CN1332668C - 千金藤素缓释制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种千金藤素缓释制剂。该制剂包含千金藤素和药学上可接受的起缓释作用的辅料，两者的重量比为2～8∶1～7。所述缓释制剂包括骨架型缓释制剂、膜控型缓释制剂、渗透泵型缓释制剂以及先制成微囊、微球、小丸再制成的缓释制剂。本发明提供的千金藤素缓释制剂能延长药物作用时间、减少服用次数、降低药物的副作用和提高用药顺应性，为患者提供更安全、有效、可靠的药物治疗手段。

Description

千金藤素缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种千金藤素制剂。

背景技术

千金藤素(Cepharanthine，Ceph)为从千金藤(Stephania japonica(Thunb.)Miers)中提取出的生物碱，为米黄色粉末，分子式C₃₇H₃₈N₂O₆，分子量606.686，具有减轻抗癌药引起的白细胞减少、抗炎、抗溶血、增强免疫、促进放射线照射小鼠抗体的生成、抗肿瘤、镇痛、膜稳定、抑制血小板聚集、抑制磷酸二酯酯活性、治疗矽肺及减少大鼠腹腔白细胞释放花生四烯酸及白三烯B₄等作用。

目前国内已研制并应用于临床的为千金藤素片，每片含千金藤素20mg，服用量为每次1片，每日3次，每疗程1～2个月。每日口服次数较多，疗程长，病人服用较为麻烦，易出现漏服和夜间服药间隔时间过长而不能维持有效的血药浓度和发挥持续的治疗效果，出现治疗上的盲区。

因此，如果开发一种新的、方便、有效、作用周期长的药物释放系统，使其在较长的时间范围内，持续、稳定定量地释放药物，使患者每日只服用一次，则可以避免上述不利因素的产生，并会对医、护、病人产生十分有利的作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种千金藤素缓释制剂。所述千金藤素缓释制剂，以不同的释药机制延长作用时间、减少服药次数、降低药物的副作用和提高病人的用药顺从性。

根据本发明的目的，本发明提供了一种千金藤素缓释制剂，该制剂包含千金藤素；和

药学上可接受的起缓释作用的辅料；

两者的重量比为2～8∶1～7。

优选的，该缓释制剂按重量百分比包含如下成份：

千金藤素            20～80％；

起缓释作用的辅料    10～70％；

其它辅料            0～70％；

所述其它辅料选自增塑剂、润滑剂、粘合剂、溶剂和赋形剂等。

其中，增塑剂可采用甘油、蓖麻油、聚乙二醇等；

粘合剂可采用聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆等；

润滑剂可采用硬脂酸镁、滑石粉、液体石蜡、胶态二氧化硅；

溶剂可采用乙醇、水、丙酮、甲醇、氯仿等；

赋形剂可采用糊精、淀粉、乳糖、微晶纤维素等。

所述千金藤素缓释制剂包括骨架型缓释制剂、膜控型缓释制剂、渗透泵型缓释制剂以及先制成微囊、微球、小丸再制成的缓释制剂。

所述起缓释作用的辅料为骨架材料和/或包衣材料，即，两种材料可单独应用或联合应用。

所述骨架材料选自纤维素衍生物类、丙烯酸树脂类、乙烯基聚合物类和其它辅助料。

其中，所述纤维素衍生物类为选自乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或多种；

所述丙烯酸树脂类为丙烯酸树酯II和/或丙烯酸树酯III；

所述乙烯基聚合物类为选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚氯乙烯的一种或多种；

所述其它辅助料为选自十八醇烷、壳多糖、硬脂酸、聚乙二醇、明胶、甘露醇、山梨醇的一种或多种。

所述包衣材料选自纤维素酯类、纤维素醚类、纤维素醚的酯类、丙烯酸类均聚物和共聚物以及天然药用高分子材料。

其中，所述纤维素酯类为醋酸纤维素和/或醋酸纤维素丁酸酯；

所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素；

所述纤维素醚的酯类为羟丙基甲基纤维素酞酸酯；

所述丙烯酸类均聚物和共聚物为选自丙烯酸树脂系列的一种或多种，例如，丙烯酸树脂I号、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号等。

所述天然药用高分子材料为壳多糖和/或脱乙酰壳多糖。

本发明所述千金藤素缓释制剂的剂型主要为片剂、还可为丸剂、颗粒剂等。

所述千金藤素缓释制剂的单位剂型中可包含40mg～400mg的千金藤素，每日给药次数由普通制剂的三次减少为一次。在本发明的一个具体实施方式中，千金藤素缓释制剂的单位剂型中包含60mg的千金藤素。

本发明所述千金藤素缓释制剂可采用本领域常规方法制备。

例如：将千金藤素与骨架材料混合，加入粘合剂制粒，加入润滑剂后直接压片。

又如：将千金藤素与骨架材料混合或千金藤素与赋形剂辅料混合，加入粘合剂制成药芯、颗粒、丸剂、片剂等，再进行包衣。

体外释放度试验结果表明，本发明提供的千金藤素缓释片在12小时内逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度，从而与普通片相比，可达到减少服用次数，作用持久，服用方便的目的。

为了更好地理解本发明的本质，下面通过对本发明较佳实施方式的描述，详细说明但不限制本发明。

具体实施方式

本发明所用试验材料如无特别说明，均为市售购买产品。

千金藤素缓释制剂的制备

【实施例1】

I处方

千金藤素         100mg

羟丙基甲基纤维素 50mg

乳糖             20mg

硬脂酸镁         10mg

微晶纤维素       30mg

II制备方法

将千金藤素与微晶纤维素混合10分钟，加入羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖混匀，溶于乙醇中做湿润制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得千金藤素缓释片。

【实施例2】

I处方

千金藤素          60mg

羟丙基甲基纤维素  12mg

糊精              4mg

硬脂酸镁          5mg

II制备方法

将千金藤素与羟丙基甲基纤维素、糊精混匀，制软材，20目筛制粒，干燥，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片即得千金藤素缓释片。

【实施例3】

I处方

千金藤素     200mg

硬脂酸       15mg

乙基纤维素   50mg

硬脂酸镁     10mg

II制备方法

将千金藤素和硬脂酸混匀，加入10％的乙基纤维素乙醇液制粒，干燥，加入硬脂酸镁混匀，整粒，压片即得千金藤素缓释片。

【实施例4】

I处方

片芯

千金藤素     400mg

乳糖         40mg

乙基纤维素   10mg

硬脂酸镁     20mg

包衣液

醋酸纤维素   10g

聚乙二醇400  15ml

丙酮         100ml

II制备方法

将千金藤素与乳糖混合均匀，加入乙基纤维素乙醇液制软材，过16目筛制湿颗粒，干燥，过14目筛制粒，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，包衣，激光打孔，即千金藤素缓释片。

【实施例5】

I处方

片芯

千金藤素    100mg

甘露醇      10mg

硬脂酸镁    1mg

包衣液

千金藤素    20mg

醋酸纤维素  30mg

丙酮        加至25ml

II制备方法

将千金藤素与甘露醇混合均匀，加水制颗粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀后进行压片，用含千金藤素、醋酸纤维素的丙酮水溶液喷雾包衣，干燥，激光打孔，即得千金藤素缓释片。

【实施例6】

I处方

片芯

千金藤素        200mg

乙基纤维素      55mg

硬脂酸镁        3mg

包衣液

双醋酸纤维素      3g

聚乙二醇400       2.5ml

邻苯二甲酸二乙酯  2.5ml

丙酮              加入25ml

II制备方法

取主药和辅料充分混匀后加粘合剂，制软材，过20目尼龙筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，压片，包衣即千金藤素缓释片。

【实施例7】

I处方

丸芯

千金藤素        100mg

淀粉            40mg

糊精            45mg

包衣液

丙烯酸树脂II号  1.5g

聚乙二醇400     3ml

苯二甲酸二乙酯  0.01g

滑石粉          适量

乙醇            加至25ml

II制备方法

将千金藤素与适当比例的淀粉、糊精充分混匀，用一定浓度的乙醇于包衣锅内制成微丸丸心，取出，干燥。取制成的干燥丸心，除去细粉后称重，置包衣锅内包衣，即得千金藤素控释微丸，可进一步加工成其它剂型。

千金藤素缓释制剂的体外释放度研究

【实施例8】

取千金藤素缓释片A、B、C(分别依次按照实施例1、2、6制备)，千金藤素普通片(每片20mg，贵阳市金桥制药厂)各六片，900ml 0.1mol/L HCl溶液作溶剂，温度37℃，转速100r/min，分别于1、2、4、6、8、10、12小时定时定点取样5ml(同时补充5ml同样的介质)，0.45μm微孔滤膜过滤，高效液相法测定累积释药量，计算相对累积释药百分率。在本试验中，释放均一性和重现性均较好。千金藤素缓释片与千金藤素普通片的平均累积释药率比较结果如表1所示。

试验结果表明，普通片在1小时平均累积释药率已超过80％，此后释药量变化不大，而缓释片释药效果明显，12小时的释药曲线符合Higuchi方程，且12小时平均累积释药率可达90％以上。本发明的千金藤素缓释片在12小时内逐步释放药物，维持治疗所需的血药浓度，从而达到减少服用次数，作用持久，服用方便的目的。

表1 千金藤素缓释片与千金藤素普通片的平均累积释药百分率比较(n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10	12
								普通片(％)	82.37	83.17	84.14	84.16	84.20	84.22	84.25
缓释片A(％)	18.21	26.89	48.79	56.98	84.67	88.75	91.20
								缓释片B(％)	20.30	31.51	56.72	63.42	84.28	90.45	92.83
缓释片C(％)	22.56	32.42	61.23	75.54	80.25	91.23	93.41

以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (7)

1、一种千金藤素缓释制剂，其特征在于其包含

千金藤素；和

药学上可接受的起缓释作用的辅料；

两者的重量比为2～8∶1～7；

其中所述药学上可接受的起缓释作用的辅料为骨架材料和/或包衣材料，所述骨架材料为羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素；所述包衣材料为双醋酸纤维素。

2、根据权利要求1所述的千金藤素缓释制剂，其特征在于它还包含其它辅料，所述其它辅料选自乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、糊精、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯和丙酮。

3、根据权利要求1或2所述的千金藤素缓释制剂，其特征在于所述千金藤素缓释制剂的单位剂型中包含40mg～400mg的千金藤素。

4、根据权利要求3所述的千金藤素缓释制剂，其特征在于其单位剂型组成为：

千金藤素            60mg

羟丙基甲基纤维素    12mg

糊精                4mg

硬脂酸镁            5mg。

5、根据权利要求3所述的千金藤素缓释制剂，其特征在于其单位剂型组成为：

千金藤素            100mg

羟丙基甲基纤维素    50mg

乳糖                20mg

硬脂酸镁            10mg

微晶纤维素          30mg。

6、根据权利要求3所述的千金藤素缓释制剂，其特征在于其单位剂型处方为：

片芯

千金藤素             200mg

乙基纤维素           55mg

硬脂酸镁             3mg

包衣液

双醋酸纤维素         3g

聚乙二醇400          2.5ml

邻苯二甲酸二乙酯     2.5ml。

7、权利要求4所述千金藤素缓释制剂的制备方法，其特征在于将千金藤素与羟丙基甲基纤维素、糊精混匀，制软材，20目筛制粒，干燥，18目整粒，加入硬脂酸镁混匀，压片。