CN1092956C - 含有曲马多盐的持续释放的药物配方 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于口服给药的片剂形式的药物配方。从该配方中能持续释放出一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多盐。该配方含有至少一种药物上可接受的基体剂。
Description
本发明涉及用于口服给药的片剂形式的药物配方,该配方含有至少一种药物上可接受的基体剂,从该配方中可以以持续方式释放出一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多的盐。
盐酸曲马多-(1RS;2RS)-2-[(二甲氨基)甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇的盐酸盐,对严重或中度严重病痛是一种有效的镇痛药。市场上能得到的所有药物配方都是快速释放形式的,所以对于慢性病痛每天需要服药3-4次才能得到良好的治疗效果。因此,如果服药次数能减少到每天1-2次,这对病人来说是一种企望的缓解。
持续释放配方的几个原理对于熟悉本技术的人们来说是已知的。例如美国专利3,065,143(1960年4月19日提交)公开了一种持续释放药片,其中含有至少为该药片重量的三分之一重量的药物上可接受的亲水性树胶,口服后当该药片与与胃肠道中的含水流体接触时,该树胶能迅速吸水并在37℃会膨胀,在药片表面上形成一种柔软粘性胶体阻挡层,从而防止药片的迅速分解和药片中所含药物的释放,但能允许该药片慢慢分解并使药物在至少4小时的时间内释放出来。但是,实例表明药物的释放受pH值的影响。关于释放机理,还指出由于药片在胃肠道中的移动该柔软粘性树胶阻挡层会慢慢耗尽,而且一些混合药剂会被它带走并释放出来。同时药片表面上的保护涂层又得到更新。这表明药物的释放也受机械应力的影响。该专利还指出,释放速度取决于活性成分与树胶的重量比以及药片中亲水性树胶的含量。
美国专利4,389,393(复审证明文件B1 4,389,393)公开了一种用于水敏感的活性成分的载体基材,这种基材经过成形并压缩成固体单位剂量形式,在给药后具有有规律的延长释放模式。该载体基材由一种或多种羟丙基甲基纤维素或由一种或多种羟丙基甲基纤维素的混合物和不超过30%重量的甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或其它纤维素醚组成,其中至少有一种羟丙基甲基纤维素的甲氧基含量为16-24%(重量),羟丙基含量为4-32%(重量),且数均分子量至少为50,000。该载体基材占该固体单位剂量形式重量的30%或更少些,并使得从给药后起由该药剂释放出94.4%的水敏感活性成分至少需要4小时。
在Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mft.5,1(1984)中公开了用于具有控制释放的口服药剂形式的亲水基质,尤其是羟丙基甲基纤维素。在第4-6页中阐述了药物释放速度取决于所用聚合物的粘度和用量。此外,药剂单位的大小和形状也会影响释放,而实际上未发现与造粒或直接压片的制造工艺有关。另一方面,不同填料对药物释放有显著的影响。按照图16和18,不溶性赋形剂会使释放加速,直到受控释放效果完全被抑制,不管这些化合是能膨胀的,如微晶纤维素,还是不能膨胀的,如磷酸氢钙。
从Int.J.Pharm.40,223(1987)可以知道含有作为基质剂的羟丙基甲基纤维素的持续释放药片的药物释放速度取决于活性物质与羟丙基甲基纤维素的重量比。该比例中活性物质的比例越大,释放的速度就越快。在含有超过50%重量填充剂含量的配方中,释放速度受所用佐药类型的影响。将羟丙基甲基纤维素部分地改为填料及与此有关的剂量形式中羟丙基甲基纤维素含量的减少会导致释放速度的增加。
在J.Pharm.Sci.57,1292(1968)中所述的基体持续释放药片当亲水基体中可溶部分增加时会导致释放速度的增加。
本发明的目的是提供一种供口服给药的片剂形式的药物,从该药物中可以以延长方式释放出一种非水敏感的、耐受性好的曲马多的盐,而释放速度与释放环境的pH值和所用填充剂的类型和数量无关。此外,对于给定质量和形状的药片来说,释放模式应与活性成分的含量和基体剂的量无关。“释放模式”是指以所释放的活性成分占活性成分总重量的百分数对试验时间作图所得到的曲线。
已经发现,一种含有非水敏感的曲马多的盐和一种经过选择的药物上可接受的基体剂的药片配方(片剂)能符合上述对含有曲马多盐的持续释放配方的高要求。
因此,本发明的主题是能持续释放活性成分的片剂形式的药物配方,该配方含有至少一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多盐作为活性成分和至少一种其2%(重量)水溶液在20℃的粘度为3,000-150,000mPas的纤维素醚和/或纤维素酯作为药物上可接受的基体剂。
其2%(重量)水溶液在20℃的粘度为10,000-150,000mPas的纤维素醚和/或纤维素酯作为药物上可接受的基体剂是比较好的。特别适用的药物上可接受的基体剂选自甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素,更特别的是选自甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
在按照本发明的药物配方中要以延长方式释放的活性成分的含量范围是10-85%(重量),药物上可接受的基体剂的含量范围是10-40%。要以延长方式放的活性成分的含量为25-70%(重量)而药物上可接受的基体剂的含量为10-40%(重量)的药物配方是最可取的。
按照本发明的药片可含有药物上通用的像填充剂之类的赋形剂,如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙以及脱模剂、润滑剂和流动调节剂,如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁和/或硬脂酸,其量为0-80%(重量),较好为5-65%(重量)。
在许多情况下,活性成分从药物配方中释放的速度取决于pH值。药物配方(药剂)在胃肠道中通过时,pH值在小于1至约8范围内改变。这些波动对于各个服药者来说是彼此不同的。在同一个人的胃肠道中通过时,对于一种摄取量与另一种摄取量来说pH值对时间的曲线也可以有变化。活性成分的释放速度对pH值的依赖性会导致活体内不同的释放速度。然而,令人惊奇的是,按照本发明的药物配方,其曲马多盐的释放模式与在胃肠道中通过时会出现的pH无关。pH值为1.2、4.0和6.8左右时的释放模式彼此相符,并且与在pH1.2-2.3和pH6.8-7.2范围的pH值-时间曲线上的释放模式相符。
与上述先有技术相反,按照本发明的药物配方,其曲马多盐的释放速度与基体剂(其2%重量的水溶液的粘度为3,000-150,000mPas)的粘度和基体剂与填充剂的含量无关。
此外,对于按照本发明的含有曲马多盐的持续释放药片的释放模式来说,无论所用的填充剂是水溶性的,如乳糖,还是不溶的、非水溶胀的填充剂,如磷酸氢钙,或是不溶的、但水能溶胀的填充剂,如微晶纤维素,都是无关重要的,只要这种药片的大小和形状及有关活性成分、基体剂和可选用的组分保持恒定不变就行。所有这些药物配方都显示出一致的释放模式。
由于特别是盐酸曲马多的高度水溶性,且由于先有技术报导说药物配方中可溶性化合物的含量对释放速度有影响,所以人们预期曲马多盐含量不同的药物配方会具有不同的释放模式。此外,人们还预期曲马多盐与基体剂的比例的改变会导致其释放模式也发生改变。令人惊奇的是,相反,活性成分含量不同的按照本发明的药物配方,如果非水敏感的生理上可接受的曲马多盐和可溶或不可溶的填充剂的总含量保持恒定,就会显示出一致的释放模式,只要药片的大小、形状、总质量和有关基体剂和可选用的赋形剂的组成保持不变就可以。
按照本发明的药物配方可以是简单的药片以及经涂布的药片,如涂膜或有糖衣的药片。涂布药片可以有一个或多个涂层。适用的涂布材料例如有熟知的对释放模式只有极小程度影响的甲基羟丙基纤维素。例如在可膨胀的但又是水不溶的聚(甲基)丙烯酸酯基础上的熟知的扩散涂层会导致更加阻碍本发明药物配方的释放。含有活性成分且其活性成分含量较好为10-85%(重量)、更好为25-70%(重量)的慢释放药片芯可涂布能立即释放另外的活性成分作为初始剂量,其方法可采用各种已知方法,例如,类似加糖衣的方法、溶液或悬浮液喷涂,或粉末层积。另一些适用的药片形式有多层和镶嵌型药片。在多层药片的一层或几层中,或在镶嵌型药片的芯核中至少含有一种曲马多盐,其量为10-85%、最好为25-70%(重量),且从药片的这部分持续释放出来,而曲马多盐依次从多层药片中的一层或几层,从镶嵌型药片的外壳的释放是不持续的。多层和镶嵌型药片可以有一层或几层没有活性成分的层、壳或涂层。
按照本发明的药物配方的制备方法的特征是所制得的含曲马多盐和组合物的高度重现的释放性质。按照本发明的药物配方在贮存至少一年期间内其释放模式保持不变。
每天服用一次或两次按照本发明的药片对于严重慢性疼痛的患者就有良好的疗效。
实例1
以200克批量制备每片含有下列组分的基体药片:
盐酸曲马多 100毫克
甲基羟丙基纤维素,2208型,
100,000mPas(制造厂商:
道化学公司,Midland/USA) 85毫克
磷酸氢钙 62毫克
胶体二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 3毫克其方法是:将所有组分通过0.63毫米筛孔过筛,在一立方形混合器中混合10分钟,并用Korsch EK O型偏心压片机压成直径为9毫米、曲率半径为8.5毫米、平均重量为255毫克的药片。
用同样方法制备每片含有下列组分的基体药片:
盐酸曲马多 150毫克
甲基羟丙基纤维素,2208型,
100,000mPas 85毫克
磷酸氢钙 12毫克
胶体二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 3毫克
按照DAB10在一个桨叶搅拌设备中测试盐酸曲马多从该药片的活体外释放。溶解介质温度为37℃,桨叶旋转速度为每分钟75转。测试开始时,将各药片放在600毫升pH值为1.2的人造胃液中。加入氢氧化钠溶液,30分钟后pH值升至2.3,又过90分钟后pH值升至6.5,再过60分钟后升至7.2。用光谱法测定溶解介质中活性物质的释放量。测得下列释放数值(n的平均值=3):
时间(分钟) | 释放量%(重量),100毫克 | 含盐酸曲马多150毫克 |
3060120300720 | 2639578499 | 2537568698 |
含100毫克或150毫克盐酸曲马多的药片的活体外释放曲线示于图1。
实例2
按下列方式以525克批量制备每片含有下列组分的基体药片:
盐酸曲马多 200毫克
甲基羟丙基纤维素,2208型
100,000mPas(制造厂商:Shin Etsu,
Tokyo/Japan) 105毫克
磷酸氢钙 36毫克
胶体二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 4毫克
将盐盐曲马多、甲基羟丙基纤维素、磷酸氢钙和50%量的二氧化硅的硬脂酸镁分别通过0.5毫米筛孔过筛,并在一立方形混合器中混合10分钟。用Korsch EK O压片机将所得到的混合物压成直径为20毫米的坯块。
将所制得的坯块破碎后用1毫米筛网过筛,加入其余量的二氧化硅和硬脂酸镁并加以混合,接着用Korsch EK O片机将混合物压成直径为10毫米、曲率半径为8毫米、平均重量为350毫克的药片。
按实例1程序测定活性成分在活体外的释放,得到如下的释放数值(n的平均数=2):
时间(分) 释放量%(重量)
30 22
60 32
120 48
300 76
720 100
实例3
采用Wurster工艺将按照实例2制备的药片涂布一层虫漆。虫漆的组成如下:
Eudragit RL 30D 18.2%(重量)
(制造厂家:Rohm,D-Darmstadt)
滑石 8.2%(重量)
二氧化钛 6.5%(重量)
聚乙烯醇 1.6%(重量)
(制造厂家:Hoechst AG,D-Frankfurt)
柠檬酸三乙酯 1.1%(重量)
去离子水 64.4%(重量)
涂层使所用的药片芯核的平均重量增加70毫克。按照实例1所述方法测定涂膜药片中活性成分在活体外的释放,得到下面的释放数值(n的平均数=2)
时间(分) 释放量%(重量)
30 10
60 22
120 39
300 69
720 96实例4
按实例2所述制备平均重量为350毫克的药片,所不同的是不用磷酸氢钙,而用36毫克微晶纤维素PH101(制造厂家:FMC,美国,费城),不用原来的甲基羟丙基纤维素,而用105毫克甲基羟丙基纤维素,2208型,粘度为15,000mPas(制造厂家:Shin Etsu)或用105毫克甲基羟丙基纤维素,2208,粘度为50,000mPas(制造厂家:shinEtsu)。按照实例1程序测定活性成分在活体外的释放,得到下面的释放数值(n的平均数=3):
时间(分钟) | 从含有如下两种粘度的基体剂药片中释放量%(重量) | |
15,000mPas | 50,000mPas | |
3060120300720 | 23355179103 | 23345079103 |
含有粘度分别为15,000和50,000mPas的甲基羟丙基纤维素的药片在活体外的释放示于图2。
实例5
按实例2所述方法制备每片平均重量为350毫克组成如下的药片:
盐酸曲马多 200毫克
甲基羟丙基纤维素,2208型,
50,000mPas(制造厂家:Shin Etsu) 50毫克
微晶纤维素PH101 91毫克
胶体二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 4毫克
按照实例1的程序测定活性成分在活体外的释放速度,得到下面的释放数值(n的平均数=3):
时间(分) 释放量%(重量)
30 21
60 33
120 49
300 78
720 98
含有50毫克(相当于14%重量)或105毫克(相当于30%重量,见实例4)粘度为50,000mPas的甲基羟丙基纤维素的药片在活体外的释放曲线示于图3。
实例6
按照实例2给出的程序以510克批量制备每片含有下列组分的基体药片:
盐酸曲马多 100毫克
甲基羟丙基纤维素,2910型,
10,000mPas(制造厂家:道化学公司) 40毫克
微晶纤维素PH101 26毫克
胶体二氧化硅 2毫克
硬脂酸镁 2毫克
所制得的药片直径为8毫米,曲率半径为7.5毫米,平均重量为170毫克。
按照实例1程序测定活性成分在活体外的释放,得到下列释放数值(n的平均数=2):
时间(分钟) 释放量%(重量)
30 25
60 40
120 59
300 89
720 105实例7
按照实例2所给出的程序以350克批量制备每片含有下列组分的基体药片:
盐酸曲马多 150毫克
羟丙基纤维素,30,000mPas
(Klucel 12,Hercules,
Dusseldorf/Germany 105毫克
微晶纤维素PH101 86毫克
胶体二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 4毫克按照实例1的程序测定活性成分在活体外的释放,得到下列释放数值(n的平均数=2):
时间(分钟) 释放量%(重量)
30 25
60 35
120 50
300 75
720 100
实例8
按照实例2所给出的程序以350克批量制备每片含有下列组分的基体药片:
盐酸曲马多 150毫克
羟乙基纤维素,100,000mPas
(Natrosol HHX,Hercules,
Düsseldorf/Germany 105毫克
微晶纤维素PH101 86毫克
胶体二氧化硅 5毫克
硬脂酸镁 4毫克按照实例1的程序测定活性成分在活体外的释放,得到下列释放数值(n的平均数=2):
时间(分钟) 释放量%(重量)
30 20
60 32
120 48
300 75
720 100
Claims (6)
1.一种具有持续释放活性成分的片剂形式的药物制剂,该制剂含有至少一种非水敏感的生理学上可接受的曲马多盐作为活性成分和至少一种其2%(重量)水溶液在20℃的粘度为3,000-150,000mPas的纤维素醚和/或纤维素酯作为药物上可接受的基体剂。
2.按照权利要求1的药物制剂,其中该基体剂是至少一种其2%(重量)水溶液在20℃的粘度为10,000-150,000mPas的纤维素醚和/或纤维素酯。
3.按照权利要求1和/或2的药物制剂,其中所述的基体剂选自甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素。
4.按照权利要求1-3的药物制剂,其中所述的基体剂选自甲基羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基纤维素。
5.按照权利要求1-4的药物制剂,其中能持续释放的活性成分的含量为10-85%(重量),基体剂的含量为10-40%(重量)。
6.按照权利要求1-5的药物制剂,其中能持续释放的活性成分的含量为25-70%(重量),基体剂的含量为10-40%(重量)。
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