CN104470504A - 含有高浓度提取物的颗粒或丸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，上述含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法包括：步骤(a)，向流化床设备投入粉末状的植物、生药或中药汤剂提取物进行流化，并向上述提取物粉末喷射纯化水或与上述提取物粉末相同的种类的提取物的溶液，来生成提取物粉末的微粒；以及步骤(b)，将在上述步骤(a)中所生成的微粒作为种子来向流化床设备投入并进行流化，并喷射上述提取物的溶液，来使上述微粒形成为规定大小的颗粒或丸。根据本发明，能够制备含有高浓度提取物的颗粒及丸。

Description

含有高浓度提取物的颗粒或丸的制备方法
【技术领域】
本发明涉及含有高浓度的植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法以及利用上述方法来制备的含有高浓度的植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸。
【背景技术】
各种提取物，即植物提取物、生药提取物及中药汤剂提取物不仅呈现对于各种疾病的预防及治疗效果，还呈现美容、免疫增强、健康增进等对人体有用且多样的效果。如上所述的各种提取物早已开始持续被摄取，且与作为合成医药品的西药相比，呈现低的毒性，因而被视为安全性高的医药品，由此也进行多样的研究及开发。
随着这样的时代变化，正在活跃地进行对于提取物的剂型化的研究及开发，但在提取物制剂化的结果物内，有效成分的含量非常低，导致存在需要服用大量的问题，而当前，尚未研究出对此的有效的解决方法。具体地，生药提取物及中药汤剂提取物以液剂、颗粒剂或片剂的方式进行剂型化，当服用1次时，1天服用大量的液剂、颗粒剂或片剂2～4次。由此，存在需要携带的量多，导致携带不便，且需要常服用大量的问题。
并且，就生药提取物及中药汤剂提取物之类的植物提取物而言，包含鼠李糖、阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、糖醛酸、甘露糖及半乳糖醛酸等糖的碳水化合物的含量为45～65％，即非常高，导致难以剂型化为便于服用的制剂形态的问题。即，将生药提取物剂型化为粉末的情况下，发生通过粉末剂型化被浓缩的糖类引起的严重的含湿，导致难以处理，且由于非常高的含湿性，在长期保管为口服用固体制剂以及维持剂型形态和含量等的稳定性方面存在问题。
尤其，糖和碳水化合物的含量高的半夏柴陷汤提取粉末或枳椇提取物、茖葱、地黄、人参及红参浓缩液粉末因吸湿性而使在常温条件下的质量稳定性下降，且由于吸湿性严重而使流动性极低，导致向片剂化及胶囊的填充过程极难。为了克服这种问题，添加其他赋形剂的情况下，发生因添加赋形剂而使有效成分的含量更低的新的问题。因此，当前，只能以赋形剂含量占60～80％，且实际提取物含量占20～40％的丸剂或散剂的形态摄取现有的各种提取物。
另一方面，说明现有的提取物的剂型化方法如下。提取物的喷雾干燥为用于制备粉末的物理方法，即为将液体试样喷射为数十～数百μm(10～200μm)的微小液滴，并以高温热风方式将其进行干燥，从而制备成粉末产品的干燥法，干燥时间为5～30秒钟，且利用于粉末化方法的80％以上。但是，经喷雾干燥的粉末在下一步处理过程中或在用户处理时，存在粉尘多、流动性不良、容易被吸湿氧化、容易附着、且难以再溶解等常规的问题，尤其，糖和碳水化合物含量高的粉末的吸湿性非常强。
流化床设备从设置于流动室的上部(顶喷(Top spray))或下部(底喷(Bottom spray))的喷嘴分别向下部或上部的空间喷射液相材料，从而生成与通过喷雾干燥来制备的干燥品的形状类似的粒子。同时，通过使这些粒子在装置内部以流动状态停留恒定时间，来重复基于液相材料的粒子之间的粘结及包覆，使得粒子直径慢慢变大。
观察在流化床装置内成为产品为止的过程，可知液相材料借助蠕动泵来向流动室内部的喷嘴投入，从而以雾形状喷射。从喷嘴所喷射的溶液在液滴状态下进行干燥，从而生成第一粒子。之后，生成由上述第一粒子利用喷雾液来被附着并进行干燥的葡萄串形状的粒子，这些粒子由所生成的第一粒子之间利用喷雾液来被粘结并形成为圆形颗粒。形成的颗粒粒子重复通过喷嘴附近，使得粒子重量和直径慢慢变大。若粒子直径形成一定程度，则粒子本身也具有重量，使得与所喷射的液相材料的接触机会增加，且由于表面积小，因而喷雾液将粒子变厚，且在干燥之前，在短时间内反复借助表面张力的包覆和干燥，因而粒径的形成也变快。但是，在流化床装置中，当初始运转时，只有使恒定含量以上的种子(Seed，组合物)始终停留于装置内，从而形成流化床(Fluid-bed)，才能进行正常的运转。作为基础种子，利用淀粉类、纤维素、葡萄糖等各种粉末(韩国公开特许第10-2009-0032096号)。但是，另一方面，这些种子将起到减少作为最终产品的有效成分(例如，提取物)的含量的必要的结构要素的作用。
作为与此相关的现有专利，在韩国特许申请第10-2007-0063355号及第10-2007-0141999号中公开了使用采用底喷方式的流化床设备来制备未使用基础种子的颗粒及丸的方法。上述方法的特征在于，若在流化床设备中喷射提取物浓缩液，则随着借助热来将上述提取物浓缩液进行干燥而形成粉末，且如此将被干燥的粉末利用为种子。但是，虽然流化床设备也具有喷雾干燥机的干燥功能，但粉末生产能力及干燥有效性为15～25％，即非常低。
因此，如在上述现有专利中所公开的方法，在不使用基础种子，而是仅借助流化床设备来制备提取物的颗粒的方法中，必须一次性形成用于形成初始流化床的基础种子。但是，由于流化床设备的低的粉末形成能力而需要大量的时间，使得工序的有效性非常低，实际上，由于向温度为70～85℃的流动室内所喷射的红参浓缩液中含有的糖成分和含量，液滴的干燥需要大量时间，因而粒子表面有时处于湿的状态，使得液相材料涂敷于流动室的内壁而向下流动。为了克服这种问题，若使流动室的内部温度增加至100～150℃，则虽然大大提高干燥能力，但存在与喷雾干燥方式不同地被干燥的粉末在高温条件下长期停留及露出而被碳化的问题。与此相关地，在韩国公开特许第10-2009-0032096号中公开了如下的制备方法：作为种子(母体颗粒(mother granule))，使用了向200～750μm的各种种子及180～250μm的基础种子喷射提取物来形成为250～750μm的种子，最终作为700～1500μm的球形颗粒，制备了含有10～60％的种子的球形颗粒。
本说明书全文中，参照了多篇对比文件及专利文献，并表示了其引用。所引用的文献及专利的公开内容全部插入于本说明书作为参照，从而更加明确说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
【发明内容】
【发明要解决的技术课题】
本发明人为了开发含有高浓度的作为有效成分的提取物的颗粒及丸的制备方法而锐意努力。其结果，使用流化床设备来第一次制备提取物粉末的微粒，将制成的上述微粒使用为基本流化床形成用种子，并通过喷射作为结合剂(binder)的提取物溶液的一系列的工序，开发了能够含有最大100％的提取物的颗粒及丸的制备方法。
因此，本发明的目的在于，提供含有高浓度的植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法。
本发明的再一目的在于，提供含有高浓度(最大100重量百分比)的植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸。
本发明的其他目的及优点能够根据以下发明内容、发明要求保护范围及附图更加明确。
【解决课题的技术方案】
根据本发明的一实施方式，本发明提供含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，上述含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法包括：
步骤(a)，向流化床设备投入粉末状的植物、生药或中药汤剂提取物进行流化，并向上述提取物粉末喷射纯化水或与上述提取物粉末相同的种类的提取物的溶液，来生成提取物粉末的微粒；以及
步骤(b)，将在上述步骤(a)中所生成的微粒作为种子来向流化床设备投入并进行流化，并喷射上述提取物的溶液，来使上述微粒形成为规定大小的颗粒或丸。
本发明人为了开发含有高浓度的作为有效成分的各种提取物的颗粒及丸的制备方法而锐意努力。其结果，使用流化床设备来第一次制备提取物粉末的微粒，将制成的上述微粒使用为基本流化床形成用种子，并通过喷射作为结合剂的提取物溶液的一系列的工序，开发了能够含有最大100％的提取物的颗粒及丸的制备方法。
以下，按步骤详细说明用于制备含有高浓度提取物的颗粒及丸的本发明的方法。
【(a)提取物粉末的微粒的制备】
在本步骤中，制备植物、生药或中药汤剂提取物粉末的微粒。具体地，向流化床设备投入粉末状的植物、生药或中药汤剂提取物进行流化，并向上述提取物粉末喷射作为结合剂的纯化水或与上述提取物粉末相同的种类的提取物的溶液，来将提取物粉末微粒化。
在本说明书中，术语“提取物”指利用该领域中公知的提取方法来从液体或固体混合物中以提取方式分离的物质，在步骤(a)中，使用粉末状的提取物。
在本发明的步骤(a)中，作为粉末状的提取物购买提取物粉末来获取，或者也可直接制备提取物的粉末。因此，本发明在步骤(a)之前，还可包括制备提取物的粉末的步骤。
根据本发明的优选实例，作为提取物的粉末，可使用该领域中公知的干燥方法，例如，热风干燥、冷冻干燥及自然干燥等干燥方法，来制备提取物的干燥粉末。
根据本发明的更优选的实例，提取物的粉末可使用喷雾干燥机来制备。可在注入口温度为145～165℃、放出口温度为75～85℃、提取液喷射速度为500～1000ml/小时的条件下，利用喷雾干燥机来制备提取物粉末，但并不局限于此。
在本说明书中，术语“生药”指(i)植物性的草材、(ii)草根、树皮、花、果实、种子或犀角等，意味着直接使用为药品或者作为制药的原料的天然产物。
在本发明中，生药包含葛根、葛花、甘菊、甘遂、芡仁、甘草、羌活、干姜、干栗、芡实、桔梗、芥末、决明子、鸡内金、桂枝、桂皮、藁本、苦参、谷芽、昆布、藿香、瓜蒌仁、槐花、荞麦、枸杞子、九节草、龟板、蚯蚓、菊花、金银花、莱菔子、芦根、鹿角、鹿茸、芦荟(aloe)、漏芦、丹参、当归、党参、大麦、大腹皮、大黄、大茴香、大戟、大蒜(蒜)、大枣、桃仁、独活、冬瓜子、冬葵子、冬虫夏草、杜仲、灯心草、麻子仁、马黛、麻黄、蔓荆子、麦芽、麦门冬、棉花子、木瓜、牡蛎、牡丹皮、木通、木香、没药、薄荷、半夏、防己、防风、白僵蚕、白豆、白豆蔻、柏子仁、白芷、白术、鳖甲、补骨脂、茯苓、覆盆子、蓬术、枇杷叶、槟榔子、沙参、蛇床子、砂仁、藏红花、山楂子、山茱萸、山药、酸枣仁、花椒、三棱、桑寄生、桑白皮、桑叶、桑螵蛸、桑黄、生姜、石决明、石斛、石菖蒲、细辛、小豆蔲、苏木、苏子、续断、松花粉、锁阳、升麻、柴胡、神曲、辛夷、阿胶、姬松茸、良姜、艾叶、女贞子、莲子肉、连翘、营实、灵芝、五加皮、蜈蚣、乌头、五灵脂、乌梅、五味子、吴茱萸、乌药、腽肭脐、瓦松、龙骨、龙脑、龙胆、牛胆、牛蒡子、牛膝、云芝、郁金、远志、威灵仙、萎蕤、榆白皮、乳香、肉豆蔻、肉苁蓉、薏苡仁、淫羊藿、益智仁、忍冬、人参、茵陈蒿、紫檀香、紫苏、紫菀、紫河车、芍药、蚕沙、茉莉、猪苓、全蝎、前胡、竹茹、竹叶、丁香、蕺菜(鱼腥草)、枳壳、地骨皮、枳椇、知母、枳实、地楡、地黄(生、干、熟)、秦皮、蒺藜子、茶(绿)、车前子、苍耳子、苍术、天南星、川芎、天麻、天门冬、川椒、青皮、草豆蔻、侧柏叶、沉香、栀子、洋甘菊、咖啡、泽泻、菟丝子、巴戟、巴豆、贝母、蒲公英(婆婆丁)、炮附子、香菇、夏枯草、何首乌、海粉、海桐皮、海菜、杏仁、香附子、香薷、玄参、玄胡索、荊芥、黄芩、黄芪、黄柏、黄连、黄精、蛇麻草、红参、红花、厚朴、胡椒、豨莶、茴香、黑豆及黑丑，但并不局限于此。
在本说明书中，术语“中药材”指基于中药制备指南或处方的个别药剂组合物，包括十全大补汤、加味归脾汤、加味温胆汤、小柴胡汤、柴陷汤、温经汤、六君子汤、理中汤、清暑益气汤、半夏柴陷汤、生姜泻心汤、羌活愈风汤、归脾汤、柴苓汤及柴胡桂枝汤，但并不局限于此。
在本说明书中，术语“植物”指构成生物界的除了动物之外的生物，具体地，是指因具有细胞壁和叶绿素而进行光合成的生物，包含松针(pine needles)、蒲公英(Taraxacum platycarpum)、桑叶(mulberryleaves)、羊乳(Codonopsis lanceolata)、蔷薇(Rosa multiflora)、茵陈蒿(Artemisia capillaries)、桔梗(Platycodon grandiflorum)、覆盆子(Rubus coreanus Miquel)、魁蒿(Artemisia princeps Pamp.)、金银花(Lonicera japonica Thunberg)、沙参(Adenophora triphylla var.jaonica)及枳椇(Hovenia dulcis)，但并不局限于此。
在本发明中，上述结合剂起到向种子(粉末状的提取物)喷射而通过反复的涂敷和干燥形成上述提取物粉末的微粒和/或通过使提取物粉末和提取物粉末相粘结来形成微粒的作用。
根据本发明的优选实例，上述结合剂为纯化水或提取物的溶液(液相的提取物)，优选为与提取物粉末相同的种类的提取物的溶液。作为结合剂，使用提取物的溶液的情况下，与使用纯化水的情况相比，可提高微粒内的提取物的含量。
在本发明的步骤(a)中，可从流化床设备的上部以顶喷方式喷射上述结合剂，或者从流化床设备的下部以底喷方式喷射上述结合剂，优选地，可从流化床设备的上部以顶喷方式喷射上述结合剂。在使粉末流化期间，若喷射结合剂溶液，则在粉末粒子之间形成液相交联，接着若水分蒸发，则通过固体交联来形成由3～4个粉末粒子形成的凝集块。之后，若微细粉末粒子继续结合，则形成所谓的野草莓形状的颗粒(granule)。在顶喷方式中，在粉末从下到上移动期间，从粉末的运动方向的上部所喷射的结合溶液从上部朝向下部方向喷射，由此，在顶喷方式中，在所喷射的液滴和微细粒子之间，由于借助向相反方向移动的力的摩擦力和/或粒子之间接触频率的增加，微粒子之间的液体交联的形成机会更多于底喷方式。
在以下实施例中，从流化床设备的上部以顶喷方式喷射提取物溶液，来制备了刺五加皮、黄芪、半夏泻心汤、十全大补汤、清暑益气汤、熟地黄、当归、茖葱、枳椇及红参的微粒。
在本发明的步骤(a)中，考虑作为结合剂所喷射的液相材料的粘度、粘结力及液滴的水分蒸发速度等，可调节结合剂的流速、喷嘴压力、热风温度及风量。即，粘度及粘结力高的情况下，容易不定形，因而优选地，使流速变慢，或者适当稀释来进行调节，尤其，由于纯化水中的水分容易蒸发，因而若热风温度高且风量大，则会丧失微细粉末粒子之间在瞬间溶解后结合的交联力形成作用，因而难以形成微粒。在本发明的步骤(a)中，用于形成提取物粉末的微粒的结合剂的流速、喷嘴压力、热风温度及风量可由本发明所属技术领域的普通技术人员容易决定。
根据本发明的优选实例，作为结合剂，喷射纯化水来制备微粒的情况下的流动室温度为70～75℃，提取液注入速度为100～250ml/小时，喷射初始压力可在0.5kg/cm2条件下，观察流化状态，并上升至0.5～5.0kg/cm2的范围，作为结合剂，喷射提取物溶液来制备微粒的情况下的流动室温度为65～70℃，提取液注入速度为100～200ml/小时，喷射初始压力可在0.5kg/cm2条件下，观察流化状态，并上升至0.5～5.0kg/cm2的范围。
根据本发明的步骤(a)，可制备各种大小的微粒，且通过本发明的步骤(a)所生成的微粒的直径为500μm以下，优选为300μm以下，更优选为200μm以下，尤其优选为150μm以下，进而优选在1～150μm范围内，进而优选在10～150μm范围内，进而优选在20～150μm范围内，进而优选在30～150μm范围内，进而优选在40～150μm范围内，进而优选在50～150μm范围内，进而优选在60～150μm范围内，进而优选在70～150μm范围内，进而优选在80～150μm范围内，进而优选在90～150μm范围内，进而优选在1～120μm范围内，进而优选在10～120μm范围内，进而优选在20～120μm范围内，进而优选在30～120μm范围内，进而优选在40～120μm范围内，进而优选在50～120μm范围内，进而优选在60～120μm范围内，进而优选在70～120μm范围内，进而优选在80～120μm范围内，进而优选在90～120μm范围内。
另一方面，通过本发明的步骤(a)所生成的微粒可通过压片来制备成片剂。此时，作为用于制备片剂的添加剂，可使用赋形剂、涂敷剂、滑泽剂和/或崩解剂等，来调节成形性、流动性及崩解性，可制备肠溶性的高功能制剂。
植物提取物粉末因吸湿性而无法进行压片，但通过步骤(a)所生成的微粒可使用于压片。优选地，将通过步骤(a)所生成的微粒利用于压片的情况下，可相对于原料量，包覆1～2％的防湿用包覆剂之后，利用于压片。
【(b)颗粒及丸的制备】
在本步骤中，将在上述步骤(a)中所生成的微粒作为流化床形成用种子来投入并进行流化，并喷射液相的提取物，来形成为所需的大小的颗粒或丸。
本发明的一个特征在于，使用流化床设备来获取提取物干燥粉末的微细粉末，并将制成的微细粉末作为流化床形成用种子来投入，从而制备颗粒及丸。作为流化床形成用种子利用微粒的情况下，微粒与提取物粉末相比，与所喷射的液相材料(结合剂)的接触机会变多，且由于表面积小，因而与粉末相比，较厚地涂敷喷雾液，因而具有基于粘结或包覆的粒径的形成变快的优点。
根据本发明的优选实例，可在流动室温度为65～70℃、提取液注入速度为120～200ml/小时、喷射初始压力为0.7kg/cm2的条件下，根据流化状态，在1.0～3.0kg/cm2的条件下实施本发明的步骤(b)。
根据本发明的步骤(b)，可制备所需的大小的颗粒及丸，通过本发明的步骤(b)来制备的颗粒的直径优选在1～3mm范围内，丸的直径优选在4～10mm范围内，直径更优选在4～9mm范围内，直径尤其优选在4～8mm范围内。
在本发明的步骤(b)中，从流化床设备的上部以顶喷方式喷射提取物溶液作为结合剂，或者可从流化床设备的下部以底喷方式喷射结合剂，优选地，可从流化床设备的下部以底喷方式喷射结合剂。底喷方式与顶喷方式相比，容易增加丸剂的大小，且水分去除效果高，从而实现均匀的干燥，且在粒子之间不存在不规则的凝集现象，从而可生产均匀的球形的颗粒及丸。在以下实施例中，从流化床设备的下部以底喷方式喷射提取物溶液，来制备了直径为2～3mm的颗粒和大小为8mm的丸。
根据本发明的优选实例，可使用均设有顶喷系统及底喷系统的流化床设备，在相同的流化床设备中依次执行本发明的步骤(a)及步骤(b)。
优选地，本发明在步骤(a)中，以顶喷方式生成微粒，并将在步骤(b)中所生成的微粒作为种子来投入之后，通过从下部以底喷方式喷射结合剂的一系列的工序，在相同的流化床设备中可制备颗粒及丸。
【(c-1)利用转子的颗粒及丸的制备】
根据本发明，在上述步骤(b)之后，还可包括步骤(c-1)，在上述步骤(c-1)中，使用设有转子的流化床设备，进行利用液相的提取物将步骤(a)的微粒粒子直接粘结于步骤(b)的颗粒粒子的表面的粉末层覆(Powder layering)。具体地，在步骤(c-1)中，将在上述步骤(b)中所生成的颗粒作为种子来向流化床设备的转子内投入并进行流化，且在向转子内移送在上述步骤(a)中所生成的微粒的期间，喷射提取物溶液，来使上述微粒形成为所需的大小的颗粒或丸。
即，本发明的另一特征在于，将在步骤(b)中所生成的颗粒作为基础种子来向安装有流化床设备的旋转盘(rotating disk)的转子内投入并进行旋转而流化，且在使转子旋转期间，由供给器供给在步骤(a)中所生成的微粒，且喷射提取物的溶液作为结合剂，从而更加迅速地制备颗粒及丸。
根据本发明的步骤(c-1)，可在步骤(b)中更加迅速地增加颗粒及丸的大小，且能够以均匀的形状制备。
根据本发明的优选实例，向上述转子内供给的微粒可由包覆材料涂敷后被供给。即，只有在向转子的内部移送期间，能够以使微粒相互不粘结的程度来利用包覆材料涂敷微粒之后，向转子内供给。
作为可利用的包覆材料，包含乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、聚乙烯、邻苯二甲酸醋酸纤维素(aquateric)、尤特奇TM(eudragit)、丙烯酸涂料、苏丽丝TM(surelease)及邻苯二甲酸乙酸纤维素，但并不局限于此。
优选地，可利用乙基纤维素来包覆微粒。即，只有在向转子的内部移送期间，能够以使微粒相互不粘结的程度由相对于微粒的重量占1～2％以下的乙基纤维素涂敷之后被供给。
根据本发明的优选实例，本发明的步骤(c-1)并不局限于此，但旋转盘旋转速度为50～1000rpm，优选为200～800rpm，可在流化床设备的设定温度为20～90℃，转子内温度为25～70℃，提取溶液的喷射速度为100～500ml/小时，喷射压力为0.5～3.0kg/cm2的条件下实施，优选地，可在旋转盘旋转速度为250～450rpm，流化床设备内转子的旋转室温度为25～45℃，且提取溶液的喷射速度为10g/分钟的条件下实施。若随着时间的经过，粒子大小增加，则以通过逐渐增加旋转盘的旋转速度、转子旋转室温度及溶剂喷射压力，来使旋转运动的粒子的旋转及混合顺畅的方式进行调节。
根据本发明的优选实例，在步骤(c-1)中，可利用直径为100μm以下的微粒(步骤(a)的生产物)及直径为1～3mm的颗粒(步骤(b)的生产物)。
根据本发明的步骤(c-1)，可制备所需的大小的颗粒及丸，优选地，通过本发明的步骤(c-1)制备的颗粒的直径为1～3mm，丸的直径为4～8mm。
根据本发明的优选实例，在本发明中，可使用均设有顶喷系统、底喷系统及切向转子系统的流化床设备，在相同的流化床设备中按步骤(a)、步骤(b)及步骤(c-1)的顺序依次执行。
【(c-2)包覆步骤】
根据本发明，在上述步骤(b)之后，还可包括利用防湿材料来包覆在步骤(b)中所生成的颗粒或丸的表面的步骤(c-2)。
在本发明的步骤(c-2)中，可选择该领域中公知的各种防湿用包覆材料来使用。
上述防湿用包覆材料包含淀粉、明胶、天然食用色素、人工食用色素、纤维素、生物降解性聚合物、生物降解性低聚物、乳化蜡、虫胶、香味剂、疏水化剂或亲水化剂、脂质、蛋白质或矿物质。优选地，作为上述防湿用包覆材料，可使用选自由羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl methyl cellulose)、羟丙基纤维素(hydroxy propyl cellulose)、乙基纤维素(ethyl cellulose)、甲基纤维素(methyl cellulose)、二氧化钛、聚乙二醇(polyethylene glycol)、柠檬酸三乙酯(triethylcitrate)、三醋酸甘油酯(triacetin)、癸二酸二丁酯(dibutyl sebacate)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(cellulose acetate phthalate)、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、石油蜡、蜂蜡及棕榈油组成的组中的一种以上，但并不局限于此。
可由防湿用包覆材料涂敷通过本发明的步骤(b)或步骤(c-1)制备的颗粒及丸的表面，来提高储存时的稳定性及流通过程中的安全性。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供颗粒或丸，其特征在于，包含通过本发明的方法来制备的植物、生药或中药汤剂提取物，并且相对于上述颗粒或丸，含有100重量百分比的上述植物、生药或中药汤剂提取物。
本发明的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒及丸通过如上所述的本发明的制备方法来制备，因而为了避免因反复记载而使说明书过于复杂的现象，省略两者之间共同的记载内容。
含有通过本发明的方法来制备的植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒及丸含有高浓度的呈现药理效果等的有效成分即提取物80～100重量百分比，优选为90～100重量百分比，更优选为98～100重量百分比。因此，本发明的颗粒及丸能够解除现有的丸及颗粒所具有的经常服用大量的问题以及由此需要携带大量的便携性的不便问题，从而能够将作为健康功能食品、中医医药品及各种基础加工品的应用性最大化。
【发明效果】
归纳本发明的特征及优点如下。
(i)在本发明中，将提取物的干燥粉末作为种子向流化床设备投入之后，通过喷射结合剂的工序第一次获取提取物干燥粉末的微粒，再将上述微粒使用为流化床形成用种子，从而能够通过喷射结合剂的工序制备所需的大小的颗粒及丸。
(ii)在本发明中，在微粒的制备步骤中，能够以顶喷方式喷射结合剂，在颗粒及丸的制备步骤中，能够通过以底喷方式喷射的一系列的工序制备所需的大小的颗粒及丸。
(iii)在本发明中，将颗粒作为种子向流化床设备的转子内投入，且在使微粒向转子内移动期间，能够通过喷射液相的提取物的工序制备所需的大小的颗粒及丸。
(iv)根据本发明，能够制备含有高浓度(最大100重量百分比)的提取物的颗粒及丸。
【附图说明】
图1简要表示本发明的制备方法的整体流程图。
图2表示通过实施例3的工序制备的颗粒及丸的实际照片，图2的(a)部分表示十全大补汤颗粒，图2的(b)部分表示红参浓缩液丸，图2的(c)部分表示刺五加皮颗粒。
图3表示通过实施例4的工序制备的十全大补汤丸的实际照片，照片中深色部分是直径为3mm的颗粒。
图4表示根据本发明的制备方法制备的最终产品的照片，表示①刺五加皮；②黄芪；③半夏泻心汤；④十全大补汤；⑤清暑益气汤(长方形制剂：包覆绿色色素)；⑥熟地黄(圆形及长方形制剂)；⑦当归+茖葱(长方形制剂)；⑧枳椇；以及⑨红参。
【实施方式】
以下，通过实施例更加详细说明本发明。这些实施例仅用于更加具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
【实施例】
【实施例1.借助喷射干燥的提取物粉末的制备】
在本实施例中，作为生药提取物标本原料，使用了刺五加皮、黄芪、当归、茖葱、枳椇及6年根红参。作为中药汤剂，选择了由原料的种类小于10种、10种及大于10种的组合物组成的汤剂，相应的标准汤剂选择了半夏泻心汤(半夏、黄芩、干姜、白参、甘草、大枣、黄连：7种)、十全大补汤(甘草、桂枝、当归、白参、白芍药、黄芪、川芎、熟地黄、茯苓、白术：10种)及清暑益气汤(葛根、甘草、当归、麦门冬、白参、白术、升麻、神曲、黄柏、黄芪、泽泻、青皮、苍术、陈皮、五味子：15种)。
【①刺五加皮粉末的制备】
将5kg的刺五加皮和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为150℃、放出口温度为85℃、提取液喷射速度为500ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量(Batch)的提取液中制备了约900g的干燥粉末。
【②黄芪粉末的制备】
将5kg的黄芪和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为160℃、放出口温度为95℃、提取液喷射速度为1000ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约500g的干燥粉末。
【③半夏泻心汤粉末的制备】
对于半夏泻心汤，将委托中医院制备的5kg的处方原料和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，当达到95℃时，提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为800ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约1050g的干燥粉末。
【④十全大补汤粉末的制备】
将委托中医院制备的5kg的十全大补汤处方原料和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为800ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约1250g的干燥粉末。
【⑤清暑益气汤粉末的制备】
将委托中医院制备的5kg的清暑益气汤处方原料和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为800ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约950g的干燥粉末。
【⑥熟地黄粉末的制备】
将从中药材商家购买的5kg的熟地黄和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为700ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约2250g的干燥粉末。
【⑦当归和茖葱粉末的制备】
对于当归和茖葱，基于以10％换算原材料的水分含量的重量比，以20:80的比例将共5kg和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为800ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约2050g的干燥粉末。
【⑧枳椇粉末的制备】
将5kg的枳椇及干燥果实和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为800ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约1350g的干燥粉末。
【⑨红参粉末的制备】
将5kg的6年根红参和50kg的纯化水放入中药提取机，并在常温条件下浸水2小时之后，在95℃温度下提取及过滤了3小时。在喷雾干燥机(SD-1000，日本东京理化(Eyela)公司)的注入口温度为145℃、放出口温度为80℃、提取液喷射速度为800ml/小时的条件下，将提取液进行了喷雾干燥。从每一批量的提取液中制备了约2600g的干燥粉末。
【实施例2.利用流化床设备的顶喷方式的微粒的制备】
使用设有顶喷系统、底喷系统及切向转子系统(Tangential Rotorsystem)的流化床设备(FBGC-3型号，韩国清津技术产业)的顶喷系统，将在实施例1中制备的各干燥粉末制备为微粒。当以顶喷方式制备微粒时，将与各干燥粉末相应的提取液或纯化水使用为结合剂。使用提取液的情况下，将流动室温度设定为65～70℃，将提取液注入速度设定为150～200ml/小时，并将喷射压力设定为初始1kg/cm2，且观察流化状态，并使喷射压力逐渐上升至1.5～3.5kg/cm2的范围。使用纯化水的情况下，将流动室温度设定为70～75℃，将提取液注入速度设定为180～250ml/小时，并将喷射压力设定为初始1kg/cm2，且观察流化状态，并使喷射压力逐渐上升至1.5～3.5kg/cm2的范围。并且，使用提取液的情况下，投入了相应的600～1000g的干燥粉末作为基本种子，使用纯化水的情况下，投入了1200～1500g的干燥粉末作为种子。作为结合剂，将相应提取液分别喷射1500g，且在半夏泻心汤、当归、茖葱及枳椇中，喷射了2000g的纯化水。将根据上述方法的微粒的制备结果示于表1中。包覆表1中所记载的虫胶或乙基纤维素的试样制备为用于以下实施例5的压片，颗粒及丸的大小表示以下实施例的追加的工序结束后的大小。
【表1】
基于顶喷方式的微粒的制备结果及最终产品的内容摘要
【实施例3.基于流化床设备的底喷方式的颗粒及丸的制备】
将在上述实施例2中制备的微粒作为基本流化床形成用种子来向流化床设备(FBGC-3型号，韩国清津技术产业)的底喷系统投入，从而制备了圆形颗粒及丸。具体地，将在上述实施例2的工序中制备的1000g的黄芪、半夏泻心汤及枳椇作为基本流化床形成用种子来投入，并将流动室温度设定为65～70℃，使提取液注入速度从120ml/小时增加至200ml/小时。一边观察流化状态，一边使喷射压力从初始1kg/cm2逐渐上升至1.5～2.0kg/cm2的范围。并且，将750g的刺五加皮、十全大补汤及红参的微粒作为基本流化床形成用种子来分别投入，从而使粒子大小成为3～4mm。十全大补汤和红参的情况下，再一次反复了这一过程，并使喷射压力上升至最大5kg/cm2。并且，在本工序中，为了使粒子大小的形成速度增加，将相应的提取物的初始固体物含量(5～20％浓度)浓缩成30～40％来使用。通过这种工序，黄芪、半夏泻心汤及枳椇制备成2.3mm，刺五加皮及十全大补汤制备成3～4mm，十全大补汤和红参制备为大小为8mm的丸(图2)。
【实施例4.基于流化床设备的转子系统的颗粒及丸的制备】
当利用流化床设备(FBGC-3型号，韩国清津技术产业)的转子系统(Tangential Rotor system)来制备丸时，使用了在上述实施例3中制备的大小为约3mm的十全大补汤颗粒。在本工序中，对于从外部恒定向转子的内部投入的粉末，使用供给装置(Feeder)来向转子的内部以恒定的速度供给微粒，上述微粒包覆将以在上述实施例2中制备的1500g的微粒为基准相当于2％的乙基纤维素溶解于乙醇的1.5％溶液而成。即，将在上述实施例3中预先制备的500g的大小为3mm(直径)的颗粒作为种子来向设有圆盘的流化床转子系统投入之后，以250rpm的速度旋转，并以10g/分钟的速度向颗粒机的内部供给了包覆有乙基纤维素的微粒粉末。将转子的内部温度维持为25℃，并作为结合剂，以10ml/分钟的速度喷射在上述实施例1中制备的十全大补汤提取液，从而形成为大小为8mm的丸。将制备的十全大补汤丸的照片示于图3中，并通过图3可以确认在用作种子的3mm的十全大补汤颗粒的表面，由微粒粉末以形成层的方式包覆(图3)。
【实施例5.基于压片机的圆形及长方形片剂的制备】
对于清暑益气汤、熟地黄、当归和茖葱干燥粉末而言，在上述实施例2的微粒化过程的最后步骤中，由虫胶或乙基纤维素溶液包覆表面，从而在压片过程中改善流动性。接着，如下列表2，混合原料来制备了长方形及圆形的片剂。压片机及胶囊填充机分别使用了KISANKP-410及KISAN KF-S50型号。如图4所示，没有在压片之前混合的粉体原料的凝结(凝固)，且流动性良好，并确认到了在产品化的成形性、结合力及产品化后的稳定性方面也不存在问题。
【表2】
压片用原料配合比率(％)
原料项目 清暑益气汤 熟地黄 当归+茖葱
微粒粉末 95 98 85
阿维细胞(Avi-cell) 2.5 1.0 5.0
蔗糖脂肪酸酯 0.5 0.5 2.0
硬脂酸镁 — — 5.0
羟丙基甲基纤维素(HPMC) 2.0 0.5 3.0
合计(％) 100 100 100
备注 包覆栀子绿色a — —
最终含量(％) 86.36％ 98％ 85％
a：以100g的片剂为基准，将TiO2为5.5％，羟丙基甲基纤维素(HPMC，Hydroxypropylmethylcellulose)为2.5％，栀子绿色色素相当于2.0％的含量和70％的乙醇制备成5％溶液，从而在糖衣片包覆机中包覆了外部。
以上，详细记述了本发明的特定的部分，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，能够明确的是，这种具体记述只属于优选实例，本发明的范围并不局限于此。因此，本发明的实质性的范围根据所附的发明要求保护范围和与其等同的技术方案定义。

Claims (10)

1.一种含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，向流化床设备投入粉末状的植物、生药或中药汤剂提取物进行流化，并向上述提取物粉末喷射纯化水或与上述提取物粉末相同的种类的提取物的溶液，来生成提取物粉末的微粒；以及
步骤(b)，将在上述步骤(a)中所生成的微粒作为种子来向流化床设备投入进行流化，并喷射上述提取物的溶液，来使上述微粒形成为规定大小的颗粒或丸。
2.根据权利要求1所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，在上述步骤(a)之前，还包括在喷雾干燥机中制备植物、生药或中药汤剂提取物的粉末的步骤。
3.根据权利要求1所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，在上述步骤(a)中，从流化床设备的上部以顶喷方式喷射纯化水或提取物的溶液。
4.根据权利要求3所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，在上述步骤(b)中，从流化床设备的下部以底喷方式喷射提取物的溶液。
5.根据权利要求1所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，上述步骤(a)的微粒的直径在1～150μm范围内。
6.根据权利要求1所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，上述步骤(b)中所生成的颗粒的直径在1～3mm范围内，丸的直径在4～10mm范围内。
7.根据权利要求1所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，在上述步骤(b)之后，还包括步骤(c-1)，在上述步骤(c-1)中，将在上述步骤(b)中所生成的颗粒作为种子来向流化床设备的转子内投入并进行流化，且在向转子内移送在上述步骤(a)中所生成的微粒的期间，喷射上述提取物的溶液，来使上述微粒形成为规定大小的颗粒或丸。
8.根据权利要求1所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，在上述步骤(b)之后，还包括利用防湿材料来包覆在上述步骤(b)中所生成的颗粒或丸的表面的步骤(c-2)。
9.根据权利要求8所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法，其特征在于，上述防湿材料为选自由羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯、癸二酸二丁酯、聚甲基丙烯酸酯、邻苯二甲酸乙酸纤维素、巴西棕榈蜡、小烛树蜡、石油蜡、蜂蜡及棕榈油组成的组中的一种以上的防湿材料。
10.一种颗粒或丸，其特征在于，包含通过权利要求1至9中任一项所述的含有植物、生药或中药汤剂提取物的颗粒或丸的制备方法来制备的植物、生药或中药汤剂提取物，并且相对于上述颗粒或丸，含有100重量百分比的上述植物、生药或中药汤剂提取物。
CN201280074098.4A 2012-06-19 2012-07-11 含有高浓度提取物的颗粒或丸的制备方法 Pending CN104470504A (zh)

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