CN104940301A - 一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于提供一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶及其制备方法。本发明采用凝胶基质，并将以下四种中草药：黄芩、蒲公英、苦地丁、板蓝根进行提取，提取的有效成分制微丸后均匀的分散在凝胶剂中。制成的凝胶剂可为固体型、半固体型凝胶或干凝胶。本发明有效掩盖药物不良气味，解决了药物口感问题，制成一种儿童喜爱的甜味口服微丸凝胶，其香甜润滑的口感使得儿童服药不再是难事，本发明将传统中药与凝胶剂型相结合，改进儿童用药长期单一的剂型，具有清热解毒、抗菌抗炎的功效，且有效成分含量高、服用剂量小、制剂稳定、疗效好。

Description

一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶及其制备方法。

背景技术

蒲公英含甾醇、咖啡酸、绿原酸等，具清热解毒、消痈散结的功效；苦地丁含紫堇灵等多种生物碱、香豆精类内酯、甾体皂苷、挥发油等，具清热解毒、活血消肿的功效；板蓝根含靛玉红、β-谷甾醇、腺苷、棕榈酸、多种氨基酸等，具清热解毒、凉血利咽的功效；黄芩含黄芩苷、黄芩素、汉黄芩苷、挥发油等，具清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎的功效；这4种药物均具有广谱的抗菌、消炎、抗病毒、调整机体免疫力、解热、排毒作用。四药联用具有较好的临床作用，常用于疖肿、淋巴腺炎、腮腺炎、咽炎、扁桃体炎、手足口病、上呼吸道感染等疾病的治疗。该药系纯中药制剂，无毒副作用，且避免了应用抗生素的不良反应或滥用抗生素现象，值得临床推广。

基于这四种中药的独特优点，目前市面上多采用蒲地蓝口服液、消炎片、消炎胶囊等剂型来治疗小儿常见疾病，使用后副作用小，安全性高。但由于这四味中药口感较苦，小儿在服用时非常困难，大部分儿童在初次使用时由于无法忍受苦味儿不愿意服用，这是让很多家长头痛的事。这样不仅延长了疾病的治愈时间，也加大了治疗经济费用，阻碍了该品种的进一步的临床发展。因此，此医药品种急需一种广大儿童能够接受的剂型。

虽然利用各种包合技术将性质不稳定、具有特殊味道的药物活性成分包合，是药学领域技术人员的一个通常想法，但是多种技术并不适用于口服凝胶剂。一是经过包合处理的活性成分在灌装过程中沉降严重，导致凝胶中药物分布不均匀，大大增加工艺难度和设备投入成本；二是经过包合的药物生物利用度显著下降，相对于原有制剂不具有生物等效性。

微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及患者的欢迎。微丸具有许多其他口服制剂无法比拟的优点：1、可通过微丸包衣制成缓控释制剂；2、微丸分散性好，在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；3、由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小(如幽门关闭等)；4、控释微丸可使血药浓度迅速达到有效浓度，并长时间的维持稳态血药浓度，血药浓度波动小；5、微丸的流动性好，粒径大小均匀，易于处理(如包衣、分剂量)；6、改善药物稳定性，掩盖不良味道；7、适合复方制剂的配伍；8、工艺简单，适合工业大生产的要求，具有较好市场前景。

本发明所提出的将微丸与凝胶结合，制成蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶复合剂型的技术问题尚未见报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足之处，而提供一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶及其制备方法。通过将药物中的有效成份制微丸后均匀分散于凝胶成型剂之中，形成凝胶制剂。本发明微丸凝胶可有效掩盖药物不良味道，使药物口感滑爽，更易服用。凝胶中加入蔗糖等有益成分，改善口感，多种香精口味也为儿童提供了多种选择。包含有药物有效成份的凝胶脆度适中，轻触破碎后极易滑过儿童的咽喉和食道，进入胃中，安全性高，同时服药简单方便。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶，按重量份包括以下组分：中药提取物干粉30-70份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂4-20份、固化剂1.2-1.7份、甜味剂350-540份、芳香剂0.5-1.2份、防腐剂3-6份。

本发明所述的中药提取物干粉按重量分由以下组分构成：蒲公英50-80份、苦地丁10-20份、板蓝根10-30份、黄芩10-30份。

本发明所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、粉状纤维素、壳聚糖、蔗糖中的一种或几种；所述的黏合剂为淀粉浆、乙醇、水、聚维酮醇溶液中的一种或几种；所述的微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或几种；所述的凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂中的一种或几种；所述的甜味剂为蔗糖、木糖醇、葡萄糖中的一种或几种；所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或几种。所述芳香剂为橘子香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、牛奶香精、巧克力香精中的一种或几种；所述防腐剂为对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种。

本发明的蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶的制备方法，具体包括以下步骤：

1)中药提取物微丸的制备

①蒲公英、苦地丁、板蓝根加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至70％沉淀，过滤，回收乙醇得浓缩液Ⅰ；黄芩加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至50％沉淀，过滤，回收乙醇，再加盐酸调节pH值为1.5，得到黄芩苷浓缩液；将黄芩苷浓缩液加入浓缩液Ⅰ中，搅拌均匀，得中药提取物浓缩液，将浓缩液喷雾干燥，制干粉；

②将称量好的中药提取物干粉，填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

③将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成中药提取物微丸；

2)固体型、半固体型凝胶(果冻型)的制备

①、取固化剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂加入水中搅拌溶解，加入凝胶成型剂溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛；

②在等温下，加入中药提取物微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得凝胶成型剂；

3)干凝胶(固体颗粒型)的制备

①将凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂分别过筛(50-80目)，与上述制备的包衣微丸混合后充分搅拌，使其混合均匀；

②分装，即得微丸凝胶。

所述中药提取物微丸的直径为0.5-3.0mm，其中70％以上微丸的直径为1.0-2.0mm，直径为2.6-3.0mm的微丸少于5％，使蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶具有最佳的稳定性和均匀性。在加水冲调服用时，中药提取物微丸可以均匀的分布于本发明所提供的凝胶基质中，微丸不会发生沉降，也不会发生膨胀变型。

本发明的有益效果为：

1)复方中药安全性高，效果显著

现在市场上小儿抗病毒药物主要是抗感染西药，但是由于小儿对药物的耐受性较差，控制不好容易造成药物过量与中毒。中药复方不仅在治疗方面有很好的疗效，安全性也更高一筹。本方中：黄芩具有清热燥湿、泻火清毒的功效；蒲公英具有清热解毒，清肝明目的功效；苦地丁具有清热解毒，活血消肿额功效；板蓝根具有清热解毒、凉血利咽之功效。四药匹配，具有良好的清热解毒、抗病毒及抗菌作用。纯中药制剂无任何毒副作用，在儿科临床治疗方面具有速效、高效的治疗效果。

2)掩盖中药固有不良气味，口感良好

儿童谈药色变，怕打针怕吃药。中药品种虽具有诸多优势，但也受限于中药特别的味道，普遍口感苦涩，导致儿童不肯吞服，用药非常困难。本发明的微丸干凝胶剂型能够有效的包裹住四味中药的不良气味，取而代之的是儿童喜欢的水果口味，口感好，易被儿童接受。使儿童服药不再是家长们的难题。

3)富含丰富的水溶性半纤维，易于消化

本发明所选用的凝胶成型剂优选了卡拉胶、魔芋粉、黄原胶、明胶和琼脂，均为低热能高膳食纤维的健康食品。其中富含高膳食纤维，水溶性半纤维，在人体内极易被消化吸收，起到“胃肠清道夫”的作用。

4)服用剂量准确，简单安全

传统药物多用瓶装，通常无法一次服用完，因此存在着被二次污染的可能性，儿童用药更是需要确保药物的清洁程度。片剂药物在服用时往往需人为分割，分割后剂量的不确定性也存在安全隐患。本剂型采用最小剂量独立包装，单次服用定量准确，剂量稳定，安全性高。服用简单方便。

5)外观迎合儿童喜好，运输携带方便。

市面上的儿童药物种类很多，但外观性状是很多药物会忽视的重要一点，往往由于没有迎合儿童的喜好而出现厌烦服药的情况。本发明制得的微丸凝胶(或干凝胶冲水调和后)外观澄清透明，颜色均一稳定，适合不同年龄段的儿童服用。本发明的微丸凝胶的优势还在于包装不易破碎，携带方便，运输过程中不怕磕碰，减少了运输中的安全隐患。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

实施例1蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶(果冻型)

中药提取物干粉30g、结晶纤维素40g、淀粉浆35g、丙烯酸树脂20g、氯化钙1.3g、蔗糖360g、橘子香精0.7g、山梨酸3.6g、卡拉胶4g、魔芋粉6g。

蒲公英75g、苦地丁18g、板蓝根25g加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至70％沉淀，过滤，回收乙醇得浓缩液Ⅰ；黄芩30g加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至50％沉淀，过滤，回收乙醇，再加盐酸调节pH值为1.5，得到黄芩苷浓缩液；将黄芩苷浓缩液加入浓缩液Ⅰ中，搅拌均匀，得中药提取物浓缩液。将浓缩液喷雾干燥，制干粉。

将中药提取物干粉与结晶纤维素，淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成中药提取物微丸；

将氯化钙，蔗糖，橘子香精，山梨酸分别过筛(50目)后加入水中搅拌溶解，加入卡拉胶，魔芋粉溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛。在等温下，加入中药提取物微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得。

实施例2蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶(果冻型)

中药提取物干粉35g、乳糖30g、淀粉浆30g、乙基纤维素15g、卡拉胶7g、琼脂2g、魔芋粉1g、草莓香精0.9g、木糖醇450g、羟苯甲酸丙酯4g、氯化钙1.5g

蒲公英75g、苦地丁20g、板蓝根25g加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至70％沉淀，过滤，回收乙醇得浓缩液Ⅰ；黄芩30g加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至50％沉淀，过滤，回收乙醇，再加盐酸调节pH值为1.5，得到黄芩苷浓缩液；将黄芩苷浓缩液加入浓缩液Ⅰ中，搅拌均匀，得中药提取物浓缩液。将浓缩液喷雾干燥，制干粉。

将中药提取物干粉与乳糖,淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成中药提取物微丸；

将氯化钙，木糖醇，草莓香精，羟苯甲酸丙酯分别过筛(50目)后加入水中搅拌溶解，加入卡拉胶，琼脂，魔芋粉溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛。在等温下，加入中药提取物微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得。

实施例3蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸干凝胶(固体颗粒型)

中药提取物干粉40g、淀粉28g、淀粉浆50g、羟丙基甲基纤维素12g、氯化钙1.5g、卡拉胶4g、黄原胶2g、魔芋粉2g、菠萝香精1.0g、羟苯甲酸乙酯4g、葡萄糖500g

蒲公英80g、苦地丁20g、板蓝根30g加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至70％沉淀，过滤，回收乙醇得浓缩液Ⅰ；黄芩30g加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至50％沉淀，过滤，回收乙醇，再加盐酸调节pH值为1.5，得到黄芩苷浓缩液；将黄芩苷浓缩液加入浓缩液Ⅰ中，搅拌均匀，得中药提取物浓缩液。将浓缩液喷雾干燥，制干粉。

将中药提取物干粉与淀粉,淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成中药提取物微丸；将卡拉胶，黄原胶，魔芋粉，氯化钙，葡萄糖，菠萝香精，羟苯甲酸乙酯分别过筛(50目)后与中药提取物微丸混合，充分搅拌，使其混合均匀；分装，即得。

下面通过试验例对本发明的有益效果做进一步说明：

实施例4凝胶药物溶解试验

为验证本发明制备的凝胶剂在体内的溶解情况，进行了体外人工胃液模拟试验。同时选取蒲地蓝市售剂型中的蒲地蓝消炎片剂及胶囊剂进行对比。参照2010年版中国药典规定，取稀盐酸16.4ml,加约800ml水及胃蛋白酶10g,摇匀后加水稀释成1000ml，作为人工模拟胃液，仪器选用崩解仪进行溶解实验。

样品1、2、3按照实施例1～2方法进行制备，取大小约为1cm³的正方体凝胶作为试验样品。(不计算微丸崩解时间)

对照品1  蒲地蓝消炎片      天津中天制药有限公司

对照品2  蒲地蓝消炎胶囊    江苏颐海药业有限责任公司

实验时将药物与人工胃液按1:25(质量比)的比例在37℃下反应。

37℃±1℃的温度下以50r/min于0min、3min、6min、7min、8min时依次取出样品吸干水分，称取质量。得到的试验数据如下：

表1试验样品在人工胃液中的溶解实验

时间/min	样品1(g)	样品2(g)	样品3(g)
				0	3.126	3.097	3.064
2	2.255	2.161	2.169
				4	1.145	1.174	1.041
6	0.392	0.503	0.342
				7	0.273	0.329	0.218
8	0	0	0
				平均速度	0.3518g/min	0.3601g/min	0.3406g/min

表2对照品在人工胃液中的溶解实验

对照品	蒲地蓝消炎片	蒲地蓝消炎胶囊
			平均重量	3.026g	3.076g
平均溶解时间	17.2min	15.5min

由表1和2中数据可知，用本发明方法制备的蒲地蓝微丸凝胶药物在胃液中的溶解速度较快，与同类型药物相比，儿童服用后可以在短时间内消化吸收，平均速度为0.35g/min。

实施例5凝胶药物临床试验

急性上呼吸道感染是小儿最常见的疾病之一，为验证本发明凝胶剂的治疗效果，针对此种疾病，将其与市售品进行临床对照实验。

临床资料：选择病程在3d内、体温38.5℃以下的急性上呼吸道感染患儿60例，其中伴咳嗽12例，咽痛或呕不适15例，流涕15例，鼻寒打喷嚏10例，发热8例。随机分为2组：治疗组30例。男13例，女17例，年龄(2.68±1.87)岁：对照组30例，男16例，女14例，年龄(2.78±1.76)岁、2组一般情况相似，具有可比性。

治疗方法：治疗组予按上述实施例1-3的方法和原辅料配比制备的凝胶剂，经检验符合临床试验用药标准。

对照组予蒲地蓝口服液(江苏济川制药有限公司生产，国药准字22DD30095口服，每次5-10mL,3次/d。两组均用至体温恢复正常，自觉症状和临床体征消失后停药，治疗期间一律不用退热药。

不良反应应急处理：如果使用药物后，病情加重者或者出现其它症状者，立即停止用药并就医。

疗效评定：

显效：体温24-48h恢复正常,72h咳嗽、咽痛等消失，咽无充血；

好转：体温48-72h恢复正常，咳嗽、咽痛等明显减轻,咽充血明显减轻；

未愈：体温＞72h未降至正常或出现病情反复，咳嗽增多。

结果分析：

对照组临床疗效显效19例，有效7例，无效4例，总有效率86.7％。治疗组显效17例，有效8例，无效5例，总有效率83.3％。

两组症状体征消失情况比较见表3。

不良反应：所有病例未发现皮疹、腹泻等药物不良反应。对照组6例患儿因口感欠佳，服用过程中曾出现呕吐现象，吐出原药液。

表3临床试验结果

由表3临床结果表明，本发明显示了良好的治愈效果及安全性，在治疗小儿上呼吸道感染的总有效率方面，与对照组无明显差异。这说明本发明在打破了常规工艺的同时也保持了良好的治疗能力。

Claims (5)

1.一种蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶，其特征在于按重量份包括以下组分：中药提取物干粉30-70份、填充剂10-100份、黏合剂5-60份、微丸包衣材料2-20份、凝胶成型剂4-20份、固化剂1.2-1.7份、甜味剂350-540份、芳香剂0.5-1.2份、防腐剂3-6份。

2.根据权利要求1所述的蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶，其特征在于：所述的中药提取物干粉按重量份由以下组分组成：蒲公英50-80份、苦地丁10-20份、板蓝根10-30份、黄芩10-30份。

3.根据权利要求1所述的蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶，其特征在于：

所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、粉状纤维素、壳聚糖、蔗糖中的一种或几种；

所述的黏合剂为淀粉浆、乙醇、水、聚维酮醇溶液中的一种或几种；

所述的微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或几种；

所述的凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂中的一种或几种；

所述的甜味剂为蔗糖、木糖醇、葡萄糖中的一种或几种；所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或几种；

所述芳香剂为橘子香精、菠萝香精、草莓香精、苹果香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、牛奶香精、巧克力香精中的一种或几种；

所述防腐剂为对羟苯甲酸乙酯、羟苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种。

4.权利要求1所述的蒲地蓝小儿抗病毒口服微丸凝胶的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)中药提取物微丸的制备

1.1蒲公英、苦地丁、板蓝根加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至70％沉淀，过滤，回收乙醇得浓缩液Ⅰ；黄芩加水煎煮二次，合并浓缩，加入乙醇至50％沉淀，过滤，回收乙醇，再加盐酸调节pH值为1.5，得到黄芩苷浓缩液；将黄芩苷浓缩液加入浓缩液Ⅰ中，搅拌均匀，得中药提取物浓缩液，将浓缩液喷雾干燥，制干粉；

1.2将称量好的中药提取物干粉，填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

1.3将含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成中药提取物微丸。

2)固体型、半固体型凝胶的制备

2.1取固化剂、甜味剂、芳香剂及防腐剂加入水中搅拌溶解，加入凝胶成型剂溶胀10-30分钟，置75-90℃水浴加热15-25分钟，搅拌使溶解，加入适量pH调节剂，调节pH至5-8，蒸馏水补至全量，趁热过筛；

2.2在等温下，加入中药提取物微丸，充分搅拌均匀，趁热分装后即得微丸凝胶。

3)干凝胶的制备

3.1将凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂分别过筛(50-80目)，与上述制备的包衣微丸混合后充分搅拌，使其混合均匀；

3.2分装，即得微丸干凝胶。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述中药提取物微丸的直径为0.5-3.0mm，其中70％以上微丸的直径为1.0-2.0mm，直径为2.6-3.0mm的微丸少于5％。