CN112569281B - 一种一清组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种一清组合物，属于药物制剂技术领域。本发明的技术方案是：一种一清组合物，含有一清提取物40份，糊精75‑163份，硬脂酸镁2‑5份，交联羧甲纤维素钠10‑20份，海藻酸钠15‑30份，琼胶寡糖20‑50份，蔗糖50‑80份，纯化水适量，所述份数均为质量份数，本发明提供了一种稳定的一清组合物。

Description

一种一清组合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种含大黄、黄连、黄芩组合物及制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
由黄芩、大黄、黄连三味中药组成的组合物剂型主要有一清颗粒、一清片、一清胶囊等，临床上广泛用于火毒血热所致的身热烦躁、目赤口疮、咽喉牙龈肿痛、大便秘结、吐血、咯血、痔血以及咽炎，扁桃体炎等。随着人们生活水平的提高，怕上火、要去火是很多人经常遇到的问题，所以含大黄、黄连、黄芩组合物的中药剂型的日常使用量很大。
一清组合物中的黄连主要有效成分小檗碱是不溶于水的，大黄的主要成分大黄酸、大黄素是几乎不溶于水，黄芩的有效成分黄芩苷也是几乎不溶于水的，由以上成分制成的中药颗粒溶解性差，在长期贮存过程中易引起物理稳定性的变化，如颗粒易结块，分散性不佳，溶解性降低，崩解不合格等问题；中国中医药出版社出版的《中药化学》匡海学主编，以及田学浩等《中药配伍理论科学内涵的外在表象——复方水煎自沉淀》[J]. 中草药,2017, 48(22):4778-4783，均公开了中药成分中，显酸性的苷类与显碱性的生物碱发生络合，苷类与生物碱反应生成沉淀的化学机制为酸碱络合。
试验发现：一清提取物中，黄连的主要有效成分小檗碱、大黄的主要成分大黄素和黄芩的主要成分黄芩苷，在长期贮存过程中易引起化学降解，导致有效成分含量降低，药效下降等问题。
发明内容
发明目的：提供一种有效成分不随储存时间影响的稳定的一清组合物及制备方法。
实验发现，一清组合物在制粒过程中适量的引入琼胶寡糖和海藻酸钠，能够有效的提高一清组合物颗粒在贮存期间存在的崩解性能、溶解性能和有效成分含量降低的问题。
本发明的技术方案是：
一种一清组合物，含有一清提取物40份，糊精75-163份，硬脂酸镁2-5份，交联羧甲纤维素钠10-20份，海藻酸钠15-30份，琼胶寡糖20-50份，蔗糖50-80份，纯化水适量，所述份数均为质量份数。
所述一清提取物按下述方法制备：黄连165g、大黄500g、黄芩250g，分别加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.25（70℃），喷雾干燥成干浸膏粉，将浸膏粉采用气流粉碎机粉碎后得到一清提取物。
本发明所述琼胶寡糖聚合度为:2-10，优选2-4。
本发明所述的一清提取物粒径为D90≤10μm。
优选的，所述海藻酸钠的用量为17-22份。
优选的，所述琼胶寡糖用量为30-40份。
优选的。本发明所述一清组合物中含有一清提取物40份，糊精125份，琼胶寡糖40份，蔗糖60份，海藻酸钠20份，交联羧甲纤维素钠12份，硬脂酸镁3份。
本发明技术方案所述琼胶寡糖为海洋功能性低聚糖，主要由琼二糖的重复单位连接而成。琼胶寡糖，水溶性好，有利于人体吸收，不仅具有功能性低聚糖的一般特性，还具有许多普通寡糖无法替代的生理功能特性，是一种极具开发潜力的低聚糖。被广泛应用于医药、保健食品等领域。聚合度不同的琼胶寡糖，其生理活性差异较明显。
海藻酸钠是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物，其分子由β-D-甘露糖醛酸（β-D-mannuronic，M）和α-L-古洛糖醛酸（α-L-guluronic，G）按（1→4）键连接而成。海藻酸钠的水溶液具有较高的黏度，海藻酸钠形成凝胶的条件温和，这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。由于这些优良的特性，海藻酸钠已经在食品工业和医药领域得到了广泛应用。
本技术发明方案中，处方中海藻酸钠与琼胶寡糖联合使用对于提高有一清组合物贮存期间有效成分含量稳定性和物理稳定性有显著效果，且处方中海藻酸钠用量低于15份，对有效成分稳定性提高不明显，海藻酸钠用量高于30份，影响药物颗粒溶解性和崩解性。
对本发明的固体制剂的剂型没有特别限定，作为例子可列举出胶囊剂。
本发明所述一清组合物的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：取黄连、大黄、黄芩三味中药若干，分别加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎药，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.25（70℃），喷雾干燥，气流粉碎得到一清提取物的细粉；
步骤2：将海藻酸钠置于适量的纯化水中，搅拌至溶解，得到溶液A；
步骤3：将蔗糖粉碎，糊精过筛后备用；
步骤4：将一清提取物、步骤3得到的蔗糖和糊精、琼胶寡糖置于流化床中，将溶液A喷雾制粒，得到干燥颗粒B；
步骤5：将步骤4得到的干燥颗粒B进行过筛，除去1500μm以上粗大颗粒和200μm一下细小颗粒，得到所需粒径颗粒C。
步骤6：将颗粒C与硬脂酸镁和交联羧甲纤维素钠在混合机内混合，得到总混物D；
步骤7：将总混物D填充胶囊，得到一清胶囊。
本发明所述制备方法中，步骤2所述搅拌时间为10-20分钟，所述搅拌参数为400rpm。
本发明所述制备方法中，步骤4所述喷雾制粒参数为：进风温度50-70℃，雾化压力1.0-2.0MPa，风量35-75m³/h，蠕动泵转速10r/min。
步骤7中，所述胶囊囊壳型号为0＃。
有益效果：
本发明技术方案在药物辅料中加入海藻酸钠和低聚合度琼胶寡糖，显著改善了组合物在贮存期间引起的崩解性能及溶解性差和有效成分含量降低的问题。
本发明提供了一种高有效成分含量及稳定性的组合物制备方法，其制剂工艺简单易行，适合规模化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例进一步说明。
实施例1. 处方：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
制备方法：
步骤1：步骤1：取黄连、大黄、黄芩三味中药若干，分别加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎药，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.25（70℃），喷雾干燥，采用气流粉碎机粉碎得到一清提取物的细粉；
步骤2：称取处方量海藻酸钠溶于适量纯化水中，搅拌转速为400rpm，搅拌15min溶解后得到溶液A。
步骤3：将处方量的蔗糖粉碎后备用，糊精过筛后备用。
步骤4：将处方量的一清提取物、蔗糖、糊精、琼胶寡糖置于流化床中，设定进风温度50-70℃，喷雾压力1.0-2.0MPa，风量35-75m³/h，将溶液A喷入制粒，得到干燥颗粒B；
步骤5：将得到干燥颗粒B过振动筛，除去1500μm以上粗大颗粒和200μm一下细小颗粒，得到所需颗粒C；
步骤6：将步骤5 得到的颗粒C、硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠加入料斗混合机中，设置混合转速15r/min，混合10min，得到总混物D
步骤7：将总混物D填充至0＃囊壳中，每粒装0.5g，得到一清胶囊500粒。
实施例2：处方：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
制备方法：参照实施例1所制备方法制备500粒。
实施例3：处方：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
制备方法：参照实施例1所制备方法制备500粒。
对照例1：一清胶囊制备（处方中不添加海藻酸钠和琼胶寡糖）
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
制备方法：
步骤1：取黄连、大黄、黄芩三味中药若干，分别加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎药，滤过，滤液减压浓缩至相对密度约为1.25（70℃），喷雾干燥，粉碎得到一清提取物的细粉；
步骤2：将处方量的蔗糖粉碎后备用，糊精过筛后备用；
步骤3：将处方量一清提取物、糊精、蔗糖加入湿法制粒机中，设置搅拌/切碎转速150/600r，干混5min；
步骤4：将适量浓度乙醇溶液喷入湿法制粒机中制粒，设置搅拌/切碎转速150/800r，制粒5min后出料得到湿颗粒A；
步骤5：将颗粒A加入流化床制粒机中干燥，设置进风温度60℃，进风频率30HZ。得到干燥颗粒B；
步骤6：将颗粒B过筛除去1500μm以上粗大颗粒和200μm一下细小颗粒，得到所需颗粒C；
步骤7：将颗粒C、硬脂酸镁、交联羧甲纤维素钠加入料斗混合机中，设置混合转速15r/min，混合10min，得到总混物D，装入胶囊，每粒装0.5g，制备500粒；
对照例2：一清胶囊制备（处方中海藻酸钠用量低于本发明用量）处方：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
制备方法参照实施例1所述制备方法制备500粒。
对照例3：一清胶囊制备（处方中海藻酸钠用量高于本发明用量）
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
制备方法参照实施例1所述制备方法制备500粒。
对照例4：一清胶囊制备（处方中单独引入海藻酸钠）
Figure DEST_PATH_IMAGE007
。
制备方法参照实施例1所述制备方法制备500粒。
试验例1：分别取实施例1-3和对照例1-4产品各150粒，铝塑板包装，置于稳定性试验箱中（温度40℃，相对湿度75%），分别于第3月末、第6月末、第9月末取样，分别测定有效成分含量，结果记录于表1-表3.
含量测定：黄芩中黄芩苷含量，照高效液相色谱法（药典通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸（47：53：0.2）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
大黄中大黄素、大黄酚含量，照高效液相色谱法（药典通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1%磷酸（85：15）为流动相；检测波长为254nm。理论板数按大黄素峰计算应不低于2000。
表1. 实施例1-3、对照例1-3中每粒一清胶囊中大黄素含量（mg）测定
Figure 656976DEST_PATH_IMAGE008
。
表2. 实施例1-3、对照例1-3中每粒一清胶囊中黄酚含量（mg）测定
Figure 829331DEST_PATH_IMAGE009
。
表3. 实施例1-3、对照例1-3中每粒一清胶囊中黄芩苷含量（mg）测定
Figure 656473DEST_PATH_IMAGE010
。
表1-3数据说明：
（1）本发明实施例1-3所制一清胶囊各有效性成分含量均无明显变化，而对照例1、对照例2、对照例4产品各有效成分含量均呈明显的下降趋势；对照例3产品各有效成分含量相对稳定。
（2）数据说明本发明技术方案所得产品在加速试验期间，各有效成分基本不变。说明本添加发明技术方案范围内的琼胶寡糖和海藻酸钠，能够对组合物的稳定性起到积极的作用，缺少其中的任何一个，或低于本发明技术方案所述添加量，起不到稳定作用。
（3）对照例1制备处方中未添加琼胶寡糖和海藻酸钠；对照例2制备处方中海藻酸钠用量低于本发明方案用量；对照例4处方中未添加琼胶寡糖，由实验数据表明所制备一清胶囊在加速实验后检测有效成分含量随时间推移呈下降趋势。说明本技术发明方案中海藻酸钠和琼胶寡糖联合使用能够改善一清胶囊在贮存期间引起的含下降问题；并且处方中海藻酸钠用量不能低于本技术发明用量。
试验例2：溶化性检测
分别取试验例1第3月末、第6月末、第9月末试验样品内容物各10g，置250ml烧杯中，加入温度为70℃-80℃蒸馏水200ml，采用搅拌器搅拌5分钟，搅拌转速200rpm，使其溶解。取干燥滤纸称重并记录重量为M1，然后将干燥的滤纸折成漏斗状，置于漏斗中，将以上搅拌后的液体缓慢倒入漏斗中的滤纸上，让液体从滤纸上滤过，待滤纸上的液体滤尽后，取下滤纸，放置于干燥的培养皿中，放入烘箱干燥后称重记录重量为M2，计算出滤纸上残留物质重量M=(M2-M1)。数据记录于表4。
表4. 加速条件下实施例1-3、对照例1-3颗粒溶化性检测
Figure 660201DEST_PATH_IMAGE011
。
表4数据说明：
实施例1-3所得一清胶囊，经过3个月、 6个月、9个月加速试验后，颗粒溶化后残留物质量基本没有变化，对照例1所制备一清胶囊经过加速条件放置后，残留物质量明显升高，证明本发明一清胶囊在贮存过程中溶化性没有变化。
对照例2所制备一清胶囊，处方中海藻酸钠用量低于本技术发明方案用量，在3个月、6个月、9个月加速实验后检测颗粒溶化后残留物质量基本无变化，表明处方中添加低用量海藻酸钠在贮存期间对颗粒溶化性无影响。
对照例3处方在本发明技术方案基础上，增加了海藻酸钠的用量，所制得一清胶囊0天溶化性检测，残留物质量明显高于实施例1-3和对照例1所制备一清胶囊，且在加速3个月、6个月、9个月后残留物质量逐渐提高，表明处方中增加海藻酸钠用量影响药物的溶化性。
试验例3：崩解时限检测
分别取试验例1第3月末、第6月末试验样品，按照《中华人民共和国药典》四部通则0921崩解时限检查法检测崩解时限，数据记录于表5.
表5. 实施例1-3、对照例1-3产品的崩解时限
Figure 180175DEST_PATH_IMAGE012
。
表5数据表明：
实施例1-3所制备样品在加速条件下胶囊的崩解性能基本没有变化，产品稳定性明显优于对照例1和对照例3所制备一清胶囊；表明本技术发明法案能够有效的改善一清胶囊在贮存期间的崩解性能下降问题。
对照例1处方中未添加海藻酸钠和琼胶寡糖与对照例3处方中海藻酸钠的用量高于本技术发明方案用量，都会导致所制备胶囊在加速试验后崩解时限延长。

Claims (2)

1.一种一清组合物，其特征在于，由一清提取物40份，糊精125份，硬脂酸镁3份，交联羧甲纤维素钠12份，海藻酸钠20份，琼胶寡糖40份，蔗糖60份，纯化水适量制成，所述份数均为质量份数，所述一清提取物按下述方法制备：黄连165g、大黄500g、黄芩250g，分别加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25，喷雾干燥成干浸膏粉，将浸膏粉采用气流粉碎机粉碎后得到一清提取物的细粉，粒径为D90≤10μm，所述琼胶寡糖聚合度为2-4。
2.权利要求1所述一清组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：取黄连165g、大黄500g、黄芩250g，分别加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎药，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.25，喷雾干燥成干浸膏粉，气流粉碎得到一清提取物的细粉，粒径为D90≤10μm；
步骤2：将海藻酸钠置于适量的纯化水中，搅拌至溶解，得到溶液A；
步骤3：将蔗糖粉碎，糊精过筛后备用；
步骤4：将一清提取物、步骤3得到的蔗糖和糊精、琼胶寡糖置于流化床中，将溶液A喷雾制粒，得到干燥颗粒B；
步骤5：将步骤4得到的干燥颗粒B进行过筛，除去1500μm以上粗大颗粒和200μm一下细小颗粒，得到所需粒径颗粒C；
步骤6：将颗粒C与硬脂酸镁和交联羧甲纤维素钠在混合机内混合，得到总混物D；
步骤7：将总混物D填充胶囊，得到一清胶囊。
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