CN1327829C - 了哥王缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种了哥王缓释制剂。该制剂包含按重量计下述成分：了哥王提取物20～80%；起缓释作用的辅料10～70%；其它辅料0～70%；所述起缓释作用的辅料为骨架材料和/或包衣材料。本发明提供的了哥王缓释制剂能延长药物作用时间、减少服用次数、降低药物的副作用和提高用药顺应性，为患者提供更安全、有效、可靠的药物治疗手段。

Description

了哥王缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种了哥王缓释制剂。

背景技术

了哥王(Radix Wikstroemiae lndicae)是常用中草药，又名地棉皮、山豆了、山棉皮、黄皮子、地棉根、九信草、哥春光、雀儿麻等，为瑞香科芜花属植物南岭荛花[wikstroemia indica(L.)C.A.Mey.]的根。了哥王含有南荛素、荛花素、羟基荛花素、西瑞香素、牛蒡酚、南荛酚、罗红松脂酚、松脂醇、β-谷甾醇、7-酮-β-谷甾醇、豆甾烷-3，7-二醇、多糖类、酸性树脂、挥发油、皂苷等成份，药理作用广泛。性寒味苦，辛，微温，功能清热解毒，散瘀逐水，可用于治疗支气管炎、肺炎、腮腺炎、淋巴结炎、风湿痛、疮疖痈疽等病。

目前已有了哥王片剂生产上市，具有较强的抗菌、抗炎、抗病毒作用，对流行性感冒、扁桃体炎、急性呼吸道感染、单纯性淋巴结肿大、乳腺炎等症有显著疗效，对治疗慢性支气管炎、慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化等症也有一定作用。原片剂的工艺技术特点是将处方中的药材提取后，滤液浓缩成浸膏，将滤膏干燥、粉碎后加入适当的辅料，进行制粒、干燥后压制成片剂，并包糖衣。

中国专利ZL98114403.9公开了一种抗爱滋病新药了哥王提取物的制备方法，它以了哥王提取物为原料，制成可以治疗爱滋病的各种制剂。采用溶剂提取法、反相柱层析法等工艺中的一种或者多种工艺，并结合浓缩干燥等常用干燥方法制备成了哥王提取物，将制成的了哥王提取物作为抗爱滋病(AIDS)活性成分，使之与适宜的赋形剂相结合，按照常规方法制成的口服给药的内用剂型及非口服给药的注射剂和外用剂型在爱滋病(AIDS)及其各种并发症治疗中进行应用。

中国专利申请200410023031.5公开了一种了哥王分散片，主要成分为中药了哥王，它是取了哥王浸膏或干膏粉加入适量辅料经制粒、干燥、压片等工艺方法制成的分散片，辅料包含：乳糖、甘露醇、硫酸钙、淀粉、木糖醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、微粉硅胶中一种或多种的不同组合。了哥王分散片是由药物与速崩剂及赋形剂组成，与普通的片剂相比，口服后在水中迅速地崩解成均匀分散的细微颗粒，有利于药物的溶出、吸收。

目前国内已研制并应用于临床的为了哥王片，每片含了哥王提取物0.22g，服用量为每次3片，每日3次，每疗程8天。每日口服次数较多，疗程长，病人服用较为麻烦，易出现漏服和夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现治疗上的盲区。

因此，开发一种新的、方便、有效、作用周期长的药物释放系统，使其在较长的时间范围内，持续、稳定定量地释放药物，使患者每日只服用一次，可以避免上述不利因素的产生，将会对医、护、病人产生十分有利的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种了哥王缓释制剂。所述了哥王缓释制剂，以不同的释药机制延长作用时间、减少服药次数、降低药物的副作用和提高病人的用药顺从性。

根据本发明的目的，本发明提供了一种了哥王缓释制剂，该制剂包含

了哥王提取物；和

药学上可接受的起缓释作用的辅料；

两者的重量比为2～8∶1～7。

所述了哥王为瑞香科植物了哥王(Wikstroemia indica(L.)C.A.Mey.)的干燥根或根皮。全年均可采挖，洗净，晒干，或剥取根皮，晒干。

本发明所用了哥王提取物可以通过以下制备方法得到：将了哥王净选，除去杂质，粉碎，检查合格备用；加水煎煮1～3次，每次4～6小时，合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩成稠膏状(相对密度1.3)，80℃以下干燥，将干浸膏粉碎成细粉即得了哥王提取物。

本发明所用的了哥王提取物也可以采用现有技术已公开的其它制备方法制备得到，例如中国专利ZL98114403.9中公开的方法。

优选的，该缓释制剂按重量百分比包含如下成份：

了哥王提取物    10～80％；

起缓释作用的辅料    10～40％；

其它辅料            0～70％；

所述其它辅料为选自增塑剂、润滑剂、粘合剂、溶剂和赋形剂等的一种或多种。

其中，增塑剂可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇等；

粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆等；

润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、液体石蜡、胶态二氧化硅；

溶剂可采用乙醇、水、丙酮、甲醇、氯仿等；

赋形剂可采用糊精、淀粉、乳糖、微晶纤维素等。

所述了哥王缓释制剂包括骨架型缓释制剂、膜控型缓释制剂、渗透泵型缓释制剂以及先制成微囊、微球、小丸再制成的缓释制剂。

所述起缓释作用的辅料为骨架材料和/或包衣材料，即，两种材料可单独应用或联合应用。

所述骨架材料选自纤维素衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯基聚合物类和其它辅助料。

其中，所述纤维素衍生物类为选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种；

所述丙烯酸树脂类为丙烯酸树酯II和/或丙烯酸树酯III；

所述乙烯基聚合物类为选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一种或多种；

所述其它辅助料为选自十八醇烷、壳多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明胶、甘露醇、山梨醇的一种或多种。

所述包衣材料为选自纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、丙烯酸类均聚物和共聚物、天然药用高分子材料的一种或多种。

其中，所述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；

所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；

所述纤维素醚的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酯；

所述丙烯酸类均聚物和共聚物为选自丙烯酸树脂系列的一种或多种，例如，丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号等。

所述天然药用高分子材料为壳多糖和/或脱乙酰壳多糖。

本发明所述了哥王缓释制剂的剂型主要为片剂、还可为丸剂、颗粒剂等。

所述了哥王缓释制剂的单位剂型中可包含200mg～1000mg的了哥王提取物，每日给药次数由普通制剂的三次减少为一次。在本发明的一个具体实施方式中，了哥王缓释制剂的单位剂型中包含660mg的了哥王提取物。

本发明所述了哥王缓释制剂可采用本领域常规方法制备。例如，将了哥王提取物与骨架材料混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂后直接压片。又如，将了哥王提取物与骨架材料混合或了哥王与赋形剂辅料混合，加入粘合剂制成药芯、颗粒、丸剂、片剂等，再进行包衣。

体外释放度试验结果表明，本发明提供的了哥王缓释片在12小时内逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度，从而与普通片相比，可达到减少服用次数，作用持久，服用方便的目的。

为了更好地理解本发明的本质，下面通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。

具体实施方式

本发明所用试验材料如无特别说明，均为市售购买产品。(中草药了哥王为广州清平药材市场购得。)

本发明所用了哥王提取物的制备方法是：将了哥王净选，除去杂质，粉碎，检查合格备用；加水煎煮2次，每次5小时，合并煎煮液，过滤，将滤液浓缩成稠膏状(相对密度1.3)，80℃以下干燥，将干浸膏粉碎成细粉即得了哥王提取物。

了哥王缓释制剂的制备

【实施例1】

了哥王提取物  660mg

甲基纤维素    320mg

乳糖          120mg

硬脂酸镁      50mg

微晶纤维素    100mg

将了哥王提取物与微晶纤维素混合10分钟，加入甲基纤维素、乳糖混匀，溶于乙醇中做湿润制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得了哥王缓释片。

【实施例2】

了哥王提取物  1000mg

乙基纤维素    200mg

乳糖          70mg

硬脂酸镁      75mg

将了哥王提取物与乙基纤维素、乳糖混匀，制软材，20目筛制粒，干燥，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得了哥王缓释片。

【实施例3】

了哥王提取物           200mg

壳多糖                 15mg

羟丙基甲基纤维素K15    50mg

硬脂酸镁               10mg

将了哥王提取物和壳多糖混匀，加入羟丙基甲基纤维素制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀，整粒，压片即得了哥王缓释片。

【实施例4】

片芯

了哥王提取物            660mg

乳糖                    60mg

羟丙基甲基纤维素K100    20mg

硬脂酸镁                25mg

包衣液

醋酸纤维素丁酸酯        20g

聚乙二醇400             22ml

丙酮                    130ml

将了哥王提取物与乳糖混合均匀，加入羟丙基甲基纤维素制软材，过16目筛制湿颗粒，干燥，过14目筛制粒，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，包衣，激光打孔，即得了哥王缓释片。

【实施例5】

片芯

了哥王提取物        200mg

羟丙基甲基纤维素K15 55mg

硬脂酸镁            3mg

包衣液

醋酸纤维素          3g

聚乙二醇400         2.5ml

邻苯二甲酸二乙酯    2.5ml

丙酮                加入25ml

取了哥王提取物和辅料充分混匀后加粘合剂，制软材，过20目尼龙筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，压片，包衣即得了哥王缓释片。

【实施例6】

丸芯

了哥王提取物      600mg

淀粉              200mg

糊精              250mg

包衣液

聚乙烯吡咯烷酮    7g

聚乙二醇400       20ml

邻苯二甲酸二乙酯  0.1g

滑石粉            适量

乙醇              加至120ml

将了哥王提取物与适当比例的淀粉、糊精充分混匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸心，取出，干燥，即制成的干燥丸心，除去细粉后称重，置包衣锅内包衣，即得了哥王控释微丸，可进一步加工成其他剂型。

了哥王缓释制剂的体外释放度研究

【实施例7】

取了哥王缓释片A、B、C(分别依次按照实施例1、2、4制备)，普通素片(每片220mg，江西三越药业有限责任公司售)各一片，900ml 0.1mol/L HCl溶液作溶剂，温度37℃，转速100r/min，分别于1、2、4、6、8、10、12小时定时定点取样5ml(同时补充5ml同样的介质)，0.45μm微孔滤膜过滤，高效液相法测定了哥王提取物中有效成份南荛苷的累积释药量，计算相对累积释药百分率。了哥王缓释片与了哥王片的累积释药率如表1所示。

试验结果表明，普通片在1小时累积释药率已超过85％，此后释药量变化不大，而缓释片释药效果明显，12小时的释药曲线符合Higuchi方程，且12小时释药量可达90％以上。本发明的了哥王缓释片在12小时内逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度，从而达到减少服用次数，作用持久，服用方便的目的。

表1了哥王缓释片与了哥王普通片的平均累积释药百分率比较(n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10	12
								普通片(％)	85.25	87.37	87.57	88.64	89.01	89.21	90.07
缓释片A(％)	24.14	29.87	48.35	60.54	78.61	87.75	94.51
								缓释片B(％)	19.01	24.57	38.15	58.03	75.14	81.05	92.46
缓释片C(％)	28.52	39.45	56.74	72.31	83.16	91.08	95.17

以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (3)

1、一种了哥王缓释制剂，其特征在于其单位剂型中由下列组分组成：

了哥王提取物      660mg

甲基纤维素        320mg

乳糖              120mg

硬脂酸镁          50mg

微晶纤维素        100mg。

2、一种了哥王缓释制剂，其特征在于其单位剂型中由下列组分组成：

了哥王提取物      1000mg

乙基纤维素        200mg

乳糖              70mg

硬脂酸镁          75mg。

3、一种了哥王缓释制剂，其特征在于其单位剂型中由下列组分组成：

片芯

了哥王提取物            660mg

乳糖                    60mg

羟丙基甲基纤维素K100    20mg

硬脂酸镁                25mg

包衣液

醋酸纤维素丁酸酯        20g

聚乙二醇400             22ml

丙酮                    130ml。