CN101249119B - 复方氨酚葡锌分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可快速崩解的复方氨酚葡锌分散片及其制备方法。对于复方中板兰根浸膏粉这味中药，我们采用了分开单独制粒的方法，这样避免了中药成分在制备过程中吸潮对整个片剂成型性和崩解度的影响。解决了普通片有效成分崩解溶出缓慢，使处方中的西药成分改善感冒症状的作用起效太慢，作用过于缓和的问题。在粘合剂中可进一步加入表面活性剂，能够促进崩解，同时减少粘合剂的用量，从而进一步增强了片剂的崩解性，并且表面活性剂的加入使得片剂在水中崩解后分散更加均匀，形成均一的混悬溶液，患者服药剂量更加准确。处方中还可进一步加入具有掩味效果的矫味剂，使制得的分散片口感俱佳，增强了患者的服药顺应性。

Description

复方氨酚葡锌分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药类，特别涉及活性成份为对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏粉的复方分散片及其制备方法。

背景技术

复方氨酚葡锌片(商品名为康必得)是由对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏粉组成的复方抗感冒制剂。其中对乙酰氨基酚能够抑制前列腺素的合成，具有解热镇痛作用；盐酸二氧丙嗪具有镇咳祛痰、平喘、抗组胺作用，镇咳作用较强，其强度约与可待因相当，并有一定的祛痰和防治组胺性哮喘之作用；葡萄糖酸锌由于锌离子能参与多种酶的合成与激活，有增强吞噬细胞的吞噬能力的作用，起到抗病毒、抗菌的功效；板兰根浸膏粉可增强免疫功能，四者组成复方后具有明显的解热、镇痛作用和一定的镇痛平喘效果。

中华人民共和国卫生部标准中记载了复方氨酚葡锌普通片的处方，如下：

    对乙酰氨基酚               50.0g

    葡萄糖酸锌                 35.0g

    盐酸二氧丙嗪               0.5g

    板兰根浸膏粉               125.0g

    辅料                       适量

    制成                       1000片

复方氨酚葡锌片自1993年上市以来，凭借着其中药加西药一起治疗感冒的独特优势，深受广大患者的青睐。然而由于复方氨酚葡锌普通片的用量过大，患者一次要服用四片，一日要服用三次，即按常规用量患者就要服用12片之多，造成了病人尤其是老人和儿童，很难完全按照医嘱服用该药，影响了它的疗效，也大大限制了该药的广泛应用，另外普通片由于崩解溶出缓慢，就存在起效太慢，作用过于缓和的问题，由于不能迅速地崩解溶出，也就限制了处方中的西药成分改善感冒症状的作用。

发明内容

如何解决这一难题，我们考虑到了分散片。分散片(Dispersible tablets)又称水分散片(Waterdispersible tablets)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。其吸收快，生物利用度高，不良反应小，服用方便，可吞服、咀嚼含吮或水中分散后可与或不与果汁、牛奶同时服用，尤其适合老、幼和吞服固体困难的患者，制备工艺可同普通片剂，对生产条件无特殊要求。英国药典1980年、1988年及1993年版对分散片的崩解时限、分散均匀性、片重差异等作了具体的规定。崩解时限按片剂和胶囊崩解时限检查法检查，除另有规定外，在19～21℃水中均应在3min内崩解。分散均匀性检查规定：取分散片两片，加水100ml，搅拌使之完全分散，过筛孔内径为710μm的筛，分散粒子均应能全部通过。分散后形成的混悬液要较均一稳定，并具有良好的外观。中国药典2000年版二部也将分散片收录于片剂项下，增加了分散均匀性检测，即取分散片2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并通过2号筛，并且要求进行溶出度检查并符合溶出度检查法的有关规定。

英国药典1980年、1988年及1993年版均收载了阿司匹林、复方阿司匹林和复方磺胺甲恶唑这三种分散片，国外还开发上市了复方扑热息痛、复方左旋多巴、吡罗昔康、雷尼替丁、双氯酚酸、甲灭酸、羟氨苄青霉素和增效羟氨苄青霉素等分散片。国内很少有分散片上市，仅有中国药典2000年版2002年增补本中刊载了阿奇霉素分散片这一品种，虽然近几年随着我国医药行业的蓬勃发展，企业自主研发能力大大的增强了，对于分散片这一优良剂型，各方面报道层出不穷。但对于真正意义上中药分散片和中西药结合的复方分散片的研制仍显不足，这主要是因为中药组分大多成分复杂，含有多糖等易潮解的成分，在制成分散片的过程中，对粘合剂和崩解剂的选择要求较高，工艺也较复杂。

本发明的目的是提供一种可快速崩解的复方氨酚葡锌分散片及其制备方法，解决普通片有效成分崩解溶出缓慢，使处方中的西药成分改善感冒症状的作用起效太慢，作用过于缓和的问题。

本发明的目的是通过对该处方中的辅料的配方和制备工艺的改进实现的。

该复方氨酚葡锌分散片由对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂和润滑剂组成，其重量份比为100：70：1：250：100-200：220-420：30-60：0-30：0-60：10-30。

进一步地，该复方氨酚葡锌分散片由对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂和润滑剂组成，其重量份比为100：70：1：250：130-170：280-320：35-45：15-25：30-45：15-25。

更进一步地，处方中对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂、之间的比例为100：70：1：250：150：300：40：20：40：20。

处方中所用的填充剂为甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纤维素的任意一种或几种的组合，优选甘露醇和微晶纤维素的组合；崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或几种的组合，优选低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的组合；粘合剂为5％聚维酮的药用酒精溶液、5％聚维酮的水溶液、5％聚维酮的乙醇溶液、5％羟丙甲纤维素的水溶液、5％羟丙甲纤维素的乙醇溶液中的任意一种，优选5％聚维酮的乙醇溶液；表面活性剂为吐温-60、吐温-80、吐温-85中的任意一种，优选吐温-80；矫味剂为橙香精、奶油香精、咖啡香精、茶粉末香精、阿司帕坦、甜菊甙和A-K糖中的任意一种或几种的组合，优选咖啡香精和甜菊甙、咖啡香精和A-K糖、茶粉末香精和甜菊甙、茶粉末香精和A-K糖的组合；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或几种的组合，优选硬脂酸镁和微粉硅胶的组合。

制备本分散片时，可以内加入占崩解剂重量比50-75％的崩解剂，外加入占崩解剂重量比25-50％的崩解剂，以保证分散片可迅速的崩解和溶出。

具体制备工艺如下：

(1)按上述比例分别称取对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入填充剂和加占总崩解剂重量25-50％的崩解剂混合后过100目的筛网。

(2)加入适量的粘合剂，粘合剂中加入或不加入表面活性剂，制成软材，过20～28目的筛网制成湿颗粒A。

(3)将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入占总崩解剂重量25％的崩解剂，粉碎后通过100目的筛网，加入适量的粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。

(4)将湿颗粒A和B分别在温度50℃～60℃下干燥适宜的时间后，混合均匀，加入或不加入矫味剂、润滑剂和占总崩解剂重量25-50％的崩解剂，混合过28～30目筛整粒，混合均匀后压片，包装即得。

制备工艺中所用的填充剂为甘露醇、山梨醇、木糖醇和微晶纤维素的任意一种或几种的组合，优选甘露醇和微晶纤维素的组合；崩解剂为羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或几种的组合，优选低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的组合；粘合剂为5％聚维酮的药用酒精溶液、5％聚维酮的水溶液、5％聚维酮的乙醇溶液、5％羟丙甲纤维素的水溶液、5％羟丙甲纤维素的乙醇溶液中的任意一种，优选5％聚维酮的乙醇溶液；表面活性剂为吐温-60、吐温-80、吐温-85中的任意一种，优选吐温-80；矫味剂为橙香精、奶油香精、咖啡香精、茶粉末香精、阿司帕坦、甜菊甙和A-K糖中的任意一种或几种的组合，优选咖啡香精和甜菊甙、咖啡香精和A-K糖、茶粉末香精和甜菊甙、茶粉末香精和A-K糖的组合；润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或几种的组合，优选硬脂酸镁和微粉硅胶的组合。

按本发明制得的复方氨酚葡锌分散片较普通的复方氨酚葡锌片有以下优点：

1、普通片一天服用三次，一次要服用4片，每天患者要服用12片之多，而我们研制的分散片将原来的两片的剂量合并成一片，在不改变剂量的情况下每天只需服用6片，简化的服用程序。

2、普通片只能吞服，一次吞服四片，对病人来说很不方便，分散片可吞服、咀嚼含吮或水中分散后可与或不与果汁、牛奶同时服用，尤其适合老、幼和吞服固体制剂困难的患者。

3、普通片采用薄膜包衣，增加了崩解溶出时间，起效较慢，不利于复方中的西药成分迅速的发挥功效，分散片没有包衣，本身在水中3分钟内就可崩解，起效快，生物利用度高，可迅速的改善患者的感冒症状，更有利于发挥复方中各组分的功效。

4、我们通过对于复方中板兰根浸膏粉这味中药的处理，即采用了分开单独制粒的方法，这样避免了中药成分在制备过程中吸潮对整个片剂成型性的影响。能达到分散片的要求，解决了普通片有效成分崩解溶出缓慢，使处方中的西药成分改善感冒症状的作用起效太慢，作用过于缓和的问题。

进一步地，我们还可在粘合剂中加入表面活性剂，因为表面活性剂具有润湿作用，本身能够促进崩解，同时减少粘合剂的用量，能进一步增强分散片剂的崩解速度，并且表面活性剂的加入使得片剂在水中崩解后分散更加均匀，形成均一的混悬溶液，患者服药剂量更加准确。表面活性剂为吐温-60、吐温-80、吐温-85中的任意一种，优选吐温-80。

更进一步地，我们在处方中还可加入具有掩味效果的矫味剂，例如橙香精、奶油香精、咖啡香精、茶粉末香精、阿司帕坦、甜菊甙和A-K糖中的任意一种或几种的组合，优选咖啡香精和甜菊甙、咖啡香精和A-K糖、茶粉末香精和甜菊甙、茶粉末香精和A-K糖的组合。特别是甜菊甙和A-K糖的引入能够完全掩盖对乙酰氨基酚的苦味，咖啡香精或茶粉末香精能够遮盖葡萄塘酸锌的难以掩盖的涩味，制得的分散片在水中溶解后味道口感俱佳，增强了患者的服药顺应性。

具体实施方式

为进一步说明本发明，特引入如下实施例，但本发明的内容并不局限于此。

实施例1：

处方：对乙酰氨基酚       100g

      葡萄糖酸锌         70g

      盐酸二氧丙嗪       1g

      板兰根浸膏粉       250g

      甘露醇             100g

      微晶纤维素         50g

      低取代羟丙基纤维素 50g

      交联聚维酮         250g

      5％PVPK30乙醇溶液  40g

      吐温-80            20g

      硬脂酸镁           5g

      微粉硅胶           15g

      咖啡香精           10g

      甜菊甙             30g

      制成               1000片

制备方法1：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，板兰根浸膏粉经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和150g的交联聚维酮粉碎后通过100目的筛网，加入5％PVPK30乙醇溶液，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒，将湿颗粒置于烘箱中，温度60℃下干燥1小时20分钟后，发现颗粒出现了粘连，继续60℃下干燥1小时，颗粒粘连仍较严重且出现了焦化现象，无法压制成片。

制备方法2：

分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇和低取代羟丙基纤维素混合后过100目的筛网。加入20g的5％PVPK30乙醇溶液，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入微晶纤维素，150g的交联聚维酮粉碎后通过100目的筛网，加入20g的5％PVPK30乙醇溶液，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时20分钟后，混合，加入咖啡香精、甜菊甙、硬脂酸镁、微粉硅胶、100g交联聚维酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，记为分散片2。

制备方法3：

将吐温-80加入到5％PVPK30乙醇溶液中，混匀制成粘合剂备用。分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素和25g交联聚维酮混合后过100目的筛网。加入30g的粘合剂，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入微晶纤维素，75g的交联聚维酮粉碎后通过100目的筛网，加入30g的粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时20分钟后，混合，加入咖啡香精、甜菊甙、硬脂酸镁、微粉硅胶、150g交联聚维酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，记为分散片3。

分别取上述制备方法2和制备方法3制得的分散片与市售的普通片(河北恒利集团制药公司出品，商品名康必得)进行以下检测。

鉴别：(1)取含量测定项下的本品细粉约0.2g，加水20ml，搅拌使溶解，滤过，取滤液1滴，点于滤纸上，加茚三酮试纸1滴，在105℃烘烤数分钟，显蓝紫色斑点。

(2)取对乙酰氨基酚含量测定项下的溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IVA)测定，在257nm的波长处有最大吸收。

(3)取上述细粉适量(约相当于盐酸二氧丙嗪2mg)，加甲醇10ml充分研磨约10分钟，滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣加甲醇4ml使溶解，作为供试品溶液。另取盐酸二氧丙嗪对照品约2mg，用甲醇4ml溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典1995年版二部附录VB)试验，分别吸取上述两种溶液各20μg，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-二甲替甲酰胺(20：2：1)为展开剂，展开后晾干，喷以改良的碘化铋钾试液使显色。供试品溶液所显主斑点的位置及颜色与对照品溶液所显的主斑点相同。

(4)取上述细粉约0.1g，加水5ml，振摇滤过，滤液加亚铁氰化钾试液，即生成沉淀，分离，沉淀在稀盐酸中不溶解。

含量测定：取本品40片，精密称定，研细备用。

对乙酰氨基酚精密称取上述细粉适量(约相当于对乙酰氨基酚40mg)，置250ml量瓶中，加0.01mol/L氢氧化钠溶液适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.01mol/L氢氧化钠溶液至刻度，摇匀，作为供试品溶液，另精密称取于105℃干燥至恒重的对乙酰氨基酚对照品适量。用0.01mol/L氢氧化钠溶液溶解，并定量制成每1ml中约含8μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录A)分别在267nm与271nm波长处测定吸收度A，按A_267nm与A_271nm的差值(ΔA)计算，即得。

葡萄糖酸锌精密称取上述细粉适量(约相当于葡萄糖酸锌200mg)，置干燥的坩埚中，加硫酸2ml使湿润，缓缓炽灼至完全炭化，放冷至室温，加硫酸2ml使湿润，低温加热至硫酸蒸汽除尽后，在700℃炽灼1小时，放冷，残渣用15ml稀盐酸分次溶解，移置150ml锥形瓶中，用10ml水分次洗涤坩埚，洗液并入锥形瓶中，细火缓缓煮沸5分钟，放冷，加水50ml，加0.05％甲基红乙醇溶液1滴，滴加氨试液至溶液显微黄色放冷，加新制的乌洛托品缓冲液(pH5.5)10与二甲酚橙指示液2滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定，滴至近终点时，振摇3分钟，继续滴定至终点。每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于22.78mg的C₁₂H₂₂O₁₄Zn。

崩解时限检查法按照中国药典2005年版附录XA的方法检测。

溶出度测定法按照中国药典2005年版附录XC的方法检测。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，应在3分钟内全部崩解并通过2号筛。

沉降体积比检查法：用具塞量筒量取供试品50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H，静置3小时，记下混悬液的最终高度H₀，按下式计算：沉降体积比＝H/H₀，按规定口服混悬剂的沉降体积比应不低于0.90。

检测结果如下表1所示：

表1：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片2

合格

82秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的100％

0.65

100％

100％

分散片3

合格

52秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的100％

0.93

100％

100％

普通片(市售康必得片)

合格

30分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.5％

0.32

97.6％

98.5％

以上试验及测定结果说明，制备方法中对板兰根浸膏采用单独制粒，避免了中药成分在制备过程中吸潮对整个片剂成型性的影响。表面活性剂的加入，片剂分散后形成的混悬液沉降体积比明显增大，提高了它的分散均一性。并且我们对分散片进行了品尝，未感到有苦味和辛涩味，口感俱佳。

实施例2：

处方：对乙酰氨基酚    100g

葡萄糖酸锌            70g

盐酸二氧丙嗪          1g

板兰根浸膏粉          250g

甘露醇                100g

交联聚乙烯吡咯烷酮    420g

5％PVPK30乙醇溶液     60g

吐温-60               15g

硬脂酸镁              5g

微粉硅胶              5g

咖啡香精              10g

A-K糖                 30g

制成                  1000片

制备方法：将吐温-60加入到5％PVPK30乙醇溶液中，混匀制成粘合剂备用；分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇和处方量25％的交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过100目的筛网。将5％PVPK30乙醇溶液与吐温-60混合均匀，作为混合粘合剂加入50g，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入处方量25％的交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎后通过100目的筛网，加入25g混合粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60下干燥1小时后，混合，加入咖啡香精、A-K糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和余量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在19.6℃水中，154秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，未感到有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表2所示：

表2：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

154秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的95.5％

0.92

98.3％

97.9％

 

普通片

合格

32分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的81.5％

0.36

98.6％

99.5％

实施例3：

处方：    对乙酰氨基酚           100g

          葡萄糖酸锌             70g

          盐酸二氧丙嗪           1g

          板兰根浸膏粉           250g

          山梨醇                 150g

          羧甲基淀粉钠           325g

          5％PVPK30药用酒精溶液  60g

          硬脂酸镁               15g

          滑石粉                 15g

          橙香精                 10g

          阿司帕坦               50g

          制成                   1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入山梨醇和处方量50％的羧甲基淀粉钠混合后过100目的筛网。加入45g的5％PVPK30药用酒精溶液，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入处方量25％的羧甲基淀粉钠，粉碎后通过100目的筛网，加入15g的5％PVPK30药用酒精溶液，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度50℃下干燥1小时后，混合，加入橙香精、阿斯巴甜、硬脂酸镁、滑石粉和余量的羧甲基淀粉钠，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在19.3℃水中，123秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，略有苦味和辛涩味。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表3所示：

表3：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

 

分散片

合格

123秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的96.3％

0.68

99.3％

99.9％

普通片

合格

31分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.8％

0.28

98.4％

98.5％

实施例4：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      甘露醇                       100g

      交联羧甲基纤维素钠           420g

      5％PVPK30水溶液              50g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     5g

      咖啡香精                     10g

      A-K糖                        20g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合后过100目的筛网。加入35g的5％PVPK30水溶液，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入交联羧甲基纤维素钠，粉碎后通过100目的筛网，加入15g的5％PVPK30水溶液，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时后，混合，加入咖啡香精、A-K糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和余量的交联羧甲基纤维素钠，，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.5℃水中，137秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表4所示：

表4：

 

鉴别

崩解

溶出度

沉降体

对乙酰氨基

葡萄糖酸

 

时间

积比

酚的含量

锌的含量

分散片

合格

137秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的94.6％

0.62

99.8％

99.9％

普通片

合格

33分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的78.8％

0.34

97.4％

98.5％

实施例5：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      甘露醇                       100g

      交联聚乙烯吡咯烷酮           270g

      5％PVPK30乙醇溶液            30g

      吐温-80                      20g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     5g

      咖啡香精                     10g

      A-K糖                        30g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇和处方量30％的交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过100目的筛网。将5％PVPK30乙醇溶液和吐温-80混合均匀，作为混合粘合剂加入35g，制成软材，过24目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入处方量25％的交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎后通过100目的筛网，加入15g混合粘合剂，制成软材后过24目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度55℃下干燥1小时后，混合，加入咖啡香精、A-K糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和余量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在19.8℃水中，125秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表5所示：

表5：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

125秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的97.5％

0.94

99.3％

99.9％

普通片

合格

30分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.6％

0.30

98.4％

98.5％

实施例6：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      木糖醇                       100g

      微晶纤维素                   100g

      低取代羟丙基纤维素           100g

      交联聚乙烯吡咯烷酮           120g

      5％HPMC乙醇溶液              60g

      吐温-85                      25g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     5g

      滑石粉                       10g

      奶油香精                     20g

      甜菊甙                       20g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入木糖醇和低取代羟丙基纤维素混合后过100目的筛网。将5％HPMC乙醇溶液和吐温-85混合均匀，作为粘合剂加入60g，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入微晶纤维素，55g的交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎后通过100目的筛网，加入25g的混合粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时20分钟后，混合，加入奶油香精、甜菊甙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和余量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.8℃水中，162秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味、略有辛涩味。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表6所示：

表6：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

162秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的94.2％

0.93

99.8％

100％

普通片

合格

31分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.8％

0.29

98.4％

98.5％

实施例7：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      甘露醇                       100g

      羟丙基淀粉                   420g

      5％HPMC水溶液                30g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     5g

      茶粉末香精                   13g

      A-K糖                        30g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇、150g羟丙基淀粉混合后过100目的筛网。加入22g的5％HPMC水溶液，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入105g羟丙基淀粉，粉碎后通过100目的筛网，加入8g的5％HPMC水溶液，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时后，混合，加入茶粉末香精、A-K糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和余量的羟丙基淀粉，，混合过28目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.3℃水中，97秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表7所示：

表7：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

97秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的99.8％

0.72

100％

99.9％

普通片

合格

31分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.3％

0.33

97.4％

99.5％

实施例8：

处方：对乙酰氨基酚                100g

      葡萄糖酸锌                  70g

      盐酸二氧丙嗪                1g

      板兰根浸膏粉                250g

      甘露醇                      170g

      交联聚乙烯吡咯烷酮          280g

      5％PVPK30乙醇溶液           35g

      吐温-80                     30g

      硬脂酸镁                    15g

      微粉硅胶                    10g

      咖啡香精                    15g

      A-K糖                       30g

      制成                        1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇和处方量30％的交联聚乙烯吡咯烷酮混合后过100目的筛网。将5％PVPK30乙醇溶液和吐温-80混合均匀，作为混合粘合剂加入30g，制成软材，过24目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入处方量25％的交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎后通过100目的筛网，加入30g混合粘合剂，制成软材后过24目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时后，混合，加入咖啡香精、A-K糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和余量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在19.8℃水中，72秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表8所示：

表8：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

72秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的100％

0.92

99.8％

100％

普通片

合格

32分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.6％

0.35

97.4％

97.3％

实施例9：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      甘露醇                       170g

      交联羧甲基纤维素钠           320g

      5％PVPK30水溶液              45g

      吐温-85                      15g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     10g

      咖啡香精                     15g

      A-K糖                        20g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合后过100目的筛网。将5％PVPK30水溶液与吐温-85混合均匀制成混合粘合剂，其中40g加入上述混合物料中，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入交联羧甲基纤维素钠，粉碎后通过100目的筛网，加入20g混合粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度55℃下干燥1小时后，混合，加入咖啡香精、A-K糖、硬脂酸镁、微粉硅胶和余量的交联羧甲基纤维素钠，，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.8℃水中，74秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，未感到有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表9所示：

表9：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

74秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的100％

0.92

99.8％

99.7％

普通片

合格

33分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的78.8％

0.33

96.6％

98.5％

实施例10：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      木糖醇                       100g

      微晶纤维素                   130g

      低取代羟丙基纤维素           100g

      交联聚乙烯吡咯烷酮           220g

      5％HPMC乙醇溶液              35g

      吐温-60                      25g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     5g

      滑石粉                       15g

      奶油香精                     15g

      甜菊甙                       20g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入木糖醇和低取代羟丙基纤维素混合后过100目的筛网。将5％HPMC乙醇溶液和吐温-60混合均匀，作为混合粘合剂加入35g于上述混料中，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入微晶纤维素，55g的交联聚乙烯吡咯烷酮粉碎后通过100目的筛网，加入25g的混合粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度58℃下干燥1小时10分钟后，混合，加入奶油香精、甜菊甙、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和余量的交联聚乙烯吡咯烷酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.5℃水中，68秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味、略有辛涩味。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表10所示：

表10：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

68秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的100％

0.94

99.8％

99.9％

普通片

合格

31分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的80.8％

0.31

97.4％

98.3％

实施例11：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      甘露醇                       100g

      微晶纤维素                   30g

      低取代羟丙基纤维素           30g

      交联聚维酮                   250g

      5％PVPK30乙醇溶液            45g

      吐温-80                      15g

      硬脂酸镁                     5g

      微粉硅胶                     10g

      咖啡香精                     15g

      甜菊甙                       30g

      制成                         1000片

制备方法：将吐温-80加入到5％PVPK30乙醇溶液中，混匀制成粘合剂备用。分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入甘露醇、低取代羟丙基纤维素和25g交联聚维酮混合后过100目的筛网。加入30g的粘合剂，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入微晶纤维素，75g的交联聚维酮粉碎后通过100目的筛网，加入30g的粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度60℃下干燥1小时20分钟后，混合，加入咖啡香精、甜菊甙、硬脂酸镁、微粉硅胶、150g交联聚维酮，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.5℃水中，78秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。并且我们对分散片进行了品尝，没有苦味和辛涩味，口感俱佳。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表11所示：

表11：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

78秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的100％

0.92

100％

99.8％

普通片

合格

32分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的78.5％

0.36

96.6％

97.4％

实施例12：

处方：对乙酰氨基酚                 100g

      葡萄糖酸锌                   70g

      盐酸二氧丙嗪                 1g

      板兰根浸膏粉                 250g

      山梨醇                       150g

      羧甲基淀粉钠                 325g

      5％PVPK30药用酒精溶液        60g

      硬脂酸镁                     15g

      滑石粉                       15g

      制成                         1000片

制备方法：分别称取处方量的对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入山梨醇和处方量50％的羧甲基淀粉钠混合后过100目的筛网。加入45g的5％PVPK30药用酒精溶液，制成软材，过20目的筛网制成湿颗粒A。将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入处方量25％的羧甲基淀粉钠，粉碎后通过100目的筛网，加入15g的5％PVPK30药用酒精溶液，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B。将湿颗粒A和B分别在温度55℃下干燥1小时后，混合，加入硬脂酸镁、滑石粉和余量的羧甲基淀粉钠，混合过30目筛整粒，混合均匀后压制成片，包装即得。

分散均匀性检查：取分散片两片，置100ml水中振摇，在20.3℃水中，115秒后全部崩解并通过2号筛。表明本品符合分散片的要求。我们对分散片进行了品尝，有苦味和辛涩味，和普通片口感接近，口感较差。

按照实施例1的检测方法进行对比检测，结果如下表12所示：

表12：

 

鉴别

崩解时间

溶出度

沉降体积比

对乙酰氨基酚的含量

葡萄糖酸锌的含量

分散片

合格

115秒

60分钟每片的平均溶出量为标示量的98.3％

0.69

99.5％

99.9％

普通片

合格

32分钟

60分钟每片的平均溶出量为标示量的82.8％

0.28

98.4％

98.7％

Claims (7)

1.一种制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，所述的复方氨酚葡锌分散片由对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂和润滑剂组成，其重量份比为100∶70∶1∶250∶100-200∶220-420∶30-60∶0-30∶0-60∶10-30，其制备工艺为：

(1)按所述比例分别称取对乙酰氨基酚，葡萄糖酸锌，盐酸二氧丙嗪，经过适当的干燥，粉碎并通过100目的筛网，加入填充剂和加占总崩解剂重量25-50％的崩解剂混合后过100目的筛网；

(2)加入适量的粘合剂，粘合剂中加入或不加入表面活性剂，制成软材，过20～28目的筛网制成湿颗粒A；

(3)将处方量的板兰根浸膏粉经适当的干燥，加入占总崩解剂重量25％的崩解剂，粉碎后通过100目的筛网，加入余量的粘合剂，制成软材后过20目筛制成湿颗粒B；

(4)将湿颗粒A和B分别在温度50℃～60℃下干燥适宜的时间后，混合均匀，加入或不加入矫味剂、润滑剂和占总崩解剂重量25-50％的崩解剂，混合过28～30目筛整粒，混合均匀后压片，包装即得。

2.根据权利要求1所述的制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，其中对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂和润滑剂的重量份比为100∶70∶1∶250∶100-200∶220-420∶30-60∶15-25∶0-60∶10-30。

3.根据权利要求2所述的制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，其中对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂和润滑剂的重量份比为100∶70∶1∶250∶130-170∶280-320∶35-45∶15-25∶30-45∶15-25。

4.根据权利要求3所述的制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，其中对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪、板兰根浸膏干粉、填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、矫味剂、润滑剂的重量比为100∶70∶1∶250∶150∶300∶40∶20∶40∶20。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，其中所述填充剂为甘露醇，山梨醇，木糖醇和微晶纤维素的任意一种或几种的组合；崩解剂为羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或几种的组合；粘合剂为5％聚维酮的药用酒精溶液，5％聚维酮的水溶液，5％聚维酮的乙醇溶液，5％羟丙甲纤维素的水溶液，5％羟丙甲纤维素的乙醇溶液中的任意一种；表面活性剂为吐温-60，吐温-80，吐温-85中的任意一种；矫味剂为橙香精，奶油香精，咖啡香精，茶粉末香精，阿司帕坦，甜菊甙和A-K糖中的任意一种或几种的组合；润滑剂为硬脂酸镁，微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或几种的组合。

6.根据权利要求5所述的制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，其中所述填充剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，崩解剂为低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮的组合，粘合剂为5％聚维酮的乙醇溶液，表面活性剂为吐温-80，矫味剂为咖啡香精和甜菊甙的组合，润滑剂为硬脂酸镁和微粉硅胶的组合。

7.根据权利要求6所述的制备复方氨酚葡锌分散片的工艺，其制成1000片的配方为：