CN110075080B - 一种中药提取物的3d打印速溶片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种中药提取物的3D打印速溶片，其特征在于，由包括以下质量百分数的原料经过3D打印技术制备而成的具有多孔结构的片剂：1wt％～50wt％的中药提取物；40wt％～93wt％的低温热熔辅料，所述低温热熔辅料为质量比为(2～3)：1的山梨醇与棉籽糖的混合物；3wt％～5wt％的粘合剂；3wt％～5wt％的崩解剂。本发明通过使用3D打印技术应用，打印出具有网格结构的片剂，在片剂中增加了少量的崩解剂，以及原料熔融后形成固体分散体，通过以上三种崩解手段的联合运用，减少了普通速溶片中大量崩解剂的运用的问题，可使中药提取物在极短时间内崩解。

Description

一种中药提取物的3D打印速溶片及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种中药提取物的3D打印速溶片及其制备方法。
背景技术
3D打印，又称增材制造，是一种通过计算机辅助设计或逆向工程制造实体零件的技术，是引领未来科技革命的关键技术之一。3D打印技术发展至今，出现了十多种不同的成形工艺技术，它具有颠覆性的制造理念，可以打破传统制药领域的技术壁垒，因为其还是一项新兴技术，含中药的FDM型3D打印速溶片更是鲜有报道，因此，开发该技术具有重大意义。
速溶片是能够在水中快速溶解，形成便于口服的含药或有效成分的溶液或混悬液的固体制剂。据估计，约有50％的人对吞服片剂和胶囊有困难，影响了药物治疗及部分口服营养物质口服治疗的顺应性。中药物质由于其本身容易吸潮发粘等原因，往往制作成包衣片或胶囊，而且自身具有粘合剂作用，从片剂中溶出非常慢，往往无法制成直接使用的速溶片。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种中药提取物的3D打印速溶片及其制备方法，本发明提供中药提取物的3D打印速溶片可以实现重要物质的快速溶出。
本发明提供了一种中药提取物的3D打印速溶片，由包括以下质量百分数的原料经过3D打印技术制备而成的具有网格的片层结构的片剂：
1wt％～50wt％的中药提取物；
40wt％～93wt％的低温热熔辅料，所述低温热熔辅料为质量比为(2～3)：1的山梨醇与棉籽糖的混合物；
3wt％～5wt％的粘合剂；
3wt％～5wt％的崩解剂。
优选的，所述中药提取物选自香菇、茯苓、银耳、决明子、金针菇、枸杞子、菊花、桑椹、灵芝、枸杞子、菟丝子、白术、麦冬、黄精、甘草、西洋参、肉苁蓉、玄参、黄芪、莱菔子、番泻叶、红景天、刺五加、莲子、黑木耳、桂圆肉、薏苡仁、大枣、金樱子、巴戟天、何首乌、核桃肉、山萸肉中的一种或者多种所构成的混合物的水提取浸膏或清膏或干固物。
优选的，所述粘合剂选自聚维酮PVP、95％乙醇溶液。
优选的，所述崩解剂选自交联聚维酮PVPP和/或羧甲基淀粉钠。
优选的，所述具有网格的片层结构的片剂由若干层打印线条叠加而成，位于同一层的打印线条间相互平行，相邻层的打印线条间呈45～135°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；
所述片剂的侧面为每一层外圈线条叠加组成的支撑面
相邻的平行设置的打印线条的宽度为0.25mm～1.8mm；
所述打印线条的直径为0.22mm～1.2mm。
本发明还提供了一种上述中药提取物的3D打印速溶片的制备方法，包括以下步骤：
A)将中药提取物溶解后喷雾干燥，得到中药提取物粉末；
B)将山梨醇与棉籽糖混合后粉碎，得到低温热熔辅料粉末；
C)将中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末、粘合剂和崩解剂混合制粒，得到含药打印颗粒；
D)将所述含药打印颗粒置于3D打印机内，然后设置打印机模型和参数，将含药打印颗粒融化成具有流动性的熔体，经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片；
所述步骤A)与步骤B)没有顺序限制。
优选的，步骤A)具体为：
将中药提取物的浸膏、清膏或干固物溶解于水中后过滤，得到滤液；
将所述滤液喷雾干燥、过筛，得到中药提取物粉末。
优选的，步骤C)具体为：
将中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末、粘合剂和崩解剂混合，过筛，得到混合粉末；
将所述混合粉末置于制粒机中，喷洒乙醇，过20目筛制粒，得到湿颗粒；
将所述湿颗粒烘干，得到含药打印颗粒。
优选的，步骤D)具体为：
D1)将3D打印机开启至105℃，进行预热，反复抽提挤压杆，排除挤压腔及挤压杆上的水分，保持机器环境干燥；
D2)将所述含药打印颗粒加入到挤压腔内，用挤压杆将位于3D打印机挤压腔内的含药打印颗粒压实，加热融化至熔融状态，得到熔体；
D3)在3D打印机中输入产品参数和打印参数，在85～105℃打印温度条件下，所述熔体经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片。
优选的，所述打印速度为10mm/s至70mm/s，打印层高为0.25mm至0.62mm，3D打印针头型号为18至27号。
与现有技术相比，本发明提供了一种中药提取物的3D打印速溶片，其特征在于，由包括以下质量百分数的原料经过3D打印技术制备而成的具有多孔结构的片剂：1wt％～50wt％的中药提取物；40wt％～93wt％的低温热熔辅料，所述低温热熔辅料为质量比为(2～3)：1的山梨醇与棉籽糖的混合物；3wt％～5wt％的粘合剂；3wt％～5wt％的崩解剂。本发明通过使用3D打印技术应用，打印出具有网格结构的片剂，在片剂中增加了少量的崩解剂，以及原料熔融后形成固体分散体，通过以上三种崩解手段的联合运用，减少了普通速溶片中大量崩解剂的运用的问题，可使中药提取物在极短时间内崩解。
附图说明
图1为本发明提供的圆形片剂的侧面照片；
图2为本发明提供的圆形片剂的俯视照片；
图3为本发明提供的正六面体片剂的俯视照片；
图4为本发明提供的长方形片剂的俯视照片。
具体实施方式
本发明提供了一种中药提取物的3D打印速溶片，由包括以下质量百分数的原料经过3D打印技术制备而成的具有多孔结构的片剂：
1wt％～50wt％的中药提取物；
40wt％～93wt％的低温热熔辅料，所述低温热熔辅料为质量比为(2～3)：1的山梨醇与棉籽糖的混合物；
3wt％～5wt％的粘合剂；
3wt％～5wt％的崩解剂。
本发明提供的中药提取物的3D打印速溶片的制备原料包括1wt％～50wt％的中药提取物，优选为10wt％～45wt％，进一步优选为20wt％～40wt％。所述中药提取物包括具有治疗功能及其具有补充人体各种营养的功能性物质，例如植物多糖、水溶性蛋白等及其混合物。
所述具有保健功能的中药提取物在选择时其性质要求可口服吸收、在打印温度条件下性质稳定，种类优选为香菇、茯苓、银耳、决明子、金针菇、枸杞子、菊花、桑椹、灵芝、枸杞子、菟丝子、白术、麦冬、黄精、甘草、西洋参、肉苁蓉、玄参、黄芪、莱菔子、番泻叶、红景天、刺五加、莲子、黑木耳、桂圆肉、薏苡仁、大枣、金樱子、巴戟天、何首乌、核桃肉、山萸肉中的一种或者多种所构成的混合物的水提取浸膏或清膏或干固物。
本发明提供的中药提取物的3D打印速溶片的制备原料还包括40wt％～93wt％的低温热熔辅料，优选为50wt％～85wt％，进一步优选为60wt％～75wt％。所述低温热熔辅料为质量比为(2～3)：1的山梨醇与棉籽糖的混合物。所述山梨醇与棉籽糖的质量比进一步优选为(2.2～2.8)：1。
本发明以山梨醇与棉籽糖的混合物作为热熔辅料，同时控制山梨醇和棉籽糖比例，达到了速溶片冷固时间快，结构强度适中、不软不脆，转运不破损的目的。通过在这个比例内调整的两种材料组成的低温热熔辅料具有低温融化和快速冷固成型的良好特点，是中药提取物实现快速3D打印的基础。并且，组分中含有棉籽糖，是一种极好的益生元，是优良的双歧杆菌增殖因子，具有整肠及提高机体免疫力等多种功能。
本发明提供的中药提取物的3D打印速溶片的制备原料还包括3wt％～5wt％的粘合剂，优选为3.5wt％～4.5wt％，进一步优选为3.7wt％～4.2wt％。所述粘合剂选自聚维酮PVP、95％乙醇溶液。
本发明提供的中药提取物的3D打印速溶片的制备原料还包括3wt％～5wt％的崩解剂，优选为3.5wt％～4.5wt％，进一步优选为3.7wt％～4.2wt％。所述崩解剂选自交联聚维酮PVPP和/或羧甲基淀粉钠。
本发明将原料经过3D打印技术制备而成的具有网格的片层结构的片剂。所述具有网格的片层结构的片剂由若干层打印线条叠加而成，位于同一层的打印线条间相互平行，相邻层的打印线条间呈45～135°的角度，优选为60～120°；
间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；
所述片剂的侧面为每一层外圈线条叠加组成的支撑面。
相邻的平行设置的打印线条的宽度为0.25mm～1.8mm，优选为0.5～1.2mm，进一步优选为0.6～1.0mm；
所述打印线条的直径为0.22mm～1.2mm，优选为0.25～1.0mm，进一步优选为0.5～0.8mm；
所述打印的层数为18～25层，优选为20～23层。
本发明对所述片剂的形状没有特殊限制，可以为圆形片剂、方形片剂、长方形片剂，多边形片剂，椭圆形片剂等。
参见图1～图4，图1为本发明提供的圆形片剂的侧面照片，图2为本发明提供的圆形片剂的俯视照片，图3为本发明提供的正六面体片剂的俯视照片，图4为本发明提供的长方形片剂的俯视照片。
本发明使用3D打印技术，实现中药提取物如浸膏、清膏的制剂固态化；通过上述辅料配方，使中药提取物能实现抗湿、低温打印、结构快速冷固以及实现固体药物快速分散的作用；同时通过灵活调整给药比例，可以在治疗的每一个阶段实现个体化治疗以及治疗药品剂量的精准化控制；还因为原辅料安全可食用，不升血糖，含益生元，可以长期使用，也可为糖尿病消费者使用。
本发明还提供了一种上述中药提取物的3D打印速溶片的制备方法，包括以下步骤：
A)将中药提取物溶解后喷雾干燥，得到中药提取物粉末；
B)将山梨醇与棉籽糖混合后粉碎，得到低温热熔辅料粉末；
C)将中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末、粘合剂和崩解剂混合制粒，得到含药打印颗粒；
D)将所述含药打印颗粒置于3D打印机内，然后设置打印机模型和参数，将含药打印颗粒融化成具有流动性的熔体，经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片；
所述步骤A)与步骤B)没有顺序限制。
本发明首先制备中药提取物粉末或低温热熔辅料粉末。
其中，所述中药提取物粉末的制备方法具体为：
将中药提取物的浸膏、清膏或干固物溶解于水中后过滤，得到滤液；
将所述滤液喷雾干燥、过筛，得到中药提取物粉末。
进一步的，将中药提取物的浸膏或清膏或其干固物，称量一定质量后置于水中，加热，待全部溶解，过滤，得到滤液；
将滤液输入喷雾干燥机中，在105℃条件下，喷雾干燥，过200目筛网，得到粒径小于200目的中药提取物粉末。
所述低温热熔辅料粉末的制备方法为：称取山梨醇与棉籽糖，混合均匀，用粉碎机将混合好的颗粒粉碎至粒径小于200目，得到低温热熔辅料粉末。
将粘合剂和崩解剂以及上述制备得到的中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末混合制粒，得到含药打印颗粒。
具体的，将中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末、粘合剂和崩解剂混合，过筛，得到混合粉末。所述过筛的筛网目数优选为100目。
将所述混合粉末置于制粒机中，喷洒乙醇，过20目筛制粒，得到湿颗粒。所述制粒机优选为摇摆制粒机，所述乙醇的浓度优选为95％。
将所述湿颗粒烘干，得到含药打印颗粒。本发明对所述烘干的方法没有特殊限制，所述烘干优选为在鼓风干燥箱中干燥。所述含药打印颗粒为含水量低于5％的含药打印颗粒。
接着，将所述含药打印颗粒置于3D打印机内，然后设置打印机模型和参数，将含药打印颗粒融化成具有流动性的熔体，经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片。
上述步骤具体为：
D1)将3D打印机开启至105℃，进行预热，反复抽提挤压杆，排除挤压腔及挤压杆上的水分，保持机器环境干燥；预热时间优选为20min，抽提挤压杆的次数优选为20次。
D2)将所述含药打印颗粒加入到挤压腔内，用挤压杆将位于3D打印机挤压腔内的含药打印颗粒压实，加热融化至熔融状态，得到熔体；打印材料熔体粘度控制在1.6×106mPa.s左右,既能保证熔体流动性，又能防止它过干，过稀，出现挤不动、断线或者流稀不成形的情况。
D3)在3D打印机中输入产品参数和打印参数，在85～105℃打印温度条件下，所述熔体经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片。
其中，其中，产品参数包括外部形状、内部结构、填充率和打印轨迹；打印参数包括打印温度、打印头温度、打印速度、层高、针头型号。打印温度的范围为85℃至100℃，打印头温度的范围为85℃至100℃，打印速度为10mm/s至70mm/s，层高为0.25mm至0.62mm，针头型号为18至27号。
在进行打印过程中，为了能够得到网格状的药片，每一层打印时要保证相邻线条之间至少有一个线条宽度的间隔，最后经过熔融挤出过程打印出具有多孔的三维结构的速溶片。
本发明采用计算机辅助设计和3D打印的方式制备速溶片，具有以下的有益效果:
1)本发明通过将制粒技术引入到沉积成形成型3D打印领域，实现了打印物料的多元化，打破了传统熔融挤出成型3D依靠粉末或者高分子载药丝作为打印原料的局限。①制成颗粒剂后，中药粉末吸潮吸湿的缺点得到极大改善，为中药粉末储存、运输、定量使用都提供了极大的帮助；将其制粒是最简单的方法之一，通过制粒，减小其比表面积，能显著降低中药粉末吸湿问题。②同时在打印时，颗粒剂因为颗粒之间有空隙，挤压时便于排除空气，不会在材料熔融后产生气垫作用，避免了挤压困难和断线的问题，极大地提升了打印效果，更加方便上料、续加料和计数。
2)本发明通过正交实验，筛选出低温热熔辅料的种类、比例范围，从而实现了中药提取物的①低温打印：打印温度低于105℃，降低了美拉德反应的发生，保证了有效成分的稳定性；材料打印温度低于105℃，能够承载多种不同的中药提取物，不发生焦糖化反应，不影响产品质量，除了中药提取物外，还可以用于一些对热不稳定的化学药物。同时实现了②打印产品的快速热熔：材料预热时间为0秒，即加即打，续料时无需等待加热；③快速打印：1g片剂打印时间小于100s；④冷固时间短：即打即成型，结构完整无塌陷的特点。
3)本发明的成分特点还包括：成分中含有益生元成分棉籽糖，有利于肠道中有益菌群的生长，为人们健康提供帮助；同时本发明原辅料属于无糖设计，不会升血糖，有益于高血糖人士使用。
4)本发明通过崩解剂和3D打印网格结构设计的联合运用，从内外两个方面同时增加崩解分散效果，大大提高了中药提取物崩解效率，解决了中药片剂的崩解困难的难题。
5)本发明所使用的设备小型化、成本低，适于制备个性化治疗的制剂；
6)本发明能够根据患者的不同需要，打印具有不同药物含量、不同药物溶散时间、不同药物组成的制剂，精准控制药物的释放，从而实现个性化治疗；
7)本发明能够制备出传统方式无法实现的具有各种外部形状、内部结构以及辅料与药物呈复杂空间分布的制剂，从而精确控制制剂中药物的释放行为；同时本发明能够设计并打印出具有溶解快、体积大、外观多样、美观时尚、易携带且适于常规条件储存的3D打印速溶片。
8)本发明使用的辅料均属于安全可食用辅料范围，与其他熔融沉积成形3D打印所大量使用的高分子载体药物质如聚氧乙烯(PEO)、聚乙烯醇(EVA)、聚乙烯醇(PVA)相比，安全性更高，可以用于蛋白粉、膳食纤维等一般长期补充的营养物质甚至保健食品领域。速溶片所有成分不含升血糖的糖分，适合糖尿病人使用。
另外，慢性病及多种营养补充时，往往需要多种药物及营养成分的联合运用，而老年人以及小孩往往要一次吞咽大量不同型号、名称、剂量的药品，这不仅增加了给药难度，而且对于非专业人员特别是记忆力差的老年人、无主观控制力的小孩，记忆和操作难度较大，并且各种有效成分往往只占每种片剂的一小部分，大部分为辅料。本发明提供的速溶片以热熔主辅料为载体，可以将多种成分单一或组合在一起，增加给药的灵活度，大大降低服药难度。我们产品载药量可达50％，辅料较少，极大的减少了不必要的辅料对于身体的负担。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的中药提取物的3D打印速溶片及其制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1:一种香菇等复方中药提取多糖3D打印速溶片。
该片由中药提取物(质量比为1:1.5:1:1:1:1:2:1的香菇、茯苓、银耳、决明子、金针菇、枸杞子、菊花、桑椹的水提物)的喷雾干燥粉末(功效成分)、山梨醇与棉籽糖(低温热熔辅料)、聚维酮(粘合剂)、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮(崩解剂)构成，其中，按其重量各成份所占比例分别为30:64:3:3。
香菇等复方中药提取多糖3D打印速溶片的制备方法，具体包括如下步骤：称取100g香菇等复方中药提取物溶于1000ml水中，加热至90℃，待全部溶解，过滤，在105℃条件下，通过喷雾干燥，过200目筛网，得到粒径小于200目的香菇等复方中药提取物粉末；
按重量比2:1分别称取山梨醇、棉籽糖，用粉碎机粉碎、混合均匀，过200目筛，得到低温热熔辅料粉末；按重量比1:1称取羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，得到崩解剂粉末；
在环境湿度小于45％的条件下，按30:64:3:3的重量比称取香菇等复方中药提取、低温热熔辅料、聚维酮、崩解剂，分别过100目的药筛后进行混合，得到混合粉末；混合均匀后，将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒；
将FDM3D打印机的挤压腔和加热块进行预热，并预热至105℃，保温10min，去除腔内水分；再将3D打印含药颗粒加入到FDM3D打印机的挤压腔内，快速落下挤压杆，压实3D打印含药颗粒，避免产生空腔并使3D打印含药颗粒快速与外界湿空气隔绝；将挤压杆推至最下方，轻轻挤出两次，待3D打印含药颗粒融化成具有流动性的熔体时，设置打印机模型和参数，其中每一层打印时要保证相邻线条之间至少有一个打印线条宽度的间隔，其中，间隔至少一个线条宽度的原因是方便熔体进入空洞迅速溶解打印线条，根据设计打印速溶片，制剂的相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈75°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.45mm；针头选择为22G，层高设置为0.25mm，打印温度为100℃，打印速度为40mm/s，模型是圆柱形；冷却成型，得到香菇等复方中药提取多糖3D打印速溶片，片剂厚度为1.5cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为55s。
实施例2:一种灵芝等复方中药提取物3D打印速溶片。
灵芝等复方中药提取物3D打印速溶片的制备方法如下：用喷雾干燥的方法，获得灵芝等复方中药提取物(质量比为1:1.5:1:1.2:1:1:2:1的灵芝、枸杞子、菟丝子、白术、茯苓、麦冬、黄精、甘草的水提物)粉末；按10:82:3:5的重量比称取中药提取物的喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(重量比3:1)、聚维酮、羧甲基淀粉钠与交联聚维酮(崩解剂1:2)，混合均匀，得到混合粉末；将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒待用；
将3D打印含药颗粒加入到准备好的FDM3D打印机中，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈60°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.55mm；针头选择为22G，层高设置为0.65mm，打印温度为95℃，打印速度为65mm/s，模型是椭圆柱形；自然冷却成型，得到灵芝等复方中药提取物3D打印速溶片(片剂厚度为1.5cm)。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为44s。
实施例3:一种西洋参等复方中药提取物3D打印速溶片。
西洋参等复方中药提取物3D打印速溶片的制备方法如下：用喷雾干燥的方法，获得西洋参等复方中药提取物(质量比1:1:1的西洋参、灵芝、肉苁蓉的水提物)粉末；按40:53:3:4的重量比称取中药提取物的喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(重量比30:13)、聚维酮、羧甲基淀粉钠与交联聚维酮(崩解剂2:1)，混合均匀，得到混合粉末；将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒待用；
将3D打印含药颗粒加入到准备好的FDM3D打印机中，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)0.8mm，相邻层的打印线条间呈90°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.22mm；针头选择为25G，层高设置为0.35mm，打印温度为94℃，打印速度为20mm/s，模型是立方体形；自然冷却成型，得到西洋参等复方中药提取物3D打印速溶片，片剂厚度为1.5cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为35s。
实施例4:一种玄参等复方中药提取物3D打印速溶片。
玄参等复方中药提取物3D打印速溶片的制备方法如下：用喷雾干燥的方法，获得玄参等复方中药提取物(质量比1:0.5:1.5:1:1.5的玄参、麦冬、黄芪、莱菔子、番泻叶的水提物)粉末；按20:70:5:5的重量比称取中药提取物的喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(重量比12:5)、聚维酮、羧甲基淀粉钠与交联聚维酮(崩解剂3:1)，混合均匀，得到混合粉末；将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒待用；
将3D打印含药颗粒加入到准备好的FDM3D打印机中，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)0.55mm，相邻层的打印线条间呈135°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为1.0mm；针头选择为27G，层高设置为1.15mm，打印温度为92℃，打印速度为25mm/s，模型是椭圆柱形；自然冷却成型，得到玄参等复方中药提取物3D打印速溶片，片剂厚度为1.5cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为30s。
实施例5:一种红景天等复方中药提取物3D打印速溶片。
红景天等复方中药提取物3D打印速溶片的制备方法如下：用喷雾干燥的方法，获得红景天等复方中药提取物(质量比为1:1:1.5的红景天、刺五加、西洋参的水提物)粉末；按4:90:3:3的重量比称取中药提取物的喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(重量比20:9)、聚维酮、羧甲基淀粉钠与交联聚维酮(崩解剂1:1)，混合均匀，得到混合粉末；将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒待用；
将3D打印含药颗粒加入到准备好的FDM3D打印机中，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈45°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为1.2mm；针头选择为20G，层高设置为1.3mm，打印温度为90℃，打印速度为70mm/s，模型是椭圆柱形；自然冷却成型，得到红景天等复方中药提取物3D打印速溶片，片剂厚度为1.5cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为1min36s。
实施例6:一种枸杞子等复方中药提取物3D打印速溶片。
枸杞子等复方中药提取物3D打印速溶片的制备方法如下：用喷雾干燥的方法，获得枸杞子等复方中药提取物(质量比为1:1.2:1.5:1:1.8:2.5:1:2.5的枸杞子、莲子、黑木耳、桂圆肉、薏苡仁、茯苓、大枣、桑椹子的水提物)粉末；按33:59:4:4的重量比称取中药提取物的喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(重量比3:1)、聚维酮、羧甲基淀粉钠与交联聚维酮(崩解剂1:3)，混合均匀，得到混合粉末；将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒待用；
将3D打印含药颗粒加入到准备好的FDM3D打印机中，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈105°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.8mm；针头选择为18G，层高设置为1.0mm，打印温度为98℃，打印速度为45mm/s，模型是圆柱形；自然冷却成型，得到枸杞子等复方中药提取物3D打印速溶片，片剂厚度为1.5cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为2min15s。
实施例7:一种金樱子等复方中药提取物3D打印速溶片。
金樱子等复方中药提取物3D打印速溶片的制备方法如下：用喷雾干燥的方法，获得金樱子等复方中药提取物(质量比为1:2.2:1:1:1.4:1.5:1:1.5的金樱子、巴戟天、大枣、何首乌、枸杞子、核桃肉、桂圆肉、山萸肉的水提物)粉末；按25:66:5:4的重量比称取中药提取物的喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(重量比15:7)、聚维酮、羧甲基淀粉钠与交联聚维酮(崩解剂1:1)，混合均匀，得到混合粉末；将混合粉末加入到摇摆制粒机中，喷洒95％乙醇，过20目筛制粒，得到粒径小于0.65mm的3D打印含药颗粒待用；
将3D打印含药颗粒加入到准备好的FDM3D打印机中，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.0mm，相邻层的打印线条间呈75°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.35mm；针头选择为25G，层高设置为0.45mm，打印温度为100℃，打印速度为50mm/s，模型是椭圆柱形；自然冷却成型，得到金樱子等复方中药提取物3D打印速溶片，片剂厚度为1.5cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的速溶片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该速溶片的完全溶解时间约为1分32s。
对比例1：不同热熔辅料对于速溶片打印温度影响的对比研究：赤藓糖醇与香菇等复方中药提取物粉末直接打印
赤藓糖醇与实施例1中所述的香菇等复方中药提取物粉末等3D打印速溶片的制备方法如下：将粉碎的赤藓糖醇和香菇复方中药提取物粉末按照质量比为65:35的比例加入至打印机内，在130℃条件下预加热20min，待材料变软后，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈75°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.45mm；针头选择为22G，层高设置为0.5mm，打印温度为130℃，最快打印速度为15mm/s，模型是圆柱形，片剂厚度为1.5cm。
打印结果：打印速度慢，极难挤出，断线6次，一片3D打印片耗时超过30分钟，远多于实施例1设计的3D打印片时间6～10分钟；打出来的片剂颜色发黑，有浓重的焦糊味，说明打印温度过高，多糖成分发生了明显的焦糖化反应。
对比例2：筛选的热熔辅料比例对于速溶片打印结构影响的对比研究：山梨醇与香菇等复方中药提取物粉末直接打印
山梨醇与实施例1中所述的香菇等复方中药提取物粉末等3D打印速溶片的制备方法如下：将粉碎的山梨醇和香菇等复方中药提取物粉末按照质量比为65:35的比例加入至打印机内，在105℃条件下预加热5min，待材料变软后，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈75°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.45mm；针头选择为22G，层高设置为0.5mm，打印温度为105℃，最快打印速度为65mm/s，模型是圆柱形，片剂厚度为1.5cm。
打印结果：打印速度快，整个样品从打印头处流稀，最终样品塌陷，无法成网格结构。
对比例3：筛选的热熔辅料比例对于速溶片打印速度和结构影响的对比研究：棉籽糖与香菇等复方中药提取物粉末直接打印
棉籽糖与实施例1中所述的香菇等复方中药提取物粉末等3D打印速溶片的制备方法如下：将粉碎的棉籽糖和香菇等复方中药提取物粉末按照质量比为65:35的比例加入至打印机内，在115℃条件下预加热25min，待材料变软后，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈75°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.45mm；针头选择为22G，层高设置为0.5mm，打印温度为115℃，最快打印速度为15mm/s，模型是圆柱形，片剂厚度为1.5cm。
打印结果：打印速度慢，结构硬脆，一碰就断，无法使用。
对比例4：不同热熔辅料对于速溶片冷固时间影响的对比研究：棉籽糖和木糖醇与香菇等复方中药提取物粉末直接打印
木糖醇与棉籽糖和实施例1中所述的香菇等复方中药提取物粉末等3D打印速溶片的制备方法如下：首先按3:1比例称取木糖醇与棉籽糖，混合均匀；将粉碎的木糖醇与棉籽糖混合粉末和香菇等复方中药提取物粉末按照质量比为65:35的比例加入至打印机内，在105℃条件下预加热15min，待材料变软后，按照以下参数打印：相邻的平行设置的打印线条的宽度(网格填充宽)1.5mm，相邻层的打印线条间呈75°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；打印线条的直径设置为0.45mm；针头选择为22G，层高设置为0.5mm，打印温度为105℃，最快打印速度为30mm/s，模型是圆柱形，片剂厚度为1.5cm。
打印结果：打印速度慢，冷固时间为15min。
对比例5：传统中药速溶片剂与3D打印速溶片剂的崩解速度对比研究：直接粉末压片法制备香菇等复方中药提取多糖片
按照实施例1提供的原料与处理方法，按30:64:3:3的重量比称取香菇等提取物喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(低温热熔辅料)、聚维酮(粘合剂)、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮(崩解剂)，分别过100目的药筛后进行混合，将混合好的粉末加入到压片机中，直接压片，制成香菇等复方中药提取多糖片，片剂厚度为0.6cm。
对制得的速溶片进行溶解时间的测定实验:将质量约为1.0g的香菇等复方中药提取多糖片投入装有65℃，体积约150ml的水中，测定溶解时间，实验结果表明，该香菇等复方中药提取多糖片的完全溶解时间约为1小时02分。
对比例6：抗吸湿性研究
实验方法：(1)试验样品制备：按30:64:3:3的重量比称取香菇等提取物喷雾干燥粉末、山梨醇与棉籽糖(3:1)、聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，粉碎至粒径一致，混合均匀。将上述粉末一半用95％乙醇溶液，通过制粒机制成颗粒，干燥后整粒。(2)实验方法：按照表1配制不同的饱和盐溶液，置于相应的干燥器中平衡48h使干燥器内部的相对湿度达到规定要求。
表1饱和盐溶液的配制及相对湿度
Figure BDA0002051357870000151
将底部盛有过饱和盐溶液的干燥器在25℃放置48h，使其内部相对湿度为要求的相对湿度。将上述装有样品的称量瓶精密称重后置于干燥器中，于24h、48h称量瓶与药物的重量，平行做2份，按下式计算吸湿率：吸湿率(％)＝(试样吸湿后质量-试样初始质量)/试样初始质量*100％，取均值。
实验结果：粉末的24h临界相对湿度为38.75％，颗粒的24h临界相对湿度为49.27％；制成颗粒后大幅减少粉末吸湿率。
性能测试
1.强度测试：将产品从0.5米高度自由落下一次，观察产品形变情况；。
2.熔融速度快:传统打印材料在打印前需要对材料预热一段时间(约20min)，等待材料软化才能推挤出来打印。而本发明筛选的材料，打印产品的快速热熔，材料预热时间为0秒，即加即打，续料时也无需等待加热；
3.冷固时间为180s～240s之间。
表2性能测试结果
Figure BDA0002051357870000152
Figure BDA0002051357870000161
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种中药提取物的3D打印速溶片，其特征在于，由包括以下质量百分数的原料经过3D打印技术熔融挤出打印制备而成的具有网格的片层结构的片剂：
1wt%~50 wt%的中药提取物；
40 wt%~93 wt%的低温热熔辅料，所述低温热熔辅料为质量比为（2~3）：1的山梨醇与棉籽糖的混合物；
3 wt%~5 wt%的粘合剂，所述粘合剂选自聚维酮PVP、95%乙醇溶液；
3 wt%~5 wt%的崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮PVPP和/或羧甲基淀粉钠。
2.根据权利要求1所述的3D打印速溶片，其特征在于，所述中药提取物选自香菇、茯苓、银耳、决明子、金针菇、枸杞子、菊花、桑椹、灵芝、菟丝子、白术、麦冬、黄精、甘草、西洋参、肉苁蓉、玄参、黄芪、莱菔子、番泻叶、红景天、刺五加、莲子、黑木耳、桂圆肉、薏苡仁、大枣、金樱子、巴戟天、何首乌、核桃肉、山萸肉中的一种或者多种所构成的混合物的水提取浸膏或清膏或干固物。
3.根据权利要求1所述的3D打印速溶片，其特征在于，所述具有网格的片层结构的片剂由若干层打印线条叠加而成，位于同一层的打印线条间相互平行，相邻层的打印线条间呈45~135°的角度；间隔层的打印线条在垂直方向的投影形成的图形重合；
所述片剂的侧面为每一层外圈线条叠加组成的支撑面
相邻的平行设置的打印线条的宽度为0.25mm~1.8mm；
所述打印线条的直径为0.22mm~1.2mm。
4.一种如权利要求1~3任意一项所述的中药提取物的3D打印速溶片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A）将中药提取物溶解后喷雾干燥，得到中药提取物粉末；
B）将山梨醇与棉籽糖混合后粉碎，得到低温热熔辅料粉末；
C）将中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末、粘合剂和崩解剂混合制粒，得到含药打印颗粒；
D）将所述含药打印颗粒置于3D打印机内，然后设置打印机模型和参数，将含药打印颗粒融化成具有流动性的熔体，经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片；
所述步骤A）与步骤B）没有顺序限制。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤A）具体为：
将中药提取物的浸膏、清膏或干固物溶解于水中后过滤，得到滤液；
将所述滤液喷雾干燥、过筛，得到中药提取物粉末。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤C）具体为：
将中药提取物粉末、低温热熔辅料粉末、粘合剂和崩解剂混合，过筛，得到混合粉末；
将所述混合粉末置于制粒机中，喷洒乙醇，过20目筛制粒，得到湿颗粒；
将所述湿颗粒烘干，得到含药打印颗粒。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤D）具体为：
D1）将3D打印机开启至105℃，进行预热，反复抽提挤压杆，排除挤压腔及挤压杆上的水分，保持机器环境干燥；
D2）将所述含药打印颗粒加入到挤压腔内，用挤压杆将位于3D打印机挤压腔内的含药打印颗粒压实，加热融化至熔融状态，得到熔体；
D3）在3D打印机中输入产品参数和打印参数，在85~105℃打印温度条件下，所述熔体经过熔融挤出打印出具有多孔结构的3D打印速溶片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述打印速度为10mm/s至70mm/s，打印层高为0.25mm至0.62mm，3D打印针头型号为18至27号。
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