 함량이 낮아지는 단점이 있다.
한편, 양약에서 구형 펠렛 조제방법에 잘 적용되는 Extrusion과 spheronization(E/S) 방법에 따라 만들어진 펠렛은 재료 배합에 사용되는 물 함량이 증가하면 dampening mass 특성, 즉 압착되는 plastic mass 형성력이 증가하여 압출용 die를 통과하는 flow가 압축되므로 cylindrical rods에 입자가 부착하게 된다. 미세결정 셀룰로오스와 유당으로 제조한 펠렛의 경도는 0.48-0.73 kgf의 범위이다. 미세결정 셀룰로오스와 유당으로 펠렛을 만들 경우 유당이 수분을 흡수하면 Binder 역할을 하므로, 유당함량을 줄이면 펠렛의 경도가 감소하게 된다. 그리고 펠렛의 밀도가 증가하면 마손도가 감소하고, 압축 압력이 증가하면 마손도가 감소한다. 마손도는 0.71% 이하가 적당하다고 알려져 있다.
E/S에서 압축 압력이 증가하면 마손도가 감소한다. Extrusion은 스크류 압력이 다른 방법보다 더 높기 때문에 이를 통해 제조되는 펠렛의 경도와 밀도는 증가하고, 마손도는 감소하며 용출율은 다소간 더 지연되는 경향을 나타낸다. 다른 보고에 따르면 지름 0.5-0.6 mm의 구형백당(sugar sphere)의 경도는 0.09±0.04 kgf이고 마손도는 3.72±0.06%로 마손도가 매우 높은 수준으로 나타난다. 이 보고에서 적정한 수준의 마손도는 1.7% 이하이다.
또한, 일반적으로 마손도율은 마손도율 측정기에서 5-10분 동안 100-200 rpm 속도로 회전 후 분리된 분말 무게를 측정하여 결정한다. 그러나, 본 발명의 경우, 실제 유동층 작업에서 조제액의 분무압력은 2.0-4.0 kg/cm2 범위로 매우 높은 가혹한 조건에 씨드가 놓여지게 된다. 결과적으로 씨드의 작게 부스러진 입자가 최종 제품의 외부에 부착되거나, 유동층 공정 중 반으로 깨어진 펠렛이 발생하게 되어 완성된 제품의 외관 품질에 치명적인 손해를 초래한다.
전분이 함유된 구형백당 및 셀룰로오스의 구형 펠렛을 씨드로 사용할 경우, 유동층 기기내 작업시 분무공기압에 의한 마찰과 충돌 현상이 발생하게 되며 경도가 약하여 씨드가 깨져 마손도가 증가하게 된다. 또한, 추출물 건조분말을 사용하면 분무건조기에서 분말의 제조, 씨드의 제조 및 유동층기 분무용 조제액 제조시에 다양한 종류의 부형제가 첨가되므로 최종 제품에 함유되는 생약 추출고형물 함량 혹은 지표성분 함량이 갈수록 감소하는 문제점이 있다.
유동층기에서 기초 씨드로 사용하기 위하여 식물성 한약 추출건조분말 및 농축액과 부형제를 고속전단믹서(High shearing mixing and granulator or Vertical granulator or vertical granulator)를 사용하여 혼합하고 부정형의 과립상 펠렛 혹은 종래의 압출기(Extruder)를 사용하여 과립을 제조한 경우, 양약의 토출물과는 다르게 토출물의 점착성이 매우 강하여 자연적으로 쉽게 잘라지지 않고 국수처럼 길게 토출된다. 이를 구형 펠렛으로 만들기 위하여 Spheronizer에서 Grinding하면 양쪽 모서리가 마모된 직사각형 원통(원기둥) 모양으로 된다. 이것을 유동층기에서 씨드로 사용하면 동일한 추출액을 피복하여도 최종 모양의 구형화가 불가능하다.
따라서 종래의 펠렛 제조방법에 따라 봉상형 과립 또는 선형의 과립제 형태로 형성된 결과물을 Spheronizer에서 Grinding하면 도 2의 모양 예시에서 보듯이 완전한 구형의 펠렛 제조가 불가능하며, 이것을 유동층기에 투입하고 추출액을 분무 및 피복하면 최종 제품의 모양이 균일하지 않아 상품성이 떨어진다. 또한 고속전단믹서에 의한 봉상형 과립 등은 경도가 약하므로, 이어지는 유동층 기기 피복 과정에서 씨드가 깨지며, 깨진 작은 입자가 부착된 과립은 전체적인 외관의 균일성과 상품성이 결여된 결과를 초래한다.
한방에서는 원재료의 특성에 따라 함유된 방향성분의 존재를 중요시하는 단미제제 및 방향성 단미약재 함유비율이 높은 복합제제의 경우, 종래 기술에서는 방향성분이 최종 제형에서의 함유여부 또는 이행율을 전혀 고려하지 않았다. 한약탕제 추출물은 오랜 기간 섭취해온 경험이 확보되어 안정성이 높은 의약품으로서 한방이론의 근거로서 여겨지는 기미론, 즉 향기 혹은 냄새성분이 최종제품에 함유되어야 하는 당위성이 존재하며 향기를 이용한 현대의 아로마요법에서도 그 효능이 증명되고 있다.
종래의 펠렛 제형 제조방법에서는 추출물에 함유되는 당 함량과 점도 등 물성학적 특성을 고려하지 않았으며, 따라서 통상적인 교반 및 압출법에 의한 펠렛 제조시 점성이 연속적으로 증가하면서 발열현상이 발생한다. 이로 인하여 미처 토출되지 못한 반죽이 딱딱하게 경화되는 현상이 발생하여 기계적 저항이 순식간에 일어나 스크류가 정지되면서 스크린 구멍이 막히는 현상이 발생하고, 최종적으로는 제립기가 가동불가능 상태에 도달하는 문제점이 있다.
선행기술문헌정보: 공개특허공보 제10-2014-0008180호 (2014.01.21 공고)
본 발명자들은 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 함유하는 펠렛 제제의 제조방법을 개발하기 위해 예의 노력하였다. 그 결과, 원재료 추출물의 특성을 당도 기준으로 세분화하여 분류하고 이에 수반된 다양한 요인을 최적화함으로써 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 함유하고, 함유되는 추출고형물의 함량 및 지표성분의 함량을 확인할 수 있는 펠렛 제제와 추출된 정유물이 봉입(Encapsulation)된 캡슐이 함유된 펠렛 제제의 제조방법을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 의해 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제를 제공하는데 있다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음 단계를 포함하는 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제의 제조방법을 제공한다:
(a) 당도가 확인된 단미약재 또는 복합약재 추출물로 씨드(seed)용 농축액 및 상기 씨드용 농축액보다 당도가 낮은 유동층기 피복용 농축액을 제조하는 단계;
(b) 상기 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형하는 단계; 및
(c) 상기 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합하여 상기 씨드 표면에 피복하는 단계.
본 발명자들은 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 함유하는 펠렛 제제의 제조방법을 개발하기 위해 예의 노력하였다. 그 결과, 원재료 추출물의 특성을 당도 기준으로 세분화하여 분류하고 이에 수반된 다양한 요인을 최적화함으로써 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 함유하고, 함유되는 추출고형물의 함량 및 지표성분의 함량을 확인할 수 있는 펠렛 제제의 제조방법을 개발하였다.
이하, 단미약재 또는 복합약재 추출물을 고농도로 포함하는 펠렛 제제를 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명한다:
(a) 씨드(seed)용 농축액 및 유동층기 피복용 농축액 제조
본 발명의 펠렛 제제 제조 방법은 크게 씨드의 제조 단계 및 제조된 씨드를 피복하는 유동층 코팅 단계로 구성된다.
본 명세서에서 상기 씨드(seed)는 본 발명의 펠렛 제제를 제조하는데 있어, 펠렛의 코어가 되는 작은 입자를 의미한다. 상기 씨드에 추출물 및 부형제 등이 피복되면서 원하는 크기로 입자의 크기가 성장하게 되면 펠렛이 제조된다.
씨드의 제조 및 씨드의 피복을 위해 단미약재 또는 복합약재의 추출물을 각각 다른 농축 조건하에서 씨드용 농축액 및 유동층기 피복용 농축액으로 농축한다.
본 명세서에서 용어, "단미약재"는 1종의 한약재로서, (i) 식물성의 초재(草材), (ii) 초근·목피·꽃·과실·종자 또는 서각(犀角) 등으로서 그대로 약품으로 쓰거나 제약의 원료로 하는 천연적 산물을 의미한다.
본 발명에서 단미약재는 갈근, 감국, 감초, 강활, 건강, 계지, 곽향, 괄루인, 금은화, 길경, 당귀, 대추, 대황, 도인, 독활, 마황, 만형자, 맥문동, 맥아, 목단피, 목향, 박하, 반하, 방풍, 백지, 백출, 복령, 사인, 산사, 삼릉, 상백피, 생강, 생지황, 세신, 숙지황, 승마, 시호, 신곡, 아출, 연교, 오미자, 육계, 인삼, 인진호, 자소엽, 작약, 전호, 절패모, 지각, 지모, 지실, 진피, 창출, 천궁, 천마, 청피, 치자, 택사, 행인, 향부자, 형개, 황금, 황기, 황련, 황백 및 후박을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어, "복합약재"는 1종 이상의 한약재로 구성된 것으로, 한약제조지침서 혹은 처방전에 의한 개별 약제 조성물을 포함한다. 상기 복합약재는 1종 이상의 단미약재 조합, 1종 이상의 단미약재 및 하나 이상의 처방전에 의한 개별 약제 조성물의 조합 등 단미약재 및 개별 약제 조성물을 임의의 적합한 방식으로 조합한 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서 복합약재로서 처방전에 의한 개별 약제 조성물은 가미소요산, 갈근탕, 갈근해기탕, 구미강활탕, 당귀육황탕, 대시호탕, 대청룡탕, 대화중음, 대황목단피탕, 도인승기탕, 마황탕, 반하백출천마탕, 반하사심탕, 반하후박탕, 백출탕, 보중익기탕, 보허탕, 복령보심탕, 불환금정기산, 삼소음, 삼출건비탕, 생맥산, 소시호탕, 영양지황탕, 팔물탕 및 평위산을 포함하나, 이에 의하여 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 단계 (a)는 단미약재 또는 복합약재 추출물을 얻기 위한 추출 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 추출은 당업계에 통상적으로 알려진 다양한 추출 방법을 이용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "추출물"은 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 용매 조추출물, 특정 용매 가용 추출물(용매 분획물) 및 용매 조추출물의 용매 분획물을 의미한다.
상기 추출물은 단미약재 및/또는 복합약재를 물, 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어진 조추출물일 수 있으며, 예를 들어, 물을 용매로 추출하여 얻어진 조추출물일 수 있다.
본 발명의 조추출물 제조에 사용되는 용매로 물과 알코올의 혼합물을 사용하는 경우에는 10%이상 내지 100%(v/v)미만, 20%이상 내지 100%(v/v)미만, 30%이상 내지 100%(v/v)미만, 40%이상 내지 100%(v/v)미만, 50%이상 내지 100%(v/v)미만, 60%이상 내지 100%(v/v)미만, 또는 70%이상 내지 100%(v/v)미만의 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올 수용액을 사용할 수 있다.
또한, 상기 알코올 수용액은 메탄올 수용액, 에탄올 수용액, 프로판올 수용액 및 부탄올 수용액으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 추출물은 용매 조추출물을 추가의 용매로 분획한 용매 분획물일 수 있으며, 예를 들어, 상기 용매 조추출물에 에틸에테르, 아세트산에틸 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용한 용매 분획물일 수 있다.
예를 들면, 상기 단미약재 및/또는 복합약재를 물 및 탄소수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 알코올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출한 용매 조추출물을 에틸에테르, 아세트산에틸 및 부탄올로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용하여 분획한 용매 분획물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 추출물은 단미약재 및/또는 복합약재에 용매로서 물을 가하고 침지함으로써 얻을 수 있다.
본 발명에서 용어, "추출고형물"은 상기 추출물 내에 포함된 고형의 물질로 상기 추출물을 건조, 예를 들어, 분무 건조하여 얻을 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 상기 (a) 단계 이전에 상기 단미약재 또는 복합약재의 당 함량을 측정하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
단미약재 또는 복합약재를 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도에 따라 분류하고 씨드(seed)용 농축액 및 상기 씨드용 농축액보다 당도가 낮은 유동층기 피복용 농축액을 제조한다.
상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 씨드용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 45 내지 65 브릭스로 농축하여 제조할 수 있다.
상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 유동층기 피복용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 15 내지 35 브릭스로 농축하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 단미약재에는 감초, 강활, 금은화, 길경, 당귀, 대추, 목단피, 방풍, 백지, 백출, 산사, 생지황, 숙지황, 인삼, 지모, 진피 및 황금이 포함될 수 있고, 복합약재에는 구미강활탕 및 영양지황탕이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 씨드용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 40 내지 60 브릭스로 농축하여 제조할 수 있다.
상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 유동층기 피복용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 25 내지 45 브릭스로 농축하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 단미약재에는 독활, 마황, 맥문동, 목향, 생강, 승마, 오미자, 작약, 지각, 창출, 천마, 청피, 치자, 황기 및 황련이 포함될 수 있고, 복합약재에는 갈근탕, 당귀육황탕, 대화중음, 마황탕, 반하사심탕, 백출탕, 보중익기탕, 보허탕, 불환금정기산, 삼소음, 삼출건비탕, 생맥산, 소시호탕, 팔물탕 및 평위산이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 씨드용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 30 내지 60 브릭스로 농축하여 제조할 수 있다.
상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 유동층기 피복용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 20 내지 35 브릭스로 농축하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만인 단미약재에는 갈근, 감국, 건강, 계지, 곽향, 괄루인, 대황, 도인, 만형자, 맥아, 박하, 반하, 복령, 사인, 삼릉, 상백피, 세신, 시호, 신곡, 아출, 연교, 육계, 인진호, 자소엽, 전호, 절패모, 지실, 천궁, 택사, 행인, 향부자, 형개, 황백 및 후박이 포함될 수 있고, 복합약재에는 가미소요산, 갈근해기탕, 대시호탕, 대청룡탕, 대황목단피탕, 도인승기탕, 반하백출천마탕, 반하후박탕 및 복령보심탕이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한방에서는 원재료의 특성에 따라 함유된 방향성분의 존재가 중요하나, 추출 및 농축 과정에서 방향성분이 상당량 휘산되어 결과물로 수득한 추출물 및 농축물에서는 방향성분이 거의 포함되지 않는 경우가 발생할 수 있다.
본 발명의 펠렛 제제 제조방법에서는 원재료가 갖는 방향성분의 손실을 방지하기 위해 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 추출 및 농축 시 휘발되는 정유(essential oil)를 수득하는 단계 및 정유를 봉입(encapsulation)하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 정유는 정유의 봉입, 응축 및 분리장치가 구비된 추출농축기에서 단미약재 또는 복합약재의 추출 및 농축을 실시함으로써 수득할 수 있고, 수득한 정유성분은 알긴산 또는 베타-싸이클로덱스트린을 사용하여 봉입하여 단계 (c)의 유동층기 피복용 농축액에 첨가할 수 있다.
상기 방향성 단미약재에는 감송향, 강향, 강활, 곽향, 계지, 목향, 방풍, 미사인, 박하, 백단향, 사향, 백리향, 소합향, 영릉향, 유향, 육계, 육두구 가루, 자단향, 정향, 창출, 침향, 토목향, 해송자 및 향유가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
(b) 씨드 성형
그 다음, 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형한다.
상기 부형제는 침강탄산칼슘(Precipitated CaCO3), 산화마그네슘(MgO), 규산칼슘(CaSiO3), 규산마그네슘(3MgSiO3ㆍ5H2O), 이산화규소(SiO2), 이산화티타늄(TiO2), 벤토나이드, 카올린, 탈크, CMC-Ca, 카제인, 덱스트린, HPMC(Hydroxypropyl Methylcellulose), 플루란(Pullulan), 미세결정셀룰로스(microcrystalline cellulose, MCC), 유당, 스테아린산-마그네슘(Stearate-Mg), 스테아린산-칼슘(Stearate-Ca), PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린 분말, 제인(Zein) 분말, 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate, SSOC) 및 자당 지방산 에스테르로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 씨드의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 35 내지 55 중량% 포함하는 씨드용 농축액 및 잔량의 부형제를 혼합할 수 있다. 상기 부형제는 총 부형제 중량에 대하여 미세결정셀룰로스, 유당, 스테아린산-마그네슘, 스테아린산-칼슘, PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린 분말, 제인분말 및 옥테닐 호박산 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 이형제 74 내지 83 중량%; 침강탄산칼슘, 산화마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 이산화규소, 이산화티타늄, 벤토나이드, 카올린 및 탈크로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 광물성 첨가제 15 내지 25 중량%; 및 유화제로서 자당지방산에스테르를 1 내지 2 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 씨드의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 45 내지 65 중량% 포함하는 씨드용 농축액 및 잔량의 부형제를 혼합할 수 있다. 상기 부형제는 총 부형제 중량에 대하여 미세결정셀룰로스, 유당, 스테아린산-마그네슘, 스테아린산-칼슘, PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린 분말, 제인분말 및 옥테닐 호박산 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 이형제 78 내지 88 중량%; 침강탄산칼슘, 산화마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 이산화규소, 이산화티타늄, 벤토나이드, 카올린 및 탈크로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 광물성 첨가제 10 내지 20 중량%; 및 유화제로서 자당지방산에스테르를 1 내지 2 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 3.0 브릭스 미만인 경우, 씨드의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 50 내지 70 중량% 포함하는 씨드용 농축액 및 잔량의 부형제를 혼합할 수 있다. 상기 부형제는 총 부형제 중량에 대하여 미세결정셀룰로스, 유당, 스테아린산-마그네슘, 스테아린산-칼슘, PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린 분말, 제인분말 및 옥테닐 호박산 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 이형제 83 내지 94 중량%; 침강탄산칼슘, 산화마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 이산화규소, 이산화티타늄, 벤토나이드, 카올린 및 탈크로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 광물성 첨가제 5 내지 15 중량%; 및 유화제로서 자당지방산에스테르를 1 내지 2 중량% 포함할 수 있다.
상기 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형하는 단계는 씨드 농축액 및 부형제의 혼합물을 압출기에 통과시켜 압출물을 절단하는 단계; 및 상기 절단된 압출물을 구형화기(spheronizer)에 투입하여 그라인딩(grinding)하는 단계를 포함할 수 있다.
통상적으로 단미약재 또는 복합약재 추출물의 농축액은 20-70 브릭스 범위로 당도가 높기 때문에 부형제를 첨가하여 혼합한 반죽은 당 성분으로 인하여 점착성이 높아진다. 상기 혼합 반죽은 압출기(Extruder) 실린더 내부에서 스크류 회전에 의해 재혼합 및 압축되면서 실린더 내부에서 점성이 급격하게 증가하고 마찰에 의한 열이 발생하면서 내용물이 경화되므로 스크린 구멍이 막히거나 길게 토출되어 쉽게 절단되지 않는다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서는 1.0 내지 2.0 cm, 1.0 내지 1.9 cm, 1.0 내지 1.8 cm, 1.0 내지 1.7 cm, 1.0 내지 1.6 cm, 1.1 내지 2.0 cm, 1.1 내지 1.9 cm, 1.1 내지 1.8 cm, 1.1 내지 1.7 cm, 1.1 내지 1.6 cm, 1.3 내지 2.0 cm, 1.3 내지 1.9 cm, 1.3 내지 1.8 cm, 1.3 내지 1.7 cm, 1.3 내지 1.6 cm, 1.4 내지 2.0 cm, 1.4 내지 1.9 cm, 1.4 내지 1.8 cm, 1.4 내지 1.7 cm 또는 1.4 내지 1.6 cm의 Hole 길이 및 1.0 내지 2.0 mm, 1.0 내지 1.9 mm, 1.0 내지 1.8 mm, 1.0 내지 1.7 mm, 1.0 내지 1.6 mm, 1.1 내지 2.0 mm, 1.1 내지 1.9 mm, 1.1 내지 1.8 mm, 1.1 내지 1.7 mm, 1.1 내지 1.6 mm, 1.3 내지 2.0 mm, 1.3 내지 1.9 mm, 1.3 내지 1.8 mm, 1.3 내지 1.7 mm, 1.3 내지 1.6 mm, 1.4 내지 2.0 mm, 1.4 내지 1.9 mm, 1.4 내지 1.8 mm, 1.4 내지 1.7 mm 또는 1.4 내지 1.6 mm의 직경을 갖는 토출부 디스크, 예를 들어, 1.5 cm의 Hole 길이 및 1.5 mm의 직경을 갖는 토출부 디스크를 장착한 압출기에 상기 씨드용 농축액 및 부형제의 혼합물을 통과시켜 압출물의 직경과 동일한 길이로 압출물을 절단할 수 있도록 하였다.
상기 절단된 압출물을 구형화기에 투입하여 그라인딩하여 본 발명의 펠렛 제제의 기초 씨드로 사용가능한 구형 펠렛을 제조할 수 있다. 상기 씨드는 본 발명의 펠렛 제제의 코어(core)로 사용된다.
(c) 피복 단계
본 단계에서는 상기 단계 (b)에서 생성한 씨드를 유동층 기기에 투입하여 유동화하고, 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합한 혼합물을 분무하여 펠렛 제제로 성장시킨다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 씨드를 유동층 기기에 투입하고 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합한 혼합물을 유동층 기기의 하부에서 바텀-스프레이 방식으로 분무하거나, 상부에서 탑-스프레이 방식으로 분무할 수 있으며, 예를 들어, 유동층 기기의 하부에서 바텀-스프레이 방식으로 분무할 수 있다.
유동층 피복과정에서 조제액이 분무되면 수분은 증발하면서 당 성분이 농축되면 점착성이 급격하게 증가하여 펠렛 입자간에 Agglomeration 현상(응집괴 형성)이 발생하게 된다. 따라서 분무되는 조제액은 적당한 점도와 접착력이 요구되고, 입자표면에 균등하게 퍼짐성이 있어야 하며, 당 성분의 접착력을 완화시켜 응집성이 방지될 수 있는 특성이 요구된다. 이에 본 발명에서는 유동층기 피복용으로 사용하는 농축액의 당도를 한약재의 특성에 따라서 상이하게 조절하고, 사용하는 부형제의 종류와 첨가량을 조절하여 건조가 신속하면서 액이 농축되어도 당 성분에 의해 과도한 접착력을 갖지 않도록 하였다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 유동층기 피복용 농축액과 혼합하는 부형제는 유동층기 피복용 농축액에 포함되는 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 기준으로 10 내지 15 중량% 사용할 수 있다. 상기 부형제는 총 부형제 중량에 대하여 침강탄산칼슘, 스테아린산-마그네슘 및 PEG 6000으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 40 내지 50 중량% 포함하고, HPMC, 플루란 및 찹쌀 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 5 내지 15 중량% 포함하며, 옥테닐 호박산 전분을 35 내지 45 중량% 포함하고, 자당지방산에스테르를 2 내지 8 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 유동층기 피복용 농축액과 혼합하는 부형제는 유동층기 피복용 농축액에 포함되는 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 기준으로 5 내지 10 중량% 사용할 수 있다. 상기 부형제는 총 부형제 중량에 대하여 침강탄산칼슘, 스테아린산-마그네슘 및 PEG 6000으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 15 내지 25 중량% 포함하고, HPMC, 플루란 및 찹쌀 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 25 내지 35 중량% 포함하며, 옥테닐 호박산 전분을 35 내지 45 중량% 포함하고, 자당지방산에스테르를 2 내지 8 중량% 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만인 경우, 유동층기 피복용 농축액과 혼합하는 부형제는 유동층기 피복용 농축액에 포함되는 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 기준으로 3 내지 8 중량% 사용할 수 있다. 상기 부형제는 총 부형제 중량에 대하여 침강탄산칼슘, 스테아린산-마그네슘 및 PEG 6000으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 5 내지 15 중량% 포함하고, HPMC, 플루란 및 찹쌀 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상을 50 내지 70 중량% 포함하며, 옥테닐 호박산 전분을 35 내지 45 중량% 포함하고, 자당지방산에스테르를 2 내지 8 중량% 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 단계 (c) 이후에 단계 (c)에서 생성된 펠렛 제제의 표면을 코팅하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 코팅 단계에서는 당업계에 공지된 다양한 방습용 피복 재료를 선택하여 사용할 수 있다.
상기 방습용 피복 재료는 전분, 젤라틴, 천연 식용 색소, 인공 식용 색소, 셀룰로스, 생분해성 중합체, 생분해성 올리고머, 유화 왁스, 쉘락, 향미제, 소수화제 또는 친수화제, 지질, 단백질 또는 미네랄을 포함한다. 상기 방습용 피복 재료로서 하이드록시프로필메틸셀룰로스(hydroxy propyl methylcellulose), 하이드록시프로필셀룰로스(Hydroxy propyl cellulose), 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 이산화 티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 디부틸 세바케이트, 폴리메타크릴레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르나우바 왁스(Carnauba wax), 칸텔릴라 왁스(Candelilla wax), 석유 왁스(Petroleum wax), 밀납(Beeswax) 및 팜유(Hydrogenated fat)로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상을 사용할 수 있고, 예를 들어, 쉘락 또는 에틸셀룰로스를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 방습용 피복 재료는 상기 단계 (c)에서 유동층 기기에 투입된 씨드의 중량과 상기 씨드 표면에 분무된 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합한 혼합물의 건조 중량의 합에 대하여 1 내지 5 중량%, 1 내지 4 중량% 또는 1 내지 3 중량% 사용하는 것일 수 있고, 예를 들어, 2 중량% 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 단계 (c)에서 생성된 펠렛 제제의 표면을 방습용 재료로 코팅함으로써 저장상의 안정성 및 유통과정에서의 안전성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 제조방법을 이용하여 펠렛 제제를 제조하는 경우 생약 추출물의 고형물 함량 및 지표성분의 함량을 모니터링할 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 제조된 펠렛 제제를 조합함으로써 한약 처방전을 용이하게 구성할 수 있고, 따라서 최종적으로 투여되는 추출고형물에 함유되는 약물의 함량을 용이하게 조절할 수 있으므로 한약 처방전에서 특정 지표성분의 함량을 높이거나 낮춰 환자 개인의 병증 정도 및 체질에 따라 처방을 쉽게 수정하여 대응할 수 있다는 장점이 있다. 또한, 부작용 발생시 정확한 원인의 파악 및 해결방안 도출이 용이하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 방법에 의하여 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제를 제공한다.
본 발명의 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제는 상술한 본 발명의 제조방법에 의해 제조되는 것이기 때문에, 이 둘 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 펠렛 제제는 구 또는 타원 형태를 나타낼 수 있고, 예를 들어, 구 형태를 나타낼 수 있다.
본 발명의 방법에 의하여 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제는 약리효과 등을 나타내는 유효성분인 추출물의 추출고형물을 55 내지 95 중량% 포함한다.
구체적으로 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 단미약재 또는 복합약재 추출물을 이용하여 제조한 펠렛 제제는 단미약재 또는 복합약재 추출물의 추출고형물을 55 내지 80 중량% 포함하고, 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 단미약재 또는 복합약재 추출물을 이용하여 제조한 펠렛 제제는 단미약재 또는 복합약재 추출물의 추출고형물을 60 내지 90 중량% 포함하며, 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 3.0 브릭스 미만인 단미약재 또는 복합약재 추출물을 이용하여 제조한 펠렛 제제는 단미약재 또는 복합약재 추출물의 추출고형물을 70 내지 95 중량% 포함한다.
본 발명의 펠렛 제제는 약학 조성물, 식품 조성물, 건강기능식품, 한방 의약품 및 다양한 기초 가공품으로 활용될 수 있다.
본 발명의 펠렛 제제는 처방전 없이 구입하는 일반의약품, 식물성 약품(Botanical drug), 한약(Herbal medicine), 동종요법 물질(Homeopathic agent) 공급제 또는 보충제로 사용될 수 있고, 음식, 기능식품, 음료, 바(Bar), 식품첨가제, 의료식품, 식이보충제 또는 허브제품에서 영양 성분으로 포함될 수 있다.
본 발명은 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 씨드의 제조와 제조된 씨드를 피복하는 유동층 코팅 공정을 통한 펠렛 제제 제조 과정에서 약재 추출물의 특성을 당도를 기준으로 세분화하여 분류하고 이에 따른 다양한 요인들을 최적화함으로써 추출 고형물의 함량이 높으면서 생산효율이 향상된 펠렛 제제 제조 방법을 완성하였다.
본 발명의 제조방법을 이용하여 펠렛 제제를 제조하는 경우, 생약 추출물의 고형물 함량 및 지표성분의 함량을 모니터링할 수 있으며 제조된 펠렛 제제를 조합함으로써 한약 처방전을 용이하게 구성할 수 있다. 또한, 투여되는 추출고형물의 함량을 용이하게 조절할 수 있으므로 한약 처방전에서 특정 지표성분의 함량을 높이거나 낮추어서 환자 개인의 병증 정도 및 체질에 따라 처방을 쉽게 수정하여 대응할 수 있으며, 부작용 발생시 정확한 원인의 파악 및 해결방안 도출이 용이하다는 장점이 있다.
도 1a는 전분이 함유된 구형백당 및 셀룰로오스의 구형 펠렛을 씨드로 사용하여 펠렛을 제조한 사진이다.
도 1b는 본 발명의 펠렛 제제 제조방법에 의해 제조된 펠렛에 대한 사진이다.
도 2는 씨드 제조에 사용되는 압출물과 그라인딩 후 펠렛 모양에 대한 예시도이다.
도 3은 본 발명의 펠렛 제제 제조방법에서 사용되는 압출기의 토출다이(Die) 몰드부를 나타낸다.
도 4a는 기존 Dome 형 screen을 장착한 압출기에서 생산한 씨드 및 이를 이용하여 제조한 펠렛의 모양을 나타낸 사진이다.
도 4b는 본 발명에서 사용한 몰드형 토출 Die를 장착한 압출기에서 생산한 씨드 및 이를 이용하여 제조한 펠렛의 모양을 나타낸 사진이다.
도 4c는 토출구멍 지름 1.5, 1.2 및 1 mm를 통과한 씨드에 대하여 유동층기 피복 후 완성된 최종 구형 펠렛 모양을 나타낸 사진이다.
도 5는 완성된 구형 펠렛의 표면에 색깔을 피복한 사진이다.
도 6은 방향성 단미약재의 정유 성분을 봉입하여 얻은 슬러리층에 대한 사진이다.
도 7은 고 당함량 약재로 분류된 단미약재를 이용하여 제조한 구형 펠렛에 대한 사진이다.
도 8은 중 당함량 약재로 분류된 단미약재를 이용하여 제조한 구형 펠렛에 대한 사진이다.
도 9는 저 당함량 약재로 분류된 단미약재를 이용하여 제조한 구형 펠렛에 대한 사진이다.
도 10은 복합약재를 이용하여 제조한 구형 펠렛에 대한 사진이다.
도 11은 마황탕에 대한 구형 펠렛에 함유된 에펜드린을 분석한 크로마토그램 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
본 명세서 전체에 거쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 “%"는 별도의 언급이 없는 한 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
비교예 1. 기존 방법과의 비교
1.1. 구형백당 및 셀룰로오스의 구형 펠렛을 씨드로 한 경우와의 비교
국내출원 제10-2004-0075804호 "식물 추출물을 함유하는 제제 및 그 제조방법"및 국내출원 제10-2011-0105351호 "인습성을 개선한 생약추출엑스를 포함하는 펠렛제제 및 이의 제조방법"에 기재된 전분이 함유된 구형백당 및 셀룰로오스의 구형 펠렛을 씨드로 사용한 경우와 본 발명의 방법에 의해 제조된 씨드를 비교하였다.
전분이 함유된 구형백당 및 셀룰로오스의 구형 펠렛을 씨드로 사용한 경우, 유동층기기내 작업시 분무공기압에 의한 마찰과 충돌 형상이 발생하게 되며 경도가 약하여 씨드가 깨지는 형상이 나타나고, 마손도가 증가하였다(도 1a).
1.2. 기존 방법의 제조과정에서의 문제점
추출물 건조분말을 사용하면 분무건조기에서 분말의 제조, 씨드의 제조 및 유동층기 분무용 조제액 제조시에 다양한 종류의 부형제가 첨가되므로 최종 제품에 함유되는 생약 추출 고형물 함량 혹은 지표성분 함량이 갈수록 감소하는 문제점이 있다.
유동층기에서 기초 씨드로 사용하기 위하여 식물성 한약 추출건조분말 및 농축액과 부형제를 고속전단믹서(High shearing mixing and granulator or Vertical granulator or vertical granulator)를 사용하여 혼합하면 부정형의 과립상 펠렛 혹은 종래의 압출기(Extruder)를 사용한 과립 제조시 양약의 토출물과는 다르게 토출물의 점착성이 매우 강하여 자연적으로 쉽게 잘라지지 않고 국수처럼 길게 토출된다. 이를 구형 펠렛으로 만들기 위하여 Spheronizer에서 Grinding하면 양쪽 모서리가 마모된 직사각형 원통(원기둥) 모양으로 된다. 이것을 유동층기에서 씨드로 사용하여 동일한 추출액을 피복하여도 최종 모양의 구형화가 불가능하다.
배경기술에서 기재된 출원에 개시된 봉상형 과립 또는 선형의 과립제 형태로 형성된 결과물을 Spheronizer에서 Grinding하면 아래의 도 2의 모양 예시에서 보듯이 완전한 구형의 펠렛 제조가 불가능하며, 이것을 유동층기에 투입하고 추출액을 분무 및 피복하면 최종 제품의 모양이 불균일하여 상품성이 결여된다. 아울러 고속전단믹서에 의한 봉상형 과립 등은 경도가 약하므로, 이어지는 유동층 기기 피복 과정에서 씨드가 깨어지며, 깨어진 작은 입자가 부착된 과립은 전체적인 외관의 균일성과 상품성이 결여된 결과를 초래한다.
한방에서는 원재료의 특성에 따라 함유된 방향성분의 존재를 중요시하는 단미제제 및 방향성 단미약재 함유비율이 높은 복합제제의 경우, 종래 기술에는 최종 제형에서의 방향성분 함유여부 또는 이행율을 전혀 고려하지 않았다. 한약탕제 추출물은 오랜 기간 섭취해온 경험이 확보되어 안정성이 높은 의약품으로서 한방이론의 근거로서 여겨지는 기미론, 즉 향기 혹은 냄새성분이 최종제품에 함유되어야 하는 당위성이 존재한다. 따라서 향기를 이용한 현대의 아로마 요법에서도 그 효능이 증명되고 있다.
종래 기술의 펠렛 제형 제조방법에서는 추출물에 함유되는 당 함량과 점도 등 물성학적 특성을 고려하지 않았으며, 따라서 통상적인 교반 및 압출법에 의한 펠렛 제조시는 점성이 연속적으로 증가하면서 발열현상이 발생한다. 이로 인하여 미처 토출되지 못한 반죽이 딱딱하게 경화되는 현상의 발생으로 기계적 저항이 순식간에 일어나 스크류가 정지되면서 스크린 구멍이 막히는 현상이 발생한다. 최종적으로는 제립기가 가동불가능 상태에 도달하는 문제점이 있다.
1.3. 기존 방법에 의해 제조된 최종 제품의 활용적 측면에 대한 문제점
종래의 한약제제는 환자에게 투여되는 정확한 지표성분 함량을 알 수 없으며, 환자의 개인적 특성 및 병증의 증감에 수반된 중요한 약재 또는 지표성분 함량조절이 현장에서 불가능하다.
본 발명의 방법으로 제조한 단미제제를 사용하여 조합한 복합제제 처방은 현장에서 신속한 전달이 가능하다. 그리고 본 발명의 방법으로 제조한 복합제제에서 환자의 병증을 효과적으로 경감시킬 필요성이 요구되는 경우, 이에 상응하는 중요한 지표성분이 함유된 단미제제의 증량 또는 감량이 용이하고, 최종적으로는 개인별 맞춤 한약 처방이 신속하게 이루어질 수 있다. 따라서 본원 출원의 한약제형은 한약 처방전 자동배합 및 제조기에서 효과적으로 적용할 수 있다.
실시예 1. 추출물의 당도기준에 의한 단미약재 추출물과 복합제의 분류
1.1. 단미약재 추출물 제조 및 분류
대한약전에 수록된 한약 단미약재는 68종으로서 이들 중 광물성 약재인 망초(황산 나트륨)와 석고(황산 칼슘)를 제외한 66종의 약재인 갈근, 감국, 감초, 강활, 건강, 계지, 곽향, 괄루인, 금은화, 길경, 당귀, 대추, 대황, 도인, 독활, 마황, 만형자, 맥문동, 맥아, 목단피, 목향, 박하, 반하, 방풍, 백지, 백출, 복령, 사인, 산사, 삼릉, 상백피, 생강, 생지황, 세신, 숙지황, 승마, 시호, 신곡, 아출, 연교, 오미자, 육계, 인삼, 인진호, 자소엽, 작약, 전호, 절패모, 지각, 지모, 지실, 진피, 창출, 천궁, 천마, 청피. 치자, 택사, 행인, 향부자, 형개, 황금, 황기, 황련, 황백, 후박에 대한 추출물을 제조하였다. 결과는 표 1에 나타내고 알려진 중요한 지표성분명도 표기하였다.
각각의 한약재 200 g을 추출기에 넣고 10배수의 정제수 2000 g을 넣어 95℃에서 2시간 동안 추출하였다. 추출 용액의 당도(아타고 디지털 당도계 Pal-3)를 측정하였고, 추출액에 함유된 고형물 함량은 Infrared moisture analyzer(FD-720, KETT Electronic, 일본)으로 측정하였다. 각각 3반복으로 실시하였다.
단미약재 66종 추출물의 당도 및 추출고형물 함량 측정
No. 단미제 10배수 추출액 기준 당함량 구분 지표성분명 및 함량(추출고형물 내 %이상)
범위 평균
당도 (Brix) 추출고형물 함량,% 당도 (Brix) 추출고형물 함량,%
1 갈근 2.8-3.1 1.8-2.3 2.95 2.05 저 푸에라린(2.0%), 다이드진(0.3%)
2 감국 0.8-1.4 0.8-1.2 1.10 1.00 저 클로로젠산(0.15%), 루테올린(0.05%)
3 감초 5.8-6.4 6.3-8.5 6.10 7.5 고 글리시리진산(2.0%)
4 강활 6.0-6.4 6.3-6.8 6.20 6.55 고 노토프테롤+이소임페라토린(0.4%)
5 건강 1.6-2.0 2.1-2.8 1.80 2.45 저 6-징게롤(0.35%)
6 계지 0.1-1.0 0.2-0.3 0.55 0.25 저 신남산(0.035%)
7 곽향 0.2-0.4 1.0-2.0 0.30 1.50 저 패출리 알콜(0.10%)
8 괄루인 0.2-1.0 1.1-2.1 0.60 1.60 저 3,29-Dibenzoyl rarounitriol(0.06%)
9 금은화 6.8-7.2 6.4-6.9 7.00 6.65 고 클로로젠산, 루테올로사이드
10 길경 7.6-8.6 7.7-8.7 8.10 8.20 고 플래티코딘 d(0.10%)
11 당귀 5.5-7.8 10-14 6.65 12.00 고 노다게닌 + 테쿠르신 + 데쿠르시안겔레이트 = 총 데쿠르신 6.0%
12 대추 5.6-7.6 7.0-9.5 6.60 8.25 고 Total sugar(55.0%)
13 대황 1.8-2.6 0.6-1.7 2.20 1.15 저 센노시드 A(0.02%), 레인+에모딘+크리소파놀+파이시온+알로에모딘(1.5%)
14 도인 1.6-2.0 1.9-2.3 1.80 2.10 저 아미그랄딘(0.5%)
15 독활 2.8-3.6 1.6-2.5 3.20 2.05 중 카우레노산 + 콘티넨탈산(0.4%)
16 마황 3.2-4 3.6-4.5 3.60 4.10 중 에페드린 + 슈도에페드린(0.7%)
17 만형자 0.6-1.0 0.8-1.0 0.80 0.90 저 바이텍시카르핀(0.03%)
18 맥문동 4.2-5.6 3.8-5 4.90 4.40 중 루스코게닌(0.12%)
19 맥아 0.6-1.6 0.9-1.9 1.10 1.40 저 -
20 목단피 5.7-6.9 5.4-7.2 6.30 6.30 고 패오놀(1.0%)
21 목향 3.8-4.8 3.8-4.5 4.30 4.15 중 코스투놀리드+데히드로코스투수락톤(1.8%)
22 박하 0.6-1.4 0.7-1.1 1.00 0.90 저 정유(0.4%)
23 반하 0.6-0.8 0.9-1.2 0.70 1.05 저 아데닌(0.005%)
24 방풍 5.6-6.2 5.4-5.9 5.90 5.65 고 prin-O-glycosylcimifugin + 4’-O-beta-glucopyranosyl-5-O-methylyisa mminol(0.24%)
25 백지 7.4-8.6 7.4-8.3 8.00 7.85 고 임페라토린(0.08%)
26 백출 5.5-6.1 5.2-6.5 5.80 5.85 고 아트락틸론(1.45%)
27 복령 0.03-0.05 0.2-0.5 0.04 0.35 저 Pachymic acid(0.25%)
28 사인 1.0-1.8 1.2-1.9 1.40 1.55 저 보닐아세테이트
29 산사 5.6-6.2 5.4-6.2 5.90 5.80 고 클로로젠산(0.01%), 히페로시드(0.01%)
30 삼릉 0.6-1.4 0.9-1.6 1.00 1.25 저 Betulin, Betulinic acid
31 상백피 1.0-2.0 0.9-1.9 1.50 1.25 저 총 상게논(Sanggenon)(0.5%)
32 생강 3.5-4.6 6-7 4.05 6.50 중 6-징게롤(0.35%)
33 생지황 6.5-7.2 6.7-7.5 6.95 7.35 고 stachyose, iridoid화합물(catalpol),카탈피노사이드(0.20%), 액티오사이드(0.02%)
34 세신 0.6-1.0 1.0-1.4 0.80 1.20 저 l-asarinin, 이리스토로크산
35 숙지황 8-10 7.8-9.2 9.00 8.50 고 5-히드록시메틸-2-푸르알데히드(0.1%), 액티오사이드(0.02%)
36 승마 3-3.8 2.8-3.5 3.40 3.15 중 Caffeic acid + isoferulic acid + ferulic acid(0.55%)
37 시호 1.6-2.4 1.6-2.3 2.00 1.95 저 사이코사포닌 a(0.3%)
38 신곡 1.0-1.4 1.4-2.3 1.20 1.85 저 -
39 아출 0.1-0.6 0.4-1.2 0.35 0.80 저 Germacrone, Curcumenol
40 연교 0.4-1.6 1.3-2.6 1.00 1.95 저 아르크티게닌(0.4%), 포르시티아시드A(0.25%)
41 오미자 4.6-5.4 5.0-5.9 5.0 5.45 중 쉬잔드린+고미신 A+고미신 N(0.7%)
42 육계 1.0-1.4 0.8-1.4 1.20 1.10 저 신남산(0.035%)
43 인삼 5.2-6.8 5.7-7.6 6.00 6.65 고 진세노시드Rg1(0.1%)+ 진세노시드Rb1(0.2%)=0.3%
44 인진호 0.8-1.6 1.0-1.9 1.20 1.45 저 디메틸에스쿠레틴(0.1%)
45 자소엽 0.2-0.8 0.6-1.1 0.5 0.85 저 Rosmarinic acid(0.03%)
46 작약 3.8-4.2 8.5-12 4.00 6.00 중 알비플로린+패오니플로린(2.3%)
47 전호 1.1-1.5 1.3-1.9 1.30 1.60 저 프래럽토린
48 절패모 1.6-2.4 2.0-2.4 2.00 2.20 저 페이민 + 페이미닌(0.08%)
49 지각 4.0-5.0 3.5-4.2 4.50 3.85 중 나린진, 네오헤스페리딘
50 지모 6.2-7.0 5.2-5.8 6.60 5.50 고 만기페린(0.7%), 티모사포닌(3.0%)
51 지실 1.4-2.4 1.7-2.4 1.90 2.05 저 폰시린(2.0%)+나린진(0.7%)=2.7%
52 진피 6.8-7.2 7.2-8.5 7.0 7.85 고 헤스페리딘(3.5%)
53 창출 4.6-5.2 4.8-5.4 4.90 5.10 중 아트락틸로딘(0.15%), β-eudesmol(3.5%),
54 천궁 1.4-2.4 1.9-2.4 1.90 2.15 저 ferulic acid(0.10%)
55 천마 2.9-3.4 2.9-3.8 3.15 3.35 중 가스트로딘+가스트로게닌(0.2%)
56 청피 3.8-4.4 3.5-4.2 4.10 3.85 중 헤스페리딘(4.0%)
57 치자 3.0-4.0 3.4-3.8 3.50 3.60 중 게니포시드(3.0%), 가르테노시드(1.8%)
58 택사 2.6-3.2 3.2-4.5 2.90 3.85 저 alisol B + 23-아세틸알리솔B(0.2%)
59 행인 1.6-2.2 1.3-2.4 1.90 1.85 저 아미그랄딘(3.0%)
60 향부자 1.8-2.4 1.6-2.4 2.10 2.00 저 벤조일아코닌(0.33%)
61 형개 0.4-0.8 0.2-1.0 0.60 0.60 저 풀곤(0.02%)
62 황금 8.6-9.0 8.4-9.5 8.80 8.95 고 바이칼린+ 바이칼레인+우고닌(10.0%)
63 황기 3.8-4.6 4.2-4.8 4.20 4.50 중 아스트로갈로사이드
64 황련 3.4-4.8 3.1-4.5 3.60 3.80 중 베르베린(4.0%)
65 황백 2.6-3.0 2.2-2.5 2.80 2.35 저 베르베린(0.6%)
66 후박 0.5-0,9 0.8-1.2 0.70 1.00 저 마그놀롤+호노키올(1.0%)
표 1의 단미약재 66종 추출물의 당도 및 고형물 함량 측정 결과를 기초로 하여 고 당함량 약재는 추출물의 당도 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만, ② 중 당함량 약재는 추출물의 당도 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만, ③ 저 당함량 약재 추출물의 당도 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만으로 분류하였다.
분석된 결과를 보면 고 당함량 단미약재는 백출 추출물 당도가 5.8에서 숙지황 9.0의 범위로 측정되었고 17종이 해당되어 25.8%를 점유하고 있었고, 중 당함량 단미약재에는 독활 3.2, 천마 3.15에서 오미자 5.0의 범위로 15종이 해당되어 22.7% 비율로 나타났다. 저 당함량에는 복령 0.04, 후박 0.7에서 갈근 2.95의 범위로 아주 넓은 범위로 나타났으며, 34종이 해당되어 점유율은 51.5%로 평가되었다. 이어서 상기 66종 단미약재에서 고, 중 및 저 당 함량 단미약재로서 표 2와 같이 각각 5종을 무작위로 선정하였고 이들 중 방향성 소재는 창출과 육계가 해당된다.
추출물 당도 기준 단미 한약재 분류 및 표본 선정
당도기준 분류 당도 범위, 브릭스 선정 단미약재 5종(브릭스)
고 당함량 약재 5.5 - 10.0 감초(6.10), 대추(6.60), 인삼(6.00), 진피(7.00), 황금(8.80)
중 당함량 약재 3.0 - 5.5 마황(3.60), 생강(4.05), 작약(4.00), 창출(4.90), 황련(3.60)
저 당함량 약재 0.01 - 3.0 반하(0.70), 시호(2.00), 육계(1.20), 지실(1.90), 후박(0.70)
1.2. 복합제제 추출물 제조 및 분류
단미약재가 2종 이상으로 구성된 복합약재도 단미약재와 동일하게 약재 중량의 10배수 정제수를 넣어 2시간 95℃에서 추출한 용액의 당도(아타고 디지털 당도계 Pal-3)를 측정하였고, 추출액에 함유된 고형물 함량은 Infrared moisture analyzer(FD-720, KETT Electronic, 일본)로 측정하였고 각각 3반복으로 실시하였고 표 3에서 당도 및 고형물 함량 측정 결과를 나타냈다.
복합제제 26종 추출물의 당도 및 고형물 함량 측정
No. 복합탕제 10배 추출액 기준 당함량 구분
범위 평균
당도 (Brix) 고형물 함량, % 당도 (Brix) 고형물 함량, %
1 가미소요산 2.3-2.8 2.7-3.5 2.7 3.3 저
2 갈근탕 3.4-4.1 3.2-4.9 3.9 4.2 중
3 갈근해기탕 1.5-2.0 2.1-2.6 1.7 2.4 저
4 구미강활탕 6.0-7.6 6.9-8.5 6.7 7.2 고
5 당귀육황탕 4.2-5.5 4.0-5.8 4.7 5.0 중
6 대시호탕 2.1-2.7 1.8-3.1 2.5 2.8 저
7 대청룡탕 2.3-3.2 2.0-4.1 2.6 2.9 저
8 대화중음 3.2-4.1 2.9-4.3 3.8 3.6 중
9 대황목단피탕 1.7-2.4 1.2-2.8 2.0 2.2 저
10 도인승기탕 1.2-1.7 0.8-1.3 1.5 0.9 저
11 마황탕 3.5-4.6 3.3-4.1 3.8 3.6 중
12 반하백출천마탕 2.4-3.0 2.2-3.5 2.6 2.9 저
13 반하사심탕 3.4-4.4 3.0-4.8 3.8 3.7 중
14 반하후박탕 2.0-2.8 2.5-3.7 2.5 3.2 저
15 백출탕 4.5-5.8 4.2-6.0 5.0 5.3 중
16 보중익기탕 3.3-4.3 3.0-4.6 3.7 3.5 중
17 보허탕 4.7-5.2 4.5-6.1 4.9 5.3 중
18 복령보심탕 2.3-2.9 2,0-3.5 2.5 3.1 저
19 불환금정기산 4.5-6.1 4.3-6.7 5.3 5.8 중
20 삼소음 4.6-5.5 4.1-6.8 5.1 4.8 중
21 삼출건비탕 4.2-5.8 3.8-5.8 5.0 4.8 중
22 생맥산 3.3-4.2 3.2-5.5 3.7 4.3 중
23 소시호탕 3.8-4.5 3.5-5.2 4.1 4.7 중
24 영양지황탕 5.8-7.0 6.2-7.8 6.2 6.8 고
25 팔물탕 4.4-5.5 4.1-6.8 4.8 5.7 중
26 평위산 4.0-4.8 3.7-5.3 4.4 4.1 중
표 3의 결과에서 보면 복합탕제의 약재 무게 기준 10배수 추출물은 단미약재인 중-저 당 함량 소재와 비슷한 범위로 측정되었다. 따라서 복합탕제의 경우도 단미약재와 동일하게 표 3의 복합탕제 26종 추출물의 당도 및 고형물 함량 측정 결과를 기초로 하여, ① 고 당함량 복합탕제는 추출물의 당도 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만, ② 중 당함량 복합탕제는 추출물의 당도 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만, ③ 저 당함량 복합탕제는 추출물의 당도 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만으로 분류하였다.
즉, 복합탕제 추출물의 경우는 고 당함량 단미약재에 해당하는 원료 및 함유비율이 증가하면 따라서 추출물의 당도도 증가하는 경향을 나타냈다. 실시한 26종 복합제제에서 고, 중 및 저 당함량 추출물에 해당하는 종류는 각각 2종(7.7%), 15종(57.7%) 및 9종(34.6%)으로 나타났다. 결과적으로 다수의 단미약재가 혼합되면 중 당함량의 추출물 상태로 변화되어 57% 이상을 점유하며, 따라서 복합탕제는 90% 이상이 중 및 저 당 함량 복합탕제 추출물에 속하였다.
이어서 단미약재 1종 이상으로 구성되는 상기 26종 복합약재에서 씨드를 제조하기 위한 고, 중 및 저 당도 범위에 해당하는 복합탕제를 각각 1종씩 선정하여 표 4에 나타냈다.
추출물 당도 기준 복합탕제 분류 및 씨드 제조용 표본 선정
당도기준 분류 당도 범위, 브릭스 선정된 복합탕제(브릭스: 구성 단미약재)
고 당함량 복합탕제 5.5 - 10.0 구미강활탕(6.7: 강활, 방풍, 천궁, 백지, 창출, 황금, 생지황, 세신, 감초)
중 당함량 복합탕제 3.0 - 5.5 마황탕(3.8: 마황, 행인, 계지, 감초)
저 당함량 복합탕제 0.01 - 3.0 도인승기탕(1.5: 대황, 도인, 계지, 망초, 감초)
실시예 2. Extruder와 Spheronizer에 의한 씨드 제조 및 유동층기에 의한 씨드의 구형 펠렛화 방법
2.1. 정사각-원통형 씨드 펠렛의 제조방법
종래의 방법에 의한 구형 펠렛의 제조는 Dome형 screen이 장착된 Extruder와 Spheronizer(Enger E-50 extruder 및 S-250 Spheronizer)를 사용하였고, 본원에서 사용한 Extruder(압출성형기)는 Screen 대신에 도 3처럼 토출다이(Die) 몰드부에 다수의 원형 토출구멍이 구비된다. 압축물이 통과하는 토출구멍의 길이는 1-2 cm 길이 및 직경 1-1.5 mm의 범위로 형성된 모양이고, 토출물의 길이를 1-1.5 mm길이로 절단하기 위한 다수의 회전형 칼날이 장착된 절단부가 다이부 정면에 위치하도록 한다.
기존의 압출성형 방식은 한약 추출농축액 혹은 건조분말과 부형제가 첨가된 반죽물이 Extruder 실린더 내부로 이송되면 스크류가 회전하면서 재혼합 및 압축되면서 실린더 내부에서 점성이 급격하게 증가하고 마찰에 의한 열이 발생하면서 내용물이 경화되므로 기존의 스크린 구멍이 막히거나 길게 토출되어 양약 토출물처럼 쉽게 자연적으로 절단되지 않는다.
아울러 양약의 경우 원기둥형 토출물은 지름의 2-4배의 길이로 쉽게 잘라지고, 토출물의 점착력과 경도가 약하여 지름의 2-4배의 길이 범위로 절단된 것을 Spheronizer에 투입하면 비교적 쉽게 Grinding 되므로 통상적으로 5-10분 이내에 구형의 펠렛 모양을 만들 수 있다. 반면에 한약 추출농축액 혹은 건조분말로 제조한 직사각형의 원기둥형 토출물은 높은 점착성으로 인하여 경도가 강하므로 Spheronizer 가동시 내부마찰과 충돌에 의하여 더 짧은 길이로 쉽게 절단이 불가능하며, 또한 양약 토출물처럼 지름의 2-4배의 길이로 인위적으로 절단하여 투입하더라도 직사각형 원통 모양으로 만들어진다. 따라서 이것을 유동층기에서 다시 한약 추출농축물로 피복하면 외형이 아주 불룩한 펠렛으로 만들어지는 문제점이 발생한다.
2.2. 씨드 제조방법 및 제조된 씨드를 사용한 유동층기 피복완료 후 완성품 비교
원통형 토출물의 길이를 지름의 2-4배 길이로 절단한 펠렛(도 4a) 및 본원에서 적용한 원통형 토출물의 지름길이 만큼 절단한 정사각형-원통 모양 펠렛(도 4b)을 Spheronizer에 각각 투입하고 동일한 조건, 즉 1500 rpm 및 10분간 Grinding 후 체로 선별하였다. 이어서 Sieve size 중 가장 많은 비율로 선별된 펠렛을 하부분사식 유동층기에 동일한 양을 씨드로 투입한 다음, 동일한 농축액 및 분무시간에서 형성된 결과물을 제시한 사진이다. 도 4에서 보듯이 펠렛의 길이가 증가하면 Grinding 후에도 길이가 길쭉한 직사각형 모양이 된다.
2.2.1. 토출조건에 따라서 Grinding한 씨드의 제조 및 제조된 씨드를 유동층 피복 후 최종 제형의 모양 비교 실험
① 기존의 Extruder에 Dome형 1.5 mm Hole 스크린을 장착한 후, 마황탕 농축액과 부형제의 혼합물을 40 rpm의 조건으로 토출물 제작 후, 토출물의 지름 2-3배, 즉, 3.0-4.5 mm의 길이로 절단한 시료를 Spheronizer에서 1500 rpm으로 10분간 Grinding한 것을 체로 선별하여 2.0-2.8 mm 크기의 씨드를 유동층기에 투입하고, 마황농축액을 분무하여 제조된 최종 제형을 제작하였다.
② Extruder에 본원에서 제작한 도 3의 Hole 길이 1.5 cm 및 직경 1.5 mm 규격의 토출부 디스크를 사용하고 토출물의 절단길이는 1.5 mm, 즉 토출물 직경과 동일하게 절단한 것을 ①의 조건과 동일하게, Spheronizer에서 1500 rpm으로 10분간 Grinding한 것을 체로 선별하여 1.0-1.4 mm크기의 씨드를 유동층기에 투입하고, 마황농축액을 분무하여 제조된 최종 제형을 제작하였다.
③ 씨드를 제조하기 위한 마황탕 추출농축액은 당도가 62.5브릭스 및 고형물 함량 60.2%의 농축액을 사용하였고, 유동층 피복 과정에서는 농축액의 당도가 35.2 브릭스 및 고형물 함량이 33.1%인 농축액을 사용하였다. 씨드의 제조는 농축액 고형물 함량과 부형제 함량이 1:1로 함유되도록 부형제를 첨가하여 혼합된 반죽을 사용하였다.
표 5에는 기존 방법에 의해 제조된 토출물 및 본 발명의 방법에 의해 제조된 토출물에 대한 Grinding 결과를 나타냈으며 1회 200 g씩 7회 반복하였다. 각각 2.8-2.0 mm 및 1.4-1.0 mm 크기의 씨드를 유동층기용 씨드로 사용하였다.
기존 및 본원 토출물의 Spheronizer에 의한 Grinding 결과
구분 마황탕 농축액
① 기존 Extruder: Dome형 Screen ② 본원 Extruder: Mold형 토출 Die
토출물 절단길이 3.0-4.5 mm 토출물 절단길이
1.5 mm
Extruder Die part diameter, mm - 1.5
Screen diameter, mm 1.5 -
Screw speed, rpm 40 40
Spheronizer Grinding speed x time 1500rpm x 10min 1500rpm x 10min
Loading weight, g 200 200
Sieving 무게, g 비율,% 무게, g 비율,%
2.8 mm이상 7.0±1.1 3.5 - -
2.8-2.36 95.2±9.4 47.6 - -
2.36-2.0 70.8±14.2 35.4 - -
2.0-1.7 13.4±1.5 6.7 - -
1.7-1.4 5.2±0.8 2.6 - -
1.4-1.18 - - 134.0±3.6 67.0
1.18-1.0 - - 50.4±1.8 25.2
1.0-850 um - - 2.8±0.2 1.4
850-710 - - 1.7±0.1 0.9
710-600 - - - -
Pan(600 um이하) 5.0±0.7 2.5 6.5±0.2 3.3
Loss 3.4±0.4 1.7 4.6±0.4 2.3
Total 200 g 100% 200 g 100%
경도, kgf 19.4±0.8 - 17.3±0.5 -
표 5의 결과에서 보듯이 씨드로 사용한 크기의 펠렛 생산효율은 각각 83.0% 및 92.2%로서 토출물의 길이와 지름이 동일하면 증가하는 경향을 보였다. Dome형 Screen의 경우 2.0-2.8 mm 크기에서 편차가 큰 것은 체로 치는 동안 직각으로 선 펠렛이 체를 통과하기 때문이다. 완성된 씨드의 경도는 모두 17-19 kgf 범위로 상당히 단단한 것으로 사료되었다.
④ 제조된 씨드는 유동층기에 1000 g을 투입하고 유동층기용으로 준비한 추출농축액과 추출농축액의 고형물 기준으로 부형제를 8% 첨가한 조제액을 Bottom spray(하부에서 상부로 분사) 방식으로 분무하였다. 즉, 각각의 씨드는 1000 g을 투입하고 동일한 마황탕 농축액(추출고형물 33.1%) 3500 g과 부형제 92.7 g(마황 농축액 추출고형물 1158.5 g의 8% 함량)을 균질화한 조제액을 씨드에 피복하였다.
마황탕은 중 당 함량에 속하는 본원의 분류기준에 속하고, 유동층기 가동 조건은 아래의 표 6에서 제시된 조건에 준하였다.
완제품 생산 능력 5 kg/Batch의 Bottom-spray 유동층기 운전 조건
구분 가동 및 초기 단계(가동 후 60분 이내) 안정화 지속 단계 최종 피복 단계
조제액 분무, ml/hr 고 당함량 100 → 400 400 → 700 -
중 당함량 300 → 800 800 → 1500 -
저 당함량 600 → 1000 1000 → 2500 -
제품온도, ℃ 60 → 70 70 → 85 40 - 45
분무 압력, kg/cm2 1.5 → 2.0 2.0 → 4.0 2.0 → 2.5
최종 피복용 조제액, ml/hr - - 500 → 1000
Partition column gap, cm 1.0 → 2.0 2.0 → 4.0 4.0
*Partition column=Draft tube=Wurster tube
⑤ 도 4a-4b에서는 상기의 진행 과정 중 씨드에서부터 완성된 구형 펠렛으로 진행되어가는 변화 및 토출구 지름별로 제작된 씨드를 사용하여 완성된 구형 펠렛을 나타냈다. 도 5에서는 완성된 구형 펠렛의 표면에 색깔을 피복한 그림이다. TiO2 사용 중량은 피복할 구형 펠렛 중량당 1%를 사용하여 백색으로 피복한 다음 적색 무에서 추출한 색소를 피복하였다.
본 발명에서는 농축액과 부형제를 혼합하여 반죽을 제조한 다음, 각각 토출구멍의 길이가 1, 1.5 및 2 cm인 디스크에 각각 1, 1.2 및 1.5 mm 지름의 토출구멍을 적용한 토출 다이부를 포함하는 Extruder에 상기 반죽을 통과시켰다. 이를 통해 얻은 정사각형 원통모양의 압출물을 Spheronizer에 투입하여 1500 rpm 및 10분간 Grinding하면 기초씨드로 사용이 가능한 구형 펠렛이 제조된다. 스크류 압축에 의한 토출물의 경도도 17-19 kgf의 범위로 측정되어 깨어지거나 마손도가 없는 유동층기용 씨드로 사용할 수 있어서 최종 제조물의 외관 모양을 향상시킨다.
실시예 3. 단미제제와 복합제제 구형 펠렛 제조의 전체 공정 요약
3.1. 전체 공정
통상적으로 단미제 및 복합제 추출 농축물은 20-70 브릭스 범위로 당도가 높아서 부형제를 첨가한 혼합 반죽은 당 성분으로 인하여 점착성이 높은 반죽이 된다. 이들은 Extruder 내부에서 스크류 회전에 의하여 압축되어 밀도가 크게 증가하면서 가소성 덩어리(Plastic mass) 형성력이 크게 상승한다. 따라서 압출용 die를 통과하는 흐름이 감소하면서 발생하는 마찰열에 의하여 단단한 경화물이 형성되어 Extruder는 운전 불가능 상태가 된다.
식물성 한약 추출물의 분무건조 방법 및 분무건조물 혹은 농축액을 사용하여 펠렛을 제조하는 방법에서도 다양한 결합제, 고결 방지용 첨가제 및 피막코팅제가 사용되고 있으며, 사용 함량 및 종류, 최종 제품에 함유되는 추출물 함량 등에 따라 다양한 조성비가 제시되고 있다.
본 발명의 실시예에서는,
1) 전체공정을 씨드의 제조와 제조된 씨드를 피복하는 유동층 공정으로 나누고,
2) 씨드의 제조는 약재 추출물의 특성에 따라 씨드에 함유되는 추출고형물 함량을 최대로 증가시키기 위한 조건을 확립하고,
3) 1차로 제조된 씨드를 사용하는 유동층 공정에서는 피복과 동시에 추출 고형물이 증가되는 함량을 최적화하여 최종적으로 목적하는 구형 펠렛을 완성하였다. 아래의 표 7에서 전체공정을 요약하였다.
단미제제와 복합제제 구형 펠렛 제조의 전체 공정 요약
구분 씨드(Seed)용 농축액 유동층용 농축액
씨드
제조		 당도, 브릭스 고 중 저 고 중 저
45-65 40-60 30-60 15-35 25-45 20-35
반죽 수분 함량, % 20 - 30 -
추출고형물 함량, %(건조물) 35-55 45-65 50-70 -
유동층
제조		 부형제 첨가, % - 10-15 5-10 3-8
유동층 증가분,% - 20-25
최종 펠렛 추출고형물 함량, %(건조물) - 55-80 60-90 70-95
사용하는 부형제 및 첨가제에는 유화제로서 자당 지방산 Ester, 이형제 및 고결 방지제로서 스테아린산-마그네슘, 스테아린산-칼슘, PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린 분말, 콜로이드성 이산화규소(Colloidal Silicon Dioxide), 이산화규소 미세분말(Silicon dioxide), 제인(Zein) 분말, 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate), 유당, 침강탄산칼슘(Precipitated Calcium Carbonate), 미세결정셀룰로오스, Kaolin, Talc, CMC-Ca, 카제인, 덱스트린(DE 10이하)을 상호 조합하여 사용하고, 결착제로는 HPMC와 플루란(Pullulan)을 사용하였다.
예를 들면, ① 고 당함량 단미약재와 복합제제에서 씨드용 추출농축액을 사용한 반죽에는 미세결정 셀룰로스, 베타-싸이클로덱스트린 분말, 옥테닐 호박산 전분 등으로 구성되는 부형제의 1종 이상을 총 부형제 100 g 당 74-83 g 중량으로 사용하고, 침강탄산칼슘, 미세분말 이산화규소, 스테아린산-마그네슘 등으로 구성되는 부형제의 1종 이상을 15-25 g 중량 및 유화제로 자당지방산에스테르를 1-2 g 중량의 비율로 사용한다.
② 중 당함량 단미약재와 복합제제의 씨드용 추출농축액을 사용한 반죽에는 미세결정 셀룰로스, 베타-싸이클로덱스트린 분말, 옥테닐 호박산 전분등으로 구성되는 부형제의 1종 이상을 총 부형제 100 g 당 78-88 g 중량으로 사용하고, 침강탄산칼슘, 미세분말 이산화규소, 스테아린산-마그네슘등으로 구성되는 부형제의 1종 이상을 10-20 g 중량 및 자당지방산에스테르는 1-2 g 중량의 비율로 사용한다.
③ 저 당함량 단미약재와 복합제제의 씨드용 추출농축액을 사용한 반죽에는 미세결정 셀룰로스, 베타-싸이클로덱스트린 분말, 옥테닐 호박산 전분으로 구성되는 부형제의 1종 이상을 총 부형제 100 g 당 83-94 g 중량으로 사용하고, 침강탄산칼슘, 미세분말 이산화규소, 스테아린산-마그네슘으로 구성되는 부형제의 1종 이상을 5-15 g 중량 및 유화제로 자당지방산에스테르를 1-2 g 중량의 비율로 사용한다.
3.2. 씨드 제조용 농축액과 유동층기에서 피복용 농축액의 제조
3.2.1. 고 당 함량의 단미약재 추출물 제조 후 씨드용 및 유동층기 피복용 농축액 준비
고 당 함량 단미약재 중 선정된 대추, 진피, 인삼, 감초 및 황금에 대한 대량 추출 및 농축액을 제조하였다. 각각의 추출물에 대한 농축액은 2종의 용도로 구분한다. 즉, 씨드 제조용과 유동층 피복용으로 구분하여 준비한다.
각각의 단미 약재 25 kg 당 정제수 250 kg을 가하여 30분 침지한 후 95-100℃에서 3시간 추출하고, 10배수 추출액은 감압농축기로 이송하여 60℃로 유지하면서 감압 농축하였다. 10배수 추출액 총량 중 1/3은 씨드용으로, 2/3는 유동층기용으로 당도가 서로 다르게 농축하였다. 당 농도는 아타고 디지털 당도계(Pal-3)로 측정 및 고형물은 Infrared moisture analyzer(FD-720, KETT Electronic, 일본)로 측정하여 계산하였다. 표8에서 추출 및 농축 결과를 나타냈다.
고 당 함량 약재의 추출 및 용도별 농축액의 제조 결과
구분 10배수 추출액 씨드용 농축액 유동층기용 농축액
추출량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg
대추 208 7.2 8.7 45.5 54.5 11.1 15.5 18.7 64.2
진피 200 6.8 7.8 47.2 54.1 9.4 25.2 28.9 36.5
인삼 188 6.2 6.5 59.5 62.4 6.3 35.4 37.1 22.5
감초 175 6.5 7.5 55.2 63.7 6.5 30.3 34.6 26.0
황금 212 8.1 8.5 60.5 63.5 9.4 25.2 26.8 45.4
3.2.2. 중 당 함량의 단미약제 추출물 제조 후 씨드용 및 유동층기 피복용 농축액 준비
중 당 함량 단미약재 중 선정된 창출, 황련, 생강, 작약, 마황에 대한 대량 추출 및 농축액을 제조하였다. 각각의 추출물에 대한 농축액은 2종으로 구분한다. 즉, 씨드 제조용과 유동층 피복용으로 구분하여 준비한다.
각각의 단미 약재 25 kg 당 정제수 250 kg을 가하여 30분 침지한 후 95-100℃에서 3시간 추출하고, 10배수 추출액은 감압농축기로 이송하여 60℃로 유지하면서 감압 농축하였다. 10배수 추출액 총량 중 1/3은 씨드용으로, 2/3은 유동층기용으로 당도가 서로 다르게 농축하였다. 당도가 서로 다른 유동층 피복용 및 씨드용 농축액으로 구분하였다. 당 농도는 아타고 디지털 당도계(Pal-3)로 측정 및 고형물은 Infrared moisture analyzer(FD-720, KETT Electronic, 일본)로 측정하여 계산하였다. 표 9에서 추출 농축 결과를 나타냈다. 그리고 창출 추출물에 대한 농축 및 정유층 회수는 아래의 실시예 3.4.에서 상세하게 설명하였다.
중 당 함량 약재의 추출 및 용도별 농축액의 제조 결과
구분 10배수 추출액 씨드용 농축액 유동층기용 농축액
추출량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg
창출 188 4.6 5.0 50.1 53.8 5.6 34.3 37.8 17.5
황련 200 3.2 3.8 46.8 55.7 4.4 25.4 31.4 17.5
생강 205 3.9 6.1 40.2 62.6 6.3 31.4 48.3 17.5
작약 213 4.2 5.8 50.3 68.1 5.9 33.8 46.6 17.2
마황 215 3.5 4.3 52.5 64.5 4.7 41.3 50.7 12.3
3.2.3. 저 당 함량의 단미약재 추출물 제조 후 씨드용 및 유동층기 피복용 농축액 준비
저 당함량 단미약재 중 선정된 반하, 육계, 지실, 시호, 후박에 대한 대량 추출 및 농축액을 제조하였다. 각각의 추출물에 대한 농축액은 2종으로 구분하였다. 즉, 씨드 제조용과 유동층 피복용으로 구분하여 준비한다.
각각의 단미 약재 100 kg 당 정제수 1000 kg을 가하여 30분 침지한 후 95-100℃에서 3시간 추출하고, 10배수 추출액은 감압농축기로 이송하여 60℃로 유지하면서 감압 농축하였다. 후박은 약재 150 kg에 10배의 정제수를 참가하였다. 그리고 10배수 추출액 총량 중 1/3은 씨드용으로, 2/3은 유동층기용으로 당도가 서로 다르게 농축하였다. 당 농도는 아타고 디지털 당도계(Pal-3)로 측정 및 고형물은 Infrared moisture analyzer(FD-720, KETT Electronic, 일본)로 측정하여 계산하였다. 표 10에서 추출 농축 결과를 나타냈다. 그리고 육계 추출물에 대한 농축 및 정유층 회수는 아래의 실시예 3.4.에서 상세하게 설명하였다.
특별히 예외적으로, 반하의 경우는 유동층용으로 사용하기 위한 조제용 농축물에 있어서는 원료의 특성상 10배수 추출물에 함유되는 가용성 전분류 함량이 매우 높아서 10-15 브릭스 범위로 농축해야 한다. 15 브릭스 이상으로 농축하면 연동펌프로 이송이 불가능하여 다시 정제수를 첨가하여 점도를 낮추어야 하기 때문이다.
저 당 함량 약재의 추출 및 용도별 농축액의 제조 결과
구분 10배수 추출액 씨드용 농축액 유동층기용 농축액
추출량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg
반하 870 0.7 1.2 35.3 60.5 6.2 11.5 19.7 34.8
육계 850 1.3 1.5 48.5 56.5 8.5 25.3 27.7 28.7
지실 800 1.8 1.9 55.8 58.9 8.1 30.1 30.5 33.7
시호 800 2.4 2.6 60.3 65.3 9.9 35.4 39.1 36.5
후박 1275 0.6 0.9 46.7 70.1 5.1 21.2 32.8 24.2
3.3. 복합탕제 추출물 제조 후 씨드용 및 유동층기 피복용 농축액 준비
단미약재 2종 이상으로 구성되는 복합탕제는 추출물의 당도와 고형물 함량의 범위가 단미약재의 물성과 거의 유사하였으므로 각각의 대표되는 복합탕제 1종씩을 선택하였다. 즉 각각의 당도 기준을 대표하는 것으로 구미강활탕, 마황탕 및 도인승기탕을 선택하고, 단미약재의 추출 및 농축물 제조와 동일하게 실시하였다.
복합탕제인 구미강활탕과 마황탕은 복합약재 50 kg 당 정제수 500 kg을 가하고, 도인승기탕은 복합약재 100 kg당 정제수 1000 kg을 가한다음, 30분 침지한 후 95-100℃에서 3시간 추출하고, 10배수 추출액은 감압농축기로 이송하여 60℃로 유지하면서 감압 농축하였다. 10배수 추출액 총량 중 1/3은 씨드용으로, 2/3은 유동층기용으로 당도가 서로 다르게 농축하였다. 당 농도는 아타고 디지털 당도계(Pal-3)로 측정 및 고형물은 Infrared moisture analyzer(FD-720, KETT Electronic, 일본)로 측정하여 계산하였다. 표 11에서 추출 농축 결과를 나타냈다. 그리고 구미강활탕 추출물에 대한 농축 및 정유층 회수는 아래의 실시예 3.4.에서 상세하게 설명하였다.
복합탕제의 추출 및 용도별 농축액의 제조 결과
구분 10배수 추출액 씨드용 농축액 유동층기용 농축액
추출량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg 당도, 브릭스 고형물 함량, % 생산량, kg
고1 388 6.5 7.2 53.2 58.9 15.8 25.3 27.8 67.9
중2 402 3.7 3.5 62.5 60.2 7.3 35.2 33.1 29.2
저3 850 1.2 1.5 52.4 64.5 6.8 20.4 25.9 33.5
*1) 고: 고 당 함량: 구미강활탕, 2) 중 당 함량: 마황탕, 3) 저 당 함량: 도인승기탕
3.4. 방향성 단미약재 및 방향성 단미약재 함유 복합탕제 추출, 농축액 제조 및 정유층 회수와 봉입
한약 단미약재 중 특유의 냄새 혹은 향기를 강하게 발산하는 방향성 단미약재에는 감송향, 강향, 강활, 곽향, 계지, 목향, 방풍, 미사인, 박하, 백단향, 사향, 백리향, 소합향, 영릉향, 유향, 육계, 육두구 가루, 자단향, 정향, 창출, 침향, 토목향, 해송자, 향유 등이 해당한다. 따라서 한방에서는 원재료의 특성에 따라 함유된 방향성분의 존재를 중요시하는 단미제제 및 방향성 단미약재 함유비율이 높은 복합제제의 경우, 방향성분이 최종 제제로의 이행율 또는 함유여부가 고려되어야 하며, 최종제제에 함유되어야 하는 당위성이 존재한다. 여기서 방향성 성분이란 정유(Essential Oil)를 의미하며 식물성 한약재에 함유되는 대부분의 정유성분은 모노테르펜(monoterpene)류와 세스퀴테르펜(sesquiterpene)류로 구성되며, 이는 추출과 농축물 제조과정에서 상당량이 휘산되므로 얻어진 추출농축물에 거의 함유되지 않는 경우도 발생한다.
따라서 상기에서 실시하였던 씨드 제조용 및 유동층기 피복용 조제액으로 사용하기 위한 각각의 농축물 제조과정 중, 창출, 육계 그리고 복합제제의 경우 강활, 방풍과 창출이 함유되는 구미강활탕의 추출 및 농축은 휘발되는 정유성분(Essential Oil)의 봉입, 응축 및 분리장치가 구비된 추출농축기에서 실시하였다. 추출 및 농축의 조건은 상기의 실시예 2, 3 및 4와 동일하며, 다만 선정된 시료는 정유층의 회수 설비가 구비된 농축기에서 실시하였다.
각각의 추출 전 원료 혹은 배합된 약재의 무게(창출이 25 kg, 육계는 100 kg 및 구미강활탕은 50 kg)에 대하여 각각 10배수의 정제수를 가하여 30분 침지한 후 95-100℃에서 3시간 추출하고, 추출액은 감압농축기로 이송하여 55-60℃로 유지하면서 감압 농축하였다.
정유층을 회수하기 위하여, 10배수 추출액이 이송된 농축기는 농축기의 상부에 증기가 통과하는 관이 구비되고, 이는 기화된 수증기가 액체 상태로 전환될 수 있는 응축기(콘텐서)와 연결된다. 응축기를 통과한 액체는 일차로 응축수용 수조에서 정치 후, 탈부착이 용이한 분액기에서 정유성분 층과 물 부분을 분리하였다. 분액기는 용량측정이 가능한 눈금이 표시된 것을 사용하였다.
표 12에서는 회수한 정유부분은 씨드용 및 유동층용으로 사용하기 위한 농축액 제조과정에서 각각 회수한 결과를 나타냈다. 그리고 각각의 용도별 농축액에 대한 당도는 상기의 결과와 동일하다.
창출, 계지 및 구미강활탕 추출물의 농축에서 생산된 정유량
구분 약재 + 정제수, kg 생산 10배수 추출액, kg 생산 농축액, kg 회수 정유, ml
총 씨드 용 유동층 용 씨드 용 유동층 용 씨드 용 유동층 용
창출 25 + 250 188 60 128 5.6 17.5 165 310
육계 100 + 1000 850 300 550 8.5 28.7 205 375
구미강활탕 50 + 500 388 130 258 15.8 67.9 53 102
정유층의 사용은 씨드 제조용 및 유동층기 공정에서 사용한 각각의 농축액 중량에 해당하는 비율을 산출하고, 이에 상응하는 비율로 계산된 각각의 분량을 합한 총량을 봉입하여 유동층기용으로 조제한 분무용액에 첨가하여 사용하였다.
추출 농축이 완료 후 정유층을 분리하여 알긴산 혹은 베타-싸이클로덱스트린을 사용하여 정유성분을 봉입하고(표 13) 이어서 도 6 처럼 침전된 슬러리층을 유동층용 조제액에 첨가하여 함께 피복하였다.
회수된 정유의 사용량과 적용한 봉입 방법
구분 씨드용 농축액 유동층용 농축액 회수된 정유 사용량 봉입
방법
생산량, g 씨드 사용량, g 생산량, g 피복량, g 씨드용 해당 량, ml 유동층용 해당량, ml 사용한 정유 총량,
ml (g)
창출 5600 2500 (44.6% 사용) 17500 2800 (16.0%사용) 73.7(165 x 0.446) 49.6(310 x 0.16) 123.3 (105) 알긴산 포접
육계 8500 4000 (47.1% 사용) 28700 6000 (20.9%사용) 96.6(205 x 0.471) 78.4(375 x 0.209) 175 (147) 알긴산 포접
구미강할탕 15800 3000 (19.0% 사용) 67900 7500 (11.0%사용) 10.1(53 x 0.19) 11.2(102 x 0.11) 21.3 (18.5) CD 포접
* 씨드제조에 사용한 농축액은 표 21, 24, 27 참조
* 유동층 피복에 사용한 농축액은 표 33, 34, 35 참조
3.4.1. 알긴산 피막형성에 의한 창출 및 육계 정유의 봉입
1회 알긴산에 의한 봉입 기준:
2% 알긴산 용액 1000 ml에 창출 정유 20 g, 대두유 2 g 및 자당지방산에스테르 2 g을 가하여 호모게나이저로 17,000 rpm으로 15분간 혼합한 균질용액을 제조한 다음 이어서 CaCl2 4% 용액 5000 ml을 만들었다. 도 5에서 보는 것처럼, 5000 ml 삼각플라스크에 4% CaCl2 용액 4000 ml을 넣고, 1 mm 직경의 노즐 및 분무압력 1.0 Bar, 연동펌프 20 ml/min의 속도로 알긴산과 정유의 균질용액을 분무하여 창출정유가 봉입된 반응물을 제조하였다. 반응물은 침전 후 정제수로 3회 세척하였다. 나머지 창출정유도 동일한 방법으로 반응물을 제조하였고, 회수한 반응물은 원심분리하여 전체 분량을 최대한 감소시킨 총 생산량은 247 g이었다.
아울러 육계 정유 147 g도 동일한 방법으로 봉입을 실시하였다. 원심분리 후 상등액을 제거 후 회수된 육계 정유 포접물을 325 g 얻었다.
3.4.2. 베타-사이클로덱스트린에 의한 구미강활탕 정유의 봉입
1) 10% β-CD 용액 500 g 준비: 에탄올과 정제수의 비율이 2:1(w/w)인 용액을 만들기 위하여 에탄올 500 g과 정제수 250 g을 혼합하고, 55℃로 가온하였다. 가온된 에탄올 용액 450 g을 취하고, β-CD 분말 50 g을 넣으면서 교반하여 용해시켰다.
2) 회수된 구미강활탕 정유 21.3 ml(중량으로 18.5 g)을 에탄올 200 ml에 용해하였다.
3) 가온된 10% β-CD 용액 500 g을 Hot Plate에서 100 rpm 속도로 교반하면서, 2)의 구미강활탕 정유-에탄올 용액을 서서히 일정한 속도로 첨가 후 4시간 동안 교반하였다.
4) 교반반응이 완료되면 반응용액을 4℃ 냉장고에 12시간 정치하여 반응을 완료시켰다. 침전된 반응물 슬러리 130 g을 분리하였고, 구미강활탕 씨드를 피복하기 위하여 준비한 유동층 분무용 조제액에 첨가하여 사용하였다.
표 14에는 정유가 봉입된 캡슐물에 대한 특성 평가 결과를 나타냈다. 정유를 봉입하는 피복물질은 공지된 문헌을 참고하여 충분하게 사용하였으며, 반응물에서 발산되는 냄새는 거의 감지되지 않아 사용한 정유가 100% 봉입된 것으로 평가하였다.
반응 후 분리된 제조물은 모두 동일하게 5 g을 취하여 수분함량 측정에 사용하였고, 나머지는 유동층 공정에서 사용하는 피복용 농축액 조제시 첨가하였다. 건조된 캡슐의 정유 함량은 창출이 52.2%, 육계 56.6% 및 구미강활탕은 20.5%로 평가되었다.
정유가 봉입된 캡슐의 제조 결과
구분 정유 사용량, g 봉입물 생산량 수분 함량,% 유동층에 캡슐 사용량, g(캡슐건조물) *봉입된 정유량, g
(수분측정분 제외)		 캡슐의 정유함량,%
(캡슐건조물 기준)
총 생산량, g 수분측정에 사용량, g
창출 105 247 -5
(5/247=2%)		 18.5 242(197.2) 105 x 98%=102.9g 102.9/197.2=52.2%
육계 147 325 -5(5/325=1.5%) 20.0 320(256.0) 147 x 98.5%=144.8g 144.8/256= 56.6%
구미강활탕 18.5 130
 -5
(5/130=3.85%)		 30.5 125((86.9) 18.5 x 96.15%=17.8g 17.8/86.9= 20.5%
*봉입된 정유량은 정유 사용량 중 총 봉입물에서 수분측정에 사용한 중량을 제외한 봉입물에 함유된 순수 정유량을 의미.
3.4.3. 방향 강도 측정
방향성분의 강도 측정은 전자 코를 이용하였다. 측정은 휘발성 유기화합물 측정에 감도가 높고 반응이 신속한 서로 다른 10개의 Metal oxides semi-conducting(MOS) 센서가 구비된 PEN 3 Portable Electronic Nose(독일 AIRSENSE Analytics GmbH)를 이용한 전자코 센서 시스템을 이용하여 측정하였다. 3반복으로 실시한 측정은 DC mV에 의한 평균 측정값(Sensor response signal)으로 표기하였으며, 동일한 조건에서 측정치의 강도를 비교하였다.
측정한 시료는 10배수 추출물, 2종의 농축액(씨드용 및 유동층 피복용 농축액) 및 2종의 구형 펠렛(정유 봉입 캡슐액 무첨가 및 첨가)이며, 5종의 시료는 추출고형물 함량기준으로 1 g에 해당하는 중량을 채취하였으며, 건조된 시료인 구형펠렛은 10 g을 유발에서 분쇄하고, 추출고형물 기준으로 1 g을 채취하였다. 10배수 추출물을 제외한 각각의 시료는 10배수 추출물의 중량 기준에 부족한 부분은 증류수를 첨가하여 동일한 중량으로 보정하였다. 따라서 추출고형물 1 g에 상응하는 창출(표 9), 육계(표 10) 및 구미강활탕(표 11)의 10배수 추출물은 각각 20, 66.7 및 13.9 g으로서, 창출과 구미강활탕 시료는 50 ml 유리 바이알에 육계는 100 ml 유리 바이알에 넣고 Septum screw cap으로 밀봉 및 혼합한다. 바이알은 60℃ 항온 수조에서 30분 동안 정치한다. 이어서 전자코의 Gas flow rate는 30 ml/min, Gas sampling time은 40초 및 측정시간은 20초로 하였고, Zero washing Time은 180초로 하였다. 세척은 증류수를 넣은 500 ml 비이커 상부를 은박지로 밀봉 후, 동일한 조건으로 항온수조에서 정치한 후 washing gas로 사용하였다.
전자코에 의한 방향 강도 비교
구분 10배수 추출물 농축액 최종 구형 펠렛
씨드용 유동층용 캡슐(-) 캡슐(+)
창출 mV 7125 263 440 270 4250
이행율,% 100 3.7 6.2 3.8 59.6
육계 mV 8550 760 1840 1425 6870
이행율,% 100 8.9 21.5 16.7 80.4
구미강활탕 mV 8200 1025 1530 1025 6180
이행율,% 100 12.5 18.7 12.5 75.4
이행율 범위, % 100 4 - 13 6 - 22 4 - 17 60 - 80
표 15의 결과를 보면, 2종의 농축액에 잔류되는 Sensor response signal mV 수준(Level)의 경우, 단미제인 육계와 창출을 비교하면, 확실한 차이가 발견되었고, 각각의 중요한 방향성 성분은 신남산과 베타-eudesmol 성분으로 보고되고 있다. 따라서 신남산의 융점은 133℃이고 베타-eudesmol은 융점이 72℃로 더 낮은 특성에 의한 차이로 사료되었다. 실제로도 창출 농축액의 방향성은 사람의 코로는 거의 감지할 수 없었다.
10배의 정제수 추출물의 방향 수준을 100%로 평가하였을 때, 농축과정에서 휘발되는 정유를 회수하여 되돌려주면, 최종 구형 펠렛(표 33, 34, 35)에 함유되는 비율이 60-80% 수준으로 크게 향상되었으며, 봉입된 정유 슬러리를 첨가하지 않으면 방향 수준이 4-17% 수준으로 측정되어 차이가 명확하게 평가되었다.
실시예 4. 단미제제 및 복합제제용 씨드 제조
단미제제 및 복합제제에 대한 씨드 제조는 먼저 Extruder에 의한 정사각-원통형 펠렛을 제조 후 Spheronizer에서 Grinding하여 구형 펠렛으로 만드는 과정으로 구성된다. Extruder에 의한 일차 제조물은 상기에서 검토한 제조방법상의 문제점을 해소하기 위하여, 씨드 제조용으로 준비한 추출농축액에 첨가하는 부형제의 종류, 상호 비율 및 첨가 수준, 부형제와 혼합된 반죽의 수분함량을 조절하였다. 표 16에 씨드의 제조조건을 나타냈다.
사용하는 부형제는 광물성 첨가제, 이형제 및 유화제로 분류하였다. 선택된 광물성 첨가제는 미세입자의 침강탄산칼슘(Precipitated CaCO3), 산화마그네슘, 규산칼슘, 규산마그네슘, 이산화규소, 이산화티타늄, 벤토나이드, 카올린, 탈크 중 1종 이상을 사용하며, 이형제로는 미세결정셀룰로스(microcrystalline cellulose=MCC), 유당, 스테아린산-마그네슘, 스테아린산-칼슘, PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린 분말, 제인분말, 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate=SSOC) 중에서 1종 이상을 사용하였고, 유화제는 자당 지방산 Ester 분말을 사용하였다.
씨드의 제조조건
구분 씨드(단미제 및 복합제제)의 종류
고 중 저
씨드 추출고형물 함량, % (건조물 기준) 35-55 45-65 50-70
재료 혼합 조건 총 부형제 함량 (건조물 기준) 첨가수준, % 45-65 35-55 30-50
부형제별 비율, % 광물성, % 15-25 10-20 5-15
이형제, % 74-83 78-88 83-94
유화제,% 1-2 1-2 1-2
Total, % 100 100 100
혼합 반죽 수분함량 20-30 20-30 20-30
압출 조건 Extruder Die mold Diameter, mm 1.2-1.5 1.5 1.5
Die Length, cm 1.5-2.0 2.0 2.0
스크류 속도, rpm 30-40 50 60
Cutting length, mm 1.2-1.5 1.5 1.5
4.1. 고 당 함량 추출농축액이 함유된 씨드 제조
상기에서 선발된 고 당함량 소재는 대추, 진피, 인삼, 감초 및 황금으로서, 씨드 제조용 부형제가 혼합된 반죽의 제조를 상세히 설명한다.
4.1.1. Extruder에 의한 정사각-원통형 펠렛의 제조
광물성 첨가제로는 미세입자의 침강탄산칼슘(Precipitated CaCO3), 산화마그네슘(MgO), 규산칼슘(CaSiO3), 규산마그네슘(3MgSiO3ㆍ5H2O) 이산화규소(SiO2), 이산화티타늄(TiO2), 벤토나이드, 카올린, 탈크 중에서 하나 이상 선택하여 사용한다. 사용기준은 첨가되는 총 부형제 100 g 중량당 25-15% 수준으로 함유된다.
그리고 이형제로는 미세결정셀룰로스(microcrystalline cellulose=MCC), 유당, 스테아린산-마그네슘(Stearate-Mg), 스테아린산 칼슘(Stearate-Ca), PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린(CD) 분말, 제인분말(Zein), 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate=SSOC) 중에서 1종 이상을 선택하여 사용하며, 유화제로는 자당 지방산 Ester 분말을 사용한다. 이형제는 총 부형제 100 g 당 74-83% 수준으로 하며, 나머지 1-2%는 유화제가 차지한다. 표 17에서 부형제 사용에 관한 세부사항을 나타냈다.
고 당 함량 농축액 함유한 씨드 제조에서 부형제 첨가 함량, 부형제 특성 과 종류별 사용 비율
구분 대추 진피 인삼 감초 황금
부형제 첨가 함량, % 65 60 55 50 45
부형제 배합 비율, % 광물성 25 20 17 20 15
이형제 74 79 81 79 83
유화제 1 1 2 1 2
Total 100 100 100 100 100
특성별 조성 비율 광물성 CaCO3:TiO2=1:1 3MgSiO3:SiO2=1:1 MgO:CaSiO3=1:1 TiO2:Talc=1:1 벤토나이트:카올린=1:1
이형제 MCC:SSOC:PEG6000=0.5: 0.4: 0.1 MCC:SSOC:Stearate-Mg=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Stearate-Ca:CD=0.5: 0.3: 0.2 MCC:SCCO:Zein=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Lactose:CD=0.5: 0.3: 0.2
유화제 자당지방산에스테르=1
이어서 처리당 소요되는 부형제를 먼저 잘 배합한 다음, 농축액과 혼합하고, 조제된 혼합반죽물의 수분함량을 확인한다. 일 예로, 씨드 제조용 대추 농축액 2000 g과 부형제 2050 g의 혼합반죽의 수분함량은 22.5%로 분석되었다. 고 당함량 단미제 5종에 대한 Extrusion용 조제물에 관한 상세한 결과는 표 18에 나타냈다. 정사각-원통형 모양으로 성형된 제조물은 상온에서 하룻밤 풍건 후 구형 펠렛을 제조하는 Spheronizer에 의한 Grinding 단계로 진행한다.
고 당함량 소재에 대한 Extrusion
구분 고 당함량 소재
대추 진피 인삼 감초 황금
재료 혼합 조건 농축액, g 2000 2000 2000 2000 2000
부형제, g 2050 1620 1520 1270 1040
수분측정 반죽의 수분 함량, % 22.5 25.4 21.4 22.2 24.0
씨드 조건(추출고형물 기준) 추출고형물 함량, % 34.7 40.0 45.1 50.1 55.0
부형제 함량, % 65.3 60.0 54.9 49.9 45.0
압출 조건 Extruder Die mold Diameter, mm 1.2 1.2 1.2 1.5 1.5
Die Length, cm 1.5 1.5 1.5 2.0 2.0
스크류 속도, rpm 30 30 30 40 40
Cutting length, mm 1.2 1.2 1.2 1.5 1.5
4.1.2. Spheronizer에 의한 구형 펠렛의 제조
Extruder에 의하여 성형된 정사각-원통형 제조물을 하룻밤 풍건 후 대추 3847.5 g, 진피 3439 g, 인삼 3344 g, 감초 3106.5 g 및 황금 2888 g을 얻었다. 이들에 대하여 1회 Grinding하는 중량은 200 g으로 단미제별로 각각 7회 Grinding을 실시하였다. Sieving 후 선정된 크기의 구형 펠렛에 대한 경도의 측정은 경도계(미국, Copley Scientific, Hardness Tester Model TBF1000)를 사용하였고, Load Cell은 0.2 mm/sec의 속도로 Breaking force를 측정하였고 kgf로 표기하였다. 표 19에 Spheronization 조건과 결과를 나타냈으며 Sieving한 결과는 평균치로 표기하였다.
고 당함량 소재에 대한 정사각-원통형 펠렛의 Spheronization 결과
Spheronizer 고 당함량 소재
대추 진피 인삼 감초 황금
연마속도, rpm 및 시간 1500 rpm x 10 min
투여량, g/1회 200
Sieving, mm g % g % g % g % g %
1.40 이상 - - - - - - - - - -
1.40-1.18 - - - - - - 112.7 56.4 103.5 51.8
1.18-1.00 104.0 52.0 97.8 48.9 110.2 55.1 75.1 37.6 87.0 43.5
1.00-0.85 82.3 41.1 88.4 44.2 80.5 40.3 4.3 2.2 1.7 0.9
0.85-0.71 3.4 1.7 5.1 2.6 1.3 0.7 2.8 1.4 1.3 0.7
0.71-0.60 1.7 0.9 2.4 1.2 0.6 0.3 - - 1.3 0.7
Pan(0.6이하) 3.9 2.0 2.5 1.3 1.7 0.9 1.5 0.8 2.2 1.1
회수된 총량 195.3 97.7 196.2 98.1 194.3 97.2 196.4 98.2 197.0 98.5
생산/1회 1.18-0.85 186.3 93.1 186.2 93.1 190.7 95.4 - - - -
1.40-1.00 - - - - - - 187.8 94.0 190.5 95.3
경도, kgf 20.3 - 19.7 - 18.2 - 18.9 - 16.4 -
표 19에서 보듯이 Grinding후 유동층기에서 씨드로 사용한 구형 펠렛은 대추, 진피 및 인삼의 경우, 1.18-0.85 mm 크기였고, 감초와 황금은 1.4-1.0 mm 크기였다. 대추는 1302 g, 진피 1302 g, 인삼 1330 g, 감초 1309 g 및 황금은 1330 g을 유동층기에서 사용에 적합한 제조물로 하였고, 투입량 대비 생산효율은 93-95%의 범위로 나타났다. 유동층기에 투입하는 구형 씨드의 중량은 1000-1300 g범위로 하였다.
경도와 관련하여 서양약의 경우 일반적으로 3.7-7.0 kgf의 압력으로 부서지면 최저 수준의 경도로 여겨지며, 일반 정제의 경도가 10 kgf이면 보통 적합한 수준으로 인정되고, 경도가 15-17 kgf이면 매우 견고한 것으로 판단한다. 따라서 위에서 측정된 경도 범위는 16-20 kgf의 범위로 매우 견고함을 의미한다. 이러한 경향은 추출고형물에 함유된 당 성분에 의한 결착력이 영향을 미친 것으로 사료된다.
그러나 서양약의 경우는 완제품으로서 유통과정 중의 흔들림 혹은 마찰에 의한 손상을 충분히 방지할 목적에는 적합한 수준이지만, 본원의 경우는 제조된 씨드는 반제품으로서, 이후 진행되는 유동층 공정의 유동화 과정에서 조제액의 분무압력에 의한 지속적인 충격 및 마찰이 발생하고, 입자가 무수히 상하로 운동하므로 경도가 더 높은 것이 더욱 적합한 것으로 사료되었다. 실제 적용한 결과에서도 아래에서 실시한 유동층기에 의한 조제액의 피복과정에서 마찰 및 마모에 의한 부스러기 등의 결과물이 전혀 발견되지 않았으며 완성품의 표면도 깨끗하였다. 반면에 기존의 구형백당(sugar sphere)의 경도는 0.85-1.58 kgf의 범위였고, 평균 경도 1.25 kgf 수준에서는 유동층용 씨드로 사용하면 부스러지거나 깨어질 개연성이 다분히 존재한다.
4.2. 중 당함량 추출농축액이 함유된 씨드 제조
상기에서 선발된 중 당함량 소재는 창출, 황련, 생강, 작약 및 마황으로서, 씨드 제조용 부형제가 혼합된 반죽의 제조를 상세히 설명한다.
4.2.1. Extruder에 의한 정사각-원통형 펠렛의 제조
광물성 첨가제로는 미세입자의 침강탄산칼슘(Precipitated CaCO3), 산화마그네슘(MgO), 규산칼슘(CaSiO3), 규산마그네슘(3MgSiO3ㆍ5H2O) 이산화규소(SiO2), 이산화티타늄(TiO2), 벤토나이드, 카올린, 탈크 중에서 하나 이상 선택하여 사용하였다. 사용기준은 첨가되는 총 부형제 100 g 중량당 10-20% 수준으로 함유된다.
이형제로는 미세결정셀룰로스(microcrystalline cellulose=MCC), 유당, 스테아린산-마그네슘(Stearate-Mg), 스테아린산 칼슘(Stearate-Ca), PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린(CD) 분말, 제인분말(Zein), 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate=SSOC) 중에서 1종 이상을 선택하여 사용하며, 유화제로는 자당 지방산 Ester 분말을 사용하였다. 이들 이형제는 총 부형제 100 g 당 78-88% 수준으로 하며, 나머지 1-2%는 유화제가 차지한다. 표 20에서 부형제 사용에 관한 세부사항을 나타냈다.
중 당 함량 농축액 함유한 씨드 제조에서 부형제 첨가 함량, 부형제 특성과 종류별 사용 비율
구분 창출 황련 생강 작약 마황
부형제 첨가 함량, % 55 50 45 40 35
부형제 배합 비율, % 광물성 20 20 15 15 10
이형제 78 79 84 84 88
유화제 2 1 1 1 2
Total 100 100 100 100 100
특성별 조성 비율 광물성 CaCO3:TiO2=1:1 3MgSiO3:SiO2=1:1 MgO:CaSiO3=1:1 TiO2:Talc=1:1 벤토나이트:카올린=1:1
이형제 MCC:SSOC:PEG6000=0.5: 0.4: 0.1 MCC:SSOC:Stearate-Mg=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Stearate-Ca:CD=0.5: 0.3: 0.2 MCC:SCCO:Zein=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Lactose:CD=0.5: 0.3: 0.2
유화제 자당지방산에스테르=1
이어서 처리당 소요되는 부형제를 먼저 잘 배합한 다음, 농축액과 혼합하고, 조제된 혼합반죽물의 수분함량을 확인하였다. 일 예로서, 씨드 제조용 창출 농축액 2500 g과 부형제 1640 g의 혼합반죽의 수분함량은 27.9%로 분석되었다. 중 당함량 단미제 5종에 대한 Extrusion용 조제물에 관한 상세한 결과는 표 21에 나타냈다. 정사각-원통형 모양으로 성형된 제조물은 상온에서 하룻밤 풍건 후 구형 펠렛을 제조하는 Spheronizer에 의한 Grinding 단계로 진행하였다.
중 당함량 소재에 대한 Extrusion
- 중 당함량 소재
창출 황련 생강 작약 마황
재료 혼합 조건 농축액, g 2500 3000 2500 2500 3000
부형제, g 1640 1670 1260 1135 1040
수분측정 반죽의 수분 함량, % 27.9 28.5 25.5 21.9 26.4
씨드 조건(추출고형물 기준) 추출고형물 함량, % 45.1 50.0 55.0 60.0 65.0
부형제 함량, % 54.9 50.0 45.0 40.0 35.0
압출
조건		 Extruder
Die mold		 Diameter, mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
Die Length, cm 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
스크류 속도, rpm 50 50 50 50 50
Cutting length, mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
4.2.2. Spheronizer에 의한 구형 펠렛의 제조
Extruder에 의하여 성형된 정사각-원통형 제조물을 하룻밤 풍건 후 창출 3920 g, 황련 4435 g, 생강 3550 g, 작약 3465 g 및 마황 3835 g을 얻었다. 이들에 대하여 1회 Grinding하는 중량은 200 g으로 단미제별로 각각 7회 Grinding을 실시하였다. Sieving 후 유동층기에서 사용한 구형 펠렛에 대한 경도의 측정은 경도계(미국, Copley Scientific, Hardness Tester Model TBF1000)를 사용하였고, Load Cell은 0.2 mm/sec의 속도로 Breaking force를 측정하였고 kgf로 표기하였다. 표 22에 Spheronization한 조건과 결과를 나타냈으며 Sieving한 결과는 평균치로 표기하였다.
중 당함량 소재에 대한 정사각-원통형 펠렛의 Spheronization 결과
Spheronizer 중 당함량 소재
창출 황련 생강 작약 마황
연마속도, rpm 및 시간 1500 rpm X 10 min
투여량, g/1회 200
Sieving, mm g % g % g % g % g %
1.40 이상 - - - - - - - - - -
1.40-1.18 102.0 51.0 110.4 55.2 97.4 48.7 108.0 54.0 114.0 57.0
1.18-1.00 83.7 41.9 78.8 39.4 85.0 42.5 77.9 39.0 78.0 39.0
1.00-0.85 5.2 2.6 3.8 1.9 4.4 2.2 6.3 3.2 1.9 1.0
0.85-0.71 2.8 1.4 1.8 0.9 2.6 1.3 1.7 0.9 2.1 1.1
0.71-0.60 - - - - 2.3 1.2 - - - -
Pan(0.6이하) 2.4 1.2 2.6 1.3 3.2 1.6 2.1 1.1 1.4 0.7
총량 196.1 98.1 197.4 98.7 194.9 97.5 196.0 98.0 197.4 98.7
생산/1회 1.40-1.00 185.7 92.9 189.2 94.6 182.4 91.2 185.9 93.0 192.0 96.0
경도, kgf 17.7 - 16.1 - 18.8 - 18.3 - 17.6 -
표 22에서 보듯이 중 당함량 단미제의 경우 Grinding 후 유동층기에서 씨드로 사용한 구형 펠렛은 모두 1.40-1.00 mm 크기였다. 규격에 적합한 크기의 제조량은 창출이 1300 g, 황련 1325 g, 생강 1275 g, 작약 1300 g, 및 마황 1345 g이었고, 투입량 기준 규격품의 생산효율은 91-96%의 범위로 나타났다. 그리고 선정된 크기의 구형 펠렛에서 측정된 경도 범위도 고 당함량 단미제 씨드와 비슷한 범위로 측정되었다.
4.3. 저 당함량 추출농축액이 함유된 씨드 제조
상기에서 선발된 저 당함량 소재는 반하, 육계, 지실, 시호 및 후박으로서, 씨드 제조용 부형제가 혼합된 반죽의 제조를 상세히 설명한다.
4.3.1. Extruder에 의한 정사각-원통형 펠렛의 제조
광물성 첨가제로는 미세입자의 침강탄산칼슘(Precipitated CaCO3), 산화마그네슘(MgO), 규산칼슘(CaSiO3), 규산마그네슘(3MgSiO3ㆍ5H2O) 이산화규소(SiO2), 이산화티타늄(TiO2), 벤토나이드, 카올린, 탈크 중에서 하나 이상 선택하여 사용하였다. 사용기준은 첨가되는 총 부형제 100 g 중량당 5-15% 수준으로 함유된다.
이형제로는 미세결정셀룰로스(microcrystalline cellulose=MCC), 유당, 스테아린산-마그네슘(Stearate-Mg), 스테아린산 칼슘(Stearate-Ca), PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린(CD) 분말, 제인분말(Zein), 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate=SSOC) 중에서 2종 이상을 선택하여 사용하며, 유화제로는 자당 지방산 Ester 분말을 사용하였다. 이형제는 총 부형제 100 g 당 83-94% 수준으로 하며, 나머지 1-2%는 유화제가 차지한다. 표 23에서 부형제 사용에 관한 세부사항을 나타냈다.
저 당 함량 농축액 함유한 씨드 제조에서 부형제 첨가 함량, 부형제 특성과 종류별 사용 비율
구분 반하 육계 지실 시호 후박
부형제 첨가 함량, % 50 45 40 35 30
부형제 배합 비율, % 광물성 5 10 10 15 15
이형제 94 89 88 83 84
유화제 1 1 2 2 1
Total 100 100 100 100 100
특성별 조성 비율 광물성 CaCO3:TiO2=1:1 3MgSiO3:SiO2=1:1 MgO:CaSiO3=1:1 TiO2:Talc=1:1 벤토나이트:카올린=1:1
이형제 MCC:SSOC:PEG6000=0.5: 0.4: 0.1 MCC:SSOC:Stearate-Mg=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Stearate-Ca:CD=0.5: 0.3: 0.2 MCC:SCCO:Zein=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Lactose:CD=0.5: 0.3: 0.2
유화제 자당지방산에스테르=1
처리당 소요되는 부형제를 먼저 잘 배합한 다음, 농축액과 혼합하고, 조제된 혼합반죽물의 수분함량을 확인하였다. 일 예로서, 씨드 제조용 반하 농축액 4000 g과 부형제 2420 g의 혼합반죽의 수분함량은 24.6%로 분석되었다. 저 당함량 단미제 5종에 대한 Extrusion용 조제물에 관한 상세한 결과는 표 24에 나타냈다. 정사각-원통형 모양으로 성형된 제조물은 상온에서 하룻밤 풍건 후 구형 펠렛을 제조하는 Spheronizer에 의한 Grinding 단계로 진행한다.
저 당함량 소재에 대한 Extrusion
- 저 당함량 소재
반하 육계 지실 시호 후박
재료 혼합 조건 농축액, g 4000 4000 4000 5000 4000
부형제, g 2420 1860 1570 1760 1205
수분측정 반죽의 수분 함량, % 24.6 29.7 29.5 25.7 23.0
씨드 조건(추출고형물 기준) 추출고형물 함량, % 50.0 54.9 60.0 65.0 69.9
부형제 함량, % 50.0 45.1 40.0 35.0 30.1
압출 조건 Extruder Die Diameter, mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
Die Length, cm 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
스크류 속도, rpm 60 60 60 60 60
Cutting length, mm 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
4.3.2. Spheronizer에 의한 구형 펠렛의 제조
Extruder에 의하여 성형된 정사각-원통형 제조물을 하룻밤 풍건 후 반하 6100 g, 육계 5560 g, 지실 5285 g, 시호 6415 g 및 후박 5055 g을 얻었다. 이들에 대하여 1회 Grinding하는 중량은 200 g으로 단미제별로 각각 7회 Grinding을 실시하였다. Sieving 후 유동층기에서 사용한 구형 펠렛에 대한 경도의 측정은 경도계(미국, Copley Scientific, Hardness Tester Model TBF1000)를 사용하였고, Load Cell은 0.2 mm/sec의 속도로 Breaking force를 측정하였고 kgf로 표기하였다. 표 25에 Spheronization한 조건과 결과를 나타냈으며 Sieving한 결과는 평균치로 표기하였다.
저 당함량 소재에 대한 정사각-원통형 펠렛의 Spheronization 결과
Spheronizer 저 당함량 소재
반하 육계 지실 시호 후박
연마속도, rpm 및 시간 1500 rpm x 10 min
투여량, g 200
Sieving, mm g % g % g % g % g %
1.40 이상 - - - - - - - - - -
1.40-1.18 105.8 52.9 95.3 47.7 102.3 51.2 114.0 57.0 107.6 53.8
1.18-1.00 83.0 41.5 84.4 42.2 82.6 41.3 75.4 37.7 81.4 40.7
1.00-0.85 4.3 2.2 6.5 3.3 5.8 2.9 3.2 1.6 3.7 1.9
0.85-0.71 2.1 1.1 2.8 1.4 1.5 0.8 2.4 1.2 1.3 0.7
0.71-0.60 - - 1.8 0.9 1.3 0.7 - - - -
Pan(0.6이하) 1.8 0.9 2.7 1.4 2.5 1.3 2.3 1.2 1.5 0.8
총량 197.0 98.5 193.5 96.8 196.0 98.0 197.3 98.7 195.5 97.8
생산/1회 1.40-1.00 188.8 94.4 179.7 89.9 184.9 92.5 189.4 94.7 189.0 94.5
경도, kgf 16.4 - 15.1 - 16.2 - 15.3 - 15.8 -
표 25에서 보듯이 저 당함량 단미제의 경우 Grinding 후 유동층기에서 씨드로 사용한 구형 펠렛은 모두 1.40-1.00 mm 크기였다. 규격에 적합한 크기의 제조량은 반하 1320 g, 육계 1255 g, 지실 1295 g, 시호1325 g, 및 후박 1320 g이었고, 투입량 기준 규격품의 생산효율은 반하 94.3%, 육계 89.6%, 지실 92.5%, 시호 94.6% 및 후박 94.3%로서 89-95%의 범위로 나타났다. 그리고 선정된 크기의 구형 펠렛에서 측정된 경도 범위는 고 및 중 당함량 단미제 씨드보다 다소간 더 낮은 범위로 측정되었다.
4.4. 복합탕제 추출농축액이 함유된 씨드 제조
복합탕제 농축액이 함유된 씨드의 제조도 표 16의 전체적인 씨드 제조 조건에서 나타낸 바와 같이 단미제 씨드의 제조 조건과 동일하게 실시하였다. 각각의 당 함량을 대표하는 복합탕제로는 구미강활탕, 마황탕, 도인승기탕으로 하였다.
4.4.1. Extruder에 의한 정사각-원통형 펠렛의 제조
광물성 첨가제로는 미세입자의 침강탄산칼슘(Precipitated CaCO3), 산화마그네슘(MgO), 규산칼슘(CaSiO3), 규산마그네슘(3MgSiO3ㆍ5H2O) 이산화규소(SiO2), 이산화티타늄(TiO2), 벤토나이드, 카올린, 탈크 중에서 하나 이상 선택하여 사용하였다. 광물성 첨가제 종류와 사용범위는 단미제와 동일하게, 즉 첨가되는 총 부형제 100 g 중량당, 고 당함량 복합제는 15-25%, 중 당함량 복합제는 10-20%, 및 저 당함량 복합제는 5-15% 수준으로 함유된다.
이형제로는 미세결정셀룰로스(microcrystalline cellulose=MCC), 유당, 스테아린산-마그네슘(Stearate-Mg), 스테아린산 칼슘(Stearate-Ca), PEG 6000, 베타-사이클로덱스트린(CD) 분말, 제인분말(Zein), 옥테닐 호박산 전분(Starch sodium octenyl Succinate=SSOC) 중에서 1종 이상을 선택하여 사용하며, 유화제로는 자당 지방산 Ester 분말을 사용하였다. 표 26에서 부형제 사용에 관한 세부사항을 나타냈다.
복합탕제 농축액이 함유된 씨드제조에서 부형제 첨가 함량, 부형제 특성과 종류별 사용 비율
구분 고 당함량 복합제 중 당함량 복합제 저 당함량 복합제
구미강활탕 마황탕 도인승기탕
부형제 첨가 함량, % 45 35 30
부형제 배합 비율, % 광물성 20 15 10
이형제 78 83 88
유화제 2 2 2
Total 100 100 100
특성별 조성 비율 광물성 CaCO3:TiO2=1:1 3MgSiO3:SiO2=1:1 MgO:CaSiO3=1:1
이형제 MCC:SSOC:PEG6000=0.5: 0.4: 0.1 MCC:SSOC:Stearate-Mg=0.5: 0.3: 0.2 SCCO:Stearate-Ca:CD=0.5: 0.3: 0.2
유화제 자당지방산에스테르=1
처리당 소요되는 부형제를 먼저 잘 배합한 다음, 농축액과 혼합하고, 조제된 혼합반죽물의 수분함량을 확인하였다. 일 예로서, 씨드 제조용 구미강활탕 농축액 3000 g과 부형제 1450 g의 혼합반죽의 수분함량은 27.7%로 분석되었다. 나머지 다른 2종 복합탕제 Extrusion용 조제물에 관한 상세한 결과는 표 27에 나타냈다. 정사각-원통형 모양으로 성형된 제조물은 상온에서 하룻밤 풍건 후 구형 펠렛을 제조하는 Spheronizer에 의한 Grinding 단계로 진행하였다.
복합탕제용 씨드 제조에 대한 Extrusion 조건
구 분 고 당함량 복합제 중 당함량 복합제 저 당함량 복합제
구미강활탕 마황탕 도인승기탕
재료 혼합 조건 농축액, g 3000 4000 4000
부형제, g 1450 1300 1105
수분측정 반죽의 수분 함량, % 27.7 30.0 27.8
씨드 조건(추출고형물 기준) 추출고형물 함량, % 54.9 64.9 70.0
부형제 함량, % 45.1 35.1 30.0
압출 조건 Extruder Die Diameter, mm 1.2 1.5 1.5
Die Length, cm 1.5 2.0 2.0
스크류 속도, rpm 40 50 60
Cutting Length, cm 1.2 1.5 1.5
4.4.2. Spheronizer에 의한 구형 펠렛의 제조
Extruder에 의하여 성형된 정사각-원통형 제조물을 하룻밤 풍건 후 구미강활탕이 4190 g, 마황탕이 5045 g 및 도인승기탕이 4770 g을 얻었다. 이들에 대하여 1회 Grinding하는 중량은 200 g으로 단미제별로 각각 7회 Grinding을 실시하였다. Sieving후 유동층기에서 사용한 구형 펠렛에 대한 경도의 측정은 경도계(미국, Copley Scientific, Hardness Tester Model TBF1000)를 사용하였고, Load Cell은 0.2 mm/sec의 속도로 Breaking force를 측정하였고 kgf로 표기하였다. 표 28에서는 Spheronization한 조건과 결과를 나타냈으며 Sieving한 결과는 평균치로 표기하였다.
복합제에 대한 정사각-원통형 펠렛의 Spheronization 결과
Spheronizer 복합제제(고, 중 및 저 당함량 별)
구미강활탕 마황탕 도인승기탕
연마속도, rpm 및 시간 1500 rpm X 10 min
투여량, g 200 200 200
Sieving, mm g % g % g %
1.40 이상 - - - - - -
1.40-1.18 - - 105.3 52.7 112.3 56.2
1.18-1.00 126.4 63.2 85.0 42.5 78.5 39.3
1.00-0.85 65.3 32.7 2.2 1.1 3.4 1.7
0.85-0.71 2.6 1.3 1.3 0.7 1.7 0.9
0.71-0.60 - - - - - -
Pan(0.6이하) 3.4 1.7 2.8 1.4 2.6 1.3
총량 197.7 98.9 196.6 98.3 198.5 99.3
생산/1회 1.18-0.85 191.7 95.9 - - - -
1.40-1.00 - - 190.3 95.2 190.8 95.4
경도, kgf 18.3 - 17.7 - 15.4 -
표 28에서 보듯이 Grinding 후 유동층기에서 씨드로 사용한 구형 펠렛의 크기는 구미강활탕 1.18-0.85 mm, 마황탕과 도인승기탕 1.40-1.00 mm였다. 규격에 적합한 크기의 제조량은 구미강활탕 씨드 1340 g, 마황탕과 도인승기탕의 씨드는 각각 1330 g 및 1335 g이었고, 투입량 기준 규격품의 생산효율은 95% 수준으로 비슷하게 나타났다. 그리고 선정된 크기의 구형 펠렛에서 측정된 경도는 저 당함량 추출물인 도인승기탕 제제에서 다소간 더 낮은 경향을 나타냈다.
실시예 5. 씨드를 사용한 유동층기에서 농축액 피복
최종 제형을 제조함에 있어서, 유동층 공정은 최종 생산물의 표면이 미려하고, 구형으로 예쁘게 만들 수는 있으나, 기본 공정 소요시간이 길고 당함량이 높으면 첨가제를 추가한 분무액의 제조 및 분무시간이 길어지면 먼저 피복된 성분이 표면에 농축되어 입자간의 부착등 많은 문제점이 발생하며, Extruder와 Grinding을 통한 제형은 유동층공정에 비하여 다소간 쉬운 점은 있으나, 모양과 표면이 예쁘지 않은 측면이 있다. 따라서, 본원에서는 Extruder와 Grinding 과정에서 최대한 많은 추출물고형물이 함유되도록 하고, 유동층 과정에서는 되도록 적거나 알맞은 양을 사용하고자 하였다.
이에, 추출물의 특성별로 분류하여 최종 제형에 함유되는 추출고형물 함량의 범위를 어느 정도 설정하여 놓고, 이것을 기준으로 실험한 다음, 다시 설정한 범위를 조절하였다.
유동층기기에서 농축액의 피복과정은 아래의 순서에 준하여 실시하였다. 즉, 상기의 실시예에서 준비한 유동층기용 추출 농축액의 특성을 고려하여 최적의 부형제 선정 및 첨가량을 결정하며, 별도로 준비된 정유 캡슐은 함께 첨가하여 분무용 조제액을 만든다. 유동층 피복과정에서 조제액이 분무되면 수분은 증발하면서 당 성분이 농축되면 점착성이 급격하게 증가하여 펠렛 입자간에 Agglomeration 현상(응집괴 형성)이 발생하게 된다. 따라서 분무되는 조제액은 적당한 점도와 접착력이 요구되고, 입자표면에 균등하게 퍼짐성이 있어야 되며, 당 성분의 접착력을 완화시켜 응집성이 방지될 수 있는 특성이 요구된다. 따라서 본 발명에서는 씨드 제조용 농축액은 추출고형물 함량을 증가시키기 위하여 농축 정도를 증가시켜서 제조되는 씨드에 함유되는 추출고형물 함량을 높게 유지하였으며, 반면에 유동층기용으로 사용하는 농축액의 고형물 함량과 당도는 한약재의 특성에 따라서 더 낮은 범위로 상이하게 조절하였다. 아울러 유동층 공정에서 사용하는 피복용 농축액에 첨가하는 부형제의 범위는 각각 10-15, 5-10 및 3-8%의 범위로 설정하였고(표 29), 사용하는 부형제의 종류와 첨가량을 조절하여(표 31) 건조가 신속하게 될 수 있도록 하였고, 액이 농축되어 당 성분에 의한 과도한 접착력을 갖지 않도록 하였다. 그리고 유동층 공정에서 증가되는 추출 고형물의 함량은 20-25% 범위(표 29)로 증가시켜서 최종 목적하는 추출고형물이 함유된 구형펠렛을 신속하게 제조하고자 하였다.
표 29에서 유동층기 공정에 의한 최종 구형 펠렛의 제조조건을 요약하여 나타냈다. 다만 저당 함량 소재인 반하의 경우는 유동층용 농축액의 당도는 10-15 브릭스의 범위로 하였다.
유동층 공정에 의한 최종 구형 펠렛의 제조조건
구분 단미제 및 복합제제
고 중 저
씨드 추출고형물 함량, % 35-55 45-65 50-70
유동층용 농축액, 당도(브릭스) 15-35 25-45 20-35
부형제 첨가 수준, % 10-15 5-10 3-8
유동층 공정 추출고형물 증가량, % 20-25 20-25 20-25
최종 펠렛 추출고형물 함량, % 55-80 60-90 70-95
그리고 유동층기기의 운전조건은 표 30에 요약하였다. 표 30에서 최종 피복단계란 에탄올에 용해한 Ethyl Cellulose(EC) 혹은 Shellac의 피복단계를 의미한다.
완제품 생산 능력 5 kg/Batch의 Bottom-spray 유동층기 운전 조건
구분 가동 및 초기 단계(가동 후 60분 이내) 안정화 지속 및 성장 단계 최종 피복 단계
조제액 분무, ml/hr 고 당함량 100 → 400 400 → 700 -
중 당함량 300 → 800 800 → 1500 -
저 당함량 600 → 1000 1000 → 2500 -
제품온도, ℃ 60 → 70 70 → 85 40 - 45
분무 압력, kg/cm2 1.5 → 2.0 2.0 → 4.0 2.0 → 2.5
최종 피복용 조제액, ml/hr - - 500 → 1000
Partition column gap, cm 1.0 → 2.0 2.0 → 4.0 4.0
*Partition column=Draft tube=Wurster tube
유동층기에서 분무용 조제액의 제조에는 일반적으로 다양한 첨가제가 사용되고 있으나, 본 발명에서는 예비실험을 통하여 선정한 첨가제로 한정하였다. 선정된 첨가제로는 침강탄산칼슘, 스테아린산-마그네슘 및 PEG6000의 혼합물, HPMC, 플루란 및 찹쌀전분의 혼합물, 옥테닐 호박산 전분과 유화제로서 자당지방산 에스테르를 사용하였고 배합에 관한 사항은 표 31에 나타냈다. 부형제의 첨가 수준은 유동층용 농축액의 추출고형물 기준으로 고 당함량은 10-15%, 중 당 함량은 5-10% 및 저 당 함량은 3-8%의 범위로 부형제를 첨가하였다.
유동층기용 조제액의 부형제 첨가수준 및 종류별 혼합 비율
구분 고 중 저
총 부형제 첨가 수준, %(농축액 추출고형물 기준) 10-15 5-10 3-8
부형제 종류별 비율, % 침강CaCO3: 스테아린산-Mg: PEG6000 =50:30:20 40-50 15-25 5-15
HPMC: 플루란: 찹쌀전분 =60:20:20 5-15 25-35 50-70
옥테닐 호박산 전분 35-45 35-45 35-45
유화제(자당지방산에스테르) 2-8 2-8 2-8
Total, % 100 100 100
그리고 완성된 구형 펠렛의 최종 외부피복은 EC 혹은 쉘락을 사용하였고, 사용하는 수준은 유동층기에 투입한 씨드 중량과 분무된 조제액 건조물 중량의 총 무게 기준 2% 되는 피복제를 사용하였다.
최종 완성된 각각의 구형 펠렛에 함유되는 지표성분 함량의 분석은 고성능 액체크로마토그래피(UPLC; Waters ACQUITYTM ultra performance LC system, USA)를 이용하였으며, Waters ACQUITYTM photodiode array detector(PDA) 및 지표성분에 따른 208-345 nm의 검출파장, 컬럼은 Waters ACQUITYTM BEH C18(Octadecylsilca gel) column(1.7 ㎛, 2.1 X 100)을 사용하였고, 소프트웨어는 Empower를 사용하였다.
5.1. 고 당 함량 단미제
상기에서 제조한 고 당함량 단미제로서 대추, 진피, 인삼, 감초 및 황금의 추출물이 함유된 씨드를 각각 1000 g 씩 유동층기에 투입하고, 최종 완성되는 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 수준에 따라서 소요되는 유동층용 농축액과 소요되는 첨가제를 가하여 균질화된 조제액을 만들었다. 유동층 분무용 조제액 제조시 첨가되는 부형제 수준과 비율은 표 31 및 표 32에서 보듯이 고 당함량의 경우는 10-15%의 범위이고, 대추는 15%, 진피는 12%, 인삼, 감초 및 황금은 10% 수준으로 사용하였다.
그리고 유동층기 운전 조건은 표 30에 따라서 실시하여 완성된 최종 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 함량과 분석된 지표성분 함량을 아래의 표 32에서 제제별로 나타냈다. 또한 완성된 모양은 도 7에서 각각 투명경질 캡슐에 충전된 그림을 제시하였다.
따라서 구형 펠렛을 완성하기 위한 최종 단계는 유동층기에서 사용하기 위하여 상기에서 준비해 놓은 유동층기 분무용 추출 농축액을 씨드의 표면에 피복하는 과정으로서 아래의 표 32에서 유동층 피복용 농축액 사용량을 나타내었다. 하나의 실시예로서, 고 당함량 단미제 씨드로 준비한 대추 추출고형물이 함유된 씨드에 관한 유동층기 피복과정을 상세히 설명한다.
① 대추 씨드 1000 g을 Bottom-spray 방식의 유동층기에 투입한다.
② 유동층기 피복용으로 상기에서 준비해 놓은 고형물 함량 18.7%의 추출농축액 3500 g을 준비한다. 여기에는 고형물이 654.5 g이 함유된다.
③ 고형물 654.5 g의 15% 중량의 첨가제를 준비한다. 첨가제 종류와 상호비율은 표31에 제시한 바와 같다. 즉 1) 침강CaCO3:스테아린산-마그네슘:PEG600의 비율이 50:30:20의 비율로 혼합된 첨가제는 45%, 2) HPMC:플루란:찹쌀전분의 비율은 60:20:20으로 혼합된 첨가제는 10%, 3) 옥테닐 호박산 전분은 40% 및 4) 자당지방산에스테르가 5%로 함유되는, 즉 4종이 각각 45, 10, 40 및 5%로 함유되는 첨가제 98.2 g을 농축액과 혼합 및 균질액을 제조한다.
④ 이어서 유동층기 운전 조건은 표 30에서 보는 바와 동일하게, 분무압력, 분무량, Bottom Plate와 Partition column 사이의 Gap 및 유동실 온도(제품온도)를 조절 및 점차로 상승시키면서 농축액을 씨드 표면에 피복한다.
⑤ 조제한 농축액의 피복이 완료되면 유동실 온도는 40℃로 내리고, 계산된 총 고형물 중량 즉 씨드 1000 g, 농축액 추출고형물 654.5 g, 첨가제 98.2 g의 총 중량인 1752.7 g의 2% 중량인 35 g의 에틸셀룰로스를 계량한다. 에틸셀룰로스는 주정을 용매로 사용하여 용해한 1% 에틸셀룰로스 용액을 분무 및 피복하여 완성한다.
⑥ 완성된 구형 펠렛의 지표성분을 분석한다. 대추의 경우는 특별히 명시된 지표성분이 없으므로, 총 당 함량을 측정하였고, 다른 단미제제는 해당하는 성분을 UPLC로 분석하였다. 사용한 단미제 원료로서 대추의 총 당 함량은 65%, 진피의 헤스페리딘 함량은 4.0%, 인삼의 진세노사이드(Rg1 + Rb1)는 0.3%, 감초 글리시리진산은 2.5% 및 황금의 지표성분(바이칼린 + 바이칼레인 + 우고닌)은 10%로 분석되었다. 그리고 완성된 구형 펠렛에 함유되는 지표성분함량은 표 32에 나타냈다.
나머지 단미제제 및 복합제제도 이와 상응하는 방법으로 실시하였다. 구형 펠렛에 대한 제조 결과 및 그림은 아래에 순차적으로 나타냈다. 유동층기 작업 완료 후 얻어진 실제 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 함량 또는 추출고형물 함량에 정유량이 함유되는 총 비율은 유동층기 작업 완료 후 얻어진 실제 중량 기준으로 산출하였다.
고 당함량 단미제 5종에 대한 구형 펠렛 제조결과
대추
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물(34.7%) 347g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 654.5 3500 g 사용 x 추출고형물 18.7%
분무액 첨가 부형제,g 98.2 추출고형물 654.5 g X 15%
최종 피복제(EC),g 35 1000+654.5+98.2=1752.7g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 1775 1000+654.5+98.2+35=1787.2g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 56.4 (347+654.5)/1775 x 100=56.4
지표성분함량,mg/g 378.7 Total Sugar
진피
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (40.0%)=400 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 682 추출고형물 28.9% x 2360 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 82 추출고형물 (682) X 12%
최종 피복제(EC),g 35.3 1000+682+82=1764의 2% 사용
구형 펠렛 생산량,g 1785 1000+682+82+35.3=1799.3g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 60.6 (400+682)/1785 x 100=60.0%
지표성분함량,mg/g 23.113 헤스페리딘
인삼
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (45.1%)=451g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 850 추출고형물 37.1% x 2290 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 85 추출고형물 (850) X 10%
최종 피복제(Shellac),g 38.7 1000+850+85=1935의 2% 사용
구형 펠렛 생산량,g 1960 1000+850+85+38.7=1973.7g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 66.4 (451+850)/1960 x 100=66.4%
지표성분함량,mg/g 2.837 진세노사이드Rb1+Rg1
감초
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (50.1%)=501g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1038 추출고형물 34.6% x 3000 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 103.8 추출고형물 (1038) X 10%
최종 피복제(EC),g 42.8 1000+1038+103.8=2141.8의2%사용
구형 펠렛 생산량,g 2180 1000+1038+103.8+42.8=2184.6g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 70.6 (501+1038)/2180 x 100=70.6%
지표성분함량,mg/g 18.709 글리시리진산
황금
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (55.0%)=550 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1474 추출고형물 26.8% x 5500 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 147.4 추출고형물 1474 x 10%=147.4
최종 피복제,g 52.4 1000+1474+147.4=2621.4의2%사용
구형 펠렛 생산량,g 2670 1000+1474+147.4+52.4=2673.8
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 75.8 (550+1474)/2670 x 100=75.8%
지표성분함량,mg/g 65.001 바이칼린+바이칼레인+우고닌
5.2. 중 당 함량 단미제
상기에서 제조한 중 당함량 단미제로서 창출, 황련, 생강, 작약 및 마황의 추출물이 함유된 씨드를 각각 1000-1300 g 씩 유동층기에 투입하고, 최종 완성되는 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 수준에 따라서 소요되는 유동층용 농축액과 소요되는 첨가제를 가하여 균질화된 조제액을 만들었다. 유동층 분무용 조제액 제조시 첨가되는 부형제 수준과 비율은 표 31과 표 33에서 보듯이 중 당함량의 경우는 5-10%의 범위이고, 창출은 10%, 황련 6%, 생강 8%, 작약 7% 및 마황은 5% 수준으로 사용하였다. 사용한 단미제 원료로서 창출의 아트락틸로딘 함량은 0.15%, 황련의 베르베린 함량은 4.2%, 생강의 6-징게롤 0.4%, 작약의 알비플로린 및 페오니플로린 함량은 2.5% 및 마황의 에페드린 함량은 1.51%로 분석되었다. 그리고 완성된 구형 펠렛에 함유되는 지표성분함량은 표 33에 나타내었다.
창출의 경우는 상기에서 준비하여 둔 정유가 봉입된 슬러리 242 g을 조제액에 첨가하여 사용하고 나머지는 수분함량을 측정하였다. 그리고 사용한 정유는 100% 포접된 것으로 설정하여 유동층용 조제액에 첨가되는 슬러리에 함유되는 정유함량을 계산하여 표 33의 창출 펠렛 제조 사항에 상세히 표기하였다.
그리고 유동층기 운전 조건은 표 30에 따라서 실시하여 완성된 최종 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 함량과 분석된 지표성분 함량을 아래의 표 33에서 단미제별로 나타냈다. 또한 완성된 모양은 도 8에서 각각 투명 경질 캡슐에 충전된 그림을 제시하였다.
중 당함량 단미제 5종에 대한 구형 펠렛 제조결과
창출
씨드작업 씨드, g 1300 추출고형물(45.1%)=586.3g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1058.4 추출고형물 37.8% x 2800g 사용
*정유 캡슐 건조물, g 197.2 *242 x 건조물 81.5%=197.2g
(*정유함량: 197.2 x 52.2=102.9g)
분무액 첨가 부형제, g 105.8 추출고형물 1058.4g x 10%
최종 피복제, g 49.3 1300+1058.4+105.8=2464.2g의 2%사용
구형 펠렛 생산량, g 2695 1300+1058.4+105.8+197.2+49.3= 2710.7g
지표성분 분석 추출고형물 함량, % 64.8 (586.3+1058.4+102.9)/2695 x 100=64.8
지표성분함량, mg/g 1,590 아트락틸로딘
황련
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (50.0%)=500 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 942 추출고형물 31.4% x 3000 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 56.5 추출고형물 942 x 6%=56.5
최종 피복제,g 40 1000+942+56.5=1998.5 g의2%
구형 펠렛 생산량,g 2035 1000+942+56.5+40=2038.5
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 70.9 (500+942)/2.03 x 100=70.9%
지표성분함량,mg/g 67.09 베르베린
생강
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (55.0)=550 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1207.5 추출고형물 48.3% x 2500 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 96.6 추출고형물 207.5 x 8%=96.6g
최종 피복제,g 46.1 1000+1207.5+96.6=2304.1g의2%
구형 펠렛 생산량,g 2345 1000+1207.5+96.6+46.1=2350.2g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 74.9 (550+1207.5)/2345 x 100=74.9
지표성분함량,mg/g 4.228 6-징게롤
작약
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (60.0%)=600 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1887.3 추출고형물 46.6% x 4050 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 132 추출고형물 1887 x 7%=132g
최종 피복제,g 60.4 1000+1887.3+132=3019g의2%
구형 펠렛 생산량,g 3070 1000+1887+132+60=3079g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 81.0 (600+1887)/3070 x 100=81.0
지표성분함량,mg/g 30.298 알비플로린+패오니플로린
마황
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (65%)=650 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 2788.5 추출고형물 50.7% x 5500 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 139.4 추출고형물 2788.5 x 5%=139.4g
최종 피복제,g 78.6 1000+2788.5+139.4=3927.9g의2%
구형 펠렛 생산량,g 4000 1000+2788.5+139.4+78.6=4006.5 g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 86.0 (650+2788.5)/4000 x 100=86.0
지표성분함량,mg/g 28.116 에페드린+슈도에페드린
5.3. 저 당 함량 단미제
상기에서 제조한 저 당함량 단미제로서 반하, 육계, 지실, 시호 및 후박의 추출물이 함유된 씨드를 각각 1000-1300 g 씩 유동층기에 투입하고, 최종 완성되는 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 수준에 따라서 소요되는 유동층용 농축액과 소요되는 첨가제를 가하여 균질화된 조제액을 만들었다. 유동층 분무용 조제액 제조시 첨가되는 부형제 수준과 비율은 표 31과 표 34 에서 보듯이 고 당함량의 경우는 3-8%의 범위이고, 반하는 4%, 육계 5%, 지실 6%, 시호 8%, 및 후박 3% 수준으로 사용하였다. 최종피복제인 셀락은 모두 동일하게 2% 함량을 사용하였다. 사용한 단미제 원료로서 반하의 아데닌 함량은 0.006%, 육계의 신남산 함량은 0.04%, 지실의 폰시린과 나린진은 3.2%, 시호의 사아코사포닌a 함량은 0.4% 및 후박의 마그놀롤과 호노키올 함량은 1.5%로 분석되었다. 그리고 완성된 구형 펠렛에 함유되는 지표성분함량은 표 34에 나타내었다.
육계의 경우는 상기에서 준비하여 둔 정유가 봉입된 슬러리 320 g을 조제액에 첨가하여 사용하고 나머지는 수분함량을 측정하였다. 그리고 사용한 정유는 100% 포접된 것으로 설정하여 유동층용 조제액에 첨가되는 슬러리에 함유되는 정유함량을 계산하여 표 34의 육계 펠렛 제조 사항에 상세히 표기하였다.
그리고 유동층기 운전 조건은 표 30에 따라서 실시하여 완성된 최종 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 함량과 분석된 지표성분 함량을 아래의 표 34에서 단미제별로 나타냈다. 또한 완성된 모양은 도 9에서 각각 투명경질 캡슐에 충전된 그림을 제시하였다.
저 당함량 단미제 5종에 대한 구형 펠렛 제조결과
반하
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (50.0%)=500 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 900.3 추출고형물 19.7% x 4570 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 36 추출고형물 900.0 g x 4%=36g
최종 피복제,g 38.7 1000+900.3+36=1936.3g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 1970 1000+900.3+36+38.7=1975 g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 71.1 (500+900.3)/1970 x 100=71.1%
지표성분함량,mg/g 0.259 아데닌
육계
씨드작업 씨드, g 1250 추출고형물 (54.9%)=686.3g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1662 추출고형물 27.7% x 6000g 사용
*정유 캡슐건조물, g 256 *320g x 건조물 80%=256g
(정유함량: 256g x56.6%=144.9g)
분무액 첨가 부형제,g 83.1 추출고형물 1662 x 5%=83.1g
최종 피복제,g 60 1250+1662+83.1=2995.1g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 3285 1250+1662+83.1+256+60= 3311.1g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 75.9 (686.3+1662+144.9)/ 3285x 100=75.9%
지표성분함량,mg/g 1.833 신남산
지실
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (60.0%)=600 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 1830 추출고형물 30.5% x 6000 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 109.8 추출고형물 1830 g x 6%=109.8g
최종 피복제,g 58.8 1000+1830+109.8=2939.8g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 2995 1000+1830+109.8+58.8=2998.6g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 81.1 (600+1830)/2995 x100=81.1%
지표성분함량,mg/g 118.68 폰시린 + 나린진
시호
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (65.0)=650 g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 2737 추출고형물 39.1% x 7000 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 219 추출고형물 2737g x 8%=219g
최종 피복제,g 79.1 1000+2737+219=3956g의2%
구형 펠렛 생산량,g 4030 1000+2737+219+79.1=4035.1g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 84.0 (650+2737)/4030 x 100=84.0%
지표성분함량,mg/g 10.332 사이코사포닌 a
후박
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (69.9%)=699
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 4756 추출고형물 32.8% x 14,500 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 142.7 추출고형물 4756g x 3%=142.7
최종 피복제,g 118.0 1000+4756+142.7=5898.7g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 6010 1000+4756+142.7+118=6016.7g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 90.8 (699+4756)/6010 x 100=90.8
지표성분함량,mg/g 109.81 마그놀롤+호노키올
5.4. 복합탕제
복합탕제에 대한 최종 구형 펠렛 제조도 상기의 단미제제에서 실시한 조건과 동일하게 실시하였다. 상기에서 제조된 고 당함량 복합제인 구미강활탕, 중 당 함량 복합제인 마황탕, 및 저 당 함량 복합제인 도인승기탕 추출물이 함유된 씨드에 각각의 추출고형물 농축액을 유동층기에서 피복하여 추출고형물 함량을 증가시켰다.
씨드는 각각 1000-1300 g 씩 유동층기에 투입하고, 최종 완성되는 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 수준에 따라서 소요되는 유동층용 농축액과 소요되는 첨가제를 가하여 균질화된 조제액을 만들었다. 유동층 분무용 조제액 제조시 첨가되는 부형제 수준과 비율은 표 29와 표 31 및 실제 사용량은 표 35에서 보듯이 고 당함량 복합제의 경우 10-15%의 범위이고, 유동층용으로 준비된 구미강활탕 농축액에는 12% 첨가하였고, 중 당 함량 복합제는 5-10%의 범위이고, 준비된 마황탕 농축액에는 8% 첨가, 및 저 당 함량 복합제는 3-8%의 범위이고, 준비된 도인승기탕 추출농축액에는 5% 수준으로 사용하였다.
구미강활탕의 경우는 상기에서 준비하여 둔 정유가 봉입된 슬러리 125 g을 조제액에 첨가하여 사용하고 나머지는 수분함량을 측정하였다. 그리고 사용한 정유는 100% 포접된 것으로 설정하여 유동층용 조제액에 첨가되는 슬러리에 함유되는 정유함량을 계산하여 표 35의 펠렛 제조 사항에 상세히 표기하였다.
그리고 유동층기 운전 조건은 표 30에 따라서 실시하여 완성된 최종 구형 펠렛에 함유되는 추출고형물 함량과 분석된 지표성분 함량을 아래의 표 35에서 나타냈다. 또한 완성된 모양은 도 10에 나타냈다.
복합탕제 3종에 대한 구형 펠렛 제조결과
구미강활탕
씨드작업 씨드, g 1300 추출고형물 (54.9%)=713.7g
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 2085 추출고형물 27.8% x 7500 g 사용
*정유 캡슐 건조물, g 86.9 *125g x 건조물 69.5%=86.9g
(정유함량: 86.9g x 20.5%=17.8g)
분무액 첨가 부형제,g 250.2 추출고형물 2085 g x 12%=250.2
최종 피복제,g 72.7 1300+2085+250.2=3635.2g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 3765 1300+2085+250.2+86.9+72.7= 3794.8g
추출고형물 함량, % 74.8 (713.7+2085+17.8)/3765 x 100=74.8
마황탕
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (64.9%)=649
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 3144.5 추출고형물 33.1% x 9,500 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 251.6 추출고형물 3144.5 g x 8%=251.6
최종 피복제,g 87.9 1000+3144.5+251.6=4396.1g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 4480 1000+3144.5+251.6+87.9=4484g
지표성분 분석 추출고형물 함량,% 84.7 (649+3144.5)/4480 x 100=84.7
지표성분함량,mg/g 14.254 총 에페드린
도인승기탕
씨드작업 씨드, g 1000 추출고형물 (70.0%)=700
유동층 작업 유동층용 추출농축액 고형물,g 5180 추출고형물 25.9% x 20,000 g 사용
분무액 첨가 부형제,g 259 추출고형물 5180 g x 5%=259
최종 피복제,g 128.8 1000+5180+259=6439g의 2%
구형 펠렛 생산량,g 6550 1000+5180+259+128.8=6567.8g
추출고형물 함량,% 89.8 (700+5180)/6550 x 100=89.8
실시예 6. 완성된 단미제제를 사용한 처방전 및 가미처방 이용방법
상기에서 제조한 단미제제 15종으로 평위산, 반하사심탕, 소시호탕, 시호계지탕, 후박탕 및 이중탕의 처방전을 용이하게 구성할 수 있다. 아울러 본원의 단미제제를 사용한 단미혼합제제에 함유되는 다양한 지표성분의 함량을 모니터링할 수 있다. 표 36 내지 표 41에서는 상기에서 제작된 단미제를 사용하여 구성되는 혼합제제에 관한 결과를 예시하였다. 표 36 내지 표 41에서 “건조엑스”는 추출고형물을 의미하며, 대한약전의 한방건강보험 기준처방에서 인용하였고, 부형제가 없는 건조엑스를 의미한다. 따라서 편의상 비교를 위하여, 종래의 통상적인 부형제 첨가량 50%를 기준으로 1회량도 표기하였다.
단미제를 사용한 처방전(평위산)
구분 창출 진피 후박 감초 생강 대추 1회 *
건조엑스, g 1.800 1.050 0.188 0.380 0.053 0.728 4.199 8.398
제제의 엑스 함량, % 64.7 60.6 90.8 70.6 74.9 56.4
상응하는 제제 중량, g 2.782 1.733 0.207 0.538 0.071 1.291 6.622
지표성분명 아트락틸로딘 헤스페리딘 마그놀롤 글리시리진산 징게롤 총 당
지표성분 함량, mg/g 제제중량 4.663 40.055 22.731 10.065 0.300 488.90
*첨가된 부형제 평균 50% 함유기준 1회
단미제를 사용한 처방전(반하사심탕)
구분 반하 황금 인삼 감초 생강 황련 대추 1회 *
건조엑스, g 1.148 1.575 0.844 0.951 0.525 0.210 0.259 5.512 11.024
제제의 엑스 함량, % 71.1 75.8 66.4 70.6 74.9 70.9 56.4
제제 중량, g 1.615 2.078 1.271 1.347 0.701 0.296 0.459 7.767
지표성분명 아데닌 바이칼린 등 진세노사이드 글리시리진산 징게롤 베르베린 총 당
지표성분 함량, mg/g 제제중량 0.418 135.07 3.606 25.201 2.964 19.859 173.82
단미제를 사용한 처방전(소시호탕)
구분 시호 황금 인삼 반하 감초 생강 대추 1회 *
건조엑스, g 1.159 2.100 0.563 0.574 0.317 0.053 0.728 5.494 10.988
제제의 엑스 함량, % 84.0 75.8 66.4 71.1 70.6 74.9 56.4
제제 중량, g 1.380 2.770 0.848 0.807 0.449 0.071 1.291 7.616
지표성분명 사이코사포닌 바이칼린 등 진세노사이드 아데닌 글리시리진산 징게롤 총 당
지표성분 함량, mg/g 제제중량 14.258 180.053 2.406 0.209 8.400 0.300 488.90
단미제를 사용한 처방전(시호계지탕)
구분 시호 육계 황금 인삼 작약 반하 감초 생강 대추 1회 *
건조엑스, g 0.773 0.075 1.050 0.563 0.638 0.574 0.319 0.053 0.728 4.771 9.542
제제의 엑스 함량, % 84.0 76.1 75.8 66.4 81.0 71.1 70.6 74.9 56.4
제제 중량, g 0.920 0.099 1.385 0.848 0.788 0.807 0.452 0.071 1.291 6.661
지표성분명 사이코사포닌 신남산 바이칼린 등 진세노사이드 알비플로린 등 아데닌 글리시리진산 징게롤 총 당
지표성분 함량, mg/g 제제중량 9.505 0.002 90.026 2.406 23.875 0.209 8.456 0.300 488.90
단미제를 사용한 처방전(후박탕)
구분 후박 창출 진피 감초 반하 지실 생강 대추 1회 *
건조엑스, g 0.225 1.800 0.750 0.635 0.287 0.650 0.053 0.728 5.128 10.256
제제의 엑스 함량, % 90.8 64.9 60.6 70.6 71.1 81.1 74.9 56.4
제제 중량, g 0.248 2.773 1.238 0.899 0.404 0.801 0.071 1.291 7.725
지표성분명 마그놀롤 등 아트락틸로딘 헤스페리딘 글리시리진산 아데닌 폰시린 등 징게롤 총 당
지표성분 함량, mg/g 제제중량 27.233 4.409 28.614 16.819 0.105 95.063 0.300 488.90
단미제를 사용한 처방전(이중탕)
구분 인삼 창출 생강 감초 1회 *
건조엑스, g 1.125 1.725 1.050 0.634 4.534 9.068
제제의 엑스 함량, % 66.4 64.9 74.9 70.6
제제 중량, g 1.694 2.658 1.402 0.898 6.652
지표성분명 진세노사이드 아트락틸로딘 징게롤 글리시리진산
지표성분 함량, mg/g 제제중량 4.806 4.226 5.928 16.801
표 36 내지 표 41에서 평가한 결과를 보면 기존의 단미엑스산제의 경우 통상적인 부형제 첨가량인 50% 기준으로 비교하면, 1회 섭취량은 본원의 단미제제 복용중량이 평위산은 26.82% 더 적으며, 반하사심탕 41.93%, 소시호탕 44.28%, 시호계지탕 43.25% 후박탕 32.76% 및 이중탕은 36.32% 더 적은 중량으로 나타났다.
가미처방전의 경우 구성되는 단미혼합제제에서 중요한 단미제 중량을 2배 증량한다. 예를 들면, 평위산의 경우는 창출, 진피 및 후박의 중량을 올리며, 반하사심탕은 반하와 황금, 소시호탕은 시호와 황금, 시호계지탕은 시호, 반하 및 인삼, 후박탕은 후박과 지실 단미제 중량을 증가시킨다.
상기 "가미처방전" 또는 “가미방”이란 “해당하는 지표성분 함량이 강화된(enriched for)” 공급원의 중량으로 인식되는 하나 이상의 지표성분 함량이 증가한 상이한 조제물을 지칭한다.
아울러 본원에서 제조된 단미제제는 함유된 지표성분 함량이 표기되므로, 의사는 환자의 병증 정도에 신속히 대응할 수 있다. 이렇게 단미제형으로서 활용상의 장점은 일반적으로도 잘 사용되는 약제라도 다양한 부작용이 보고되고 있다. 즉, 황련해독탕 및 방풍통성산에 들어가는 단미약재인 황금에 함유된 Furano diterpenoid 성분은 글루타치온 고갈에 의한 간손상 유발, 고농도 및 장기간 계피 및 육계에 노출시 간독성, 시호에 함유되는 지표성분인 사이코사포닌a 성분에 의한 지질대사 방해, 감초성분에 의한 저칼륨혈증, 부자의 aconitin 성분에 의한 심실 부정맥 유발, 마황에 지표성분인 에페드린에 의한 부정맥과 심근경색증을 유발한다는 보고가 있다(J. Pharm. Soc. Korea 1998,42(4): 422-430, J. Korean Med. 2017, 38(3): 170-184, J. Korean Neurol. Assoc. 2009, 27(4): 424-427).
따라서 본원의 단미제제는 사람에게 투여되는 추출고형물의 함량을 정확하게 조절이 용이하다는 것이 큰 장점이 존재하고, 만약의 부작용 발생시 정확한 원인의 파악 및 처리방안 도출이 용이하다.
실시예 7. 복합제제에 단미제제를 추가하는 처방전 및 이용방법
7.1. 마황탕 복합제제의 총 에페드린 함량을 조절한 4단계 처방에 관한 실시예
마황은 비만치료와 관련하여 복합제제 또는 단미제 처방으로 국내에서 가장 빈도 높게 사용되고 있는 한약이다. 마황의 지표성분인 에페드린은 아드레날린 수용체에 작용하는 교감신경 흥분제로 작용하며, 식욕억제 및 열 대사 촉진효과를 발휘하므로 체중감소 효과가 있어 다이어트약 처방에 많이 사용된다. 반면에 불면, 불안, 두통, 심계항진 등의 부작용 및 심근경색, 부정맥 및 심혈관계 부작용은 특별한 주의가 요구된다. 따라서 마황탕의 복용은 지표성분인 에페드린 함량이 환자 상황에 적절하도록 미세하게 조절할 필요성이 있는 알카로이드 성분이 함유된 독성약재이다.
비만치료제로서 에페드린의 하루 투여량은 20-70 mg/day 범위로 보고되고 있으나, 60 mg 이상은 많은 주의가 요구된다. 본 발명은 복합제제로서 기본적인 저 함량의 에페드린을 함유하는 마황탕제제를 제조하고, 마황만 함유되는 단미제를 제조(표 33)하여 비만치료의 단계별로 에페드린 함유량이 상이한 4종의 가미방 처방전을 용이하게 구성할 수 있다.
상기의 표 35에서 제조한 구형 펠렛에 함유된 총 에페드린을 분석하였다. 사용한 기기는 HPLC(Alliance e2695, Waters, USA), Column은 Phenomenex Kinetex C18(4.6x150 mm, 5 um) 및 Software는 Empower 3(Waters, USA)를 사용하였다. 도 11은 마황탕 복합제제(표 35)의 에페드린을 분석한 크로마토그램을 나타냈다.
사용한 건조된 마황의 총 에페드린 함량은 15.05 mg/g으로 측정되었으며, 2종의 제제에 함유된 총 에페드린 함량은 단미제제가 28.116 mg/g(표 33)을 함유하며, 마황복합제제는 14.254 mg/g을 함유하였다.
총 에페드린 제공량에 따른 마황함유 제제의 섭취량
구 분 단계별
1단계 2단계 3단계 4단계
단계별 투여량, 총 에페드린 mg/day 20 30 40 50
마황탕 복합제제 복합제제 투여량, g/day 1.403 1.403 1.403 1.403
총 에페드린 제공량, mg/day 20 20 20 20
마황 단미제, mg/g 단미제 추가량, g/day - 0.356 0.711 1.067
총 에페드린 제공량, mg/day - 10 20 30
단계별 총 제제 투여량, g/day 1.403 1.759 2.114 2.470
단계별 총 에페드린 제공량, mg/day 20 30 40 50
표 42의 결과에서 보듯이 단계별로 제제의 총섭취량을 최소화할 수 있다. 기본으로 제조한 마황탕 복합제제로만 4단계의 총 에페드린 제공량을 충족하기 위하여는 복합제제가 3.508 g/day가 요구되고 마황 단미제제를 추가하면 2.470 g/day이 요구된다. 따라서 마황 단미제제 기준으로 42.02%의 제제 투여량을 감소시키므로 다량 복용해야 하는 환자의 불편함을 경감시킨다. 이외에도 Saida Ibragic 등(Utilisation of a sample and fast HPLC-UV method for separation and quantification of Ephedrine alkaloids in herb of different Ephedra Species. Research & Reviews: Journal of Pharmacology and Toxicological Studies 2017, 5(2): 7-10)의 보고에 의하면 마황의 총 에페드린 함량은 0.4-71.9 mg/g 건조중량의 범위로서 아주 함량범위가 넓다고 보고하였다. 사용하는 원료의 총 에페드린 함량이 낮을 경우는 마황탕 복합제제만을 사용하면 복용량이 비례하여 증가한다.
따라서 투여량에 극히 주의해야하는 독성 단미약재에 해당하는 마황, 부자, 천오, 초오, 감수, 대극, 원화, 낭독, 천남성 등은 상기와 같이 해당하는 단미제제 및 복합제제를 제조하여 처방하면 독성 지표성분 투여량을 안전하게 조절할 수 있다.
7.2. 구미강활탕 복합제제와 단미제의 병용 이용법
구미강활탕은 건강보험 한약제제 56종 중 전체 처방투약 일수의 6.1%, 총 약제비의 7.0%를 차지하고 있는 한방 임상에서 중요한 처방 중 하나이며, 다양한 연구보고에서 항염증 효과, 해열 및 진통효과가 확인되었다.
그리고 구미강활탕의 구성 약재원료는 강활 5.625 g, 방풍 5.625 g, 천궁 4.5 g, 백지 4.5 g, 창출 4.5 g, 황금,4.5 g, 생지황 4.5 g, 세신 1.875 g, 감초 1.875 g으로서, 1회량 약재 중량이 37.5 g이다. 상기의 실시예에 국한하여 이용방법을 상세히 설명하면, 복합제제 및 단미제를 공급받는 병원을 내원한 환자의 경우 병증의 경과에 따라 현장에서 신속하게 처방약을 수령할 수 있다. 즉, 구미강활탕을 구성하는 단일 약재 지표성분이 발휘하는 중요한 효과, 예를 들면 창출은 다리통증, 관절통에, 황금도 부종 완화 효과 및 감초는 인후통증 치료에 효과를 발휘하는 것으로 알려지고 있다. 따라서 의사는 상기에서 제조된 해당하는 단미제제를 손쉽게 선택한 가미처방전을 환자에게 제공할 수 있다.
이와 같은 상기의 이용방법 중, 또 다른 방법으로는 한국특허 등록 10-1681235호 개인별 맞춤 한약 조제 시스템을 활용할 수 있다. 즉 상기에 기술된 제제에 관한 정보 및 효능 등에 관한 정보 프로그램이 내장 소프트웨어와 실제로 제제를 선택, 계량 및 포장하는 하드웨어로 구성되는 조제시스템을 이용한다.
결과적으로, 한의사는 환자에게 제공할 처방전을 기준으로 다수의 개별 단미제를 선택 및 즉시 배합하면 현장에서 환자에게 즉시 제공할 수 있다. 아울러 환자 내원 후 증상 경과에 수반된 약물 지표성분의 증감에도 신속하게 대응할 수 있다. 또한 일상적으로 투여되는 복합제제에서도 구성되는 중요 약재의 증가가 요구되는 가미방의 처방은 제조된 단미제제를 쉽게 첨가할 수 있다. 최종적으로는 환자에게 실제 제공되는 지표성분 함량을 정확하게 모니터링할 수 있다.
따라서 본원발명은 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강상태, 성별 및 섭생의 차이, 개인에 따른 약물대사속도, 특정한 장애 또는 상태의 중증도 등을 포함한 다양한 인자들을 고려한 처방전 작성이 용이하다. 아울러 하나 이상의 단미제 혹은 처방전을 동시에 투여와 동시에 이들보다 먼저 또는 나중에 투여할 수 있는 조합의 편리성을 제공한다.

Claims (20)

  1. (a) 당도가 확인된 단미약재 또는 복합약재 추출물로 씨드(seed)용 농축액 및 상기 씨드용 농축액보다 당도가 낮은 유동층기 피복용 농축액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형하는 단계; 및
    (c) 상기 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합하여 상기 씨드 표면에 피복하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 씨드용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 45 내지 65 브릭스로 농축하여 제조하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 씨드용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 40 내지 60 브릭스로 농축하여 제조하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 씨드용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 30 내지 60 브릭스로 농축하여 제조하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 씨드 농축액 및 부형제의 혼합물을 압출기에 통과시켜 압출물을 절단하는 단계; 및 상기 절단된 압출물을 구형화기(spheronizer)에 투입하여 그라인딩(grinding)하는 단계를 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 추출 및 농축 시 휘발되는 정유(essential oil)를 수득하는 단계 및 정유를 봉입(encapsulation)하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 상기 단계 (c)에서 방향성을 갖는 추출물의 정유(essential oil)를 봉입하여 얻은 수득물을 유동층기 피복용 농축액에 추가로 첨가하여 혼합하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제.
  6. (a) 당도가 확인된 단미약재 또는 복합약재 추출물로 씨드(seed)용 농축액 및 상기 씨드용 농축액보다 당도가 낮은 유동층기 피복용 농축액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형하는 단계; 및
    (c) 상기 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합하여 상기 씨드 표면에 피복하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 유동층기 피복용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 15 내지 35 브릭스로 농축하여 제조하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 유동층기 피복용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 25 내지 45 브릭스로 농축하여 제조하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 내지 3.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (a)의 유동층기 피복용 농축액은 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물을 당도 20 내지 35 브릭스로 농축하여 제조하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 씨드 농축액 및 부형제의 혼합물을 압출기에 통과시켜 압출물을 절단하는 단계; 및 상기 절단된 압출물을 구형화기(spheronizer)에 투입하여 그라인딩(grinding)하는 단계를 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 추출 및 농축 시 휘발되는 정유(essential oil)를 수득하는 단계 및 정유를 봉입(encapsulation)하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 상기 단계 (c)에서 방향성을 갖는 추출물의 정유(essential oil)를 봉입하여 얻은 수득물을 유동층기 피복용 농축액에 추가로 첨가하여 혼합하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제.
  11. (a) 당도가 확인된 단미약재 또는 복합약재 추출물로 씨드(seed)용 농축액 및 상기 씨드용 농축액보다 당도가 낮은 유동층기 피복용 농축액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형하는 단계; 및
    (c) 상기 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합하여 상기 씨드 표면에 피복하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (b)는 씨드의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 35 내지 55 중량% 포함하는 씨드용 농축액 및 잔량의 부형제를 혼합하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (b)는 씨드의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 45 내지 65 중량% 포함하는 씨드용 농축액 및 잔량의 부형제를 혼합하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 3.0 브릭스 미만인 경우, 상기 단계 (b)는 씨드의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 50 내지 70 중량% 포함하는 씨드용 농축액 및 잔량의 부형제를 혼합하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 씨드 농축액 및 부형제의 혼합물을 압출기에 통과시켜 압출물을 절단하는 단계; 및 상기 절단된 압출물을 구형화기(spheronizer)에 투입하여 그라인딩(grinding)하는 단계를 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 추출 및 농축 시 휘발되는 정유(essential oil)를 수득하는 단계 및 정유를 봉입(encapsulation)하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  14. 제 11 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 상기 단계 (c)에서 방향성을 갖는 추출물의 정유(essential oil)를 봉입하여 얻은 수득물을 유동층기 피복용 농축액에 추가로 첨가하여 혼합하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제.
  16. (a) 당도가 확인된 단미약재 또는 복합약재 추출물로 씨드(seed)용 농축액 및 상기 씨드용 농축액보다 당도가 낮은 유동층기 피복용 농축액을 제조하는 단계;
    (b) 상기 씨드용 농축액 및 부형제를 혼합하여 씨드를 성형하는 단계; 및
    (c) 상기 유동층기 피복용 농축액 및 부형제를 혼합하여 상기 씨드 표면에 피복하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 5.5 브릭스 이상 10.0 브릭스 미만인 경우, 펠렛 제제는 펠렛 제제의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 55 내지 80 중량% 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 3.0 브릭스 이상 5.5 브릭스 미만인 경우, 펠렛 제제는 펠렛 제제의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 60 내지 90 중량% 포함하고,
    상기 단계 (a)에서 상기 단미약재 또는 복합약재에 대한 10배수 추출물의 당도가 0.01 브릭스 이상 3.0 브릭스 미만인 경우, 펠렛 제제는 펠렛 제제의 총 건조 중량을 기준으로 단미약재 또는 복합약재 추출고형물을 70 내지 95 중량% 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 단계 (b)는 상기 씨드 농축액 및 부형제의 혼합물을 압출기에 통과시켜 압출물을 절단하는 단계; 및 상기 절단된 압출물을 구형화기(spheronizer)에 투입하여 그라인딩(grinding)하는 단계를 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  18. 제 16 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 추출 및 농축 시 휘발되는 정유(essential oil)를 수득하는 단계 및 정유를 봉입(encapsulation)하는 단계를 추가적으로 포함하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 단미약재 또는 복합약재 추출물이 방향성을 갖는 경우, 상기 단계 (c)에서 방향성을 갖는 추출물의 정유(essential oil)를 봉입하여 얻은 수득물을 유동층기 피복용 농축액에 추가로 첨가하여 혼합하는 것인, 펠렛 제제의 제조방법.
  20. 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 단미약재 또는 복합약재 추출물을 포함하는 펠렛 제제.
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