WO2009117953A1

WO2009117953A1 - 一种具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物组合物及其制备方法

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Publication number: WO2009117953A1
Application number: PCT/CN2009/070996
Authority: WO
Inventors: 赵学军; 张昊; 龙彦纲; 郭芳芳
Original assignee: 深圳力瑞医药科技有限公司
Priority date: 2008-03-25
Filing date: 2009-03-25
Publication date: 2009-10-01
Also published as: CN101254247A; CN101254247B

Description

一种具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物组合物及其制备方法技术领域

本发明涉及一种具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物组合物及其制备方法，属于中药领域。背景技术

随着人类的发展和社会的进步，人们的工作、生活方式也不断地发生了改变，社会竞争日益加剧、体力活动越来越少，因此，抑郁、焦虑便成为频繁困扰人们的健康问题。由于治疗该类病症的化学药物普遍存在不良反应多、副作用明显、价格昂贵等缺点，所以患者常常拒绝服用。中医治疗上述病症有一定的疗效，但目前还没有作用确切的抗抑郁、抗焦虑的中成药。因此迫切希望能有一种有效治疗抗抑郁、抗焦虑作用的药物及其制备方法。发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物组合物。

本发明另一目的是提供一种具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物组合物的制备方法。

本发明药物组合物的原料药是：柴胡 6-15份和栀子 5-15份；以及当归 3-15份或川芎

3-15份中的一个。

优选为：柴胡 10份，栀子 10份，当归 10份或川芎 10份。

本发明药物组合物的原料药还可以是：柴胡 6-15份和牡丹皮 5-20份；以及当归 3-15份或川芎 3-15份中的一个。

优选为：柴胡 10份，牡丹皮 10份，当归 10份或川芎 10份。

本发明药物组合物的原料药还可以是：作为君药的柴胡 10份和栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，以及作为臣药的陈皮 3-10份或香附 3-15份。优选为：柴胡 10份，栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，陈皮 6份或香附 10份。本发明药物组合物的原料药还可以是：作为君药的柴胡 10份和栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，作为臣药的陈皮 3-10份或香附 3-15份，以及作为佐药的五味子 5-20份。

优选为：柴胡 10份，栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，陈皮 6份或香附 10份，五味子 10份。

本发明药物组合物的原料药还可以是：作为君药的柴胡 10份和栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，作为臣药的陈皮 3-10份或香附 3-15份和黄连 3-10份，以及作为佐药的五味子优选为：柴胡 10份，栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，陈皮 6份或香附 10份，黄连 5份，五味子 10份。

本发明药物组合物的原料药还可以是：作为君药的柴胡 10份和栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，作为臣药的陈皮 3-10份或香附 3-15份和黄连 3-10份，以及作为佐药的五味子 5-20份和党参 3-15份。

优选为：柴胡 10份，栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，陈皮 6份或香附 10份，黄连 5份，五味子 10份，党参 10份。

本发明药物组合物的原料药还可以是：作为君药的柴胡 10份和栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，作为臣药的陈皮 3-10份或香附 3-15份，黄连 3-10份和半夏 6-20份，以及作为佐药的五味子 5-20份和党参 3-15份。

优选为：柴胡 10份，栀子 10份，当归 10份或川芎 10份，陈皮 6份或香附 10份，黄连 5份，半夏 10份，五味子 10份，党参 10份。本发明使用的原料药材是：

本发明所述的柴胡为伞形科植物柴胡 Bupleurum chinense DC.或狭叶柴胡 Bupleurum scorzonerfolium Willd.的干燥根。

本发明所述的当归为伞形科植物当归 Angelica sinensis (Oliv.) Diels的干燥根。

本发明所述的川芎为伞形科植物川芎 J g^t c c/raa«x o«g Hort.的干燥根茎。

本发明所述的栀子为茜草科植物栀子 Gardenia jasminoides Ellis的干燥成熟果实及其炮制品。

本发明所述牡丹皮为毛茛科植物牡丹 Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。

本发明所述陈皮为芸香科植物橘 Citrus reticulate Blanco及其栽培变种的干燥成熟果皮。本发明所述香附为莎草科植物莎草 Cyper rot d L.的干燥根茎及其炮制品。

本发明所述的黄连为毛茛科植物黄连 Coptis chinensis Franch.、三角叶黄连 Coptis i/e/toWea C.Y.Cheng et Hsiao或云连 Copto teeto Wall.的干燥根茎，包括味连、雅连、云连。

本发明所述五味子为木兰科植物五味子

chinensis (Turcz.) Baill.的干燥成熟果实。

本发明所述党参为桔梗科植物党参 Codonopsis pilosula (Franch.) Nannf.、素花党参 Codonopsis pilosula Nannf. var. modesta (Nannf. )L.T. Shen或 J l |党参 Codonopsis tangshen Oliv.的干燥根。

本发明所述半夏为天南星科植物半夏 ¾^/& ternate (Thunb.) Breit.的干燥块茎及其炮制 p 本发明所述酸枣仁为鼠李科植物酸枣 Ziziphus jujube Mill. Var. spinosa (Bunge) Hu ex H.RChou 的干燥成熟种子。

本发明所述白芍为毛茛科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。

本发明所述柏子仁为柏科植物侧柏 Platyclad orientalis (L.) Franco的干燥成熟种仁。本发明药物组合物可以采用中药制剂的常规方法制备成任何常规内服制剂。例如可以将这些原料药材研成粉末混合均匀制成散剂冲服；可以将这些原料药材一起水煎或乙醇提取；也可以将这些原料药材利用现代技术提取，如通过超临界二氧化碳（SFE-C0₂) 萃取或超声波萃取等，然后浓缩，干燥。但是为了使该药物组合物的各原料药更好地发挥药效，优选对所有药材中的当归、川芎、半夏、黄连、五味子、香附进行乙醇提取，对所有药材中的栀子、党参、陈皮、柴胡进行水煎。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；以及当归共 3味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2) 将所述重量配比的当归加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）；

3 )将所述重量配比的柴胡、栀子一起加 8〜15倍量水煎煮 1〜3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；以及川芎共 3味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2) 将所述重量配比的川芎加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）；

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；牡丹皮；以及当归共 3味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2) 将所述重量配比的当归、牡丹皮加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）；

3 )将所述重量配比的柴胡加 8〜15倍量水煎煮 1〜3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；牡丹皮；以及川芎共 3味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2) 将所述重量配比的川芎、牡丹皮加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）；

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；当归或川芎；以及陈皮或香附共 4味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜

2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）；

3 ) 将所述重量配比的陈皮或香附，以及柴胡和栀子一起加 8〜15倍量水煎煮 1〜3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；当归或川芎；陈皮或香附；以及五味子共 5味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归、五味子加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）； 3 ) 将所述重量配比的陈皮或香附，以及柴胡和栀子一起加 8〜15倍量水煎煮 1〜3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；当归或川芎；陈皮或香附；五味子；以及黄连共 6味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2 )将所述重量配比的川芎或当归以及五味子和黄连加 6〜 12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）；

3 ) 将所述重量配比的陈皮或香附以及柴胡和栀子一起加 8〜15倍量水煎煮 1〜3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；当归或川芎；陈皮或香附；五味子；黄连；以及党参共 7味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

3 )将所述重量配比的陈皮或香附，以及柴胡、栀子和党参一起加 8〜15倍量水煎煮 1〜 3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。优选地，如果本发明药物组合物的原料药为柴胡；栀子；当归或川芎；陈皮或香附；五味子；黄连；党参；以及半夏共 8味药材时，其活性成分的制备方法如下：

1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归，以及五味子、黄连和半夏加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 (干浸膏）； 3 )将所述重量配比的陈皮或香附，以及柴胡、栀子和党参一起加 8〜15倍量水煎煮 1〜 3次，每次 1〜3小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。本发明药物组合物的活性组分可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规辅料，如崩解齐、润滑剂、粘合剂等一常规的中药制剂方法制备成任何一种常用内服剂型，如颗粒剂、冲齐 U、片剂、滴丸、丸剂、胶囊、软胶囊、口服液、合剂等。

本发明药物组合物具有抗抑郁、抗焦虑等功能，可用于治疗抑郁症、焦虑症，包括中医学所述的郁证、不寐、头痛、心悸等病证。

[发明的创新性]

尽管中医药治疗抑郁症和焦虑症积累了许多临床经验，但至今没有疗效确切的新药问世。本发明人认为气滞血瘀（或兼痰阻）、郁而化热是上述病症的关键病机，并在中医临证中意外发现由柴胡、川芎或当归、栀子或牡丹皮组成的药物组合在治疗抑郁症和焦虑症方面具有很好的临床效果；其主导思想是柴胡疏肝、行气、解郁，川芎或当归活血祛瘀，栀子或牡丹皮清泄郁热，三者合为君药。本发明人还通过一系列实验，证明上述原料药制得的药物之间产生了协同作用，使其对抑郁症和焦虑症具有独特的疗效，当归与川芎、栀子与牡丹皮在该基础方中起到相同作用，因此可互换使用。这种组合在现有技术中均未有公开，属于一种全新组合的药物。

本发明人在此基础上，结合中医学的辨证论治思路，针对不同患者的个体差异性（如不同的病因、并发或伴发证候，或者长期使用上述药物组合可能耗散人体正气，导致药物疗效降低等），在上述君药的药物基础上加入其他原料药作为臣药、佐药或使药，可以获得更高的有效率或维持更持久的临床疗效。如： 1、对肝气郁滞者可以加入陈皮、香附为臣药，以助柴胡、川芎或当归行气、活血、解郁之功； 2、对郁热较甚者可以加入黄连为臣，以助栀子或牡丹皮泄热； 3、对因气、血郁滞而致水液运化受阻、痰湿内阻的患者可以加入半夏燥湿化痰； 4、对因使用上述君药或臣药而致正气耗散者，既可以佐以酸、涩之五味子滋养阴血，也可以佐以党参、人参、西洋参、太子参、黄芪等品益气、养阴或扶阳。上述 2-4类情况也常常同时并见，所以，为了获得更高的有效率或更持久的临床疗效，上述药物组合也可以同时并用。

本领域技术人员均可意识到人参、太子参、西洋参、黄芪与党参之间在益气功能方面的共同性；酸枣仁、柏子仁、白芍和五味子在滋养阴血方面的共同性；黄连、牡丹皮和山栀子在清泄郁热方面的共同性，它们均可以在本发明药物组合中发挥相同的作用，而认可这些组合物之间具有单一性。

不同提取方法所提取出的原料药材有效成分、毒性成分的种类和含量可能有所不同，所以同一药物组合如果选择不同的提取工艺，其原料药材的剂量配比也应给予相应的调整。例如，本发明药物组合中的原料药材川芎水提可以用 10-15重量份，醇提、超临界萃取或超声提取可以仅需要 1-5重量份，但与其配伍的其他原料药材的用量可以维持在相对稳定的水平。

因上述理由，该发明的其他原料药材或 /和其剂量的选择都不影响本发明的实现。具体实施方式

药理实验：

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果。

1 材料

1.1 动物

SPF级昆明系小鼠，雌雄兼用，体重 20g±2g。

1.2 药物与试剂

本发明药物组合物 N1-N24 (各药物组合物的原料药种类见注释，各原料药的用量参见发明内容中给出的各原料药的优选用量），给药剂量 0.28g生药 /Kg体重（相当于临床等效剂量）；舒乐安定片，湖北制药有限公司产品（市购）；戊巴比妥钠，中国医药（集团）上海化学试剂公司（市购）；氯丙米嗪片， 25mg/片（市购）。给药方式：灌胃给药，空白对照组给予等容积的蒸熘水。

1.3 仪器

小鼠悬尾平衡支架、水槽、数码摄像仪、小鼠明暗箱装置、高架十字迷宫装置、计时秒表。

2 方法与结果

2.1 统计方法

采用 SPSS10.0统计软件进行统计学处理。统计方法计量资料用 One-way-ANOVA，多组间两两比较，用 LSD ( Least-Signficant-Difference )统计，计数资料用 Pearson Chi-square统计。

2.2 悬尾小鼠行为的影响

取体重 18_22g雄性小鼠 372只，随机分为 31组（每组 12只），空白对照组（给予等容积的蒸熘水），阳性对照组（氯丙米嗪 0.04g/kg) ，柴胡组，川芎组，当归组，栀子组，牡丹皮组， N1-N24组。灌胃给药，每天 1次，每次给药 0.4mL/只，连续 30天。实验前一天动物单笼饲养，禁食不禁水。末次给药 45min后，用胶布将小鼠尾在距尾尖 2cm处粘于悬棒，使其头部向下悬挂，悬挂小鼠距离桌面 15cm，适应 2min后记录测悬尾不动时间，出现不动时用秒表计时，累计 5min内不动时间（见表 1) 。表 1 小鼠悬尾实验 (x±s)

组别 n 剂量（g/kg) 不动时间（s) 空白对照组 12 182.26±23.47

柴胡组 12 0. 28 167.34±14.26

川芎组 12 0. 28 163.25±11.58

当归组 12 0. 28 165.33±12.42

栀子组 12 0. 28 163.08±11.52

牡丹皮组 12 0. 28 168.35±26.64

氯丙米嗪组 12 0. 04 76.15±18.83**

N1 12 0. 28 153.75±21.35*

N2 12 0. 28 157.65±23.44*

N3 12 0. 28 149.58±26.53*

N4 12 0. 28 153.26±25.75*

N5 12 0. 28 121.44±19.54**A

N6 12 0. 28 123.47±26.87**A

N7 12 0. 28 122.63±37.53**A

N8 12 0. 28 128.66 ±17.64**A

N9 12 0. 28 115.42±15.42**A

N10 12 0. 28 113.33±16.35**A

Nil 12 0. 28 112.65±14.62**A

N12 12 0. 28 114.62±12.15**A

N13 12 0. 28 102.64±13.62**A

N14 12 0. 28 103.46 ±14.35**A

N15 12 0. 28 108.71 ±11.49**A

N16 12 0. 28 102.15±16.53**A

N17 12 0. 28 96.45±10.35**A

N18 12 0. 28 91.56±12.10**A N19 12 0.28 97.14±9.83**A

N20 12 0.28 95.37±12.82**A

N21 12 0.28 76.65±12.53**A

N22 12 0.28 80.35±13.83**A

N23 12 0.28 86.20±14.52**A

N24 12 0.28 78.36 ±10.74**A

注：与空白组对照， *P<0.05， **P<0.01

▲：与 Nl— N4比较， P <0.05

2.3 对强迫游泳小鼠行为的影响

取体重 18_22g雄性小鼠 372只，随机分为 31组（每组 12只），空白对照组（给予等容积的蒸熘水），阳性对照组（氯丙米嗪 0.04g/kg) ，柴胡组，川芎组，当归组，栀子组，牡丹皮组， M-N24组。灌胃给药，每天 1次，每次给药 0.4mL/只，连续 30天。实验前一天动物单笼饲养，禁食不禁水。末次给药 45min后开始实验，实验时将小鼠放入水深为 20cm，长 22cmx宽 16cm水箱中，水温 25°C,适应 2min后开始计算 5min内不动时间（见表 2) 。小鼠游泳实验 (x±s) 组别 n 剂量 (g/kg) 不动时间（S) 空白对照组 12 129.75±15.41

柴胡组 12 0.28 123.42±14.86

川芎组 12 0.28 118.13±13.47

当归组 12 0.28 112.42±17.53

栀子组 12 0.28 108.42±16.41

牡丹皮组 12 0.28 107.36±12.75

氯丙米嗪组 12 0.04 43.42 ±17.37**

N1 12 0.28 90.67±22.76*

N2 12 0.28 92.34±18.81*

N3 12 0.28 96.42±20.75*

N4 12 0.28 93.75±19.75*

N5 12 0.28 85.86 ±16.78*A

N6 12 0.28 87.38±18.47*A

N7 12 0.28 90.14±17.25*A N8 12 0.28 89.38 ±20.42*A

N9 12 0. 28 80. 37±13. 27**A

N10 12 0. 28 76. 90±12. 14

Nil 12 0. 28 79. 31±13. 42**A

N12 12 0. 28 80. 11±11. 35**A

N13 12 0. 28 80. 43±12. 33**A

N14 12 0. 28 82. 14±11. 68**A

N15 12 0. 28 80. 50±10. 40**A

N16 12 0. 28 79. 25±13. 72**A

N17 12 0. 28 73. 56 ±14. 55**A

N18 12 0. 28 73. 17±10. 28**A

N19 12 0. 28 75. 62±11. 26**A

N20 12 0. 28 76. 43±10. 07**A

N21 12 0. 28 72. 72±12. 35**A

N22 12 0. 28 70.35 ±9.59**A

N23 12 0. 28 73.82 ±10.00**A

N24 12 0. 28 71. 35±12. 98**A

注：与空白组对照， *P<0.05， **P<0.01

▲：与 Nl— N4比较， P <0.05

2.4 小鼠明暗穿箱实验

取体重 18_22g雄性小鼠 310只，随机分为 31组（每组 10只），空白对照组（给予等容积的蒸熘水），阳性对照组（舒乐安定， 5mg/Kg)，柴胡组，川芎组，当归组，栀子组，牡丹皮组， N1-N24组。灌胃给药，每天 1次，每次给药 0.4mL/只，连续 7天。末次给药后 lh将小鼠置于明箱中央，背朝暗室，观察记录 lOmin内小鼠穿箱次数。以此作为评价药物抗焦虑作用的指标（见表 3) 。

表 3 对小鼠明暗穿箱次数的影响 (x±s)

组别 N 剂量 (g/kg) 穿箱次数

空白对照组 10 16.2±2.3

柴胡组 10 0.28 17.0±2.7

川芎组 10 0.28 17.3±2.1

当归组 10 0.28 16.5±4.0 栀子组 10 0.28 17.4±3.5

牡丹皮组 10 0. 28 17. 0±4.3

舒乐安定组 10 0. 005 35. 7 ±12.3**

N1 10 0. 28 21. 0±3. 2*

N2 10 0. 28 21. 2±4. 8*

N3 10 0. 28 23. 4±5. 0*

N4 10 0. 28 23. 9±4. 6*

N5 10 0. 28 27. 9±4. 6**A

N6 10 0. 28 28. 6±5. 2**A

N7 10 0. 28 31. 4±4. 9**

N8 10 0. 28 30. 6±5. 3**A

N9 10 0. 28 29. 8±5. 3**A

N10 10 0. 28 32. 4±5. 6**A

Nil 10 0. 28 29. 8±4. 7

N12 10 0. 28 30. 2±4. 3**A

N13 10 0. 28 32. 7±5. 5**

N14 10 0. 28 31. 3±4. 9**

N15 10 0. 28 32. 5±5. 4

N16 10 0. 28 33. 6±5. 6**A

N17 10 0. 28 33. 8±6. 5**

N18 10 0. 28 32. 1±6. 0**

N19 10 0. 28 30. 9±5. 2**A

N20 10 0. 28 31. 1±4. 7

N21 10 0. 28 34. 5±4. 0**

N22 10 0. 28 33. 3±3. 4

N23 10 0. 28 32. 9±4. 9**A

N24 10 0. 28 31. 6±5. 7

注：与空白组对照， *P<0.05， **P<0.01

▲：与 N1— N4比较， P <0.05

2.5小鼠高架十字迷宫实验

取体重 18_22g雄性小鼠 310只，随机分为 31组（每组 10只），空白对照组（给予等容积的蒸熘水），阳性对照组（舒乐安定， 5mg/Kg)，柴胡组，川芎组，当归组，栀子组，牡丹皮组， M-N24组。灌胃给药，每天 1次，每次给药 0.4mL/只，连续 7天。末次给药后 lh将小鼠置于迷宫中央，头朝封闭臂，观察者距离迷宫中央约 lm。分别记录实验期 5min内小鼠进入开放臂和封闭臂的次数、停留时间，及在两臂滞留的总时间。计算小鼠进入开臂的次数和在开臂滞留时问分别占总入臂次数 (进入开臂和闭臂的次数之和)和总入臂时间 (在开臂和闭臂滞留时间之和)的百分率，以此作为评价药物抗焦虑的指标（见表 4) 。表 4 对小鼠进入高架十字迷宫开放臂时间、次数的影响 (x±s)

组别 n 剂量（g/kg) 入臂时间百分率入臂次数百分率

空白对照组 10 4.22±1.83 12. 23 + 8. 56

柴胡组 10 0. 28 4.57±2.40 11. 73 + 4. 00

川芎组 10 0. 28 4.42±2.15 13. 58 + 3. 54

当归组 10 0. 28 4.33±1.96 13. 50±1. 95

栀子组 10 0. 28 4.60±1.90 12. 47 + 2. 42

牡丹皮组 10 0. 28 4.36±1.81 12. 33 + 2. 21

舒乐安定组 10 0. 005 11.63±5.72** 26. 76 ±5. 62**

N1 10 0. 28 6.37±2.04* 15. 05±3. 33*

N2 10 0. 28 6.79±2.83* 14. 90 + 2. 84*

N3 10 0. 28 6.26±2.13* 16. 02 + 4. 64*

N4 10 0. 28 6.72±2.55* 15. 36 ±3. 35*

N5 10 0. 28 8.70 ±2.59**A 17. 28±3. 47*

N6 10 0. 28 8.65±2.42**A 18. 31±3. 56*

N7 10 0. 28 9.23±3.06**A 17. 18±4. 62*

N8 10 0. 28 8.83±2.68**A 17. 27 + 4. 56*

N9 10 0. 28 8.98 ±3.00**A 19. 83±5. 52**A

N10 10 0. 28 9.72 ±2.52**A 20. 62 + 4. 35**A

Nil 10 0. 28 9.66 ±3.29**A 21. 44 + 4. 76**A

N12 10 0. 28 9.83 ±2.40**A 21. 36 ±5. 07**A

N13 10 0. 28 9.67±3.36**A 22. 75 + 4. 62**A

N14 10 0. 28 9.73±3.11** A 21. 58 + 3. 73**A

N15 10 0. 28 9.65±2.97**A 22. 69 + 4. 88**A

N16 10 0. 28 9.59±4.13**A 21. 17±5. 03**A

N17 10 0. 28 9.43±2.86**A 22. 60 + 4. 24**A

N18 10 0. 28 9.40 ±3.45**A 24. 59 + 4. 73**A

N19 10 0. 28 9.68 ±3.20**A 23. 88 ±5. 09**A

N20 10 0. 28 10.16±4.22**A 23. 52 ±3. 70**A

N21 10 0. 28 9.73 ±4.30**A 25. 62 + 4. 59**A

N22 10 0. 28 10.07 ±3.58**A 24. 73 + 4. 90*A

N23 10 0. 28 10.29±4.42**A 23. 58 + 4. 27**A

N24 10 0. 28 9.78 ±3.86**▲ 22. 53 + 5. 62**A 注：与空白组对照， * P<0.05， ** P<0.01

▲：与 N 1— N 4比较， P <0. 05

3 结论

N1-N24各受试药灌胃给药，可明显缩短行为绝望小鼠悬尾不动及游泳不动时间，增加小鼠明暗穿箱次数，提高小鼠进入高架十字迷宫开放臂时间和次数百分率；且 N5-N24的作用总体优于 Nl-N4。实验结果还证明了 N1-N4的三种原料药的组合较单味药材的简单组合产生了额外的协同作用，并且， N1-N4之间所获得的协同作用基本相同，证明了 N1-N4之间是基于相同的组方思路获得的，是本发明药物组合物的基础方以及核心。另外，在这种组合的基础上，增加了其他的臣药、佐药等均能使药效得到进一步发挥。说明本发明药物组合物 N1-N24 具有确切的抗焦虑、抗抑郁作用。

注释：本发明药物组合物 N1-N24的原料药组合见下表：药物组合物编号原料药组合

N1 柴胡、栀子、川芎

N2 柴胡、栀子、当归

N3 柴胡、牡丹皮、川芎

N4 柴胡、牡丹皮、当归

N5 柴胡、栀子、川芎、陈皮

N6 柴胡、栀子、当归、陈皮

N7 柴胡、栀子、川芎、香附

N8 柴胡、栀子、当归、香附

N9 柴胡、栀子、川芎、陈皮、五味子

N10 柴胡、栀子、当归、陈皮、五味子

Ni l 柴胡、栀子、川芎、香附、五味子

N12 柴胡、栀子、当归、香附、五味子

N13 柴胡、栀子、川芎、陈皮、五味子、黄连

N14 柴胡、栀子、当归、陈皮、五味子、黄连

N15 柴胡、栀子、川芎、香附、五味子、黄连

N16 柴胡、栀子、当归、香附、五味子、黄连

N17 柴胡、栀子、川芎、陈皮、五味子、黄连、党参

N18 柴胡、栀子、当归、陈皮、五味子、黄连、党参 N19 柴胡、栀子、川芎、香附、五味子、黄连、党参

N20 柴胡、栀子、当归、香附、五味子、黄连、党参

N21 柴胡、栀子、川芎、陈皮、五味子、黄连、党参、半夏

N22 柴胡、栀子、当归、陈皮、五味子、黄连、党参、半夏

N23 柴胡、栀子、川芎、香附、五味子、黄连、党参、半夏

N24 柴胡、栀子、当归、香附、五味子、黄连、党参、半夏制备方法：

以下列举了多种制备本发明药物组合物的方法，但这些方法仅仅是例证性的，而非意欲对本发明的范围做出限制。 [实施例 1] 本发明药物组合物的颗粒剂制备

称取柴胡 10g、栀子 10g、当归 10g、香附 10g、黄连 5g、半夏 10g、五味子 10g、党参 10g，备用。

将当归、五味子、黄连、半夏加 8倍量 70%的乙醇提取 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1。

将柴胡、栀子、香附、党参加 10倍量水煎煮 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，过滤，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，制颗粒，即得。

[实施例 2] 本发明药物组合物的片剂制备

称取柴胡 10g、栀子 10g、川芎 10g、陈皮 6g、五味子 10g、黄连 5g、党参 10g、半夏 10g，备用

将川芎、五味子、黄连、半夏加 8倍量 70%的乙醇提取 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1。

将柴胡、栀子、陈皮、党参加 10倍量水煎煮 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，过滤，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，压片，即得。

[实施例 3] 本发明药物组合物的片剂制备

称取柴胡 10g、牡丹皮 10g、川芎 10g，备用。

将川芎、牡丹皮加 8倍量 70%的乙醇提取 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1。将柴胡加 10倍量水煎煮 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，过滤，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，压片，即得。

[实施例 4] 本发明药物组合物的胶囊剂制备

称取柴胡 10g、栀子 10g、当归 10g、香附 10g、黄连 5g、半夏 10g、五味子 10g、党参

10g，备用，备用。

将柴胡、栀子、香附、党参加 10倍量水煎煮 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液浓缩、干燥，得组分 2;

合并组分 1与组分 2，粉碎成细粉，过六号筛，填充硬胶囊，即得。

[实施例 5] 本发明药物组合物的口服液的制备

称取柴胡 10g、栀子 10g、川芎 10g、陈皮 6g，备用。将柴胡、栀子、川芎、陈皮加 10倍量水煎煮 3次，每次 1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度 1.05〜1.15 ( 70〜85 °C热测），静置，滤过，滤液加乙醇使含醇量 60%，静置，滤过，滤液回收乙醇，加水适量，滤过，即得。

Claims

权利要求书

I、一种具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物组合物，其特征是该药物组合物的原料药是：柴胡 6-15重量份和栀子 5-15重量份；以及当归 3-15重量份或川芎 3_15重量份中的一个。

2、如权利要求 1所述的药物组合物，其中各原料药的重量份是：柴胡 10份和栀子 10份; 以及当归 10份或川芎 10份。

3、如权利要求 1或 2所述的药物组合物，其中用牡丹皮 5-20份代替栀子 5-15份。

4、如权利要求 3所述的药物组合物，其中用牡丹皮 10份。

5、如权利要求 1-4任一项药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归、牡丹皮加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 ;

4) 合并组分 1与组分 2，粉碎成粉，混合均匀，就制备成了本发明药物的活性成分。

6、如权利要求 1所述的药物组合物，其原料药中还加入陈皮 3-10份或香附 3-15份。

7、如权利要求 6所述的药物组合物，其中各原料药的重量份是：柴胡 10份和栀子 10份; 当归 10份或川芎 10份；以及陈皮 6份或香附 10份。

8、如权利要求 6或 7所述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜 2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 ;

9、如权利要求 6所述的药物组合物，其原料药材中还加入五味子 5-20份。

10、如权利要求 9所述的药物组合物，其中各原料药的重量份是：柴胡 10份和栀子 10 份；当归 10份或川芎 10份；陈皮 6份或香附 10份；以及五味子 10份。

I I、如权利要求 9或 10所述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤： 1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归、五味子加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 ;

12、如权利要求 9所述的药物组合物，其原料药材中还加入黄连 3-10份。

13、如权利要求 12所述的药物组合物，其中各原料药的重量份是：柴胡 10份和栀子 10 份；当归 10份或川芎 10份；陈皮 6份或香附 10份；五味子 10份；以及黄连 5份。

14、如权利要求 12或 13所述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

1 ) 称取各原料药，备用；

2 )将所述重量配比的川芎或当归以及五味子和黄连加 6〜 12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 ;

15、如权利要求 12所述的药物组合物，其原料药材中还加入党参 3-15份。

16、如权利要求 15所述的药物组合物，其中各原料药的重量份是：柴胡 10份和栀子 10 份；当归 10份或川芎 10份；陈皮 6份或香附 10份；五味子 10份；黄连 5份；以及党参 10 份。

17、如权利要求 15或 16所述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

1 ) 称取各原料药，备用；

2 )将所述重量配比的川芎或当归以及五味子和黄连加 6〜 12倍量 40%〜80%的乙醇提取

1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 ;

18、如权利要求 15所述的药物组合物，其原料药材中还加入半夏 6-20份。

19、如权利要求 18所述的药物组合物，其中各原料药的重量份是：柴胡 10份和栀子 10 份；当归 10份或川芎 10份；陈皮 6份或香附 10份；五味子 10份；黄连 5份；党参 10份；以及半夏 10份。

20、如权利要求 18或 19所述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

1 ) 称取各原料药，备用；

2)将所述重量配比的川芎或当归，以及五味子、黄连和半夏加 6〜12倍量 40%〜80%的乙醇提取 1〜4次，每次 0.5〜2小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇， 60°C以下减压干燥，得组分 1 ;

21、如权利要求 1、 2、 3、 4、 6、 7、 9、 10、 12、 13、 15、 16、 18或 19所述的药物组合物在制备具有抗抑郁、抗焦虑作用的药物中的用途。