KR20090131256A - 함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 생약추출물 함유 서방성 제제 - Google Patents

함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 생약추출물 함유 서방성 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생약 추출물의 함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 경구투여용 서방성 제제에 관한 것으로서, 상세하게는 본 발명은 단삼, 삼칠 및 용뇌 등의 생약 추출물에 수불용성 고분자 및/또는 서방성 담체를 이용하여 제조한 서방성 제제로서, 이는 생약 원료의 함습을 억제하고, 생체 투여시 24시간 동안 약물의 방출속도를 일정하게 유지하는 효과를 발휘함으로서 경구투여용 서방성 제제로 유용하게 이용할 수 있다.
생약 추출물, 함습억제, 서방성 제제, 수불용성 고분자

Description

함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 생약추출물 함유 서방성 제제{Sustained releasing preparation comprising a crude drug extract for preventing moisturization and controlled release}
본 발명은 함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 생약추출물 함유 서방성 제제에 관한 것으로서, 상세하게는 본 발명은 단삼, 삼칠 및 용뇌 등의 생약 추출물에 수불용성 고분자 및/또는 서방성 담체를 이용하여 제조한 서방성 제제에 관한 것이다.
[문헌 1] 한국특허공개번호 제 10-2007-0118020호
[문헌 2] 한국특허공개번호 제 10-2007-0041786호
[문헌 3] 한국특허공개번호 제 10-2003-0193261호
[문헌 4] 한국특허공개번호 제 10-2007-0091960호
[문헌 5] 한국특허공개번호 제 10-2006-0092083호
[문헌 6] 한국특허공개번호 제 10-2008-0008769호
[문헌 7] Luo HW, et al., Pigments from Salvia multiohiza. phytochemistry, 24(4), pp. 815-817, 1985
[문헌 8] Kang HS, et al., Antioxidant effect of salvia multiorrhiza, Arch. Pharm. Res, 20(5), pp. 496-500, 1977
[문헌 9] Yagi A, et al., Possible active components of tan-shen (salvia multiorrhiza) for protection of the myocardium against ischemia-induced derangements, planta Med, 55 pp. 51-54, 1989
[문헌 10] Okamura N, et al., An application of HPLC for identification of abietane-type pigments from Salvia multiorrhiza and their effects on post-hypoxic cardiac contractile force in rats, Planta Med, 58, pp. 571-573, 1992
[문헌 11] Wang C-Z, et al., Phytochemical and Analttical Studies of Panax notoginseng (Burk.) F.H. Chen, J. Nat. Med, 60, pp. 97-105 2006
[문헌 12] Komakine N, et al., New Dammarane type Saponin from Roots of Panax notoginseng, J. Nat. Med, 60, pp. 135-137, 2006
[문헌 13] Cho MJ, et al., Isolation of a cerebroside from Panax notoginseng, Kor. J. Pharmacogn, pp. 37:81-84, 2006
[문헌 14] Park YK, et al., Panax notoginseng inhibits LPS-induced pro-inflammatory mediators in microglia 대한본초학회지, 21(4), pp. 93-101, 2006
[문헌 15] Oh KS, et al., pharmacological Research, 42(6), pp. 559-564, 2000
[문헌 16] 한국특허공개번호 제 2001-0018271호
일반적으로 천연물 의약품은 대부분 자연에서 산출되는 천연물(동물, 식물, 광물 등)을 그대로 또는 말리거나, 썰거나 가루로 만드는 정도의 간단한 가공처리를 통하여 의약품으로 사용하거나 의약품의 원료로 사용하는 것으로써, 물이나 주정으로 끓여 달이거나 가루로 만드는 등의 전통적인 방법에 의한 제조방법은 복용상의 불편함, 장시간이 소요되는 제조기간 등의 문제점을 안고 있다.
이를 개선하고자 개개 생약 또는 복합 생약을 추출하여 분말, 과립, 환제 또는 엑스제로 개발되어 왔고, 최근에는 제제화되고 정량화된 정제로도 개발되고 있다.
예를 들어, 이를 구체적으로 살펴보면, 옥수수 전분, 덱스트린을 씨드(seed)로 하여 인삼 추출물과 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(Hydroxy Propyl methyl cellulose; HPMC)를 이용한 제제로서, 이는 유동층 코팅기를 이용하여 인삼 엑기스 과립 및 환제를 제조하는 방법이 공개되었으며(한국특허공개번호 제 10-2007-0118020호); 아가리쿠스 자실체를 열수 추출하여 얻은 추출물을 약제학적으로 허용 가능한 일반적 담체, 즉, 완충액, 지방산, 합성 지방산 에스테르, 당류, 전분, 셀룰로오스, 검류, 단백질 등을 이용하여 정제, 환제, 당의제 등으로 제제화하는 기술이 공개되었으며 (한국특허공개번호 제 10-2007-0041786호); 이외에도 다양한 생약 추출물들이 약제학적으로 일반화되어 있는 기재들을 이용하여 액제, 산제, 환제, 정제 등의 1일 2~4회 복용 가능한 제제로 많은 연구가 진행되고 있으나, 아직 까지는 1일 1회로 간편하게 복용 가능하게 제조된 생약 추출물을 함유한 제제에 대한 연구는 미흡한 실정이다.
그러나, 양약의 경우에는 기존의 1일 3회 복용상의 불편함 해소 및 휴대의 편의성 등을 해결하기 위해 다양한 약물전달기술(Drug Delivery System; DDS)을 이용하여 생체 내에서 24시간 이상동안 약물유효농도를 유지시킴으로서 치료학적으로 유용한 1일 1회용 제제를 얻기 위한 경구투여용 서방성 제제에 대한 많은 연구가 진행되어 지고 있으며 또한 다수 제품들이 출시되고 있는 바,
예를 들어, 이를 구체적으로 살펴보면, 일반적인 수팽윤성 매트릭스제제를 이용하여 서방화시킨 제제의 하나로서, 한국특허공개번호 제 10-2003-0193261호에서는 불용성 피막 형성 물질로 셀룰로오스 유도체, 전분, 당류, 가소제, 고급지방산, 기타 등을 확산 제어형 경구 투여 제제로서 사용하였고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 불용성매질분산기재로 사용하여 제제화한 바가 있으며;
다중 코팅법을 통한 펠렛 형태로 서방화시킨 제제로서 한국특허공개번호 제 10-2007-0091960호에서는 4중 코팅층을 갖는 제어 방출형 펠렛이 개시되어 있는데, 구체적으로 1층은 수용성, 수팽윤성 불활성 물질이 위치한 코어층(sugar sphere); 2층은 약물 및 약물과 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐아세테이트, 전분, 젤라틴, 셀룰로오스 유도체, 아크릴산 유도체등이 서로 혼합된 약물 혼합체층; 3층은 에틸 셀룰로오스, 유드라짓류, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아세테이트, 폴리에틸렌비닐아세테이트 셀룰로오스, 니트레이트, 실리콘, 폴리락티드-co-글리콜리드 등의 활성 성분의 방출을 조절하기 위한 중합체층; 4층은 프탈산 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유드라짓 류가 위치한 장용층으로 구성되는 서방성으로 제제화시킨 제제들이 개시되어 있으며,
위체류형 제어방출제제로서 위장 내에서 최소한 2시간 이상 활성물질을 균일한 속도로 방출시키는 제제가 한국특허공개번호 제 10-2006-0092083호에 개시되어 있으며, 또한 서방성 제제의 단점인 초기 약물의 흡수의 지연 문제를 극복하기 위한 서방성 방출부 층과 속방성 방출부층을 동시에 갖는 다층정 제제가 한국특허공개번호 제 10-2008-0008769호에 개시되어 있는 등의 다양한 형태의 서방성 제제가 연구되고 있다.
한편, 천연물 의약품의 경우는 오랜 기간 식품으로 섭취해 오던 동식물 등을 단독 및/또는 복합으로 추출 또는 분리 정제한 생약을 이용하여 의약품으로 개발함으로서, 합성 의약품인 양약에 비해 낮은 독성을 나타내므로 안전성이 높은 의약품으로 인식되고 개발되고 있으나, 특히 제제화 부분에 있어서 많은 문제점들이 발생하고 있는데, 이를 구체적으로 살펴보면, 추출 건조된 생약 추출물의 복용량이 과량으로 인하여 생기는 문제점으로, 일반적으로 천연물 의약품의 경우는 그 부피가 크고 한번에 다량을 복용해야 하는 액제 또는 과립제, 1회 복용시 수개를 복용해야 하는 정제를 1일 2~4회 복용해야 하며, 또한 이러한 많은 용량으로 인해 휴대하거나 복용하기 편한 제제 형태로는 제형화를 하기가 어려운 실정이고, 추출 건조된 생약추출물 분말(파우더)의 경우에는 심한 함습 발생으로 인한 파우더의 취급상의 어려움이 따르고, 경구용 고형제로 제형화하였을 시에는 제형 내에서의 함습성으로 인하여 장기 보관시에 제형 형태 및 함량 등의 안정성 유지에도 많은 난점을 나타내는 문제점을 안고 있다.
단삼(丹蔘, Salvia miltiorrhiza Radix)은 다년생 초본으로서 꿀풀과(Labiatae)에 속하는 단삼(Salvia miltiorrhiza Bunge) 뿌리이다. 한방에서는 활혈, 통경 등에 쓰이며, 성분으로는 탄시논(tanshinone) I, IIA, IIB, 디하이드로탄시논(dihydrotanshinone), 크립토탄시논(cryptotanshinone), 네오탄시논(neotahshinone) A, B, C 등의 탄시논(tanshinone)계의 지용성(lipophilic)화합물과 단삼소(3,4-dihydroxyphenyl lactic acid, Danshensu), 프로토카테킨 알데하이드(protocatechuic aldehyde), 살비아놀린 산 B(salvianolic acid B), 페룰린 산(ferulic acid), 페놀(phenol)계의 수용성(hydrophilic) 화합물 등이 알려져 있다(Luo HW, et al., Pigments from Salvia multiohiza. phytochemistry, 24(4), pp. 815-817, 1985; Kang HS, et al., Antioxidant effect of salvia multiorrhiza, Arch. Pharm. Res, 20(5), pp. 496-500, 1977). 생리활성에 관한 연구로는 심장관상 혈관계 혈류량을 증가시키고 심근경색증을 예방하여 해열작용, 항균작용, 소염작용, 항암작용과 신부전증 개선효과 등이 보고 되어 있다(Yagi A, et al., Possible active components of tan-shen (salvia multiorrhiza) for protection of the myocardium against ischemia-induced derangements, planta Med, 55 pp. 51-54, 1989; Okamura N, et al., An application of HPLC for identification of abietane-type pigments from Salvia multiorrhiza and their effects on post-hypoxic cardiac contractile force in rats, Planta Med, 58, pp. 571-573, 1992).
삼칠근(三七根, notoginseng Radix)은 다년생 초본으로서 드릅나무과(Araliaceae)에 속하는 삼칠(Panax notoginseng (Burk.) F. H. chen)의 뿌리를 말하며 한방에서는 어혈, 지혈 등에 쓰인다. 그 성분으로는 진세노사이드(ginsenoside) Rb1, Rh1, Rg1, 노토진세노사이드(notoginsenoside) R1, R2, Fa, Fc 등 60여종의 사포닌(saponin)들이 분리 보고 되고 있으며, 이들 대부분은 담마란(dammarane)계로 파낙사트리올(panaxatriol)계보다는 파낙사디올(panaxadiol)계가 많으며, 올레아난(oleanane)계 사포닌들은 다른 파낙스(Panax)속 식물과는 달리 존재하지 않는 것으로 보고 되어 있다. 이들 사포닌들 이외에도 폴리아세틸렌(polyacetylene)계 화합물이나 세스퀴테르펜(sesquiterpene)계 화합물들, 페놀 산(phenolic acid), 스테롤(sterol)류, 아미노산 및 다당체들이 보고 되어 있다(Wang C-Z, et al., Phytochemical and Analttical Studies of Panax notoginseng (Burk.) F.H. Chen, J. Nat. Med, 60, pp. 97-105 2006; Komakine N, et al., New Dammarane type Saponin from Roots of Panax notoginseng, J. Nat. Med, 60, pp. 135-137, 2006). 그 생리활성으로는 심장동맥의 혈류량을 늘리고 심근의 산소 소비량을 줄이며 혈액내의 지질과 콜레스테롤 함량을 줄이는 효능이 있는 것으로 밝혀졌다(Cho MJ, et al., Isolation of a cerebroside from Panax notoginseng, Kor. J. Pharmacogn, pp. 37:81-84, 2006). 또한 삼칠근은 우수한 소염, 진통, 지혈작용이 있어서 간염을 비롯한 많은 염증질환에 유효할 뿐 아니라 외상, 절상으로 생긴 출혈과 내출혈에 유효한 것으로 알려져 있다(Park YK, et al., Panax notoginseng inhibits LPS-induced pro-inflammatory mediators in microglia 대한본초학회지, 21(4), pp. 93-101, 2006).
용뇌(龍腦, Borneolum)는 용뇌향과(Diterocarpaceae)에 속하는 용뇌향나무(Dryobalanops aromatica Gaetn. f.)의 수간 창구에서 흘러나온 수지 또는 수간과 가지를 썰어 수증기 증류하여 얻은 백색의 결정체이다. 그 성분으로는 d-브로네올(Borneol), 시네올(cineol), L-캄파(camphor) 등이 함유되어 있으며, 심경, 폐경, 비경에 작용을 한다. 용뇌는 정신을 맑게 하고 열을 내리며 부기를 가라앉히고 통증을 멎게 하며 예막을 없앤다. 고혈압, 협심증 등 심혈관질환의 원인인 니코틴성 흥분작용에 의한 카테콜아민 분비를 억제한다고 보고 되었다(Oh KS, et al., pharmacological Research, 42(6), pp. 559-564, 2000)
이러한 단삼, 삼칠, 용뇌를 이용한 제제의 예로서, 한국특허공개번호 제 2001-0018271호에서의 단삼, 삼칠 추출물과 용뇌를 혼합한 활성성분에 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 혼합하여 제조한 단삼 적환제가 있다. 복방단삼적환(Fufang Danshen Diwan)은 관상동맥 허혈에 기인하는 만성 안정성 협심증의 치료에 처방되고, 1977년 이래 중국약전에 공식적으로 수록되어 수십 년 동안 임상적으로 응용되어온 단쉔 정제(Dan Shen Tablet)의 민간 처방이다. 푸팡 단쉔 디완은 단쉔(Danshen; Radix Salviae Miltiorrhizae;단삼) 및 산치(Sanchi; Radix Notoginseng; 삼칠)을 포함하는 식물의 복합 활성 추출물을 포함하며, 두 식물은 모두 200년에 완성된 중국의 쉔 농 벤 까오징(Shen Nong Ben Cao Jing) (Shen-nong's Herbal Pharmacopoeia; 신농본초경(神農本草經)에 기재되어 있으나, 지금까지 상기 문헌의 어디에서도 단삼, 삼칠 및 용뇌 등의 생약 추출물을 함습 억제 및 방출속도 조절용으로 개발한 서방성 제제에 대한 어떠한 내용도 교시되거나 기재된 바 없다.
이에 따라 본 발명자들은 합성 의약품인 양약에서 활발히 연구되어지는 약물전달기술을 생약추출물에 접목시켜 단삼, 삼칠, 용뇌 등의 생약 추출물을 활성 성분으로 하는 서방성 조성물에 관하여 연구함으로서, 수불용성 고분자 및 서방성 기재를 이용하여 생약추출물의 함습을 억제하고 약물의 투여시 24시간 동안 일정하게 용출되는 경구투여용 서방성 제제를 본 발명에서 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 생약 추출물을 함유한 함습 억제 및 방출속도 조절을 위한 서방성 제제 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예로서, 본 발명은 (a)분무건조 과립 조성물, (b) 생약 추출물 건조 분말 및 (c) 서방성 담체를 포함하는 경구투여용 서방성 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 “분무건조 과립 조성물”은 (1)생약 추출물 건조 분말, 및 (2)수불용성 고분자를 포함하는 서방성 기제를 혼합하여 제조하는 조성물; 단삼, 삼칠, 용뇌, 부채마, 감초, 작약 추출물, 갈근, 감초, 강활, 건강, 계지, 계피, 과루인, 곽향, 국화, 귤피, 금은화, 길경, 당귀, 대조, 대황, 도인, 독활, 동과자, 마황, 만형자, 망초, 맥문동, 맥아, 목단피, 목향, 박하, 반하, 방풍, 백복령, 백삼, 백작약, 백지, 백출, 부채마, 복령, 봉출, 사인, 산사, 삼릉, 생강, 생 지황, 석고, 세신, 소엽 숙지황, 승마, 시호, 신곡, 연교, 오미자, 우방자, 울금, 인삼, 인진(호), 자감초, (자)소엽, 작약, 적복령, 적작약, 전호, 지각, 지모, 지실, 진피, 창출, 천궁, 천마, 청피, 총백, 축사인, 치자, 택사, 행인, 향부자, 형개, 황금, 황기, 황련, 황백, 후박에서 선택되는 1종 이상의 생약 추출물인 조성물을 제공한다.
본원에서 정의되는 “수불용성 고분자”은 그 예로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등의 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 또는 이의 에스텔류, 유당, 셀룰로오스아세테이트, 폴락사머, 에칠셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아미드, 실리콘 또는 이의 유도체를 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예로서, (a)분무 건조 과립 분말: (b) 생약 추출물 건조 분말의 혼합물의 중량배합비가 1:0.1~5의 중량비로 혼합된 조성물; (a)분무건조과립 : (c)서방성담체(매트릭스)의 중량배합비가 1:0.1~20의 중량비로 배합된 조성물; (a) 분무건조과립: (b)생약 추출물: (c) 서방성담체(매트릭스)의 중량배합비가 1: 0.01~10: 0.1~20인 조성물을 들 수 있다.
본원에서 정의되는 “생약 추출물”은 일반적으로 동물, 식물, 광물 등의 천연 생약의 단독 또는 이들의 조합을 당업계에 통상적으로 알려진 추출방법으로 추출한 추출물들을 통칭하며, 본원에서 정의되는 생약 추출물의 예로서, 단삼, 삼칠, 용뇌로 구성된 복합 생약, 바람직하게는 1 : 0.1~10 :0.1~3의 중량비, 보다 바람직하게는 1 : 0.1~2 :0.1~3의 중량비로 혼합한 생약 추출물, 또는 부채마 등의 추출물을 포함하며, 여기에서 “추출물”은 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물에 가용한 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 “생약 추출물 건조 분말”은 상기 생약 추출물을 당업계에 통상적으로 알려진 건조방법, 예를 들어, 열풍건조법, 동결건조법, 자연건조법 등의 건조방법으로 건조되는 건조분말을 포함한다.
본원에서 정의되는 “수불용성 고분자”은 그 예로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등의 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류(Eudragit RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, RL 12.5, RL 100, RL PO, RL 30D, NE 30D 등), 유당, 셀룰로오스아세테이트, 폴락사머(F127, F68), 에칠셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아미드, 실리콘 및 이들의 유도체, 특별한 예로 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Americal Pharmaceutical Association, 1986)에 기술된 것들 등으로 선택된 하나 이상의 수불용성 고분자를 포함하며, “서방성 기제”는 물 단독용매에 비가용성이며, 물과, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 저급알콜 및/또는 아세톤 등의 기타 용매에 가용한 성질을 갖는 모든 고분자를 포함한다.
본원에서 정의되는 “분무 건조 과립 조성물”은 그 예로서 유동층 과립기 또는 스프레이 드라이기 등을 이용하여 서서히 분무 건조한 과립 분말을 포함한다.
본 발명은 추가적으로 (a)(1) 단삼과 (2)삼칠을 일정비로 혼합하여 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 후, 농축하는 제 1단계;
(b) 상기 1단계에서 농축된 추출액을 원심 분리하는 제 2단계;
(c) 상기 2단계에서 원심 분리하여 얻은 침전물을 제거한 상등액을 진공하에 재 농축하는 제 3단계;
(d) 상기 3단계의 농축액을 에탄올 등의 유기용매와 혼합한 후에 방치하는 제 4단계;
(e) 상기 4단계의 방치한 용액을 여과하여 잔사를 제거하는 제 5단계 및 5단계의 용액을 진공 하에서 남은 유기용매를 제거하는 제 6단계;
(f) 상기 6단계에서 유기용매를 제거한 수층의 추출액을 농축한 후에 (1) 및 (2)의 생약 추출물을 건조하는 단계;
(g) (1)과 (2)의 생약 추출 건조분말에 (3) 용뇌 건조 분말을 일정비율로 서로 혼합하는 단계;
(h) 상기 건조 분말에 (4)히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등의 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 또는 이의 에스텔류, 유당, 셀룰로오스아세테이트, 폴락사머, 에칠셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아미드 또는 실리콘 등과 같은 기타 약학적으로 허용가능한 수불용성 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수불용성 고분자를 적당한 비율로 혼합하는 단계;
(i) 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 또는 이들의 혼합 용매를 상기(h)의 혼합물에 녹이는 단계;
(j) 유동층 과립기 또는 스프레이 드라이기를 이용하여 분사건조법을 수행하는 단계 및 과립기로 과립을 형성하는 단계를 포함하는 건조 과립 조성물을 제조하 는 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 (a) 상기 제조방법으로 제조한 건조 과립 조성물, (b) 상기에 기재된 생약 추출물 건조 분말, (c) 서방성 담체 및/또는 필요시, (d)약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 첨가하는 단계를 포함하는 서방성 조성물을 제조하는 제조 방법을 제공한다.
본원에서 정의되는 “서방성 담체”은 그 예로서 카르복실메틸셀룰로오스류, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검, 포비돈, 알긴산 나트륨, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이드, 젤라틴, 전분, 덱스트란 설페이트, 키토산, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류(Eudragit RS 12.5, RS 100, RS PO, RS 30D, RL 12.5, RL 100, RL PO, RL 30D, NE 30D 등), 아라비노갈락탄검, 폴리아크릴릭산, 폴리비닐알콜, 아라비아검, 로커스트빈검, 구아검, 시클로덱스트린, 젤란검, 카라야검, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 펙틴, 글루코만난, 가티검, 퍼셀레란, 푸루란, 카라기난, 글루코사민 및 이들의 유도체, 특별한 예로 Handbook of Pharmaceutical Excipients(Americal Pharmaceutical Association, 1986)에 기술된 것들 등의 약물 방출을 지연시키는 효과를 갖는 약학적으로 허용가능한 담체를 통칭하며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검, 포비돈, 알긴산 나트륨, 카보폴로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물 담체를 포함한다.
본 발명의 서방성 경구투여용 제제는 생약 추출물을 활성성분으로 하는 약물의 투약시 24시간동안 일정하게 용출되어 지며 분무 건조한 활성성분과 추출 건조 한 활성성분을 동시에 사용함으로서 약물 투약시 혈중에서의 약물 농도의 초기 빠른 치료 영역 도달과 동시에 24시간 동안 약물의 농도를 치료영역 내에서 유지할 수 있는 효과를 갖는다.
본 발명의 조성물의 성분 및 발명의 원리에 대해 보다 상세히 설명하면 하기와 같다.
1. 활성 성분
본 발명의 조성물 중 활성 성분의 하나의 예인 생약 추출물은 단독 생약을 개별적으로 추출한 개별 추출, 여러 생약을 동시에 추출한 복합 추출물로 이를 모두 통칭하여 “추출물”이라 하고, 이러한 추출물은 약물로서 모두 적용 가능하며, 이의 예로는 단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌 혼합물, 부채마 추출물 등을 들 수 있으며, 특히 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 용매, 또는 이들의 혼합용매를 이용한 추출방법을 통해 추출한 추출물에 더욱 적합하다.
본원에서 정의되는 추출물의 예로는 단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌에 대해 구체적으로 살펴보면, 단삼 및 삼칠의 혼합비가 1:0.1~10의 중량비, 바람직하게는 1:0.1~2의 중량비로 사용하고, 이를 추출한 생약 추출물의 경우에는 단삼의 건조중량 기준으로 50~120 중량부, 바람직하게는 70~90중량부로 하고, 삼칠의 건조중량 기준으로 5~50중량부, 바람직하게는 10~30중량부로 배합하며, 이외의 추출하지 않는 용뇌의 경우는 그 건조 중량 기준으로 0.1~3 중량부, 바람직하게는 0.5~1.5중량부로 하여 혼합하여 제조한다.
이러한 생약 추출물 건조 분말의 제조 공정의 예로서,
(1) 단삼과 삼칠을 일정비로 혼합하여 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 후, 농축하는 단계;
(2) 농축된 추출액을 원심 분리하는 단계;
(3) 상기 원심분리 단계에서 얻은 침전물을 제거한 상등액을 진공하에 재 농축하는 단계;
(4) 상기 (3)단계의 농축액을 에탄올 등의 유기용매와 혼합한 후에 방치하는 단계;
(5) 방치한 용액을 여과하여 잔사를 제거하고 진공 하에서 남은 유기용매를 제거하는 단계;
(6) 상기 (5)단계에서 유기용매를 제거한 수층의 추출액을 농축한 후에 건조하는 단계에 용뇌 건조 분말을 일정비율로 서로 혼합하는 단계를 포함하는 공정을 통하여 본 발명의 “생약 추출물 건조 분말”을 수득할 수 있다.
2. 분무 건조 과립
본 발명의 조성물의 중요한 조성 성분으로서 분무 건조 과립 조성물은 예를 들어, (1)생약 추출물 건조 분말과 (2)히드록시프로필셀룰로오스, 유드라짓 RS100 등의 수불용성 고분자 단독, 또는 이들의 조합, 바람직하기로는, (1)생약 추출물 및 (2)수불용성 고분자의 배합중량비가 약 1:0.1~10의 중량비, 바람직하게는 1:0.7~2의 중량비로 배합한 후에, 적당량의 물, 에탄올, 아세톤 혼합액에 녹여 유동층 과립기를 이용하여 서서히 분무 건조한 후에 과립기로 과립을 제조하는 단계 를 통하여 수득가능하다.
이러한 과립은 추출물에 수불용성 고분자가 감싸거나 같이 붙어 있으므로, 서방성 경구투여용 제제 형성시에 적은 양의 서방성 담체를 사용하더라도 서방화가 가능하며, 또한 생약 추출물의 가장 큰 단점인 함습으로 인한 제형 설계상의 난점 및 안정성 확보의 문제점을 개선시키는 역할을 하는 주요한 기술이다.
상기 분무 건조 과립의 상기 두 가지 성분을 사용할 경우에, 보다 바람직한 배합비로서, (1) (a)생약 추출물 건조 분말 : 히드록시프로필셀룰로오스 = 1:0.1~10의 중량비, 바람직하게는 1:0.7~2의 중량비로 사용함으로서 함습 억제 및 용출을 지연시키는데 최적의 효과를 발휘할 수 있다. 또한, (2) (a)생약 추출물 건조 분말 : 유드라짓 RS100 = 1:0.1~10의 중량비, 바람직하게는 1:0.7~2의 중량비로 사용하는 경우, 및 (3)생약 추출물 건조 분말: 히드록시프로필셀룰로오스 : 유드라짓 RS100 = 1:0.1~5:0.1~5의 중량비, 바람직하게는 1:0.3~1.0:0.3~1.0의 중량비로 사용함이 최적의 효과를 얻을 수 있다.
이러한 분무 건조 과립에 사용할 수 있는 성분들의 예로서 유당, 셀룰로오스아세테이트, 폴락사머(F127, F68), 에틸셀룰로오스, 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910, 폴리에틸렌옥사이드, 유드라짓류 등이 사용가능하며, 물 및 에탄올, 아세톤에 녹는 약제학적으로 사용가능한 수불용성고분자 및 서방성 기재는 모두 사용 가능하다.
(3) 서방성 담체
본 발명의 구성 요소 중 또 다른 중요한 조성물로는 서방성 담체인 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검 등이다. 본원의 서방성 담체는 물 또는 에탄올에 잘 녹는 생약 추출물의 매트릭스(matrix) 역할을 수행하며, 빠른 겔수화(Gel-hydration)를 통해 약물의 방출을 지연시켜 투약시 24시간 동안 일정하게 용출을 유지해 주는 용도로 사용한다. 본 발명에서는 서방성 담체의 예로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검, 포비돈, 알긴산나트륨, 카보폴에서 선택적으로 1종 이상의 혼합물을 개시한다.
만일 본원의 서방성 담체로 상기 다섯 가지를 사용할 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 잔탄검, 포비돈, 알긴산나트륨, 카보폴의 개별 사용시에는 5~70의 중량부, 바람직하게는 10~40의 중량부로 사용가능하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 잔탄검 = 1:0.1~10의 중량비, 바람직하게는 1:0.1~0.5의 중량비로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스: 포비돈=1:0.1~10의 중량배합비, 바람직하게는 1:0.1~0.5의 중량배합비로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 알긴산나트륨 = 1:0.1~20의 중량배합비, 바람직하게는 1:0.1~4의 중량배합비, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 카보폴 = 1:0.1~10의 중량배합비, 바람직하게는 1:0.1~0.5중량배합비로 혼합하여 사용하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 : 잔탄검 : 알긴산나트륨 = 1:0.1~10:0.1~10의 중량비, 바람직하게는 1:0.1~0.5:0.1~0.5의 중량비로 사용할 수 있다.
이러한 서방성 담체로 사용 할 수 있는 보다 구체적인 성분들의 예로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (4000cps~100,000cps), 포비돈 (M.W 10,000~M.W 3,000,000), 로커스트빈검, 잔탄검, 구아검, 크산탄검, 카보폴, 폴리에틸렌옥사이드 (M.W10,000~M.W3,000,000), 바이카보네이트 나트륨, 카나우바납, 폴리비닐아세테이트, 알긴산나트륨, 포비돈+폴리비닐아세테이트 혼합물, 유드라짓류 등이 사용 가능하며, 약제학적으로 사용가능한 서방기재는 모두 사용 가능하다.
또한 본 발명의 구성 요소 중, 또 다른 중요한 조성물은 분무 건조한 과립조성물과 생약 추출물 건조 분말을 유효량에 맞게 혼합하여 사용함으로서, 생약 추출물의 빠른 용해로 단시간 내에 약물 농도를 치료 영역에 도달 할 수 있도록 할뿐만 아니라, 분무 건조 과립을 사용함으로써 장시간 치료영역 내에서 약물의 농도를 유지시켜주는 이중의 효과를 볼 수 있다.
본 발명의 조성물로서는 단삼, 삼칠 추출물과 용뇌의 혼합물을 분무 건조시켜 수득한 과립과 단삼, 삼칠 추출물, 용뇌의 혼합물을 사용한다. 본 발명에서 분무 건조 과립 : 단삼, 삼칠 추출물과 용뇌의 혼합 생약 추출물 건조분말 = 1:0.1~5의 중량 배합비, 바람직하게는 1:0.1~1의 중량 배합비를 사용할 때에 초기 방출이 빠른 서방성 경구용 조성물을 제조할 수 있다.
이러한 조성물에 적용 가능한 활성 성분들의 예로서 단삼, 삼칠 추출물과 용뇌의 혼합물, 부채마 추출물, 감초, 작약 추출물을 활성성분으로 사용 가능하다. 그 외에 갈근, 감초, 강활, 건강, 계지, 계피, 과루인, 곽향, 국화, 귤피, 금은화, 길경, 당귀, 대조, 대황, 도인, 독활, 동과자, 마황, 만형자, 망초, 맥문동, 맥아, 목단피, 목향, 박하, 반하, 방풍, 백복령, 백삼, 백작약, 백지, 백출, 부채마, 복령, 봉출, 사인, 산사, 삼릉, 생강, 생지황, 석고, 세신, 소엽 숙지황, 승마, 시 호, 신곡, 연교, 오미자, 우방자, 울금, 인삼, 인진(호), 자감초, (자)소엽, 작약, 적복령, 적작약, 전호, 지각, 지모, 지실, 진피, 창출, 천궁, 천마, 청피, 총백, 축사인, 치자, 택사, 행인, 향부자, 형개, 황금, 황기, 황련, 황백, 후박에서 선택되는 1종 또는 1종 이상을 추출한 추출물 및 약제학적으로 사용 가능한 생약은 모두 사용가능하며, 특히 물과 에탄올 등의 유기용매에 의한 추출법을 통해 추출한 추출물에 더욱 더 적합하다.
또한 본 발명의 조성물에는 (a)분무 건조 과립 조성물, (b) 생약 추출물 건조 분말, (c) 서방성 담체, 및 (d) 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구투여용 서방성 조성물을 포함한다.
본원에서 정의되는 “약학적으로 허용되는 첨가제”는 그 예로서 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제, 안정화제 또는 희석제인 군으로부터 선택된 하나이상인 조성물을 들 수 있다.
본원에서 사용가능한 결합제는 통상의 결합제로서는 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 히드록시셀룰로오스,히드록시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 예비-젤라틴화된 전분(Pregelatinized Starch), 아라비아 검으로부터 선택되는 1종 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며,
상기 붕해제로는 통상의 붕해제로서 바람직하게는 전분글리콜레이트나트륨, 크로오스포비돈(Crospovidone), 크로스카르복시메틸셀룰로오스소듐염(Cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), 저치환히드록시프로필셀룰로오 스(LowSubstituted Hydroxypropylcellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 카복시메틸셀룰로오스칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 포함할 수 있으며,
활택제로는 통상의 활택제로서 바람직하게는 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 무수경질규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.
또한, 필요한 경우, 착색제를 정제에 포함시킬 수 있으며, 이산화티탄, 산화철, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 알루미늄레이크 (aluminium lake), 예를 들어 청색 1호 알루미늄레이크, 적색 40호 알루미늄레이크, 황색 203호 알루미늄레이크 등으로 이루어진 군으로부터 1종 이상의 성분을 포함할 수 있으며,
상기 보존제는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 등에서 선택된 1종 이상의 성분을 첨가가능하고 이외에도 감미제, 향미제, 안정화제, 희석제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하여 다양한 경구용 서방성 조성물을 제조할 수 있다, 그 예로 생약 추출물을 포함하고 상기한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 직타로 타정한 정제뿐만 아니라, 대한약전에 기재된 경구용 제제, 즉, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제 등으로 제조할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 서방성 제제 조성물은 단삼, 삼칠, 용뇌 등의 생약 추출물의 함습을 억제하고, 생체 투여시 치료부위에 빠르게 도달하여 24시간 동안 약물의 방출속도를 일정하게 유지하는 효과를 확인함으로서, 경구투여용 서방성 조성물로 유용하게 이용할 수 있다 .
이하, 본 발명을 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예, 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.
참고예 1. 개개 생약 추출물의 제조
1-1. 혼합 생약추출물의 제조(1)
단삼, 삼칠 혼합추출물은 서울 경동시장에서 한약 규격품을 구입하여 단삼 1400g, 삼칠의 건조중량 기준으로 274g 으로 배합하여 무게(kg)의 약 6배 물로 105℃에서 2시간 2회 추출한 여액을 초고속진공저온(농축)추출기(기기명 : COSMOS 660, 제조사 : 경서기계산업)를 이용하여 감압농축 한 후 원심분리하여 상등액을 재농축하고 에탄올에 침전시켜 12시간이상 방치 후 상등액을 취하여 농축하고 60℃에서 열풍 건조 후 분쇄하여 단삼, 삼칠의 혼합 생약추출물 분말 약 170g을 수득하였다.
1-2. 혼합 생약 추출물의 제조(2)
상기의 참고예 1-1에서 제조한 단삼, 삼칠 혼합 생약추출물에 용뇌 분말을 건조 중량 기준으로 16g 중량부로 하여 혼합한 후 (a)단삼, (b)삼칠, (c)용뇌로 구성된 혼합 생약 추출물을 넣어 제조하였다.
1-3. 단삼 추출물의 제조(3)
경동시장에서 구입한 단삼 1.4kg 중량을 상기 참고예 1-1의 혼합 생약추출물 제조방법과 동일한 과정을 통하여 단삼추출물 약 154g을 수득하였다.
1-4. 삼칠 추출물의 제조(4)
경동시장에서 구입한 삼칠 274g을 상기 참고예 1-1의 혼합 생약추출물 제조방법과 동일한 과정을 통하여 약 30g을 수득하였다.
1-5. 부채마 추출물의 제조(5)
부채마추출물은 서울 경동시장에서 한약 규격품을 구입하여 2000g의 건조중량 기준으로 약 10kg 물로 105℃에서 2시간 2회 추출한 여액을 초고속진공저온(농축)추출기(기기명 : COSMOS 660, 제조사 : 경서기계산업)를 이용하여 감압농축 한 후 원심분리하여 상등액을 재농축하고 에탄올에 침전시켜 12시간이상 방치 후 상등액을 취하여 농축하고 60℃에서 열풍 건조 후 분쇄하여 부채마 생약추출물 분말 약 224g을 수득하였다.
참고예 2. 분무 건조과립 조성물의 제조
2-1. 생약 추출물과 히드록시프로필셀룰로오스 혼합물의 제조(1)
하기 표 1과 같은 중량비를 갖는 조성물을 제조하기 위해 상기 참고예 1-1에서 수득한 단삼 및 삼칠 추출물 건조분말의 생약 중량배합비를 1:0.2(w/w%)로 하여 상기 참고예 1-1의 추출물 제조 공정에 기재한 순서와 동일하게 추출 및 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물 건조 분말을 제조하였고, 여기에서 제조된 (1)단삼 및 삼칠 추출물 건조 분말에 갈아서 만든 (2)용뇌의 중량배합비가 1:0.01(w/w%)인 혼합물을 제조한 후에 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)와 적당량의 물, 에탄올, 아세톤의 혼합액에 녹여 유동층 과립기(기기명:GPCG1, 제조사:독일 Glatt사)를 이용하여 분무 건조 과립 350g을 제조하였다.
본 과립은 (1)단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌와의 혼합물과 (2)히드록시프로필셀룰로오스의 중량배합비가 각각 1:0.5~1.5(w/w%)로 하여 제조하였고, 생성된 과립을 제 30호 메쉬체로 체과하여 분무 건조과립을 제조하였다.
성분 함량 (중량%)
1:0.5 1:1 1:1.5
분무 과립 (1) 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 66 50 34
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 34 50 66
총량 100 100 100
2-2. 생약 추출물과 유드라짓 RS100 혼합물의 제조(2)
하기 표 2와 같은 중량비를 갖는 (1)단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌 혼합물과 (2)유드라짓 RS100의 과립을 제조하였다. 제조방법은 참고예 2-1과 동일한 제조방법으로 제조하였다.
성분 함량 (중량%)
1:0.5 1:1 1:1.5
분무 과립 (1) 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 66 50 34
(2) 유드라짓 RS100 34 50 66
총량 100 100 100
2-3. 생약 추출물, 히드록시프로필셀룰로오스 및 유드라짓 RS100 혼합물의 제조(3)
하기 표 3과 같은 중량비를 갖는 (1)단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌 혼합물과, (2)히드록시프로필셀룰로오스, 유드라짓 RS100을 사용하여 과립을 제조하였다. 제조방법은 단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌 혼합물과 히드록시프로필셀룰로오스, 유드라짓 RS100의 중량비를 제외하고는 참고예 2-1과 동일한 제조방법으로 제조하였다.
성분 함량 (중량%)
1:1:1
분무 과립 (1) 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 34
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 33
유드라짓 RS100 33
총량 100
2-4. 생약 추출물, 히드록시프로필셀룰로오스 및 유드라짓 RS100 혼합물(4)
하기 표 4와 같은 중량비를 갖는 (1)부채마 추출물과 (2)히드록시프로필셀룰로오스, 유드라짓 RS100를 사용하여 과립을 제조하였다. 제조방법은 부채마 추출물과 히드록시프로필셀룰로오스, 유드라짓 RS100의 중량비를 제외하고는 참고예 2-1과 동일한 제조방법으로 제조하였다.
성분 함량 (중량%)
1:1:1
분무 과립 (1) 부채마 추출물 34
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 33
유드라짓 RS100 33
총량 100
실시예 1. 서방성 조성물의 제조
1-1. 서방성 조성물예(1)
하기 표 5과 같은 중량비를 갖는 조성물을 제조하기 위해 상기 참고예 2-1의 과립 제조 공정에 기재한 순서와 동일하게 추출 및 건조하여 (a)단삼, 삼칠 추출물, 용뇌 및 (b)히드록시프로필셀룰로오스을 혼합하여 분무 과립을 제조하였고, 여기에서 제조된 (e)건조 과립조성물과 (a')단삼, 삼칠 추출물, 용뇌 혼합물, 및 (c) 서방성 담체의 중량배합비가 (e):(a'):(c) (1:0.01:0.1, w/w)인 혼합물을 제조한 후에 적당량의 물, 에탄올, 아세톤의 혼합액에 녹여 유동층 과립기(기기명:GPCG1, 제조사:독일 Glatt사)를 이용하여 분무 건조 과립 350g을 제조한 후, 생성된 과립과 혼합 봉지에 넣어 혼합한 후 타정기로 직타하여 정제를 제조하였다.
본 조성물은 (e)건조 과립조성물과 (a')단삼, 삼칠 추출물 및 용뇌 혼합물, (c)히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 (100,000cps), 잔탄검, (d)미결정셀룰로오스, 스테아린산마그네슘, 카르복시 메틸 셀룰로오스 칼슘, 전분글리코산 나트륨의 중량배합비가 각각 1:1.5로 하여 제조하였고, 생성된 과립을 제 30호 메쉬체로 체과한 후에 분무 건조하여 생성된 과립과 혼합 봉지에 넣어 혼합한 후 타정기로 직타하여 하기 표 5에 제시된 조성을 갖는 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 27
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 10
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 30
잔탄검 5
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 12
스테아린산마그네슘 1.5
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10
전분글리코산 나트륨 3.7
총 계 100
1-2. 서방성 조성물예(2)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 6에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 27
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 10
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 30
잔탄검 3.7
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 15
스테아린산마그네슘 1.5
전분글리코산나트륨 12
총계 100
1-3. 서방성 조성물예(3)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 7에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 27.3
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 10.6
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 27.8
카보폴 7.6
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 12.6
스테아린산마그네슘 1.5
전분글리코산 나트륨 12.6
총계 100
1-4. 서방성 조성물예(4)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 8에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 27
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 10
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 37
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 10
스테아린산마그네슘 1.5
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 14
총계 100
1-5. 서방성 조성물예(5)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 하기 표 9에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 18.9
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 34.1
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 22.7
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 7.6
스테아린산마그네슘 1.5
전분글리코산나트륨 15.9
총계 100
1-6. 서방성 조성물예(6)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 10에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 26.5
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 26.5
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 22.7
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 7.6
스테아린산마그네슘 1.5
전분글리코산나트륨 15.2
총계 100
1-7. 서방성 조성물예(7)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 11에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 34.1
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 18.9
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 22.7
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 7.6
스테아린산마그네슘 1.5
전분글리코산나트륨 15.2
총계 100
1-8. 서방성 조성물예(8)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 12에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 44.6
(b)유드라짓 RS100
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 30
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 15
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 4
스테아린산마그네슘 0.4
전분글리코산 나트륨 6
총계 100
1-9. 서방성 조성물예(9)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 13에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 39
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 9.7
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 25.5
잔탄검 3.5
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 11.6
스테아린산마그네슘 1.4
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 7
전분글리코산 나트륨 2.3
총계 100
1-10. 서방성 조성물예(10)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1과 동일한 방법으로, 각각 하기 표 14에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 39
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 9.8
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 24.4
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 14.6
스테아린산마그네슘 1.2
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 7.3
전분글리코산 나트륨 3.7
총계 100
1-11. 서방성 조성물예(11)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1와 동일한 방법으로, 각각 하기 표 15에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 36
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 9
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 24.4
포비돈 2.6
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 15
스테아린산마그네슘 1.3
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 7.7
전분글리코산 나트륨 4
총계 100
1-12. 서방성 조성물예(12)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1와 동일한 방법으로, 각각 하기 표 16에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 38
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 9.5
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 30.8
알긴산나트륨 7.7
(d) 첨가제 스테아린산마그네슘 1.18
유드라짓 S100 7.7
산화티탄 5.13
총계 100
1-13. 서방성 조성물예(13)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1와 동일한 방법으로, 각각 하기 표 17에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 37.5
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 9.4
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 30.4
알긴산나트륨 5
(d) 첨가제 스테아린산마그네슘 1.2
유드라짓 S100 7.6
산화티탄 8.9
총계 100
1-14. 서방성 조성물예(14)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1와 동일한 방법으로, 각각 하기 표 18에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 36.6
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a') 단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 9.1
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 29.7
알긴산나트륨 3.7
(d) 첨가제 스테아린산마그네슘 1.1
유드라짓 S100 7.4
산화티탄 12.4
총계 100
1-15. 서방성 조성물예(15)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1와 동일한 방법으로, 각각 하기 표 19에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)단삼, 삼칠 추출물 + 용뇌 39
(b)유드라짓 RS100
(b)히드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 22
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 7.5
스테아린산마그네슘 1.5
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 15
전분글리코산 나트륨 15
총계 100
1-16. 서방성 조성물예(16)
몇가지 성분을 제외하고는 실시예 1-1와 동일한 방법으로, 각각 하기 표 20에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(e) 분무 과립 조성물 (a)부채마 추출물 39
(b)유드라짓 RS100
(b)드록시프로필셀룰로오스
혼합 기재 (a')부채마 추출물 9.8
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 24.4
(d) 첨가제 미결정셀룰로오스 14.6
스테아린산마그네슘 1.2
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 7.3
전분글리코산 나트륨 3.7
총계 100
비교예 1. 분무 건조 과립 조성물을 제외한 서방성 조성물
참고예 2-1 내지 2-4 에서 제조된 과립을 사용하지 않은 것을 제외하고는 실시예 1-1과 같은 방법으로, 하기 표 21에 기재된 성분과 비율로 구성된 정제를 제조하였다.
성분 함량 (중량)
(a) 단삼, 삼칠 추출물+용뇌 39
(c) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2208 22
(d) 미결정셀룰로오스 7.5
스테아린산마그네슘 1.5
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 15
전분글리코산 나트륨 15
총계 100
실험예 1. 함습도 측정
상기 참고예 2-1 내지 2-3에서 제조된 과립과 추출을 통해 얻은 원료인 단삼, 삼칠 추출물(참고예 1-3 내지 1-4)을 사용하여 상온 보관시 함습이 일어나는 정도를 건조감량 측정기(기기명:MB45, 제조사:OHAUS사)를 이용하여 비교예 1의 표 21을 참조하여 함습 정도를 측정하였다.
그 실험결과, 표 22에서 나타낸 바와 같이 추출물보다 분무건조 과립의 함습 정도가 현저히 낮아짐을 확인하였다.
(수분함량 단위:%)
days 단삼,삼칠 추출 건조 분말(참고예 1-3 & 1-4) 참고예 2-1 참고예 2-2 참고예 2-3
1일 4.37 3.40 3.72 3.11
3일 4.71 4.05 4.26 3.36
5일 5.63 4.22 4.41 3.54
7일 6.24 4.39 4.58 3.73
10일 6.91 4.43 4.71 3.90
15일 7.21 4.49 4.82 4.09
30일 7.43 4.55 4.98 4.14
실험예 2. 용출시험
2-1. 서방성 조성물(1)의 용출시험
상기 실시예 1-10, 실시예 1-15 및 비교예 1 에서 제조된 경구투여용 서방성 정제를 사용하여 분무 건조된 과립이 서방성 정제의 용출 속도에 어떤 영향을 미치는지를 비교하기 위해, 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 하기 표 23과 같은 조건하에서 용출시험을 수행, 단삼, 삼칠 추출물에 대한 용출속도를 측정하였다.
샘플채취 시간 : 1, 2, 3, 4, 6, 8,10, 12, 24시간마다 2mL의 용출액을 취해 0.45㎛ 실린지 필터로 여과한 다음 검액으로 사용하였다. 용출액을 취한 후에는 용출시험장치에 새로운 용출액을 동량 보충해 주었다.
용출시험장치 VK7025 (VARIAN사 제품)
용출액 물
용출액의 온도 37℃
용출액 양 900mL
회전속도 50rpm
분석방법 : 분석장비로 HPLC(Waters사)를 사용하여 파장 280nm에서 유속 1mL/min로 분석하였고, 이동상으로 1%초산:MeOH=9:1의 용매로 측정하였다.
그 실험결과, 도 1에서 나타낸 바와 같이 추출물만 사용한 서방성 정제의 경우 빠른 방출 패턴을 보인 반면, 분무건조과립과 추출물을 혼합 사용한 서방성 정제의 경우는 초기 빠른 방출을 보인 후 24시간동안 일정하게 방출 되어지는 용출 속도를 나타내었다.
2-2. 서방성 조성물(2)의 용출시험
상기 실시예 1-1 내지 1-4에서 제조된 서방성 정제를 실험예 2-1과 같은 방법으로 용출시험을 수행하여 용출속도를 측정하였다.
그 실험 결과를 하기의 표 24에서 나타낸 바와 같이 분무 건조 과립 제조시 히드록시프로필셀룰로오스를 사용하여 분무건조한 과립과 추출 건조 분말 혼합 원료를 주약으로 고정하고 서방성 담체의 차이 혹은 붕해제, 활택제의 차이에 의해 용출 패턴이 달라짐을 나타내었다.
2-3. 서방성 제제(3)의 용출시험
상기 실시예 1-5 내지 1-7에서 제조된 서방성 정제를 실험예 2-1과 같은 방법으로 용출시험을 수행하여 용출속도를 측정하였다.
그 실험결과를 하기의 표 24에서 나타낸 바와 같이 분무건조과립과 추출물과의 비에 따른 방출 양상을 비교한 것으로 분무건조과립의 양의 증가에 따라 방출패턴이 낮아지는 용출 속도를 나타내었다.
2-4. 서방성 조성물(4)의 용출시험
상기 실시예 1-8 에서 제조된 서방성 정제를 실험예 2-1과 같은 방법으로 용출시험을 수행하여 용출속도를 측정하였다.
그 실험결과를 하기의 표 24에서 나타낸 바와 같이 분무건조 과립 제조시 유드라짓 RS100을 사용하였을 때의 용출량을 살펴보면, 5시간에 46%, 12시간에 78%, 24시간에 94%의 용출량을 보이는 서방성 용출 패턴을 나타내었다.
2-5. 서방성 조성물(5)의 용출시험
상기 실시예 1-9 내지 1-11에서 제조된 서방성 정제를 실험예 2-1과 같은 방법으로 용출시험을 수행하여 용출속도를 측정하였다.
그 실험결과를 하기의 표 24에서 나타낸 바와 같이 분무건조시 히드록시프로필셀룰로오스와 유드라짓 RS100을 사용하여 분무 건조한 과립을 사용하고 서방성 담체의 양의 차이 및 기재의 차이에 다른 용출 패턴을 나타내었다.
(용출율 : %)
실험예 2-2
시간(hour) 0h 0.5h 2h 4h 6h 8h 10h 12h 24h
비교예 1 0 20 46 76 86 90 93 95 99
실시예 1-1 0 10 28 40 48 54 61 70 89
실시예 1-2 0 12 23 37 48 57 64 69 85
실시예 1-3 0 8 18 29 39 47 52 59 77
실시예 1-4 0 5 20 35 50 58 65 74 95
실험예 2-3
시간(hour) 0h 0.5h 1h 2h 4h 6h 8h 12h 24h
실시예 1-5 0 12 22 34 50 62 73 86 98
실시예 1-6 0 16 21 30 43 55 68 80 100
실시예 1-7 0 10 20 27 38 50 62 76 80
실험예 2-4
시간(hour) 0h 1h 3h 5h 7h 9h 12h 24h
실시예 1-8 0 17 37 46 57 66 78 94
실험예 2-5
시간(hour) 0h 1h 3h 5h 7h 9h 12h 24h
실시예 1-9 0 19 36 44 52 58 64 80
실시예 1-10 0 25 37 48 58 65 70 92
실시예 1-11 0 22 41 52 62 68 76 100
2-6. 서방성 조성물(6)의 용출시험
상기 실시예 1-12 내지 1-14에서 제조된 서방성 정제를 실험예 2-1과 같은 방법으로 용출시험을 수행하여 용출속도를 측정하였다.
그 실험결과를 하기의 표 25에서 나타낸 바와 같이 분무건조시 히드록시프로필셀룰로오스와 유드라짓 RS100을 사용하여 분무 건조한 과립을 사용하고 첨가제로 사용한 알긴산나트륨의 양의 감소함에 따른 용출량을 살펴보면, 12시간에 실시예 1-12는 64%, 실시예 1-13은 70%, 실시예 1-14은 76%로 알긴산나트륨의 양이 감소함에 따라 12시간에 증가된 용출 속도를 나타내었다.
2-7. 서방성 조성물(7)의 용출시험
상기 실시예 1-16에서 제조된 서방성 정제를 용출시험을 수행하여 용출속도를 측정하였다.
그 실험결과를 하기의 표 25에서 나타낸 바와 같이 부채마 추출물, 히드록시프로필셀룰로오스와 유드라짓 RS100을 사용하여 제조된 분무 건조 과립과 서방성 담체, 첨가제를 혼합 직타한 정제의 용출량을 살펴보면, 5시간에 48%, 12시간에 79%, 24시간에 99%의 용출량을 보이는 서방성 용출 패턴을 나타내었다.
(용출율 : %)
실험예 2-6
시간(hour) 0h 1h 3h 5h 7h 9h 12h 24h
실시예 1-12 0 21 42 58 69 78 85 99
실시예 1-13 0 24 39 55 66 74 83 99
실시예 1-14 0 22 36 48 58 70 78 88
비교예 1 0 30 62 83 88 93 95 99
실험예 2-7
시간(hour) 0h 1h 3h 5h 7h 9h 12h 24h
실시예 1-16 0 18 35 48 60 68 79 99
도 1는 상기 실시예인 1-10, 1-15 및 비교예의 서방성 조성물(1)의 용출시험에 대한 결과를 나타낸 도이다.

Claims (18)

  1. (a)분무 건조 과립 조성물, (b) 생약 추출물 건조 분말 및 (c) 서방성 담체를 포함하는 경구투여용 서방성 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 생약 추출물은 단삼, 삼칠, 용뇌, 부채마, 감초, 작약 추출물, 갈근, 감초, 강활, 건강, 계지, 계피, 과루인, 곽향, 국화, 귤피, 금은화, 길경, 당귀, 대조, 대황, 도인, 독활, 동과자, 마황, 만형자, 망초, 맥문동, 맥아, 목단피, 목향, 박하, 반하, 방풍, 백복령, 백삼, 백작약, 백지, 백출, 부채마, 복령, 봉출, 사인, 산사, 삼릉, 생강, 생지황, 석고, 세신, 소엽 숙지황, 승마, 시호, 신곡, 연교, 오미자, 우방자, 울금, 인삼, 인진(호), 자감초, (자)소엽, 작약, 적복령, 적작약, 전호, 지각, 지모, 지실, 진피, 창출, 천궁, 천마, 청피, 총백, 축사인, 치자, 택사, 행인, 향부자, 형개, 황금, 황기, 황련, 황백, 후박에서 선택되는 1종 이상의 생약 추출물인 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 생약 추출물은 단삼, 삼칠, 용뇌 또는 부채마로부터 선택되는 1종이상의 생약 추출물인 조성물
  4. 제 1항에 있어서, 상기 분무 건조 과립 조성물은 (1)생약 추출물 건조 분말, (2)수불용성 고분자를 포함하는 서방성 기제를 혼합하여 분무 건조한 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 수불용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등의 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 또는 이의 에스텔류, 유당, 셀룰로오스아세테이트, 폴락사머, 에칠셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아미드 또는 실리콘으로부터 선택된 하나 이상의 수불용성 고분자인 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 분무 건조 과립 분말은 유동층 과립기 또는 스프레이 드라이기를 이용하여 서서히 분무 건조한 과립인 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 서방성 담체는 카르복실 메틸 셀룰로오스류, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(4000cps~100,000cps), 잔탄검, 포비돈(M.W 10,000~M.W 3,000,000), 알긴산 나트륨, 카보폴, 폴리에틸렌 옥사이 드(M.W10,000~M.W3,000,000), 젤라틴, 전분, 덱스트란 설페이트, 키토산, 히드록시 에틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 및 이의 에스텔류, 아라비노갈락탄검, 폴리아크릴릭산, 폴리비닐알콜, 아라비아검, 로커스트빈검, 구아검, 시클로덱스트린, 젤란검, 카라야검, 카제인, 타라검, 타마린드검, 트라가칸스검, 펙틴, 글루코만난, 가티검, 퍼셀레란, 푸루란, 카라기난, 글루코사민 및 이들의 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물 담체인 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 (a)분무 건조 과립 조성물: (b) 생약 추출물 건조 분말의 혼합물의 중량배합비가 1:0.1~5의 중량비로 혼합된 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, (a)분무건조 과립 조성물: (c)서방성담체(매트릭스)의 중량배합비가 1:0.1~20의 중량비로 배합된 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, (a) 분무건조과립 조성물: (b)생약 추출물 건조 분말: (c) 서방성담체(매트릭스)의 중량배합비가 1: 0.01~10: 0.1~20인 조성물.
  11. (a)분무 건조 과립 조성물, (b) 생약 추출물 건조 분말, (c) 서방성 담체, 및 (d) 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 경구투여용 서방성 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 결합제, 활택제, 붕해제, 착색제, 보존제, 감미제, 향미제, 안정화제 또는 희석제인 군으로부터 선택된 하나 이상인 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 결합제는 폴리 비닐 피롤리돈, 히드록시 프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 덱스트린, 젤라틴, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 셀룰로오스,히드록시 메틸 셀룰로오스, 폴리 비닐 알콜, 예비-젤라틴화된 전분, 아라비아 검으로부터 선택되는 1종 이상의 성분인 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 붕해제는 전분글리콜레이트나트륨, 크로오스 포비돈, 크로스 카르복시 메틸 셀룰로오스 소듐염, 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리 비닐 피롤리돈, 전분, 카복시 메틸 셀 룰로오스 칼슘 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, 상기 활택제로는 통상의 활택제로서 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아린산, 무수경질규산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 상기 보존제는 벤조인산, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤에서 선택된 1종 이상의 성분인 조성물.
  17. (a)(1) 단삼과 (2)삼칠을 일정비로 혼합하여 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 또는 이들의 혼합 용매로 추출한 후, 농축하는 제 1단계;
    (b) 상기 1단계에서 농축된 추출액을 원심 분리하는 제 2단계;
    (c) 상기 2단계에서 원심 분리하여 얻은 침전물을 제거한 상등액을 진공하에 재 농축하는 제 3단계;
    (d) 상기 3단계의 농축액을 에탄올 등의 유기용매와 혼합한 후에 방치하는 제 4단계;
    (e) 상기 4단계의 방치한 용액을 여과하여 잔사를 제거하는 제 5단계 및 5단계의 용액을 진공 하에서 남은 유기용매를 제거하는 제 6단계;
    (f) 상기 6단계에서 유기용매를 제거한 수층의 추출액을 농축한 후에 (1) 및 (2)의 생약 추출물을 건조하는 단계;
    (g) (1)과 (2)의 생약 추출 건조분말에 (3) 용뇌 건조 분말을 일정비율로 서로 혼합하는 단계;
    (h) 상기 건조 분말에 (4)히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 등의 히드록시 프로필 셀룰로오스, 메타크릴산의 고분자 또는 이의 에스텔류, 유당, 셀룰로오스아세테이트, 폴락사머, 에칠셀룰로오스, 포비돈, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리아미드 또는 실리콘 등과 같은 기타 약학적으로 허용가능한 수불용성 중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수불용성 고분자를 적당한 비율로 혼합하는 단계;
    (i) 물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 또는 이들의 혼합 용매를 상기(h)의 혼합물에 녹이는 단계;
    (j) 유동층 과립기 또는 스프레이 드라이기를 이용하여 분사건조법을 수행하는 단계 및 과립기로 과립을 형성하는 단계를 포함하는 건조 과립 조성물을 제조하는 제조 방법.
  18. (a) 제 17항의 방법으로 제조한 건조 과립 조성물, (b) 제 17항에 기재된 생약 추출물 건조 분말, (c) 서방성 담체 및/또는 필요시, (d)약학적으로 허용 가능 한 첨가제를 추가로 첨가하는 단계를 포함하는 서방성 조성물을 제조하는 제조 방법.
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