CN114617856B - 一种固液混悬中药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及中药制剂技术领域，涉及一种服用方便、口感良好、方便存储的固液混悬中药制剂。所述的固液混悬中药制剂包含固体部分和液体半流体部分，所述固体部分为固体中药微丸颗粒，液体半流体部分为各种粘性材料溶于水或中药提取液或膏形成的稠厚状半流体，液体半流体部分还可以含有口感较好的中药饮片。所述固体中药微丸颗粒中，包衣层由内外两层组成，内层为隔水防护层，外层为交联防护网层。本发明提供了同一组方中不同味道、不同性质中药的药物组合使用的方法，将味道较差或对胃肠道有刺激的中药包于微丸颗粒中，不仅保持原有中药成分的结构稳定并且耐热，长时间悬浮于稠厚半流体中，其中药成分没有变化，微丸形态结构均无变化，稳定性好。

Description

一种固液混悬中药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药制剂技术领域，具体涉及一种服用方便、口感良好、方便存储的固液混悬中药制剂及其制备方法。
背景技术
据显示有近一半的人对吞服片剂、胶囊和药粉有困难，另外人们很难接受中药的味道；同时中药服用的不方便以及中药汤药对胃肠的刺激都限制了中医药的发展。
制剂的制备在中医学领域中常采用由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的丸剂、散剂、丹剂、膏药、胶剂、口服液剂等，这些口服剂型往往带有苦涩等难以接受的味道，同时伴随胃肠道的刺激。因此限制了中药，尤其是具有明显苦味或是特殊味道的中药的使用。现有技术中有采用环糊精包合等方式对药物进行掩味，但是由于其使用量大，使其制剂的处方量增加，而且掩味效果不明显，不能完全解决患者服用此类药物的不适感觉。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的缺陷,提供一种不仅掩味效果好，而且稳定性好，药物成分能够在胃中快速溶出,且病人的顺应性更好的固液混悬中药制剂。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种固液混悬中药制剂，所述的固液混悬中药制剂包含固体部分和液体半流体部分，所述固体部分为固体中药微丸颗粒，所述液体半流体部分为各种粘性材料溶于水或中药提取液或膏形成的稠厚状半流体，所述的液体半流体部分还可以含有口感较好的中药饮片。
本发明所述的稠厚状半流体可以为粘稠液体、果冻、膏、糜状、或它们的混合形式。
其中，中药提取液、膏溶于稠厚状半流体，固体中药微丸颗粒和中药材饮片悬浮于稠厚状半流体中。
所述的固体中药微丸颗粒由丸芯和包衣层组成，所述的丸芯包含气味较差或是对胃肠道有刺激的中药粉末或中药材提取物、其它辅料。
所述的中药粉末或中药材提取物可以为黄连、木通、龙胆草、苦参、半夏等气味较差或对胃肠道有刺激的中药粉末或中药材提取物。
所述的其它辅料包含崩解剂、稀释剂、黏合剂，所述的崩解剂可以为干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的一种或几种，所述的稀释剂可以是淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素等中的一种或几种。
所述固体中药微丸颗粒中，所述包衣层由内外两层组成，内层为隔水防护层，外层为交联防护网层。
所述隔水防护层能有效防护溶液渗透，所述的隔水防护层包衣溶液的组成为：不溶于水的包衣材料、碳酸钙微粉、碳酸钠、羧甲淀粉钠，其中，不溶于水的包衣材料可以为有机包衣玉米朊、乙基纤维素或虫胶，优选玉米朊。按重量百分比计，每1000mL隔水防护层包衣溶液中，含有不溶于水的包衣材料80-120g，碳酸钙微粉32-48g，碳酸钠32-48g，羧甲淀粉钠16-24g，其余为有机溶剂。所述的有机溶剂为70-85％乙醇。
进一步地，所述的不溶于水的包衣材料为玉米朊，玉米朊的有机溶液的浓度为6-12％。加入的碳酸钠与羧甲淀粉钠的重量比为：1.5-2.5：1，优选为2：1。
碳酸钠与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为2-3：100，羧甲淀粉钠与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为1-2：100；玉米朊与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为5-6：100。
所述的隔水防护层中还可以加入增塑剂，所述增塑剂是药剂领域常用的增塑剂。
交联防护网层是网状具有一定柔韧和弹性的交联保护层，交联骨架和不溶于水的固体微粒共同组成交联防护网，本网层具有弹韧特性，结构稳定，具有轻微的水渗透性，在水溶液中不能分解，在胃肠中穿孔和分解从而释放药物。交联防护网层包衣用海藻酸钠、明胶、糊精水溶液加入胃溶性不溶于水的无机或有机致孔剂(如：碳酸钠、碳酸钙或氧化镁或它们的混合物)，不溶于水的无机或有机致孔剂以超细粉末(1000目-4000目)加入，(如：超细碳酸钙粉末)。同时加入微晶纤维素，上述微粉悬浮溶液通过底喷包衣机进行包衣。
进一步地，所述的交联防护网层包含碳酸钠、微晶纤维素、明胶、海藻酸钠、糊精、碳酸钙、氯化钙，其中，海藻酸钠0.3-2％，明胶0.1-1.5％，碳酸钠0.5-2％，糊精0.5-1％，碳酸钙0.5-3％，微晶纤维素0.5-3％，其余为水；海藻酸钠、明胶、碳酸钠、糊精、碳酸钙、微晶纤维素的质量总和与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为3-4：100。氯化钙以水溶液形式喷淋，其浓度为0.5-4％，氯化钙的水溶液与微丸质量比是1.5-2:1。
交联防护网层中，微晶纤维素作为包衣的填充物，具有不溶于水在弱碱性下轻微溶解的特性，可以增加包衣膜的致密度，反应中增大包衣穿孔。碳酸钠反应钙离子加固包衣膜。
糊精和明胶的添加形成的明胶-海藻酸钙-糊精复合膜表面细密，从其断面可以看到,一层一层的交错纵横地连接在一起,紧密结合，共混形成改性复合膜。
胃溶性不溶于水的无机或有机致孔剂与微晶纤维素与复合膜交联在一起，形成不溶于水的保护结构，当遇到胃酸能够致孔释放内部的药物。
所述液体半流体部分，其中的粘性材料可以为藕粉、山药、明胶、魔芋胶、米粉中的一种或几种。
所述的粘性材料的用量占半流体的质量体积百分比为：0.5-30％。
所述的粘性材料还可以为HPMC、卡拉胶、西黄耆胶等高分子材料。
所述的稠厚状半流体中还可以加入调味剂、防腐剂中的一种或几种。
进一步地，本发明提供了所述的固液混悬中药制剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)制备包衣中药微丸颗粒：
a、制备药材丸芯：
b、制备隔水防护层；
c、制备交联防护网层；
(2)制备原药或中药提取物：
(3)制备中药助悬液：
(4)制备固液混悬中药制剂。
其中，步骤(1)中，药材丸芯由中药细粉或中药提取物通过水或微量黏合剂，采用离心湿法制粒制备中药微丸，微丸疏松接近球形，颗粒粒度范围为18-24目；
根据药材黏度需要可加入微量辅料如崩解剂、稀释剂，崩解剂包括干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂。
步骤(1)中隔水防护层制备如下：
(i)将不溶于水的包衣材料溶于有机溶剂，加或不加增塑剂，配制包衣液；
(ii)取步骤(i)的20％-25％包衣液，加入碳酸钠和羧甲淀粉钠，混匀包衣；
(iii)取步骤(i)剩余的75-80％包衣液继续包衣。
步骤(1)中交联防护网层制备如下：
(i)配制碳酸钠微碱溶液：
(ii)加入微晶纤维素，搅拌；加入明胶、海藻酸钠、糊精、超细碳酸钙，冷水中搅拌10-15分钟，然后加热搅拌直至均匀溶解，形成包衣混悬液体；
(iii)包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤，干燥，获得不溶于水、但可在胃肠析出的中药微丸。
步骤(2)中，所述的中药或中药提取物为气味较差或对胃肠道有刺激的中药粉末或中药材提取物，可以通过中药蒸煮或提取得到。
步骤(3)中，将藕粉、山药、明胶、魔芋胶、米粉中的一种或几种溶于水或中药提取液中，加热溶解制备包含中药的中药助悬液或不包含中药的助悬液；
步骤(3)中还可以加入外观或口感俱佳的中药饮片原材。
步骤(4)中，将步骤(3)得到的助悬液加热98-100℃，将中药微丸颗粒、原药或中药提取物加入助悬液，加入调味剂或防腐剂，混合均匀并煮沸5-10分钟，降温至70-80摄氏度时灌装入包装容器并封口，得到半成品，将半成品放入温度为85－90℃的热水中浸泡10－30分钟，取出并冷却定型，即得。
本发明除了提供如上中药微丸、中药饮片、半流体助悬液的组合成的制剂外，还可以按照如上方法，分别制备中药微丸、半流体助悬剂粉末、中药饮片，使用时将其中的两者或三者自行混合组合使用。
本发明的有益效果在于：
本发明将中药微丸和中药饮片原材悬浮在稠厚状半流体制剂或果冻中，中药微丸有效包裹中药原粉或提取物，完全掩盖了中药的不良味道，丸体颗粒微小便于吞服。中药微丸具有不溶于水、结构稳定、质地柔韧，而且能够实现胃肠溶解吸收，有效减少中药对胃肠的刺激。
稠厚半流体制剂以粘稠液体、果冻、膏、糜状、混合等形态，提供可口的味道，能够使微丸悬浮其中，非常方便服用，同时部分口感好的中药成分提取液溶入其中。
对于外观或口感俱佳的中药饮片，通过加工制备成为便于服用的柔软饮片，植入半流体制剂。
固液混悬中药制剂可以以中药微丸、中药饮片、半流体制剂共同组成，也可以是中药微丸和半流体制剂组成，也可以由中药饮片、半流体制剂组成。
本发明的固液混悬中药制剂提供了一种同一组方中不同味道、不同性质中药的药物组合使用的方法，即将味道较差或对胃肠道有刺激的中药包于微丸颗粒中，制备的微丸不仅保持原有中药成分的结构稳定并且耐热，不溶于0～100摄氏度的水溶液，长时间悬浮于稠厚半流体中，其中药成分没有变化，微丸形态结构均无变化，稳定性非常好。而且可以在胃中溶出，不影响中药成分的体内吸收。本发明的微丸也可以和含有粘性材料的伴侣粉末在热水冲服下形成固液混悬中药制剂，更加方便保存和运输。
附图说明
图1中药微丸结构图
图2固液混悬中药制剂示意图
图3为实例6中黄连素的溶出试验图。
具体实施方式
本发明实施例中所涉及固体的份数为重量份，单位为g，液体的份数为体积份，单位为mL。
实施例1
丸芯的制备：
采用离心湿法制粒制备空白微丸，微丸疏松接近球形，干燥前取范围在18-24目颗粒，干燥后备用，得微丸A01。
实施例2
以10份丸芯进行包衣
隔水防护层的制备
将0.5份玉米朊在5份85％乙醇中溶解，制成浓度为10％的玉米朊溶液。先取其中20％的玉米朊溶液，加入0.2份碳酸钠，0.2份碳酸钙微粉，0.1份羧甲淀粉钠，混合均匀后将中药微丸包衣。然后再喷涂剩余80％的玉米朊溶液进行包衣，得微丸B01。
将0.5份玉米朊在5份85％乙醇中溶解，制成浓度为10％的玉米朊溶液。以该溶液进行包衣，得微丸C01。
实施例3
交联防护网层的制备
取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.05份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸B，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤3次，干燥，得微丸B01-1。
取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.05份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体，对微丸B进行包衣，得微丸B01-2。
取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸B，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液得微丸B01-3。
取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.05份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸C，烘干后喷淋浓度4％的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤3次，干燥，得微丸C01-1。
取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.05份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体，对微丸C进行包衣，得微丸C01-2。
实施例4
不同溶媒中的稳定性实验
实验一、水溶液中稳定性实验：
以80－100℃纯净水为介质，匀速搅拌，分别于
5min，,30min,45min,60min,1.5h,2h,3h,4h,5h观察溶胀度。
实验一中稳定为通过标准，进入实验二胃溶液实验，实验一不通过实验结束。
实验二、胃溶液中稳定性实验：
配制人工胃液，稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml。以人工胃液为介质，保持恒温37℃±1℃，匀速搅拌，分别于5min，15min,30min,45min,60min观察溶胀度。
表1空白包衣微丸的稳定性
Figure BDA0003250997090000061
Figure BDA0003250997090000071
结果表明，本发明制备的包衣微丸B01-1具有最佳的稳定性，长时间在水中不溶胀，而且在酸溶液中易溶，为药物正常溶出提供了条件。
样品的溶出度试验
在B01-1微丸内容物中加入黄连素(按10％比例添加)作为标准参照检测物，采用转篮法测定盐酸小檗碱的溶出度，以人工胃液为溶出介质，转速为120r/mim，分别于5、15、30、45和60min取样，测定不同时间小檗碱的溶出度。
以高效液相色谱法定量。色谱柱为RP-C18柱(5μm，250mm×4.6mm)；流动相为0.033mol/L，磷酸二氢钾-乙腈(60∶40)；流速为1.0mL/min；检测波长265nm；进样量为10μL。
表2小檗碱的溶出度
Figure BDA0003250997090000072
结果表明，微丸中小檗碱在30min溶出均达60％以上，而在45min时溶出可达85％以上，不仅满足了其在水中不溶胀，而且在酸中能够迅速溶出。
实施例5
以卡拉胶：魔芋胶(2:1)0.6-0.8份，加热至60-70℃，使其完全溶解，制备半液体流体。
实施例6
以人参五保方为例，制备固液混悬中药制剂：
组方：玛卡5份，黄精5份，枸杞6份，人参1份，红枣4份。
(1)制备中药微丸：
①制备药材丸芯：将玛卡5份、黄精5份磨成中药细粉，通过水或微量黏合剂，采用离心湿法制粒制备成中药微丸，微丸疏松接近球形，干燥前取范围在18-24目颗粒，制备好的药材球丸干燥后备用，形成中药微丸A。
②制备隔水防护层：将0.5份玉米朊在5份85％乙醇中溶解，制成浓度为10％的玉米朊溶液。先取其中20％的玉米朊溶液，加入0.2份碳酸钠，0.2份碳酸钙微粉，0.1份羧甲淀粉钠，混合均匀后将中药微丸包衣。然后再喷涂剩余80％的玉米朊溶液进行包衣。形成中药微丸B。
③制备交联防护网层：取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.05份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸B，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤3次，干燥，获得不溶于水、但可在胃肠析出的中药微丸。
(2)制备原药：
将枸杞6份，人参片1份先冷水泡10分钟，再蒸制15分钟，制成易于吞咽和消化的柔软原药。
(3)制备中药助悬液：
将4份红枣置于120份沸水中煮制25分钟，过滤除渣，制成红枣提取液，边搅拌边加入果冻粉(卡拉胶：魔芋胶为2:1)0.6-0.8份，加热至60-70℃，使果冻粉完全溶解，得到中药助悬液。
(4)制备固液混悬中药制剂：
加热中药助悬液至98-100℃，将中药微丸和原药加入中药助悬液，加入0.05份山梨酸钾，混合均匀并煮沸5-10分钟，降温至70-80摄氏度时灌装入包装容器并封口，得到半成品，将半成品放入温度为85－90℃的热水中浸泡10－30分钟，取出并冷却定型，即得。
溶出度试验
在微丸内容物中加入黄连素(按10％比例添加)作为标准参照检测物，采用转篮法测定盐酸小檗碱的溶出度，转速120r/mim，溶出介质：人工胃液，以高效液相色谱法定量。色谱柱为RP-C18柱(5μm，250mm×4.6mm)；流动相为0.033mol/L，磷酸二氢钾-乙腈(60∶40)；流速为1.0mL/min；检测波长265nm；进样量为10μL。
表3样品中小檗碱的溶出度
Figure BDA0003250997090000081
Figure BDA0003250997090000091
稳定性试验
将新制供试剂(含标准参照检测物黄连素)三批分别置于高温(40℃±2℃)、高湿(75±5)％、光照(4 500±500)lx的条件下。于第一个月、第二个月、第三个月、第六个月末检查微丸的性状、粒度、含水量、溶化性指标；使用高效色谱法定性检查标准参照检测物含量。结果显示,在以上3个条件下,微丸的性状、粒度、含水量、溶化性指标以及色谱结果均符合《中华人民共和国药典》规定,使用软件进行t检验发现内容物含量变化差异不显著。因此,高温、高湿、强光对微丸的稳定性均无影响。
实施例7：
参考实施例6，改变隔水防护层，其它条件不变，隔水防护层制备如下：将0.5份玉米朊在5份85％乙醇中溶解，制成浓度为10％的玉米朊溶液。取其中20％的玉米朊溶液，加入0.2份碳酸钠，0.2份碳酸钙微粉，0.1份羧甲淀粉钠，混合均匀后将中药微丸包衣。形成中药微丸B-1。
参考实施例6，改变隔水防护层，其它条件不变，隔水防护层制备如下：将0.5份玉米朊在5份85％乙醇中溶解，制成浓度为10％的玉米朊溶液。喷涂玉米朊溶液进行包衣。形成中药微丸B-2。
实施例8：
参考实施例6，改变交联防护网层，其它条件不变，交联防护网层的制备如下：取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.05份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体，对微丸进行包衣，得中药微丸C-2。
实施例9：
参考实施例6，改变交联防护网层，其它条件不变，交联防护网层的制备如下：取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.025份克明胶、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸B，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液，并用去离子水洗涤3次，干燥，对微丸B进行包衣，得微丸C-3。
表4实施例7-9稳定性试验
样品 B-1 B-2 C-2 C-3
溶出度 溶出时间缩短 溶出时间延长 溶出时间缩短 溶出时间缩短
稳定性 在水溶液中不稳定 稳定性无显著差异 在水溶液中不稳定 在水溶液中不稳定
实施例10：
参考实施例6，改变隔水防护层，将0.5份玉米朊在5份85％乙醇中溶解，制成浓度为10％的玉米朊溶液。先取其中20％的玉米朊溶液，加入0.3份碳酸钠，0.3份碳酸钙微粉，0.2份羧甲淀粉钠，混合均匀后将中药微丸包衣。然后再喷涂剩余80％的玉米朊溶液进行包衣，得微丸D-1。
实施例11：
参考实施例6，改变交联防护网层：取5份纯净水加入0.05份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.05份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.01份明胶、0.03份海藻酸钠、0.025份糊精、0.1份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸B，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤3次，干燥，获得不溶于水、但可在胃肠析出的中药微丸E-1。
实施例12：
参考实施例6，改变交联防护网层：取5份纯净水加入0.1份碳酸钠制成微碱溶液，加入0.15份超细微晶纤维素搅拌5分钟。加入0.075份明胶、0.1份海藻酸钠、0.05份糊精、0.15份超细碳酸钙，冷水中搅拌10分钟，然后加热搅拌(注意温度不能超过70℃)，直至均匀溶解，形成包衣混悬液体。将上述包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸B，烘干后喷淋浓度0.5-4％的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤3次，干燥，获得不溶于水、但可在胃肠析出的中药微丸E-2。
实施例10-12的溶出度和稳定性
Figure BDA0003250997090000101
以上结果表明，本发明的中药微丸颗粒不仅能够保证在水中具有较好的稳定性，长时间放置在水中不溶涨，而且在酸中能够较好的溶解，以小檗碱作为标准参照物，其中的中药可以随小檗碱一起从包衣中释放出来。本发明的微丸适用于所有具有气味较差或对胃肠道有刺激的中药粉末或中药材提取物。且其工艺简单，重复性好，并已通过中试及中试及放大试验，可实现工业化生产。

Claims (7)

1.一种固液混悬中药制剂，其特征在于，包含固体部分和液体半流体部分，所述固体
部分为固体中药微丸颗粒，所述液体半流体部分为各种粘性材料溶于水或中药提取液或膏形成的稠厚状半流体；所述的固体中药微丸颗粒由丸芯和包衣层组成，所述的丸芯包含气味较差或是对胃肠道有刺激的中药粉末或中药材提取物；所述包衣层由内外两层组成，内层为隔水防护层，外层为交联防护网层；所述的隔水防护层包衣溶液的组成为：按重量百分比计，每1000mL隔水防护层包衣溶液中，含有不溶于水的包衣材料80-120g，碳酸钙微粉32-48g，碳酸钠 32-48g，羧甲淀粉钠 16 -24g，其余为有机溶剂；所述交联防护网层包含碳酸钠、微晶纤维素、明胶、海藻酸钠、糊精、碳酸钙、氯化钙，其中，海藻酸钠0.3-2%，明胶0.1-1.5%，碳酸钠0.5-2%，糊精0.5-1%， 碳酸钙0.5-3%，微晶纤维素0.5-3%，其余为水，氯化钙以水溶液形式喷淋，所述的氯化钙的水溶液的浓度为0.5-4%；海藻酸钠、明胶、碳酸钠、糊精、碳酸钙、微晶纤维素的质量总和与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为3-4：100；氯化钙的水溶液与微丸质量比是1.5-2:1；不溶于水的包衣材料为有机包衣玉米朊，所述的粘性材料为藕粉、山药、明胶、魔芋胶、米粉中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的固液混悬中药制剂，其特征在于，所述的丸芯中加入其它辅料，所述的其它辅料包含崩解剂、稀释剂、黏合剂，所述的崩解剂可以为干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、泡腾崩解剂中的一种或几种，所述的稀释剂是淀粉、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的固液混悬中药制剂，其特征在于，所述的隔水防护层中，碳酸钠与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为2-3：100，羧甲淀粉钠与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为1-2：100；不溶于水的包衣材料与丸芯中中药粉末或中药材提取物的质量比为5-6：100。
4.如权利要求1所述的固液混悬中药制剂，其特征在于，所述的液体半流体部分含有口感较好的中药饮片。
5.一种如权利要求1所述的固液混悬中药制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）制备包衣中药微丸颗粒：
a、制备药材丸芯：
b、制备隔水防护层；
c、制备交联防护网层；
（2）制备原药或中药提取物：
（3）制备中药助悬液：
（4）制备固液混悬中药制剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
步骤（1）中隔水防护层制备如下：
(i)将不溶于水的包衣材料溶于有机溶剂，加或不加增塑剂，配制包衣液；
(ii)取步骤（i）的20%-25%包衣液，加入碳酸钠和羧甲淀粉钠，混匀包衣；
（iii）取步骤（i)剩余的75-80%包衣液继续包衣；
步骤（1）中交联防护网层制备如下：
（i）配制碳酸钠微碱溶液：
（ii）加入微晶纤维素，搅拌；加入明胶、海藻酸钠、糊精、超细碳酸钙，冷水中搅拌10-15分钟，然后加热搅拌直至均匀溶解，形成包衣混悬液体；
（iii）包衣混悬液通过底喷包衣机喷淋于中药微丸，烘干后喷淋浓度 0.5-4%的氯化钙溶液，氯化钙与海藻酸钠进行钙离子交换30s到10min之后，微丸表面形成凝胶状的海藻酸钙，并用去离子水洗涤，干燥，获得不溶于水、但可在胃肠析出的中药微丸。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，将藕粉、山药、明胶、魔芋胶、米粉中的一种或几种溶于水或中药提取液中，加热溶解制备包含中药的中药助悬液或不包含中药的助悬液；步骤（4）中，将步骤（3）得到的助悬液加热98-100℃，将中药微丸颗粒、原药或中药提取物加入助悬液，加入调味剂或防腐剂，混合均匀并煮沸5-10分钟，降温至70-80摄氏度时灌装入包装容器并封口，得到半成品，将半成品放入温度为85－90℃的热水中浸泡10－30分钟，取出并冷却，即得。
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