CN101040850A - 秋水仙碱缓释微丸及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一种秋水仙碱缓释微丸(小丸)及制备方法。它是由药物和辅料混匀加入适宜的粘合剂，制得含药微丸(小丸)，外包缓释包衣材料控制药物释放。通过调整包衣处方可有效调节药物释放速率。所制备的微丸可以装入袋或装入胶囊制成胶囊剂，供口服使用。本发明的制剂使患者每日只需服药1～2次，与普通制剂相比，本发明避免了普通制剂峰谷现象，使血药浓度平稳，可以减少服药次数，提高病人的顺应性，使用方便。

Description

秋水仙碱缓释微丸及制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说是一种秋水仙碱缓释微丸及制备方法。

背景技术

中国药典所收录的秋水仙碱为百合科植物丽江慈菇Iphigenia indicaKunth et Benth.的球茎中提取得到的一种生物碱。

痛风是体内嘌呤代谢紊乱的一种疾病，由于血中尿酸过多，尿酸沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。秋水仙碱抑制痛风发作时的粒细胞的浸润和吞噬功能，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用后数小时关节红、肿、热、痛等症状消退。目前秋水仙碱仍然是治疗痛风急性发作最有效的药物，服药后可迅速见效。秋水仙碱也属于抗癌药，通过抑制细胞的有丝分裂，治疗白血病、乳腺癌等，近年发现，本药也可用于肝硬化等疾病。秋水仙碱毒副作用大，主要有消化道反应、骨髓毒性反应、肝脏损害、肾脏损害、脱发、精神抑郁等。

秋水仙碱口服经胃肠道吸收，0.5～2小时达峰浓度，半衰期20～60分钟，血浆蛋白结合率低，药物在组织中储存时间长，在粒细胞中的半衰期为46小时，据报道秋水仙碱口服十天后仍然发现粒细胞中存在药物。大鼠静脉注射LD50为1.6mg/kg，小鼠静脉注射LD50为4.13mg/kg。目前还没有任何研究明确的设计建立与秋水仙碱治疗范围相符的血浆浓度范围。普通口服给药：首次极量1mg，以后每隔2小时给药0.5mg，直到缓解疼痛或出现副作用，极量为6mg，如发生呕吐腹泻等反应，应立即停药。这样每日需多次频繁给药，易出现胃肠道反应，病人的顺应性差。所以有必要开发新的剂型降低秋水仙碱的毒副作用。

缓控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到合理治疗效果的一类新剂型，它使人体获得平稳的治疗血药浓度，使治疗极量最佳化。国外在20世纪50年代末开始研制口服缓控释制剂，我国在20世纪70年代末和80年代初开始研制口服缓控释制剂。近年还有人对秋水仙碱微囊进行研究的，如中国专利申请号200410022531.7公开了一种名称为“秋水仙碱微囊及其生产方法”的发明专利，就是一种关于秋水仙碱微囊的发明。微丸是指直径约为1mm，一般不超过2.5mm的小球状口服剂型。微丸是一种剂量分散型剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，与单剂量由一个剂量单元组成的剂型相比有很多优点。微丸的制备方法根据设备类型和制备过程大体上可分为：旋转滚动式制丸、层积式制丸、挤出式制丸、球形化制丸。微丸的制备设备主要有有传统的包衣锅和高效包衣锅、流化床、离心流化设备、离心造粒机、高速搅拌制粒机、挤出-滚圆机。包衣技术是制剂生产中最古老和最常用的一种方法，自1930年报道薄膜包衣并于50年代应用于制药工业以后，人们对包衣有了新的认识。随着高分子科学的发展，新的具有各种性能的聚合物材料不断被引用到药剂学领域，新的包衣设备与技术的开发，推动了新剂型的研究和发展。选用适宜的材料进行包衣，可取得稳定、蔽光、蔽味、减少刺激性、延缓或控制释放以改善或美化等不同效果。

发明内容

本发明目的在于提供一种秋水仙碱缓释微丸及制备方法。与普通制剂相比，有目的地控制药物释放，使血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低了药物的不良反应。它只需一日给药1～2次，也可以用于预防痛风发作，减少痛风发作时的频繁给药，提高病人顺应性。

采用的技术方案是：

将药物与辅料均匀混合，加入粘合剂制成软材，通过挤出滚圆机制备微丸，或用离心式包衣造粒机、高速搅拌制粒机、流化床包衣制粒机、无孔或有孔高效薄膜包衣锅制备。然后用不同的包衣材料进行包衣，通过此方法制备的药物微丸的直径在0-2.5mm。最后将微丸装入袋或装入胶囊制成胶囊剂，供口服使用。

本发明缓释微丸的辅料可包括淀粉、微晶纤维素、蔗糖粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、可压性淀粉、无机钙盐中的一种或几种以任意比例混合。

本发明缓释微丸的粘合剂可包括羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、蔗糖溶液、水、乙醇等。

本发明制剂配方按重量百分比由以下组分组成：

(1)含药微丸

   秋水仙碱                         0.2％-3％

   辅料                             30-97％

   粘合剂                           1-10％

(2)缓释衣层

   缓释材料                         1-30％

   致孔剂                           0-5％

   增塑剂                           0-5％

   抗粘剂                           0.5-20％

   遮光剂                           0-5％

本发明缓释微丸的包衣材料可选乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂(EudragitRS100、EudragitRL100、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRS PO、EudragitRL PO、Eudragit NE30D、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100)、脂质材料等，可以是它们中的一种或者几种的混合物。

致孔剂包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、聚维酮；增塑剂包括聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯；抗粘剂包括滑石粉、十二烷基硫酸镁；遮光剂可选二氧化钛。

本发明的优点在于：

1微丸服用后可广泛、均匀地分布在胃肠道内，药物在胃肠表面分布面积增大，使药物的生物利用度提高，而减少了药物对胃肠道的刺激。吸收均匀，个体生物利用度差异较小，释药规律的重现性好。工艺学上有流动学好，不易破碎。

2服用次数少，一日只需1～2次，避免了峰谷现象，使血药浓度平稳，降低了不良反应，提高了病人的顺应性。

3制备方法工艺简单，易于操作控制。

附图说明

图1为本发明秋水仙碱缓释微丸的释放曲线

图2为本发明秋水仙碱缓释微丸的体内生物利用度研究结果曲线

图中-◆-为普通片剂  -▲-为缓释微丸

具体实施方式：

下面的实例将对本发明作进一步阐述，但并不限制本发明内容。

实施例1  以Eudragit NE30D水分散体为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：首先取秋水仙碱0.2g，微晶纤维素90g，乳糖10g，将药物与辅料过100目筛，混合均匀，加入2％的羟丙甲纤维素适量，将药物和辅料制成软材，随之将软材移入挤压机械中挤压成高密度的条状物，最后在离心式球形化机械中将条装物打碎制成颗粒并滚圆，制成微丸。对微丸以Eudragit NE30D水分散体进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，根据药物释放速度控制包衣液的用量，最后装袋或装胶囊。

实施例2  以Eudragit RS 30D水分散体为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：首先取秋水仙碱0.4g，微晶纤维素90g，乳糖90g，淀粉20g。将药物与辅料过100目筛，混合均匀，在离心式包衣制粒机中，以2％的羟丙甲纤维素溶液为粘合剂，制成微丸。对微丸以Eudragit RS 30D水分散体进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，根据药物释放速度控制包衣液的用量，装袋或装胶囊。

实施例3  以乙基纤维素水分散体为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：首先取秋水仙碱1g，微晶纤维素100g，乳糖100g，淀粉10g。将药物与辅料过100目筛，混合均匀，在离心式包衣制粒机中，以水为粘合剂，制成微丸。对微丸以乙基纤维素水分散体进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，装袋或装胶囊。

实施例4  以Eudragit RS 30D水分散体与Eudragit L30D-55水分散体混合为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：首先取秋水仙碱1g，淀粉85g，乳糖15g。将药物与辅料过100目筛，混合均匀，加入2％的PVP溶液适量，将药物和辅料制成软材，随之将软材移入挤压机械中挤压成高密度的条状物，最后在离心式球形化机械中将条装物打碎制成颗粒并滚圆，制成微丸。对微丸以Eudragit RS 30D水分散体与Eudragit L30D-55水分散体混合进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，装袋或装胶囊。

实施例5  以ATO888为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：首先取秋水仙碱3g，淀粉50g，微晶纤维素50g，糊精10g。将药物与辅料过100目筛，混合均匀，加入2％的PVP溶液适量，将药物和辅料制成软材，随之将软材移入挤压机械中挤压成高密度的条状物，最后在离心式球形化机械中将条装物打碎制成颗粒并滚圆，制成微丸。对微丸以ATO888为微丸包衣材料进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，装袋或装胶囊。

实施例6  以Eudragit RS 100乙醇溶液为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：以实例5工艺制备微丸。对微丸以Eudragit RS 100乙醇溶进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，装袋或装胶囊。

实施例7  以Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散体混合物为微丸包衣材料的秋水仙碱缓释制剂的制法：以实例5工艺制备微丸。对微丸以Eudragit RS 30D和Eudragit RL 30D水分散体混合物进行包衣(以聚合物量计包衣增重1％～30％后)，装袋或装胶囊。

Claims (9)

1、秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：秋水仙碱和药物辅料混匀加入粘合剂制备微丸，外包缓释包衣材料；配方按重量百分比由以下组分组成：

(1)含药微丸

秋水仙碱             0.2％-3％

辅料                 30-97％

粘合剂               1-10％

(2)缓释衣层

缓释材料             1-30％

致孔剂               0-5％

增塑剂               0-5％

抗粘剂               0.5-20％

遮光剂               0-5％。

2、根据权利要求1所述的秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：所述的辅料包括淀粉、微晶纤维素、蔗糖粉、乳糖、预胶化淀粉、糊精、可压性淀粉、无机钙盐中的一种或几种以任意比例混合。

3、根据权利要求1所述的秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：所述的缓释包衣材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、丙烯酸树脂、脂质材料中的一种或者几种的混合物；致孔剂包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、聚维酮；增塑剂包括聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯；抗粘剂包括滑石粉、十二烷基硫酸镁；遮光剂可选二氧化钛。

4、根据权利要求1所述的秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：所述的丙烯酸树脂可为EudragitRS100、EudragitRL100、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRS PO、EudragitRL PO、Eudragit NE30D、Eudragit L100-55、Eudragit L30D-55、Eudragit L100、Eudragit S100。

5、根据权利要求1所述的秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：所述的粘合剂可以是羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮、蔗糖溶液、水、乙醇。

6、根据权利要求1所述的秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：药物微丸的直径在0-2.5mm。

7、根据权利要求1所述的秋水仙碱缓释微丸，其特征在于：可以将填充入空胶囊，供口服使用。

8、一种秋水仙碱缓释微丸的制备方法，其特征在于：将药物与辅料均匀混合，加入粘合剂制成软材，制备微丸；然后用不同的包衣材料进行包衣。

9、根据权利要求8所述的一种秋水仙碱的缓释微丸的制备方法，其特征在于：可采用挤出滚圆机、离心式包衣造粒机、高速搅拌制粒机、流化床包衣制粒机、无孔或有孔高效薄膜包衣锅制备。

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