CN1537533A - 左旋千金藤啶碱的新药物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药左旋千金藤啶碱的新药物制备方法，特别是含有中草药千金藤属汉防已提取物的生物碱—千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱的缓释制剂及其制备方法，该制剂包括生理有效量的活性成分千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱和适量的药物可接受的缓释材料以及药物可接受的载体。

Description

左旋千金藤啶碱的新药物制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药千金藤啶的新制剂，特别是含有中草药千金藤属汉防已提取物的生物碱-千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱的缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

千金藤啶碱是由中草药千金藤属汉防已提取的生物碱成份制成，其始用于20世纪70年代，主要用于治疗偏头痛、多动性运动障碍、儿童秽语综合征等疾病。现有的制剂都是普通制剂，存在着许多不足之处，如普通的片剂针对病人的治疗是长时间的使用，且天然植物药提取物都存在着起效较缓慢的特点，故对病人每天过多次数的服药是不利的；加之每天三次服药的方式，使血药浓度呈峰谷效应，不利于对疾病的治疗；按《药物经济学》的观点，多一次的服药方式，将造成医、护、病人产生极大的沉没成本，从而造成资源的巨大浪费。对于长期使用的药物，将其制成缓释制剂比较有利，但对于中药制剂，特别是含有大量生物碱类物质的中药产品，制成普通缓释制剂有相当大的难度，比如制造出的产品存在释放不均衡，制剂不稳定，使用剂量过大，副作用难以克服等缺陷。本发明提供了一种千金藤啶碱缓释制剂，可以避免上述不利因素的产生，将会对医、护、病人产生十分有利的作用。

发明内容：

本发明提供一种千金藤啶碱的缓释制剂，该制剂的活性成分为千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱，两者均为汉防已提取物，具有相似的治疗效果，其中优选的是左旋千金藤啶碱。

本发明提供一种千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱的缓释制剂配方，该配方包括生理有效量的活性成分千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱和适量的药物可接受的缓释材料和/或药物可接受的载体。本发明的制剂采用的缓释材料包括：纤维素类产品如：甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等，其他的缓释材料包括：海藻酸钠、卡波姆、PVP、乳糖等，这些缓释材料与千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱按不同比例混合，可制成水凝胶型、溶蚀型、非溶蚀型等不同类型的缓释制剂，这些缓释制剂可以制成口服剂型如片剂、胶囊剂、混悬剂、颗粒剂、丸剂、散剂等，也可制成外用制剂如贴剂。

本发明的制剂，在制备成药剂时可加入药物可接受的载体，所述药物可接受的载体可以是：淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钙、二氧化硅、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的千金藤啶碱缓释制剂，其中活性成分左旋千金藤啶碱的量为生理上有效的量，可以是5mg-200mg/每剂，优选的是10mg-120mg/每剂，更优选的是25mg-100mg/每剂。

所述每剂可以指每一制剂单位，如制成片剂是指每片，制成胶囊是指每粒胶囊，也可指每次服用剂量。

本发明的缓释制剂，其中的活性成分占制剂总重量的0.1％-99.9％，其他为药物可接受的缓释材料和/或药物可接受的载体，占制剂总重量的0.1％-99.9％。

本发明的缓释制剂，千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱的量为5mg-200mg/剂、其他为缓释材料和/或药物可接受的载体，在使用不同的缓释材料制成制剂时，缓释材料的用量不同，缓释材料羟丙基甲基纤维素在制剂中的用量可以为10％-90％/剂、丙烯酸树酯类在制剂中的用量为10％-90％、硬脂酸酯类在制剂中的用量为10％-90％、乳糖在制剂中的用量为5％-80％/剂、海藻酸钠在制剂中的用量为10％-90％/剂、卡波姆在制剂中的用量为0.5％-10％/剂、PVP在制剂中的用量为1％-20％/剂。

本发明的缓释制剂，优选的配方组成为：

千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱    5-200mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)   17.8-71mg/剂

乳糖                          7.5-30mg/剂

海藻酸钠                      10-40mg/剂

卡波姆                        0.5-2mg/剂

PVP 乙醇溶液                  0.5-2mg/剂

更优选的为：

左旋千金藤啶碱                   12.5-50.0mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)      17.8-71mg/剂

乳糖                             7.5-30mg/剂

海藻酸钠                         10-40mg/剂

卡波姆                           0.5-2mg/剂

PVP乙醇溶液                      0.5-2mg/剂

本发明的缓释制剂，可通过口服，每日给药一次，每次用量优选的是25mg-100mg/剂。用于治疗多巴胺系统有关的神经精神系统疾病。

本发明的缓释制剂可通过将作为活性成分的千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱与药用缓释材料和药物可接受的载体混合，通过常规的缓释药物制剂的制备方法如，制颗粒，整粒，加入润湿剂、润滑剂，压片或装入胶囊的方法制造，在制造时，各种原料所用量可按上述配方所用比例扩大，以利于大规模制备，工业生产时可以克、公斤、或吨计量，但各组分所占比例不变。

本发明还包括千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱的微丸型缓释方式制剂，以及缓释贴剂。

对于微丸制剂，可通过以下方法制备：先将千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱与适宜的稀释剂、粘合剂制成含药丸芯，再包上一层缓释包衣层。制得的缓释小丸的大小在12-32目之间。

对于以上含药丸芯，其制备方法包括粉末层积法、挤出滚圆机、流化床制粒法，所采用的设备可以是离心包衣造粒机，挤出滚圆机、流化床包衣机等。

优选地，用种核加成法制备含药丸芯。即在空白丸核的基础上，在其外层进一步加层利巴韦林与适宜的稀释剂、粘合剂。空白丸核可以是水不溶性的或水溶性的，前者含有单一或混合的不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其他材料，后者含有单一或混合的不同的有机盐、糖和其他材料。

在空白丸核加层(如使用制粒或喷雾包衣/加层装置)前，将千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱与粘合剂和其他成分混合。所述的其他成分可以是单一或混合的粘合剂、表面活性剂、填充剂或其他可药用组分。

含药丸芯中的粘合剂包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糖浆、淀粉浆和其他具有粘合特性的可药用物质。其用量为含药层总量的1％-20％(重量百分数)。

含药丸芯中的稀释剂包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糖粉中的一种或它们的混合物。其用量为含药层总量的10％-90％(重量百分数)。

包衣层：将一种或多种缓释包衣材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、Eudragit NE30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100等分散或溶解于水中或合适的有机溶剂中，采用合适的包衣技术，涂布于上述的含药丸芯上。为使包衣层获得所需要的机械强度，一般需加入增塑剂包括但不限于邻苯二甲酸酯、聚乙二醇、鲸蜡醇或其他增塑剂。也可增加抗粘着剂如滑石粉，抗静电剂如十二烷基硫酸钠，分散剂，着色剂等。

为了使制剂中千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱在规定时间释放完全，且又具有缓释效果。包衣层增重应控制在含药丸芯的3％-30％(重量百分数)。

最终制剂：将上述制得的缓释小丸按规格填装入胶囊即成缓释胶囊剂，填装入铝箔袋即成缓释颗粒剂。

对于缓释贴剂，它包括药库层和粘附层、背衬保护层、控释膜层组成，其基质材料可以是聚丙烯酸树脂类、聚异丁烯类或聚硅酮胶类胶；控释膜材料可以是乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA膜)、聚乙烯(PE膜)或聚丙烯的微孔膜。药库层中可含有透皮促渗剂，这些透皮促渗剂可以是亚砜类、吡咯酮类、乙酸乙酯、氮酮、薄荷醇、樟脑、碳链长度为十至十八的醇等中的一种或二种以上的复合促渗剂，用量为0.2---20％。，在药库层和粘附层中也可以不加入透皮促渗剂。

本发明的缓释贴剂可通过如下方法制备：

1.将左旋千金藤啶碱、透皮促渗剂、聚合物胶和有机溶剂混匀，涂成一定厚度，经50-150℃范围内干燥、或鼓风、或其它方式使胶中溶剂挥发，去除部分溶剂，制成适宜粘度的药库层和粘附层。也可以在药库层和粘附层中不加入透皮促渗剂。

2.通过复合的方式使药库层、背衬保护层、控释膜层、粘附层和防粘保护层复合，再冲切成一定大小和规格贴剂。

3.本发明的贴剂也可以仅由上述的药库层、背衬保护层和防粘保护层复合制成。

以下为本发明的制剂的应用功效及实验内容：

本发明的药物制剂具有活血化瘀、通络止痛的功效。其实验情况如下：

1、急性毒性试验：健康小鼠10只，体重17-24g，使用实施例1的产品水溶后灌胃0.4ml/10g(相当于生药80g/kg)，观察1周无一只死亡。

2、对血小板凝集功能的影响：心脏采血，将血液∶3.8％枸橼酸钠＝9∶1的比例充分摇匀，室温下以每分钟100次离心10min，获PRP。将0.2mlPRP放于测定管中，另取0.2mlPRP放于对照管中，加入40μM ADP溶液20μl，使浓度成4μM。实施例一的产品用0.1M磷酸缓冲液(PH7.2)配成5％浓度，分别在测定管和对照管中加入药液10μl，稳定2min后，再加入40μlMADP溶液20μl，记录聚集曲线进行计算。结果：浓度在20mg/ml时抑制聚集百分率为67.8％。

对大鼠纹状体多巴氨受体亚型的影响：结果见下表：

            10min        20min            30min

空白对照    601.2±53.9  783.6±182.7     583.6±42.7

L千金藤组   631.7±69.9  1268.4±122.9**  1072.6±114.1**

L-千金缓释  597.1±42.5  1350.6±142.7**  1378.2±118.3**

**：表示P＜0.01

从试验结果可知，实施例1的产品与对照组比较在对大鼠纹状体多巴氨受体亚型的影响方面有显著性差异。

3、镇痛试验：取小鼠30只，分生理盐水、盐酸吗啡、试验药分三组，观察10分钟内各组出现的扭体反应的小鼠只数，计算各组药的镇痛百分率，结果见下表。

组别         动物数  扭体次数   镇痛％

生理盐水组    10       20次     0

吗啡组        10       0次      100***

L千金藤啶碱缓释剂  10    7次    75**

**：表示P＜0.01

由试验结果可知，试验组药与对照组比较有显著性差异。表明本组药物与对照组比较有良好的镇痛效果。

本发明根据千金藤啶碱的特点，以及治疗相关疾病的特性，按《药物经济学》的观点，研制开发该药物的缓释口服制剂，与现有口服制剂比较，具备下述特点：(1)避免了药物在血液中产生的峰谷效应；(2)按《药物经济学》的观点，减少了沉没成本，避免了有效资源的浪费；(3)更利于病人长期服用；(4)保证了该药物的有效性和安全性，副作用减少，适应性增加，生物利用度增加，吸收适当，适合人体代谢规律。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本专利。

实施例1：

左旋千金藤啶碱缓释片(胶囊)：25mg/片(粒)

左旋千金藤啶碱                     25.0g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)        35.5g

乳糖                               15.0g

海藻酸钠                           20.0g

卡波姆                             1.0g

PVP乙醇溶液                        适量

                    共制成1000片(粒)

制备工艺：将千金藤啶碱、羟丙甲纤维素、乳糖、海澡酸钠、卡波姆分别粉碎过80目筛，混合均匀，以PVP乙醇溶液为粘合剂制粒，干燥、整粒，压片即得。

实施例2：

左旋千金藤啶碱缓释片(胶囊)：25mg/片(粒)

左旋千金藤啶碱                    25.0g

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)       35.5g

乳糖                              15.0g

海藻酸钠                          20.0g

卡波姆                            1.0g

PVP乙醇溶液                       适量

                    共制成1000片(粒)

制备工艺：将千金藤啶碱、羟丙甲纤维素、乳糖、海澡酸钠、卡波姆分别粉碎过80目筛，混合均匀，以PVP乙醇溶液为粘合剂制粒，干燥、整粒，装入胶囊即得。

实施例3：

左旋千金藤啶碱缓释贴剂

A：药库层

左旋千金藤啶碱      10％

聚丙烯酸树脂        60％

乙酸乙酯            30％

月桂醇              5％

B：粘附层

左旋千金藤啶碱      3％

聚丙烯酸树脂        65％

乙酸乙酯            32％

月桂醇              5％

制备工艺：将左旋千金藤啶碱与聚丙烯酸树脂分别用乙酸乙酯溶解，混合，加入月桂醇，将药库成分涂布在铝塑薄膜上，低温干燥，回收溶剂后，取预先制备的聚丙烯控释膜与之复合。另取粘胶成分涂布在200μm厚防粘硅纸上，干燥去除溶剂后，得粘胶层。将粘胶层与控释膜面复合，切割成圆片即得。

实施例4：

左旋千金藤啶碱微丸制剂

(1)母核(空白微丸芯)的制备：

制备：可以采用市售的空白微丸，也可以采用离心包衣造粒机、高速搅拌制粒机、挤出滚圆机或流化床制粒机制备。

(2)含药丸芯处方：

左旋千金藤啶碱                  50g

微晶纤维素                      70g

糖粉                            40g

5％羟丙甲基纤维素               适量

十二烷基硫酸钠                      0.3g

制成1000粒

制备：称取40目母核400g，置离心包衣造粒机或流化床包衣造粒机的料室内，另按处方比例，将左旋千金藤啶碱药粉、糖粉、微晶纤维素及十二烷基硫酸钠混合粉末(120目)，置固体加料室内，5％羟丙甲基纤维素水溶液为粘合剂，开动离心包衣造粒机或流化床制粒包衣机。

(3)包衣500g含药微丸用量：

包衣液处方：Eudragit NE 30D   90g

            滑石粉            28.0g

            聚乙二醇6000      0.85g

            十二烷基硫酸钠    0.21g

            水                107ml

配液：取处方量Eudragit NE 30D水分散体，滑石粉(1250目)，十二烷基硫酸钠，聚乙二醇及水，混合搅拌均匀后作为包衣液。

制备：将含药微丸置离心包衣造粒机或流化床制粒包衣机内，进行包衣。

将上述含药包衣微丸填充普通胶囊1000粒即得。

Claims (10)

1、一种缓释制剂，其特征在于，由生理有效量的千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱和药物缓释材料制成，必要时加入药物可接受的载体。

2.权利要求1的缓释制剂，其中的药物缓释材料选自纤维素或其衍生物、丙烯酸树酯类、硬脂酸酯类、海藻酸钠、卡波姆、PVP、乳糖。

3、权利要求1的缓释制剂，其中千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱的量是5mg-200mg/剂，占制剂总重量的0.1％-99.9％，其余为药物缓释材料和药物可接受的载体，占制剂总重量的0.1％-99.9％，

4、权利要求1的缓释制剂，是水凝胶型、溶蚀型、非溶蚀型、微丸型缓释制剂。

5、权利要求1的缓释制剂是缓释片剂、缓释胶囊剂、缓释混悬剂、缓释颗粒剂、缓释丸剂、缓释贴剂，缓释微丸制剂。

6、权利要求1的缓释制剂，其组成为

千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱           5-200mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)          17.8-71mg/剂

乳糖                                 7.5-30mg/剂

海藻酸钠                             10-40mg/剂

卡波姆                               0.5-2mg/剂

PVP乙醇溶液                          0.5-2mg/剂

7、权利要求1的缓释制剂，其组成为

千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱           12.5-50.0mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)          17.8-71mg/剂

乳糖                                 7.5-30mg/剂

海藻酸钠                             10-40mg/剂

卡波姆                               0.5-2mg/剂

PVP乙醇溶液                          0.5-2mg/剂

8、权利要求1的缓释制剂，其组成为

左旋千金藤啶碱                       25.0mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)          35.5mg/剂

乳糖                          15.0mg/剂

海藻酸钠                      20.0mg/剂

卡波姆                        1.0mg/剂

PVP乙醇溶液                   1.0mg/剂

9.权利要求1的缓释制剂的制备方法，其特征在于，将千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱与缓释材料和药物可接受的载体混合。

10、权利要求9的缓释制剂的制备方法，其特征在于，将

千金藤啶碱或左旋千金藤啶碱     12.5-50.0mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)    17.8-71mg/剂

乳糖                           7.5-30mg/剂

海藻酸钠                       10-40mg/剂

卡波姆                         0.5-2mg/剂

PVP乙醇溶液                    0.5-2mg/剂

的原料混合，制粒、压片或装胶囊。