CN1162158C - 具有活血化瘀作用的灯盏花素缓释药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种具有活血化瘀和通络止痛作用的缓释药物制剂。特别是含有灯盏花素的缓释药物制剂，所述灯盏花素是灯盏乙素或灯盏甲素。

Description

具有活血化瘀作用的灯盏花素缓释药物制剂

发明领域：

本发明涉及一种中药缓释制剂，特别是含有中药灯盏花提取物的缓释制剂。

发明背景：

灯盏花素是由草药灯盏花提取的黄酮成份，分为灯盏甲素和灯盏乙素。其始用于20世纪70年代，主要以冲剂、片剂、胶囊、注射液用于临床治疗中风后遗症、冠心病、心绞痛等疾病。在这些制剂中，都存在着许多不足之处，如普通的片剂、胶囊、冲剂，针对病人的治疗是长时间的使用，且天然植物药提取物都存在着起效较缓慢的特点，故对偏瘫行动不便的病人或老年冠心病病人每天过多次数的服药是不利的；加之每天三次服药的方式，使血药浓度呈峰谷效应，不利于对疾病的治疗；按药物经济学的观点，多一次的服药方式，将造成医、护、病人产生极大的沉没成本，从而造成资源的巨大浪费。而注射剂由于各种因素，导致的安全性问题的存在，现已被广泛报导的寒战、心律失常、呼吸困难甚至休克等都是极大的潜在不安全因素。因此，积极的开展该药物的新剂型研究，同时避免上述不利因素的产生，将会对医、护、病人产生十分有利的作用，有着非常重要的实际意义。

发明内容

本发明根据灯盏花素的特点，以及治疗相关疾病的特性，按药物经济学的观点，研制开发该药物的缓释口服制剂，与现有口服制剂比较，具备下述特点：(1)避免了药物在血液中产生的峰谷效应；(2)按药物经济学的观点，减少了沉没成本，避免了有效资源的浪费；(3)更利于病人长期服用；(4)保证了该药物的有效性和安全性。

本发明的灯盏花素的缓释制剂，其活性成分包括灯盏乙素或灯盏甲素，均为灯盏花提取物，具有相似的治疗效果，其中优选的是灯盏乙素，本发明制剂的活性成分可以是90％以上含量的灯盏花素，也可以低于该含量。本发明制剂的活性成分可通过通常的提取方法提取，这些提取方法在教科书或有关文献中均有描述。

本发明提供灯盏花素的缓释制剂配方，制备方法和应用，本发明的制剂配方由5％-95％的灯盏花素和5％-95％的缓释材料组成，可选用的缓释材料如纤维素类，可以是甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素等，丙烯酸树酯类、硬脂酸酯类、其他的缓释材料包括：淀粉、糊精、海藻酸钠、卡波姆、PVP、乳糖等，这些缓释材料与灯盏花素按不同比例进行配伍，制成水凝胶型、溶蚀型或非溶蚀型缓释制剂，这些缓释制剂可以是口服剂型如片剂、胶囊剂、混悬剂、颗粒剂、丸剂、散剂等，也可以是外用制剂，如：贴剂。

本发明的灯盏花素缓释制剂，其中活性成分灯盏乙素或灯盏甲素的量为生理上有效的量，可以是1mg-200mg/剂，优选的是10mg-100mg/剂，最优选的是30mg-120mg/剂。

本发明的灯盏花素缓释制剂，可通过口服，每日给药一次，每次用量优选的是10mg-120mg/剂。用于治疗心脑血管疾病和止痛。

本发明的口服灯盏花素缓释制剂可以由灯盏乙素1mg-200mg/剂、羟丙基甲基纤维素1-200mg/剂、乳糖1-100mg/剂、海藻酸钠1-100mg/剂、卡波姆0.1-10mg/剂、PVP 0.1-10mg/剂组成。

本发明的药物制剂，优选的由以下成分组成

灯盏乙素                                10-60mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)             10-60mg/剂

乳糖                                    5-30mg/剂

海藻酸钠                                5-40mg/剂

卡波姆                                  0.5-2mg/剂

PVP乙醇溶液                             0.5-2mg/剂

或由以下成分组成

灯盏甲素                                10-60mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)             10-60mg/剂

乳糖                                    5-30mg/剂

海藻酸钠                                5-40mg/剂

卡波姆                                  0.5-2mg/剂

PVP乙醇溶液                             0.5-2mg/剂

本发明的药物制剂，最优选的由以下成分组成

灯盏乙素                                30.0mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)             35.5mg/剂

乳糖                                    15.0mg/剂

海藻酸钠                                20.0mg/剂

卡波姆                                  1.0mg/剂

 PVP乙醇溶液                            1.0mg/剂

本发明的口服灯盏花素缓释制剂可通过将作为活性成分的灯盏乙素或灯盏甲素与药用缓释材料混合，通过通常的缓释药物制剂的制备方法制造。

本发明的口服灯盏花素缓释制剂可以按如下方法制造：

将活性成分灯盏花素与羟丙基甲基纤维素、乳糖、海藻酸钠、卡波姆、PVP分别过筛，混合均匀，用乙醇或水为润湿剂制软材，制粒，干燥后整粒，加硬脂酸镁混匀后压片，或直接制成颗粒剂，或将颗粒剂装入明胶胶囊制成颗粒剂。

本发明的缓释贴剂包括药库层和粘附层、背衬保护层、控释膜层，其基质材料可以是聚丙烯酸树脂类、聚异丁烯类或聚硅酮胶类胶；控释膜材料可以是乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA膜)、聚乙烯(PE膜)或聚丙烯的微孔膜。药库层中可含有透皮促渗剂，这些透皮促渗剂可以是亚砜类、吡咯酮类、乙酸乙酯、氮酮、薄荷醇、樟脑、碳链长度为十至十八的醇等中的一种或二种以上的复合促渗剂，用量为0.2---20％。，在药库层和粘附层中也可以不加入透皮促渗剂。

本发明的缓释贴剂可通过如下方法制备：

1.将灯盏花素、透皮促渗剂、聚合物胶和有机溶剂混匀，涂成一定厚度，经50-150℃范围内干燥、或鼓风、或其它方式使胶中溶剂挥发，去除部分溶剂，制成适宜粘度的药库层和粘附层。也可以在药库层和粘附层中不加入透皮促渗剂。

2.通过复合的方式使药库层、背衬保护层、控释膜层、粘附层和防粘保护层复合，再冲切成一定大小和规格贴剂。

3.本发明的贴剂也可以仅由上述的药库层、背衬保护层和防粘保护层复合制成。

本发明的缓释贴剂通过粘贴于胸部或疼痛部位，每日一次，每次一贴，每贴含有灯盏花素30mg。

以下通过实施例对本发明做进一步的描述。

实施例：

实施例一：

灯盏乙素缓释片：30mg/片

  灯盏乙素                          30.0g

  羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)       35.5g

  乳糖                              15.0g

  海藻酸钠                          20.0g

  卡波姆                            1.0g

  PVP乙醇溶液                       适量

                        共制成1000片

将以上材料混合均匀，湿法制粒，经整粒，干燥，压片制成1000片灯盏乙素缓释片。

实施例二

灯盏乙素缓释胶囊：60mg/粒

  灯盏乙素                           60.0g

  羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)        50.0g

  乳糖                               30.0g

  海藻酸钠                           40.0g

  卡波姆                             2.0g

PVP乙醇溶液                            适量

                        共制成1000片粒

将以上材料混合，湿法制粒，整粒干燥装入1号硬明胶胶囊。

实施例三

灯盏甲素缓释片：30mg/片

  灯盏甲素                               30.0g

  羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)            35.5g

  乳糖                                   15.0g

  海藻酸钠                               20.0g

  卡波姆                                 1.0g

  PVP乙醇溶液                            适量

                             共制成1000片

将以上材料混合均匀，湿法制粒，经整粒，干燥，压片制成1000片。

实施例四

灯盏甲素缓释胶囊：30mg/粒

  灯盏甲素                                30.0g

  羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)             35.5g

  乳糖                                    15.0g

  海藻酸钠                                20.0g

  卡波姆                                  1.0g

  PVP乙醇溶液                             适量

                              共制成1000粒

将以上材料混合，湿法制粒，整粒干燥装入1号硬明胶胶囊。

实施例五

灯盏乙素缓释贴剂

A：药库层

     灯盏乙素                10％

     聚丙烯酸树脂            60％

     乙酸乙酯                30％

     月桂醇                  5％

B：粘附层

     灯盏乙素                3％

     聚丙烯酸树脂            65％

     乙酸乙酯                32％

     月桂醇                  5％

产品的应用功效及实验内容：

本发明的药物制剂具有活血化瘀、通络止痛的功效。其实验情况如下：

1、急性毒性试验：健康小鼠10只，体重17-24g，使用实施例一的产品水溶后灌胃0.4ml/10g(相当于生药80g/kg)，观察1周无一只死亡。

2、对血小板凝集功能的影响：心脏采血，将血液∶3.8％枸橼酸钠＝9∶1的比例充分摇匀，室温下以每分钟100次离心10min，获PRP。将0.2mlPRP放于测定管中，另取0.2mlPRP放于对照管中，加入40μM ADP溶液20μl，使浓度成4μM。实施例一的产品用0.1M磷酸缓冲液(PH7.2)配成5％浓度，分别在测定管和对照管中加入药液10μl，稳定2min后，再加入40μl MADP溶液20μl，记录聚集曲线进行计算。结果：浓度在20mg/ml时抑制聚集百分率为67.8％。

3、对离体豚鼠冠脉流量的影响：结果见表：

             冠脉流量          差值           增加率       P

试验药       16.23±3.09       6.87±1.62     53.6％       ＜0.01

对照组       10.49±1.99

从试验结果可知，实施例一的产品与对照组比较在增加冠脉灌注方面有显著性差异。

3、对兔脑血流量试验：用健康雄性家兔10只，体重2.5kg，乌拉坦静脉麻醉后，结扎颈外动脉，在颈总动脉向心端和离心端分别插管，分别与恒速灌流泵相接，给家兔1g/kg实施例一的产品，与生理盐水组对照，测得试验组脑血管阻力平均下降25.86±16.21mmHg，外周血管阻力下均下降42.36±21.11mmHg，与对照组比较，其P＜0.05，有显著性差异。

4、镇痛试验：取小鼠30只，分生理盐水、盐酸吗啡、试验药分三组，观察10分钟内各组出现的扭体反应的小鼠只数，计算各组药的镇痛百分率，结果见表。

                对小鼠的镇痛作用试验

组别               动物数        扭体次数      镇痛％

生理盐水组         10            20次          0

吗  啡  组         10            0次           100***

试  验  组         10            7次           65**

**：表示P＜0.01

由试验结果可知，试验组药与对照组比较有显著性差异。表明本组药物与对照组比较有一定的镇痛效果。

Claims (4)

1.含有灯盏花素的缓释药物制剂，其特征在于：由以下成分组成：

灯盏乙素                       1-200mg/剂

羟丙基甲基纤维素               1-200mg/剂

乳糖                           1-100mg/剂

海藻酸钠                       1-100mg/剂

卡波姆                         0.1-10mg/剂

PVP                            0.1-10mg/剂。

2.权利要求1的药物制剂，其特征在于：由以下成分组成：

灯盏乙素                       10-60mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)    10-60mg/剂

乳糖                           5-30mg/剂

海藻酸钠                       5-40mg/剂

卡波姆                         0.5-2mg/剂

PVP                            0.5-2mg/剂。

3.权利要求1的药物制剂，其特征在于：由以下成分组成：

灯盏乙素                       30.0mg/剂

羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)    35.5mg/剂

乳糖                           15.0mg/剂

海藻酸钠                       20.0mg/剂

卡波姆                         1.0mg/剂

PVP                            1.0mg/剂。

4.权利要求1的缓释制剂是片剂、胶囊剂。