FI113336B - Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen - Google Patents

Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen Download PDF

Info

Publication number
FI113336B
FI113336B FI944035A FI944035A FI113336B FI 113336 B FI113336 B FI 113336B FI 944035 A FI944035 A FI 944035A FI 944035 A FI944035 A FI 944035A FI 113336 B FI113336 B FI 113336B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
weight
tablet
och
release
att
Prior art date
Application number
FI944035A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI944035A (fi
FI944035A0 (fi
Inventor
Johannes Heinric Bartholomaeus
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6496771&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI113336(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of FI944035A0 publication Critical patent/FI944035A0/fi
Publication of FI944035A publication Critical patent/FI944035A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI113336B publication Critical patent/FI113336B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

113336
Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen
Keksintö koskee menetelmää lääkeaineen valmistamiseksi, joka on tablettimuodos-5 sa, annettavaksi suun kautta, josta vapautetaan hitaasti kosteutta sietävä, fysiologisesti siedettävä tramadolisuola ja jossa on ainakin yksi farmaseuttisesti hyväksyttävä matriisin muodostaja.
Tramadolihydrokloridi - (lRS;2RS)-2[(dimetyyliamino)-metyyli]-l-(3-metoksife-nyyli)-sykloheksanoli, hydrokloridi - on kipulääke, joka on tehokas voimakkaaseen 10 ja keskivoimakkaaseen särkyyn. Kaikki tällä hetkellä markkinoilla olevat lääkemuodot vapauttavat tramadolihydrokloridin hidastamatta siten, että potilaan täytyy ottaa tätä lääkeainetta jatkuvassa kivussa 3-4 kertaa päivittäin. Potilaille merkitsisi sen tähden helpotusta, jos jakamistiheyttä vähennettäisiin 1-2 kertaan päivittäin.
Erilaiset periaatteelliset viivästyksen valmistamisen suoritusmuodot ovat ammatti-15 miehelle tuttuja. Siten on esimerkiksi jo 19. huhtikuuta 1960 haetussa tekijänoikeudessa US-3 065 143 ilmoitettu viivästystabletista, jossa on farmaseuttisesti hyväksyttävää hydrofiilistä kumia, joka absorboi nopeasti vettä ja 37 °C:ssa paisuu ja jonka paino-osa tabletissa on vähintään kolmannes. Kun tabletti saatetaan kosketuksiin vesipitoisen väliaineen kanssa mahalaukun ja ohutsuolen alueella, muodostuu * : 20 tabletin ulkopinnalle kevyt geelieste, joka estää tabletin nopean murenemisen ja estää nopean vaikutusaineen vapautumisen ja mahdollistaa hitaan murenemisen, jolloin vaikutusaine vapautuu ajanjaksona, joka on vähintään 4 h. Esimerkit osoittavat kuitenkin, että vaikutusaineen vapautumiseen tableteista vaikuttaa pH-arvo. Lisäksi kuvataan, että vaikutusaineen vapautumiseksi ulkoinen geelikerros leikkautuu : 25 mahalaukun ja ohutsuolen alueen läpi liikkuessa, jolloin vaikutusaine vapautuu gee listä. Samanaikaisesti muodostuu sitten vapaalle tabletin ulkopinnalle uusi geelikerros. Vaikutusaineen vapautumiseen vaikutetaan siten myös mekaanisella rasituksella. Sen lisäksi kuvataan, että vapautumisnopeus riippuu vaikutusaineen painosuh-' I teestä kumiin, samoin kuin hydrofiilisen kumin sisällöstä tabletissa.
: 30 US-4 389 393:ssa (Reexamination Certificate B 1 4389393) kuvataan kantajamate- riaali kosteusherkälle vaikutusaineelle, joka on muotoiltu ja puristettu kiinteään ‘ annosyksikköön ja jolla on säännöllinen ja viivästynyt vaikutusaineen vapautuminen • antamisen jälkeen. Kantajamateriaali koostuu yhdestä tai useammasta hydroksipro- pyylimetyyliselluloosasta tai yhden tai useamman hydroksipropyylimetyyliselluloo- 113336 2 san seoksesta ja 30 paino-%:iin asti metyyliselluloosasta, natriumkarboksimetyy-liselluloosasta ja/tai toisesta selluloosaeetteristä, jolloin ainakin yhdellä hydroksime-tyylipropyyliselluloosalla on metoksisisältö, joka on vähintään 16-24 paino-%, hyd-roksipropoksisisältö 4-32 paino-% ja lukuarvoinen keskimääräinen molekyylipaino 5 vähintään 50 000. Annosmuoto sisältää kantajamateriaalia 30 paino-%:iin asti tai vähemmän ja aiheuttaa, että tarvitaan vähintään 4 h vapauttamaan 94,4 % kosteutta sietävästä vaikutusaineesta annosmuodosta antamisen jälkeen.
Hydrofiiliset matriisit, etenkin hydroksipropyylimetyyliselluloosat, kuvataan suun kautta annettavaa annosmuotoa varten, jossa on kontrolloitu vaikutusaineen vapau-10 tuminen, Int. J. Pharm. Tech. & Prod. Mfr. 5, 1 (1984). Tämän dokumentin sivuilla 4-6 esitetään, että lääkeaineen vapautumisnopeus riippuu viskositeetista sekä käytetyn polymeerin painosuhteesta. Sen lisäksi vaikuttavat annosyksikön suuruus ja muoto vapautumiseen, sitä vastoin käytännössä valmistusprosessi ei ole riippuvainen rakeistuksesta tai suoratabletoinnista. Sitä vastoin erilaisilla reseptin täyteai-15 neilla on suuri vaikutus vaikutusaineen vapautumiseen. Kuvioiden 16 ja 18 mukaisesti aiheuttavat liukenemattomat apuaineet vapautumisen nopeutumisen kontrolloidun vapautumisen vaikutuksen täydelliseen kumoamiseen, riippumatta siitä, voivatko nämä aineet, kuten esimerkiksi mikrokiteinen selluloosa, turvota tai nämä aineet, kuten esimerkiksi kalsiumbifosfaatti, eivät turpoa.
20 On tunnettua, että vaikutusaineen vapautumisnopeus viivästystabletista, jonka mat-; riisin muodostaja on hydroksipropyylimetyyliselluloosa, riippuu painosuhteesta vai- kutusaine - hydroksimetyylipropyyliselluloosa. Mitä enemmän tämä suhde siirretään vaikutusaineen hyväksi, sitä korkeampi on vapautumisnopeus, Int. J. Pharm. 40, 223 (1987). Mitä enemmän tätä suhdetta siirretään vaikutusaineen hyväksi, sitä kor-25 keampi on vapautumisnopeus. Valmisteissa, joissa on enemmän kuin 50 paino-% täyteainetta, vaikutetaan vapautumisnopeuteen käytetyn apuaineen laadulla. Hydrok-sipropyylimetyyliselluloosan osittainen korvaus täyteaineella ja siten valmisteessa hydroksipropyylimetyyliselluloosasisällön vähentämisen sitominen johtaa vapautu-• ‘ misnopeuden lisääntymiseen.
. 30 Kuvatut matriisi-hidastamistabletit johtavat vapautumisnopeuden lisääntymiseen ' ; nostettaessa liukoista osaa hydrofiilisessä matriisissa, J. Pharm. Sei. 57, 1292 : (1968).
. Keksinnön pohjana ollut tehtävä oli valmistaa lääkeainetta tablettimuodossa, joista vapautuu hitaasti kosteutta sietävää, fysiologisesti siedettävää tramadolisuolaa, suun 35 kautta otettavaksi, riippumatta vapautumisympäristön pH-arvosta ja riippumatta 3 113336 täyteaineen laadusta ja määrästä. Lisäksi pitäisi tabletin esiasetetulla mitalla ja muodolla vapautumisprofiilin olla riippumaton vaikutusainesisällöstä ja matriisin muodostajan määrästä. "Vapautumisprofiililla" ymmärretään vapautuneen vaikutusai-neen osuutta painoprosenttina koko vaikutusainesisällöstä merkittynä tutkimusaikaa 5 vastaan.
On havaittu, että hidastusmuodon, jossa on tramadolisuolaa, asettamat suuret vaatimukset täyttyvät keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla, kosteutta sietävällä tramadolisuolaa sisältävällä tabletin muotoisella lääkeaineella, jossa on valittu farmaseuttisesti hyväksyttävä matriisinmuodostaja.
10 Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.
Keksinnön kohteena ovat sen mukaisesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut lääkeaineet tablettimuodossa, jolla on viivästynyt vaikutusaineen vapautuminen, jossa on vaikutusaineena vähintään kosteutta sietävä, fysiologisesti siedettävä tramadolisuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävänä matriisinmuodostajana ainakin 15 selluloosaeetteri ja/tai selluloosaesteri, jonka viskositeetti 2 paino-%:ssa vesipitoisessa liuoksessa 20 °C:ssa on 3 000-150 000 mPsa:a.
Ensi sijassa käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävänä matriisinmuodostajana sellu-loosaeetteriä ja/tai selluloosaesteriä, joiden viskositeetti 2 paino-%:ssa vesipitoisessa liuoksessa 20 °C:ssa on 10 000-150 000 mPsa:a. Erityisen sopivia farmaseuttisesti : 20 hyväksyttäviä matriisinmuodostajia valitaan metyylihydroksipropyyliselluloosan, ' hydroksietyyliselluloosan, hydroksipropyyliselluloosan, metyyliselluloosan, etyyli- • selluloosan ja karboksimetyyliselluloosan ryhmästä ja erityisesti metyylihydroksi-propyyliselluloosan, hydroksietyyliselluloosan ja hydroskipropyyliselluloosan ryhmästä.
25 Keksinnön mukaisesti valmistetuissa lääkeaineissa on viivästyneesti vapautuneen vaikutusaineen sisältö ensi sijassa 10-85 paino-% ja farmaseuttisesti hyväksyttävän ' ’ matriisin muodostajan sisältö 10-40 paino-%. Erityisen edullisia ovat lääkeaineet, ‘‘ joiden viivästyneesti vapautunut vaikutusainesisältö on 25-70 paino-% ja farma- :: seuttisesti hyväksyttävän matriisin muodostajan sisältö 10-40 paino-%.
i 30 Keksinnön mukaisesti valmistetuissa lääkeaineissa voi olla lisäainesosina farmaseut-: tisesti käytettäviä apuaineita kuten täyteaine, esimerkiksi laktoosi, mikrokiteinen * selluloosa tai kalsiumbifosfaatti, samoin kuin liukumisen-, voitelun ja juoksevuuden säätelyaine, esimerkiksi korkeadispersioinen piihappo, talkki, magnesiumstearaatti 113336 4 ja/tai steariinihappo, joiden kokonaissisältö on tabletissa 0-80 paino-%, ensi sijassa 5-65 paino-%.
Usein vaikutusaineen vapautumisnopeus lääkeaineessa riippuu pH-arvosta. Tämä voi vaihdella lääkkeen suoliston läpi kulkiessa pH-arvoalueella 1-8. Nämä vaihtelut 5 voivat olla erilaisia lääkettä käyttävillä henkilöillä. Myös yhdellä ja samalla henkilöllä voi eri lääkkeen ottokerroilla olla erilainen pH-arvo-aika-profiili maha-suoliku-lussa. Jos vaikutusaineen vapautumisnopeus lääkeaineesta riippuu pH-arvosta, tämä voi johtaa erilaiseen in vivo -vapautumisnopeuteen. Tramadolisuolan vapautumis-profiilit keksinnön mukaisesta lääkeaineesta riippuvat yllättäen pH-arvosta, miten se 10 fysiologisesti maha-suolikulussa esiintyy. Vapautumisprofiilit pH-arvo-ympäristössä 1,2; 4,0 ja 6,8 ovat sekä keskenään identtisiä että myös verrattuna vapautumiseen pH-arvo-aika-profiiliin aikana pH 1,2 pH:hon yli 2,3 ja pH 6,8 - pH 7,2.
Päinvastoin kuin edellä mainittu tekniikan taso, on tramadolisuolan vapautumisnopeus keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetusta lääkeaineesta sekä riippuma-15 ton 2 paino-%:ssa liuoksessa 3 000-150 000 mPas olevasta matriisin muodostajan viskositeetista että myös riippumaton matriisin muodostajan sisällöstä samoin kuin täyteaineesta lääkeaineessa.
Sen lisäksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulle, tramadolisuolaa sisältävälle viivästystabletin vapautumisprofiilille on merkityksetöntä, käytetäänkö muu-: . ·. 20 ten muuttumattomassa mittauksessa ja muuttumattomassa koostumuksessa, kohdis- , tettuna vaikutusaineeseen, matriisin muodostajaan ja valinnaisiin ainesosiin, täy- • « ' teaineena vesiliukoista täyteainetta, esimerkiksi laktoosi, liukenematonta, vesipitoi sessa alustassa ei-turpoavaa täyteainetta, esimerkiksi kalsiumbifosfaatti, tai ei-liu-koista vesipitoisessa alustassa turpoavaa täyteainetta, esimerkiksi mikrokiteinen sel-25 luloosa. Kaikilla sen kaltaisilla lääkeaineilla on samanlainen vapautumisprofiili.
Koska erityisesti tramadolihydrokloridi on vesipitoiseen väliaineeseenhyvin liukene-. , va ja tekniikan tason perusteella lääkeainekoostumuksessa liukoisten ainesosien / , osuudella on vaikutus vapautumisnopeuteen, pitäisi valmisteilla, joilla on erilainen tramdolisuolasisältö, olla erilaiset vapautumisprofiilit. Samoin tekniikan tason pe-*. : 30 rusteella pitäisi muutoksen tramadolisuolan suhteessa matriisin muodostajaan johtaa : muutokseen vapautumisprofiilissa. Yllättäen osoittautui kuitenkin, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla lääkeaineilla, joilla on erilainen vaikutusainesisältö, joissa ; pidettiin kosteutta sietävän, fysiologisesti siedettävän tramadolisuolan ja liukoisen tai ei-liukoisen täyteaineen kokonaismäärä vakiona, muuten muuttumattomalla mit-35 tauksella, muuttumattomalla kokonaispainolla ja muuttumattomalla tabletin koostu- 113336 5 muksella sovitettuna matriisiin muodostajaan ja vapaaehtoisiin apuaineisiin, oli identtiset vapautumisprofiilit.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut lääkeaineet voivat olla sekä yksinkertaisia tabletteja että myös päällystettyjä tabletteja, esimerkiksi kalvotabletti tai 5 sokeroitu lääkerae. Päällystetyille tableteille voidaan käyttää yksi tai useampi pääl-lyskerros. Päällystysmateriaaliksi sopivat tunnetut metyylihydroksipropyyliselluloo-sat, jotka vaikuttavat keksinnön mukaisen lääkeaineen vapautumisprofiiliin vain merkityksettömästi. Ammattimiehelle tutut diffuusiopäällysteet, esimerkiksi turpoavien, mutta ei-vesiliukoisten poly(met)akrylaattien perusteella, johtavat vielä voi-10 makkaammin jarrutettuun vaikutusaineen vapautumiseen keksinnön mukaisesta lääkeaineesta. Vaikutusainepitoinen tabletin ydin, joka vapauttaa vaikutusaineen vii-västyneesti ja jonka vaikutusainesisältö on ensi sijassa 10-85 paino-%, erityisen edullisesti 25-70 paino-%, voidaan ympäröidä lisäksi tulevalla vaikutusaineella, joka vapautetaan ei-viivästyneesti alkuannoksena, erilaisilla, ammattimiehelle tun-15 netuin menetelmin, esimerkiksi rakeistaa, suihkuttaa liuoksista tai suspensioista tai jauhepinnoitusmenetelmä. Lisäksi tulevat suoritusmuodot esittävät monikerros- ja vaippatabletteja, joissa vähintään yksi tramadolisuola yhdessä tai useammassa kerroksessa useampikerroksisessa tabletissa, jonka vaikutusainesisältö on ensi sijassa 10-85 paino-%, erityisen edullisesti 25-70 paino-% tai vaippatabletin ytimessä vai-20 kutusainesisällöllä, joka on ensi sijassa 10-85 paino-%, erityisen edullisesti . . 25-70 paino-%, vapautuu viivästyneesti farmaseuttisesti hyväksyttävän matriisin • · ;; · muodostajan kautta ja tramadolisuolan vapautuminen tapahtuu yhdessä tai useam- * * • ' massa useampikerroksisen tabletin tai vaippatabletin uloimmassa kerroksessa. Usea- mpikerroksisissa ja vaippatableteissa voi olla yksi tai useampi vaikutusaineeton 25 päällyste.
» ’’ Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen lääkeaineiden valmistus tunne taan saatujen tramadolisuolaa sisältävien kokoonpanojen korkeasta vapautumisomi-naisuuksien toistettavuudesta. Vähintään yhden vuoden varastointiajan aikana ei keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetussa lääkeaineessa esiinny muutoksia 30 vapautumisprofiilissa.
; Potilaan ottaessa päivittäin kerran tai kahdesti keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettua tablettia saavutetaan hyvä terapeuttinen vaikutus jatkuvassa voimak-: kaassa säryssä.
6 mm
Esimerkit Esimerkki 1
Valmistettiin matriisitabletteja, joilla oli seuraava koostumus/tabletti
Tramadolihydrokloridi 100 mg 5 Metyylihydroksipropyyliselluloosa, tyyppi 2208, 100 000 mPas (valmistaja Dow Chemical Company,
Midland/USA) 85 mg
Kalsiumbifosfaatti 62 mg
Suuridispersioinen piihappo 5 mg 10 Magnesiumstearaatti 3 mg 200 g annoskokona seuraavalla tavalla:
Kaikki ainesosat laitettiin 0,63 mm siivilän läpi, sekoitettiin kuutiosekoittimessa 10 min ja puristettiin Korsch EK epäkeskotablettipuristimessa tableteiksi, joiden läpimitta oli 9 mm, kaarevuussäde 8,5 mm ja keskimääräinen paino 255 mg.
15 Samalla tavalla valmistettiin matriisitabletteja, joiden paino oli 255 mg/tabletti ja seuraava koostumus/tabletti:
Tramadolihydrokloridi 150 mg
Metyylihydroksipropyyliselluloosa, tyyppi 2208,100 000 mPas 85 mg
Kalsiumbifosfaatti 12 mg ' 20 Suuridispersioinen piihappo 5 mg ; Magnesiumstearaatti 3 mg > · · ;!· Tramadolihydrokloridin in vitro -vapautuminen lääkeainevalmisteesta määritettiin : DAB 10:n mukaan lehtisekoitinlaitteella. Väliaineen lämpötila oli 37 °C ja sekoitta jan kierrosnopeus 75 kierrosta/min. Tutkimuksen aluksi jokainen tabletti laitettiin . 25 kulloinkin 600 ml:aan keinotekoista mahanestettä, jonka pH-arvo oli 1,2. 30 min kuluttua nostettiin pH-arvo 2,3:een lisäämällä natriumlipeää, 90 min kuluttua !' 6,5:een ja vielä 60 min kuluttua 7,2:een. Edellä mainittuun ajankohtaan liuosväliai- • neessa olevat vapautetut vaikutusainemäärät määritettiin spektrofotometrisesti.
': Määritettiin seuraavat vapautumisarvot (keskimääräinen arvo n=3:sta): 113336 7
Aika min Vapautettu osuus saatuna paino- % 100 mg tramadolihydrokloridi 150 mg tramadolihydrokloridi 30 26 25 60 39 37 5 120 57 56 300 84 86 720 99 98
Tablettien, joissa oli 100 mg tai 150 mg tramadolihydrokloridia, in vitro vapautu-miskäyrät on esitetty kuviossa 1.
10 Esimerkki 2
Valmistettiin matriisitabletteja, joilla oli seuraava koostumus/tabletti:
Tramadolihydrokloridi 200 mg
Metyylihydroksipropyyliselluloosa, tyyppi 2208, 100 000 mPas (valmistaja Shin Etsu, Tokio/Japani) 105 mg 15 Kalsiumbifosfaatti 36 mg
Suuridispersioinen piihappo 5 mg
Magnesiumstearaatti 4 mg 525 g annoskokona seuraavalla tavalla: J : Tramadolihydrokloridi, metyylihydroksipropyyliselluloosa, kalsiumbifosfaatti, i * : 20 samoin kuin kumpaakin 50 % piihapon ja magnesiumstearaatin koko määrästä : ' ; laitettiin siivilän läpi ja sekoitettiin kuutiosekoittimessa 10 min. Saatu seos puristet- .:. tiin yhteen Korsch EK 0 -epäkeskotablettipuristimessa puristeiksi, joiden läpimitta .:, oli 20 mm.
: ' Sen jälkeen, kun saatu puriste oli muserrettu 1 mm:n siivilän avulla, sekoitettiin lop- 25 pumäärä piihaposta ja magnesiumstearaatista. Lopuksi puristettiin saatu seos Korsch 4 EK 0 -epäkeskotablettipuristimessa tableteiksi, joiden läpimitta oli 10 mm, kaare- ’: vuussäde 8 mm ja keskimääräinen paino 350 mg.
» i Vaikutusaineen in vitro -vapautuminen tutkittiin esimerkin 1 mukaisesti. Saatiin seuraavat vapautumisarvot (keskiarvo n= 2:sta): (* t 113336 8
Aika min Vapautunut osuus paino- % :na 30 22 60 32 120 48 5 300 76 720 100
Esimerkki 3
Esimerkin 2 mukaisesti tuotetut tabletit päällystettiin mallimenetelmän mukaisesti lakkasuspensiolla, jolla oli seuraava koostumus: 10 Eudragit RL30D (valmistaja Rohm, Darmstadt) 18,2 paino-%
Talkki 8,2 paino-%
Titaanidioksidi 6,5 paino-%
Polyetyleeniglykoli 6000 (valmistaja: Hoechst AG, Frankfurt) 1,6 paino-%
Trietyylisitraatti 1,1 paino-% 15 Demineralisoitua vettä 64,4 paino-% Käytetyn tablettiytimen keskimääräinen paino kohotettiin 20 mg:aan lakkapinnoit-teella. Vaikutusaineen in vitro -vapautumista kalvotabletista tutkittiin esimerkin 1 mukaisesti. Saatiin seuraavat vapautumisarvot (keskiarvo n= 2:sta): : Alkamin Vapautunut osuus paino-%:na : T 20 30 10 \ 60 22 120 39 300 69 ::: 720 96 • » 25 Esimerkki 4 .! Kuten esimerkissä 2 kuvattiin, valmistettiin tabletteja, joiden keskimääräinen paino ;* oli 350 mg, joissa kuitenkin korvattiin kalsiumbikarbonaatti 36 mg:lla mikrokiteistä ,'·· selluloosa PH 101 :tä (valmistaja: FMC, Philadelphia/USA) ja metyylihydroksipro- pyyliselluloosa joko 105 mg:lla metyylihydroksipropyyliselluloosaa tyyppi 2208, ·, 30 jonka viskositeetti oli 15 000 mPas (valmistaja: Shin Etsu), tai 105 mg:lla metyyli- ’ ’ \ hydroksipropyyliselluloosaa tyyppi 2208, jonka viskositeetti oli 50 000 mPas (val mistaja: Shin Etsu). Vaikutusaineen in vitro -vapautumista tutkittiin esimerkin 1 mukaisesti. Saatiin seuraavat vapautumisarvot (keskiarvo n= 3:sta): 113336 9
Alkamin Vapautunut osuus paino-%:na tabletista, jossa on matriisin muodostajaa, jonka viskositeetti 15 000 mPas 50 000 mPas 30 23 23 5 60 35 34 120 51 50 300 79 79 720 103 103
Tablettivalmisteiden, joissa on metyylihydroksipropyyliselluloosaa, jonka viskosi-10 teetti on 15 000 mPas tai metyylihydroksipropyyliselluloosaa, jonka viskositeetti on 50 000 mPas in vitro -vapautumiskäyrät on kuvattu kuviossa 2.
Esimerkki 5
Kuten esimerkissä 2 kuvattiin, valmistettiin tabletteja, joiden keskimääräinen paino oli 350 mg ja seuraava koostumus/tabletti: 15 Tramadolihydrokloridi 200 mg
Metyylihydroksipropyyliselluloosa, tyyppi 2208, 50 000 mPas (valmistaja: Shin Etsu) 50 mg
Mikrokiteinen selluloosa PH 101 91 mg
Suuridispersioinen piihappo 5 mg : 20 Magnesiumstearaatti 4 mg
Vaikutusaineen in vitro -vapautuminen tutkittiin esimerkin 1 mukaisesti, jolloin saa-,:. tiin seuraavat vapautumisarvot (keskiarvo n= 3:sta):
Alkamin Vapautunut osuus paino- %:na 30 21 25 60 33 120 49 : ; 300 78 . 720 98 : Tablettien, joissa oli joko 50 mg, vastaten 14 paino-%, tai 105 mg, vastaten 30 30 paino-% (katso esimerkki 4) metyylihydroksipropyylimetyyliselluloosaa, jonka viskositeetti oli 50 000 mPas, in vitro -vapautumiskäyrät on kuvattu kuviossa 3.
10 113336
Esimerkki 6
Valmistettiin matriisitabletteja, joilla oli seuraava koostumus/tabletti: T ramadolihydrokloridi 100 mg
Metyylihydroksipropyyliselluloosa, tyyppi 2910, 10 000 mPas 5 (valmistaja: Dow Chemical Company) 40 mg
Mikrokiteinen selluloosa PH 101 26 mg
Suuridispersioinen piihappo 2 mg
Magnesiumstearaatti 2 mg 510 g annoskokona esimerkin 2 mukaisesti. Saatujen tablettien läpimitta oli 8 mm, 10 kaarevuussäde 7,5 mm ja keskimääräinen paino 170 mg.
Vaikutusaineen in vitro -vapautuminen tutkittiin esimerkin 1 mukaisesti. Saatiin seuraavat vapautumisarvot (keskiarvo n= 2:sta):
Aika min Vapautunut osuus paino- % :na 30 25 15 60 40 120 59 300 89 720 105 • ·[ Esimerkki 7 ‘ · : ; 20 Valmistettiin matriisitabletteja, joilla oli seuraava koostumus/tabletti:
Tramadolihydrokloridi 150 mg 7 j! § Hydroksipropyyliselluloosa, 30 000 mPas (KlucelR HXF) (Hercules, Diisseldorf) 40 mg
Mikrokiteinen selluloosa PH 101 86 mg * » · ! 25 Suuridispersioinen piihappo 5 mg ' ·. ·: Magnesiumstearaatti 4 mg
• I
' ; 350 g annoskokona esimerkin 2 mukaisesti. Vaikutusaineen in vitro -vapautumisen tutkiminen esimerkin 1 mukaisesti antoi seuraavat arvot (keskiarvo n= 2:sta):
» I
t » m i i 113336 11
Aika min Vapautunut osuus paino- % :na 30 25 60 35 120 50 5 300 75 720 100
Esimerkki 8
Valmistettiin matriisitabletteja, joilla oli seuraava koostumus/tabletti:
Tramadolihydrokloridi 150 mg 10 Hydroksietyyliselluloosa, 100 000 mPas (NatrosolR HHX) (Hercules, Dusseldorf) 105 mg Mikrokiteinen selluloosa PH 101 86 mg
Suuridispersioinen piihappo 5 mg
Magnesiumstearaatti 4 mg 15 350 g annoskokona esimerkin 2 mukaisesti. Vaikutusaineen in vitro -vapautumisen tutkiminen esimerkin 1 mukaisesti antoi seuraavat arvot (keskiarvo n= 2:sta):
Aika min Vapautunut osuus paino- % :na 30 20 j 60 32 Γ : 20 120 48 ; 300 75 720 100 * 1 t 5 « > < · i « · »
1 ’ 1 1 I
‘ 1 1 I

Claims (7)

113336
1. Menetelmä sellaisen tablettimuodossa olevan lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikutusaineen vapautuminen, jossa on vaikutusaineena ainakin yksi kosteutta sietävä, fysiologisesti siedettävä tramadolisuola, tunnettu siitä, että 5 sekoitetaan ainakin yksi kosteutta sietävä, fysiologisesti siedettävä tramadolisuola, ainakin yksi selluloosaeetteri ja/tai selluloosaesteri, jonka viskositeetti 2 paino-%:ssa vesipitoisessa liuoksessa 20 °C:ssa on 3 000-150 000 mPas, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi matriisinmuodostajaksi ja farmaseuttiseksi apuaineeksi ja puristetaan tabletiksi, joka varustetaan mahdollisesti ainakin yhdellä päällysteellä, jolloin 10 tabletit, joissa ei ole päällystettä, koostuvat 10-85 paino-% vaikutusaineesta, 10-40 paino-% matriisinmuodostajasta ja 0-80 paino-% farmaseuttisista apuaineista.
2. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att ätminstone ett tramadol-15 sait och ätminstone en matrisbildare blandas med en del av mängden hjälpmedel och man framställer en brikett, som malas, blandas med resten av hjälpmedlet och pressas tili en tablett.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoitetaan ainakin yksi tramadolisuola ja ainakin yksi matriisinmuodostaja apuainemäärän 15 yhden osan kanssa ja valmistetaan puriste, tämä puriste hienonnetaan, sekoitetaan lopun apuainemäärän kanssa ja puristetaan tabletiksi.
3. Förfarande enligt patentkrav 1, kännetecknat av att ätminstone ett tramadolsalt och ätminstone en matrisbildare blandas med en del av mängden hjälpmedel, i · ; * 20 blandningen granuleras genom att tillsätta vatten, den erhällna granulerade produk- : ‘ ten torkas, mals och pressas tili en tablett efter att resten av mängden hjälpmedel ‘ ·’ tillsatts. t * - -
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että sekoitetaan ainakin yksi tramadolisuola ja ainakin yksi matriisinmuodostaja apuainemäärän yhden osan kanssa, rakeistetaan seos lisäämällä nestettä, saatu rakeistettu tuote kuiva- . \ 20 taan, hienonnetaan ja lopun apuainemäärän lisäyksen jälkeen puristetaan tabletiksi. fis · » ·
4. Förfarande enligt patentkrav 1-3, kännetecknat av att de erhällna tablettema :·, bestär av 25-70 vikt-% aktivt ämne, av 10-40 vikt-% matrisbildare och av 5-65 25 vikt-% hjälpmedel.
: 5. Förfarande enligt ett eller flera av patentkraven 1-4, kännetecknat av att som ; matrisbildare används ätminstone cellulosaeter och/eller celulosaester, vars viskosi- ' ; tet är 10 000-150 000 mPas, i en vattenhaltig 2-vikt-% lösning vid 20 °C.
• : 6. Förfarande enligt patentkrav 5, kännetecknat av att som matrisbildare 30 används ett ämne, som är valt ur gruppen bestäende av metylhydroxipropylcellulosa, hydroxietylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, metylcellulosa, etylcellulosa och karboximetylcellulosa. 14 1 13336
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että saa- : dut tabletit koostuvat 25-70 paino-% vaikutusaineesta, 10-40 paino-% matriisin- ,,' * * muodostajasta ja 5-65 paino-% apuaineista. ’’-t 5. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu 25 siitä, että matriisinmuodostajana käytetään ainakin selluloosaeetteriä ja/tai selluloo-saesteriä, jonka viskositetti on 10 000-150 000 mPas, 2 paino-%:ssa vesipitoisessa * * * : liuoksessa 20 °C:ssa. / . 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että matriisinmuo- ‘ ; dostajana käytetään ainetta, joka on valittu metyylihydroksipropyyliselluloosan, hyd- 30 roksietyyliselluloosan, hydroksipropyyliselluloosan, metyyliselluloosan, etyylisellu-; : loosan ja karboksimetyyliselluloosan ryhmästä. VI»·· i · 113336
7. Yhden tai useamman patenttivaatimuksen 1-6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään apuaineena täyteainetta, liukuainetta, voiteluainetta ja/tai liukumisen säätelyainetta. 5 1. Förfarande för att framställa läkemedel i tablettform, med en fördröjd frigörel- se av aktivt ämne, som är ätminstone ett fuktighets- och fysiologiskt tramadolsalt, kännetecknat av att ätminstone ett fuktighets- och fysiologiskt tramadolsalt, ätminstone en cellulosaeter och/eller cellulosaester, vars viskositet i en vattenhaltig 2-vikt-% lösning vid 20 °C är 3 000-150 000 mPas, blandas tili en farmaceutiskt 10 acceptabel matrisbildare och tili ett farmaceutiskt hjälpmedel och komprimeras tili en tablett, som eventuellt drageras med ätminstone en beläggning, varvid tablettema utan beläggning bestär av 10-85 vikt-% aktivt ämne, av 10-40 vikt-% matrisbildare och av 0-80 vikt-% farmaceutiskt hjälpmedel.
7. Förfarande enligt ett eller flera av patentkraven 1-6, kännetecknat av att som hjälpmedel används fyllmedel, glidmedel, smörjningsmedel och/eller glidreglerings-medel. * « * < t » · » t » t ! I t
FI944035A 1993-09-03 1994-09-02 Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen FI113336B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4329794 1993-09-03
DE4329794A DE4329794C2 (de) 1993-09-03 1993-09-03 Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI944035A0 FI944035A0 (fi) 1994-09-02
FI944035A FI944035A (fi) 1995-03-04
FI113336B true FI113336B (fi) 2004-04-15

Family

ID=6496771

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI944035A FI113336B (fi) 1993-09-03 1994-09-02 Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5601842A (fi)
EP (1) EP0642788B1 (fi)
JP (1) JP3954117B2 (fi)
KR (1) KR100325494B1 (fi)
CN (1) CN1092956C (fi)
AT (1) ATE166575T1 (fi)
AU (1) AU671384B2 (fi)
BR (1) BR9403030A (fi)
CA (1) CA2131350C (fi)
CO (1) CO4290295A1 (fi)
CZ (1) CZ288832B6 (fi)
DE (2) DE4329794C2 (fi)
DK (1) DK0642788T3 (fi)
EC (1) ECSP941148A (fi)
ES (1) ES2119034T3 (fi)
FI (1) FI113336B (fi)
HK (1) HK1010447A1 (fi)
HU (1) HU215955B (fi)
IL (1) IL109800A (fi)
LT (1) LT3664B (fi)
MY (1) MY111754A (fi)
PE (1) PE10195A1 (fi)
PL (1) PL177315B1 (fi)
RU (1) RU2138253C1 (fi)
SI (1) SI0642788T1 (fi)
UA (1) UA26455C2 (fi)
UY (1) UY23804A1 (fi)
ZA (1) ZA946775B (fi)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19530575A1 (de) * 1995-08-19 1997-02-20 Gruenenthal Gmbh Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
PL188919B1 (pl) * 1996-03-08 2005-05-31 Nycomed Danmark As Doustna, multijednostkowa kompozycja preparatu farmaceutycznego o modyfikowanym uwalnianiu oraz sposób wytwarzania jednostki dawkowania doustnej multijednostkowej kompozycji farmaceutycznej o modyfikowanym uwalnianiu
DE19712398A1 (de) * 1997-03-25 1998-10-01 Gruenenthal Gmbh Orale Anwendung von (+)-0-Demethyltramadol als Schmerzmittel
WO1999001111A1 (en) * 1997-07-02 1999-01-14 Euro-Celtique, S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
DE29818454U1 (de) * 1998-10-15 1999-01-14 Euro Celtique Sa Opioid-Analgetikum
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
AU3469100A (en) * 1999-01-05 2000-07-24 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
DE19901692C2 (de) * 1999-01-18 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pellets mit einem Gehalt von bis zu 90 Gew.% eines pharmazeutischen Wirkstoffes
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
CA2388560A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Grunenthal Gmbh Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate
IL149352A0 (en) 1999-10-29 2002-11-10 Euro Celtique Sa Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
ES2228789T3 (es) * 2000-09-22 2005-04-16 Smb Technology Composicion oral de tramadol en forma de granulados para tomar una vez por dia.
JP2004512354A (ja) 2000-10-30 2004-04-22 ユーロ−セルティーク，エス．エイ． ヒドロコドン放出制御製剤
DE10108122A1 (de) * 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
WO2002074241A2 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Dmi Biosciences Inc. Method of delaying ejaculation
US20110104214A1 (en) 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US20060099249A1 (en) * 2002-02-21 2006-05-11 Pawan Seth Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) * 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
JP2005526079A (ja) * 2002-03-15 2005-09-02 サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤
IL164077A0 (en) * 2002-03-22 2005-12-18 Cilag Ag Sustained release formulation of tramadol
US7410965B2 (en) 2002-05-29 2008-08-12 Gruenenthal Gmbh Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10224108A1 (de) * 2002-05-29 2004-01-29 Grünenthal GmbH 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US7776314B2 (en) * 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
WO2004026256A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alpharma, Inc. Sustained-release opioid formulations and methods of use
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20060003004A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-05 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20040132826A1 (en) * 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
US20040228830A1 (en) * 2003-01-28 2004-11-18 Collegium Pharmaceutical, Inc. Multiparticulate compositions of milnacipran for oral administration
DE10333835A1 (de) * 2003-07-24 2005-03-10 Gruenenthal Gmbh 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
PL1842533T3 (pl) * 2003-08-06 2013-08-30 Gruenenthal Gmbh Postać aplikacyjna zabezpieczona przed nadużyciem
DE102004032051A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
US20050089558A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102004032103A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
AU2006269225B2 (en) * 2005-07-07 2011-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
ES2620293T3 (es) 2005-09-09 2017-06-28 Paladin Labs Inc. Composición de liberación sostenida de fármacos
US20090104266A1 (en) * 2005-09-15 2009-04-23 Tobias Jung 3-(2-dimethylaminomethylcy clohexyl)phenol retard formulation
US8691272B2 (en) * 2005-12-30 2014-04-08 Intelgenx Corp. Multilayer tablet
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
US20080075771A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-27 Vaughn Jason M Hydrophilic opioid abuse deterrent delivery system using opioid antagonists
DE102006044694A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
KR20090121315A (ko) 2007-02-12 2009-11-25 디엠아이 바이오사이언시스 인코포레이티드 조루 및 발기부전을 동시에 치료하는 방법
BRPI0807281A2 (pt) * 2007-02-12 2014-04-29 Dmi Biosciences Inc Reduzindo os efeitos colaterais de tramadol
DE102007011485A1 (de) * 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
KR20100069685A (ko) * 2007-10-16 2010-06-24 라보팜 인코포레이트 아세트아미노펜과 트라마돌의 지속 방출을 위한 이중층 조성물
BRPI0821732A2 (pt) 2007-12-17 2015-06-16 Labopharm Inc Formulações de liberação controlada , forma de dosagem sólida, e, uso da formulação de liberação controlada
JP5774853B2 (ja) 2008-01-25 2015-09-09 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 医薬投薬形
EP2273983B1 (en) * 2008-05-09 2016-07-20 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
EP2367541B1 (en) 2008-12-16 2014-07-16 Paladin Labs Inc. Misuse preventative, controlled release formulation
ES2560210T3 (es) 2009-07-22 2016-02-17 Grünenthal GmbH Forma de dosificación resistente a la manipulación para opiádes sensibles a la oxidación
JP5667183B2 (ja) 2009-07-22 2015-02-12 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型
US20110136815A1 (en) 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
ES2606227T3 (es) * 2010-02-03 2017-03-23 Grünenthal GmbH Preparación de una composición farmacéutica en polvo mediante una extrusora
WO2011141489A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
US20120009261A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Grünenthal GmbH Novel gastro-retentive dosage forms
RU2604676C2 (ru) 2010-09-02 2016-12-10 Грюненталь Гмбх Устойчивая к разрушению лекарственная форма, содержащая неорганическую соль
KR20130137627A (ko) 2010-09-02 2013-12-17 그뤼넨탈 게엠베하 음이온성 중합체를 포함하는 내변조성 투여형
US20120202838A1 (en) * 2010-11-04 2012-08-09 Abbott Laboratories Drug formulations
WO2013017234A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
AR087359A1 (es) 2011-07-29 2014-03-19 Gruenenthal Gmbh Tableta a prueba de alteracion que proporciona liberacion inmediata del farmaco
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
ES2692944T3 (es) 2012-04-18 2018-12-05 Grünenthal GmbH Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273227B2 (en) 2013-05-29 2019-08-15 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
EP3003283A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
EA032465B1 (ru) 2013-07-12 2019-05-31 Грюненталь Гмбх Защищенная от применения не по назначению пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая этиленвинилацетатный полимер, и способ ее изготовления
WO2015078891A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Farmaceutici Formenti S.P.A. Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
CN106572980A (zh) 2014-05-12 2017-04-19 格吕伦塔尔有限公司 包含他喷他多的防篡改即释胶囊制剂
EP3148512A1 (en) 2014-05-26 2017-04-05 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
KR20170139158A (ko) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 즉시 방출되고 용매 추출 방지된 변조 방지된 투여 형태
CA2998259A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grunenthal Gmbh Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
JPS5492631A (en) * 1977-12-27 1979-07-23 Kowa Co Analgestic
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
US4968508A (en) * 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
FR2618073B1 (fr) * 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
DE3830353A1 (de) * 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5268181A (en) * 1989-04-13 1993-12-07 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis
US5126145A (en) * 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
JPH04217925A (ja) * 1990-03-27 1992-08-07 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk 新規な解熱消炎鎮痛剤組成物
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
DE4315525B4 (de) * 1993-05-10 2010-04-15 Euro-Celtique S.A. Pharmazeutische Zusammensetzung

Also Published As

Publication number Publication date
RU2138253C1 (ru) 1999-09-27
JPH07196482A (ja) 1995-08-01
PL177315B1 (pl) 1999-10-29
CZ288832B6 (cs) 2001-09-12
FI944035A (fi) 1995-03-04
BR9403030A (pt) 1995-05-02
US5601842A (en) 1997-02-11
JP3954117B2 (ja) 2007-08-08
EP0642788A2 (de) 1995-03-15
HU9402478D0 (en) 1994-10-28
CA2131350A1 (en) 1995-03-04
MY111754A (en) 2000-12-30
DE4329794C2 (de) 1997-09-18
ZA946775B (en) 1995-04-21
EP0642788A3 (fi) 1995-04-12
UY23804A1 (es) 1994-07-22
AU671384B2 (en) 1996-08-22
FI944035A0 (fi) 1994-09-02
IL109800A (en) 2000-06-01
KR950007841A (ko) 1995-04-15
ES2119034T3 (es) 1998-10-01
LT3664B (en) 1996-01-25
CN1106656A (zh) 1995-08-16
DE4329794A1 (de) 1995-03-09
CZ214094A3 (en) 1995-03-15
UA26455C2 (uk) 1999-08-30
AU7280394A (en) 1995-03-16
RU94032150A (ru) 1996-11-10
CA2131350C (en) 2005-08-16
ATE166575T1 (de) 1998-06-15
HU215955B (hu) 1999-03-29
HK1010447A1 (en) 1999-06-17
DE59406075D1 (de) 1998-07-02
ECSP941148A (es) 1995-01-16
EP0642788B1 (de) 1998-05-27
PL304860A1 (en) 1995-03-06
CN1092956C (zh) 2002-10-23
CO4290295A1 (es) 1996-04-17
IL109800A0 (en) 1994-08-26
HUT70438A (en) 1995-10-30
KR100325494B1 (ko) 2002-06-22
SI0642788T1 (en) 1998-08-31
DK0642788T3 (da) 1999-01-18
LTIP2033A (en) 1995-03-27
PE10195A1 (es) 1995-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI113336B (fi) Menetelmä tramadolisuolaa sisältävän lääkeaineen valmistamiseksi, jolla on viivästynyt vaikuttavan aineen vapautuminen
US20180221308A1 (en) Prolonged release pharmaceutical composition containing 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)phenol
US5415871A (en) Therapeutic agents
AU628455B2 (en) Coated adhesive tablets containing baclofen
JPS63258808A (ja) 徐放性製剤
KR101858797B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
US20060240101A1 (en) Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine
AU2002322964B2 (en) Dosage forms having prolonged active ingredient release
US8697755B2 (en) Beta 2 adrenergic receptor agonists such as terbutaline for use in the treatment of nocturnal hypoglycemia
WO2016062182A1 (zh) 一种普瑞巴林缓释制剂
US20040247676A1 (en) Use of multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia
JP2006528604A (ja) ６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオールを含む、有効物質徐放性医薬
JP3884056B1 (ja) 口腔内速崩錠の製造方法
KR100315618B1 (ko) 베타-페닐프로피오페논유도체의지연방출성미세정제
WO2001054665A1 (en) Controlled release of drugs
EP2386302A1 (en) A controlled release pharmaceutical dosage form of trimetazidine and processes for the preparation thereof
MXPA05001127A (es) Formulacion de bicifadina.
NO331480B1 (no) Farmasoytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse
KR20060118481A (ko) 벤라팩신의 서방성 정제 제제
RU2411035C2 (ru) Лекарственная форма с модифицированным высвобождением 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина сукцината
JP2023542292A (ja) イブプロフェン制御放出錠及びその調製方法
EP2392318A1 (en) A pharmaceutical controlled release composition of losartan
IE883894L (en) Synergistic combination of decarboxylase inhibitors and L-dopa pellets
JP4696210B2 (ja) イソソルビド‐５‐モノニトレートを有効成分とする徐放性錠剤及びその製造方法
Laicher et al. Influence of Tablet Formulation and Size on the in Vztro Sustained-Release Behavior of Metoprolol Tartrate from Hydrophilic Matrices

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired