CN1889935A - 延迟释放医药剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于将药物经口递送给哺乳动物(例如，人类)的延迟释放医药剂型。更特定而言，本发明涉及诸如万拉法新(venlafaxine)、万拉法新的对映异构体(R或S)形式、万拉法新的代谢产物(诸如O－去甲基万拉法新(ODV))或所述代谢产物的对映异构体(R或S)形式等水溶性药物剂型，当经口服用时，这些剂型具有延迟释放特性。本发明还提供用于制备这些剂型的方法及其使用方法。

Description

延迟释放医药剂型
技术领域
本发明涉及用于将药物经口递送给动物(例如，诸如人类或犬类等哺乳动物)的新颖延迟释放医药剂型。更特定而言，本发明涉及诸如万拉法新、万拉法新的对映异构体(R或S)形式、万拉法新的代谢产物(诸如O-去甲基万拉法新(ODV))或所述代谢产物的对映异构体(R或S)形式等水溶性药物的新颖剂型，当经口服用时，所述剂型具有延迟释放特性。本发明还提供用于制备此等剂型的方法及其使用方法。
背景技术
万拉法新，即1-[2-(二甲基胺基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-环己醇在用于治疗抑郁及常见焦虑症的神经药理armentarium中是一种重要的药物。万拉法新及其酸加成盐揭示于美国专利第4,535,186号中。目前，对成年人以经口方式投与呈压片形式的万拉法新盐酸盐，每日服用2次或3次，剂量范围为75至350毫克/天。欧洲专利第0639374号揭示了万拉法新在治疗肥胖、恐慌症、创伤后应激性精神障碍、晚黄体期焦虑症、注意力缺陷障碍、妥瑞氏症候群(Gilles de la Tourette syndrome)、精神性贪食症、广泛性焦虑症或夏-德症候群(Shy Drager syndrome)方面的用途。欧洲专利第EP-A-654264号教示万拉法新在治疗大小便失禁中的用途。美国专利第5,506,270号(Upton等人)提出万拉法新在治疗非抑郁妇女下丘脑性闭经的方法中的用途。美国专利第5,530,013号(Husbands等人)提出万拉法新在增强认知方面中的用途。
N-去甲基万拉法新(NDV)及O-去甲基万拉法新(ODV)是可分别按照美国专利第4,535,186号(Husbands等人)之实例12和26所述制成的万拉法新之活性代谢产物，所述专利案的全文内容以引用方式并入本文中。应了解：通过此项技术中已知的标准解析技术可将对映异构体彼此分开。所述解析技术的一实例是由Yardley等人在J.Med.Chem，1990，第33卷，第10期，第2904页中阐述的用于解析1-[2-(二甲基胺基)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己醇者。
通过氢溴酸盐的单晶X-射线分析及反常色散技术可将万拉法新(+)对映异构体的绝对构型确定为S(Yardley等人，J.Med.Chem.，1990，33，2899)。
WO 00/32555和WO 00/32556分别教示了(+)-和(-)-万拉法新的衍生物。WO00/59851教示了万拉法新的衍生物。
WO 00/76955教示了可用于治疗抑郁的万拉法新代谢产物O-去甲基万拉法新的医药活性对映异构体：R(-)-4-[2-(二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚和S(+)-4-[2-(二甲基胺基-1-(1-羟基环己基)乙基]苯酚。
WO 00/76956教示了用于治疗抑郁的万拉法新代谢产物N-去甲基万拉法新的医药活性对映异构体：(S)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)乙基]环己醇和(R)-1-[1-(4-甲氧基苯基)-2-(甲基胺基)乙基]环己醇。
美国专利第5,788,986号(Dodman)与第5,554,383号(Dodman)教示并提出血清素重摄取抑制剂(包括(±)-、R-或S-万拉法新)或其活性代谢产物(包括去甲基万拉法新、4-羟基万拉法新和二去甲基万拉法新)在调节犬类行为方面的兽药用途。
在使用盐酸万拉法新即释片剂的治疗性给药中，其迅速溶解可导致活性化合物血浆水平在投药后不久迅速升高，接下来随着所述活性化合物的消除或代谢其血浆水平持续降低数小时，直至在投药后约12小时后达到低于治疗血浆水平，因此需要额外投与所述药物。对于每日投药复数次的方案而言，最常见的副作用是恶心，约45％接受盐酸万拉法新治疗的患者会出现此副作用(参见Entsuahi，R.及Chitra，R.Psychopharm.Bul.，Vol.33(4)6711997)。约17％患者还会出现呕吐。
为解决此问题，已研发出盐酸万拉法新的胶囊化缓释调配物；-参见1997年10月1日公开的欧洲专利第0797991A1号，其揭示了胶囊化万拉法新缓释调配物，其中使用微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素制备含万拉法新的实用球形体。欧洲专利第0797991A1号提出能够获得含盐酸万拉法新的延迟释放调配物是完全出入意料的，这是因为已证实盐酸万拉法新极易溶于水。
欧洲专利第0797991A1号进一步提出使用不同级别的微晶纤维素与羟丙基甲基纤维素、不同比例的盐酸万拉法新与填充剂、诸如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、水及具有不同分子量范围的聚乙二醇等不同粘合剂来制备许多球形体调配物以寻找一种可提供能被适当挤出的适宜颗粒混合物的调配物。在挤出过程中，热量发生积聚从而过度干燥挤出物以至于难以将所挤出圆柱体转化成球形体。因此，欧洲专利第0797991A1号进一步提出向盐酸万拉法新-微晶纤维素混合物中添加羟丙基甲基纤维素2208可制成实用球形体。
1999年5月14日公开的WO 99/22724揭示了一种包含实质不含羟丙基甲基纤维素的球形体的胶囊化延迟释放万拉法新调配物。
1994年12月8日公开的WO 94/27589揭示了一种通过长期渗透作用递送药物的渗透剂型。含万拉法新和羟丙基烷基纤维素的药物组合物通过置换组合物递送。
即释盐酸万拉法新片剂由Wyeth-Ayerst Laboratories以商标Effexor出售。万拉法新盐酸盐的延迟释放调配物可作为用于人类的Effexor XR获得，其呈胶囊形式(37.5、75毫克及150毫克)，每日投药一次，剂量范围通常介于75毫克/天至225毫克/天之间。由药物动力学研究可知，这些调配物中万拉法新的生物利用度约介于40至45％之间(参见Patat等人，J.Clin.Pharmacol.，38 256 1998)。此外，经延迟时间的释放速率出现某些变化且因此需要更稳定的释放特性。另外，此种胶囊化调配物与需要较不复杂机械的延迟释放片剂相比更难以制备且其制备更加费时。
人们需要一种含有诸如万拉法新盐(例如，盐酸盐)等极易溶于水的药物的延迟释放片剂调配物。
人们需要一种具有基本呈线性的释放特性(即，近似零级特征)的延迟释放药物调配物以使活性成份在一段延长时间内稳定地释放。
人们还需要一种与填充胶囊调配物相比更易于制备的盐酸万拉法新延迟释放调配物。
我们已惊奇地发现，能够制备一种呈片剂形式的缓释医药或兽药调配物，其具有活性药物的近似零级释放特性以及令人满意的药物生物利用度；且其尤其适用于诸如万拉法新盐(例如，盐酸盐)或其衍生物等极易溶于水的药物。
此外，我们已经能够制备具有令人满意的物理性质且可大批制备并供商业使用的此种片剂。
发明内容
因此，本发明提供一种用于延迟释放可溶于胃肠介质的生物活性药物的口服医药或兽药剂型，所述剂型包括：
(i)一固体核心，其由一实质不溶于胃肠介质的第一物质与分散于其中的活性药物的熔融物或掺和物形成；及(ii)一包衣，其由一涂覆于所述核心上随后进行适当干燥或冷却的溶液、分散液或熔融物形成，所述包衣包含一实质不溶于胃肠介质的第二物质和一溶于胃肠介质的组份。
具体实施方式
较佳地，所述第一及第二物质各自为一蜡剂。甚至更佳地，所述第一及第二物质各自为一疏水性蜡剂，例如硬脂酸、氢化植物油、甘油单硬脂酸酯或鲸蜡硬脂醇中的一种或多种。最佳地，所述蜡剂係硬脂酸。
所述核心(例如，呈片剂形式)可通过压制通过熔融粒化所述第一物质(例如，一蜡剂和活性成份)所形成的颗粒来制备；或所述核心可通过掺合所述第一物质(例如，硬脂酸)与活性成份并压制来形成。
通常，核心包含自约25％至约75％(w/w)的第一物质，自约75％至约25％(w/w)的活性药物及自0至50％(w/w)的填充剂或赋形剂，例如稀释剂、助流剂或润滑剂或其任一组合。
在某些实施例中，核心可包含自约35％至约60％(w/w)的第一物质，自约60％至约35％(w/w)的活性药物及自5至35％(w/w)的填充剂。
较佳地，核心包含自约45％至约50％(w/w)的第一物质，自约43％至约38％(w/w)的活性药物及自8至13％(w/w)的填充剂。
通常，核心包含诸如微晶纤维素等稀释剂、诸如二氧化硅等助流剂和诸如硬脂酸镁等润滑剂。
通常，所述包衣包含可与核心中第一不溶性物质相同的第二不溶性物质和一可为惰性化合物(例如，聚乙二醇)或可为医药活性化合物或可为惰性化合物与活性化合物的混合物的可溶性组份。
包衣中不溶性材料与可溶性材料之比例可介于(例如)约12∶1(w/w)至1∶10(w/w)之间。对于可溶性医药活性组份而言，所述比例较佳可介于约6∶1至4∶1(w/w)之间或为约5∶1(w/w)。通常，对于聚乙二醇而言，所述比例可为自约10∶1至约8∶1(w/w)。
较佳地，活性医药物质为万拉法新、或其一医药上可接受的盐、衍生物或代谢产物。更佳地，活性医药物质为万拉法新的一极易溶于水的盐，最佳为盐酸万拉法新。
在另一方面中，本发明涉及一种用于制备一如上述医药剂型的方法，其包括：
a)熔融粒化第一不溶性物质与活性药物之混合物并压制颗粒以形成核心，
b)使用第二物质与可溶性组份之溶液或含有可溶性组份的分散液的所述第二物质的熔融物喷涂所述核心；并
c)如果适当，则将其干燥。
本发明还提供一种用于制备如上所述医药剂型的方法，其包括：
a)干燥掺合所述第一不溶性物质与活性药物并压制此混合物以提供一核心，
b)使用(i)一第二物质与可溶性组份之溶液或(ii)一含有可溶性组份的分散液的所述第二物质的熔融物喷涂所述核心；并
c)如果适当，则将其干燥。
除非上下文另有说明，否则如本文所用，当提及万拉法新时应包含其光学形式、衍生物(包含活性代谢产物)及所述衍生物的光学形式。类似地，当提及“医药的”或“医药上的”(例如，如在术语“医药上可接受的组合物或盐”中所用)应包含兽药等效物。
根据动物数据，单一日剂量的本发明片剂调配物可延迟释放万拉法新从而可保持稳态治疗血清水平高达24小时时程。具体而言，通过投与本发明的万拉法新调配物可提供一种获得一平缓的药物血浆浓度对时间的曲线的方法，由此可提供较每日多次投药可获得的更为紧密的血浆治疗范围控制。因此，本发明提供一种用于消除血浆药物水平中由每日多次投与习用即释盐酸万拉法新片剂造成的锐峰及低谷(峰值及谷值)的方法。实质上，在投与本发明的延迟释放调配物后，盐酸万拉法新的血浆水平持续升高约4小时，然后在24小时时程的剩余时间内开始自血浆水平峰值基本呈线性持久降低，在整个24小时时程中至少保持药物的阈值治疗水平。因此，根据本发明的用途方面提供了一种用于减缓与每日多次投与盐酸万拉法新迅速释放片剂的药物代谢动力学利用相关的复数个血浆峰值及谷值的方法，其包括每日一次向需要盐酸万拉法新治疗的患者投与本发明延迟释放医药剂型。
由于本发明组合物中万拉法新的生物利用度有所提高，所以应该可减少活性成份的日剂量，对于胶囊调配物而言，所述日剂量通常介于75与225毫克/天之间。
活性医药成份可占所述剂型的约10至90％w/w，例如占剂型的约20至50％w/w。较佳地，活性成份占剂型的约30至40％w/w。本发明调配物中活性医药成份的实例包括万拉法新、(R)-万拉法新、(S)-万拉法新、(R)-O-去甲基万拉法新、(S)-O-去甲基万拉法新、或其一极易溶于水的盐，例如盐酸盐。
此外，本发明核心还可包含标准填充剂或赋形剂，包括(但不限于)滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、右旋糖类、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶凝化淀粉、磷酸二钙、微晶纤维素、乳糖和淀粉中的一或多种。
所述剂型还可包含润滑剂。适宜的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、甘油、山梨醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇类、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。较佳地，使用润滑剂硬脂酸镁以利于核心制备。
本发明医药剂型的包衣(表示为占所述剂型总重量的比例)将随所需释放特性而有所变化。所属技术领域的技术人员通过常规实验即可容易地确定此比例。通常，所述包衣可占医药剂型总重量的1％至20％。
包衣中可溶性成份(例如，活性成份)与惰性材料或不溶性材料的比例还可通过所期望释放特性来确定。较高比例的可溶性成份一般可导致较快速地释放。在任何给定情况下，所属技术领域的技术人员根据常规实验即能够确定此比例。
核心中活性医药成份与其他成份的比例也会影响释放特性。而且，所属技术领域的技术人员根据常规实验能够获得具有适于任何既定应用的期望特征的剂型。
通过改变核心与包衣的重量比例及核心和包衣的构成可获得活性成份的多种溶解特性。利用本发明的剂型可容易地获得延迟释放、突然释放及零级释放特性。
根据此项技术中已知的方法，本发明核心可通过标准压片程序制备，例如，掺合(干燥掺合)或熔融制粒。例如，活性成份可通过适宜筛子过筛并与赋形剂掺合直至形成一均匀掺和物。干燥掺和物可经过筛并与硬脂酸镁掺合。然后，将所得粉状掺和物压制成期望形状和大小的片剂。较佳制粒和涂覆技术如下所述：
可通过此项技术中已知的标准技术达成核心涂覆。在某些情况下，于涂覆核心之前可方便地使惰性材料与可溶性成份结合以形成一涂覆组合物。喷涂是一可用于对核心施加包衣的技术之实例。
本文所用“医药剂型”描述一种用于向人类或动物受试者投与一活性医药成份的固体实体。此等剂型包括(但不限于)片剂、丸剂、适于纳入胶囊的微球体、栓剂、阴道栓、植入体及诸如此类。
本文所用“核心”意指医药剂型的核。
本文所用“包衣(“coating”和“coat”)”意指基本覆盖全部核心的医药剂型的涂层。
本文所用“基本上覆盖全部核心”意指覆盖核心的90％以上。
本文所用“活性医药成份”意指一可产生一药理效果的成份。
本文所用“基质”意指一其中分散有另一组份的连续相。
本文所用“惰性材料”意指一不会产生生理响应的组份。
“可溶的”和“实质不溶的”是指在37℃下于0.9％盐水溶液中的溶解度。
本文所用“蜡剂”是指在室温(等于或大约20℃)下呈固体状的碳氢化合物和脂肪酸及其酯。
根据此项技术中已知的方法，本发明片剂可通过标准压片程序制备，例如，用于制备核心的熔融粒化与核心的液体涂覆。
下文给出一种使用盐酸万拉法新作为活性药物的较佳制备方法：
(a)制粒
称量盐酸万拉法新、硬脂酸及微晶纤维素并使其通过一500μm筛子进入一适于熔融制粒的制粒机中，且随后进行加工直至形成均匀颗粒。使颗粒冷却至环境温度并通过一1.4mm筛子。
(b)最终掺和物的制备
使来自(a)的颗粒与二氧化硅在适宜掺和机中掺合。加入硬脂酸镁并继续掺合约1分钟。
(c)片剂的制备
将来自(b)的掺和物压制成片剂。使片剂通过除尘器、金属检验器和重量检验器。
(d)喷涂片剂
(1)溶剂涂覆
将可溶性成份和硬脂酸溶于适宜溶剂(例如，乙醇)中并加以混合直至获得适用于喷涂的澄清溶液；
(2)热熔涂覆
使可溶性材料(盐酸万拉法新或PEG等)分散于熔融硬脂酸中并加以混合直至均匀分散以提供适用于喷涂的熔融物。
将来自步骤(c)的片剂装载于一片剂涂覆器的涂覆盘中并持续涂覆直至平均片剂重量介于所需范围之内。使片剂冷却并以目测方式检测缺陷。
以下实例用于阐述本发明：
实例1
根据上文所述的熔融制粒制备方法使用下述组份制备含有72毫克(盐基)的盐酸万拉法新延迟释放片剂。然后，使用上述溶剂技术涂覆核心。
片剂核心                  毫克                 ％
盐酸万拉法新(盐基)        81.45(72)            40.72
硬脂酸                    96.55                48.28
微晶纤维素                20.00                10.00
胶体二氧化硅              0.40                 0.20
硬脂酸镁                  1.60                 0.80
核心总重量                200.00
包衣                      毫克
盐酸万拉法新(盐基)        3.39(3.0)
硬脂酸                    16.97
包衣总重量                20.36
片剂总重量                220.36
实例2
根据上文所述的熔融制粒制备方法制备含有72毫克(盐基)的盐酸万拉法新延迟释放片剂。然后，使用上述溶剂技术涂覆核心。
片剂核心                  毫克                 ％
盐酸万拉法新(盐基)        81.45(72)            40.72
硬脂酸                    96.55                48.28
微晶纤维素                20.00                10.00
胶体二氧化硅              0.40                 0.20
硬脂酸镁                  1.60                 0.80
核心总重量                200.00
包衣                      毫克
盐酸万拉法新(盐基)        3.39(3.0)
硬脂酸                    20.36
包衣总重量                23.76
片剂总重量                223.76
实例3
根据上文所述的熔融制粒制备方法使用下述组份制备含有72mg(盐基)的盐酸万拉法新延迟释放片剂。然后使用上述热熔技术涂覆核心。
片剂核心             毫克                ％
盐酸万拉法新(盐基)   81.45(72)           40.72
硬脂酸               96.55               48.28
微晶纤维素           20.00               10.00
胶体二氧化硅         0.40                0.20
硬脂酸镁             1.60                0.80
核心总重量           200
包衣                 毫克
盐酸万拉法新(盐基)   3.39(3.0)
硬脂酸               16.41
包衣总重量           20.00
片剂总重量           220.00
溶解测试
在37℃下，使用USP 2型仪器在0.9％盐水中以100rpm进行溶解测试。
时间(h)              ％溶解
                     实例1               实例3
1                    2.6                 3.7
2                    6.6                 6.3
4                    14.9                12.5
8                    29.4                25.6
12                   43.8                38.6
18                   66.6                58.6
24                   80.5                78.3
获得盐酸万拉法新的基本上呈线性的释放特性。
(A)犬类的活体内测试结果：
使处于饲喂状态的2组(每组4只)雄性小猎犬接受来自调配物的75毫克剂量的万拉法新。
●第1至4只犬接受市售缓释胶囊调配物(Effexor XR)和实例1的调配物。
●第5至8只犬接受实例2的缓释盐酸万拉法新片剂调配物
各犬的平均万拉法新生物利用度(n＝4)
  药物代谢动力学参数   调配物
  Effexor XR  实例1  实例2
  AUC0-24(ng.h/ml)   2130  3164  5715
  Cmax(ng/mL)   137  319  563
  Tmax(h)   5.5  6.8  10.5
  相对生物利用度a   31％  47％  84％
a相对于来自先前犬类研究的溶液剂量的生物利用度，其中Effexor XR的相对生物利用度显示为30％。
各犬的游离ODV平均生物利用度结果(n＝4)
  药物代谢动力学参数   调配物
  Effexor XR   实例1   实例2
  AUC0-24(ng.h/ml)   216.8   175.3   296.8
  Cmax(ng/mL)   24.7   31.3   35.3
  Tmax(h)   2.5   1.8   7.0
所述结果显示本发明调配物在犬类中的生物利用度增高。
(B)使用实例1和实例3调配物的人类研究
通过投与实例1盐酸万拉法新/卡波姆(carbopol)片剂和市售的75-mg万拉法新XR胶囊来进行5-阶段交叉研究。有二十(20)位受试者参与了此研究且有19位受试者完成研究。1位受试者在接受实例1调配物后退出研究，但其没有接受市售XR胶囊。
通过投与实例3盐酸万拉法新/卡波姆片剂和市售的75-mg万拉法新XR胶囊来进行第二个4-阶段交叉研究。有二十(20)位受试者参与了此研究。
以下两个表格概述了每种调配物的万拉法新及其活性代谢产物(O-去甲基万拉法新)的药物代谢动力学特性。表格的第1行阐述第一个临床研究且第二列阐述第二个临床研究。
人类的平均万拉法新生物利用度结果
  药物代谢动力学参数   调配物
  Effexor XR  实例1  实例3
  AUC0-24(ng.h/ml)   729658  586 550
  Cmax(ng/mL)   3836  26 31
  tmax(h)   5.95.9  15.7 12.1
  t1/2(h)   10.811.5  8.9 10.1
人类的游离ODV平均生物利用度结果
  药物代谢动力学参数   调配物
  Effexor XR   实例1   实例3
  AUC0-24(ng.hr/mL)   25782089   1978 1846
  Cmax(ng/mL)   8377   63 64
  tmax(h)   10.410.3   19.2 16.6
  t1/2(h)   15.01.3   14.8 11.4
这些结果显示，本发明调配物与市售调配物Effexor XR相比具有更小的且出现更晚的Cmax。
恶心是在两个研究中记录的主要副作用。与市售盐酸万拉法新胶囊EFFEXOR XR相比，本发明的蜡基质调配物可引起较少恶心。在第一个研究中，实例1仅在20％患者中引起恶心，而市售调配物使37％患者出现恶心。在第二个研究中，实例3没有引起恶心而市售调配物使10％患者出现恶心。有关恶心减少的解释，PK数据可提供相关信息。关于AUC，实例1和3的调配物与市售产品具有相同级别的AUC(对于万拉法新和ODV二者)，却引起较少恶心，表明暴露总量不是副作用的指标。关于Cmax，实例1、实例3和市售产品具有类似级别的数值，但EFFEXOR XR较大。此可表明，实例1和3所呈现的恶心减少并非仅由Cmax减少引起。

Claims (22)

1、一种用于延迟释放可溶于胃肠介质的生物活性药物的口服医药或兽药剂型，所述剂型包括：
(i)固体核心，其係由实质不溶于胃肠介质的第一物质和分散于其中的活性药物的熔融物或掺和物形成；及
(ii)由溶液、分散液或熔融物涂覆于所述核心上的包衣，所述包衣含有不溶于胃肠介质的第二物质和可溶于胃肠介质的组份。
2、如权利要求1所述的剂型，其中所述核心包含自约25％至约75％(w/w)的所述第一物质。
3、如权利要求1或权利要求2所述的剂型，其中所述核心包含自约75％至约25％(w/w)的所述活性药物。
4、如权利要求1至3中任一项所述的剂型，其中所述核心包含自0至50％(w/w)的填充剂或赋形剂，所述填充剂或赋形剂包括稀释剂、助流剂或润滑剂或其任一组合。
5、如权利要求1至4中任一项所述的剂型，其中所述核心中的第一物质是疏水性蜡剂。
6、如权利要求1至5中任一项所述的剂型，其中所述包衣物质是疏水性蜡剂。
7、如权利要求5或权利要求6所述的剂型，其中所述蜡剂係选自硬脂酸、氢化植物油、甘油单硬脂酸酯或鲸蜡硬脂醇中的一种或多种。
8、如权利要求1至7中任一项所述的剂型，其中所述可溶性组份包含聚乙二醇。
9、如权利要求1至7中任一项所述的剂型，其中所述包衣中的可溶性组份包含活性药物。
10、如权利要求9所述的剂型，其中所述活性药物与所述核心中的药物相同。
11、如权利要求1至10中任一项所述的剂型，其中所述活性药物为盐酸万拉法新。
12、如权利要求1至11中任一项所述的剂型，其中第二物质与可溶性组份的比例为自约12∶1(w/w)至约1∶10(w/w)。
13、如权利要求1至11中任一项所述的剂型，其中第二物质与可溶性组份的比例为自约6∶1(w/w)至4∶1(w/w)。
14、如权利要求1至11中任一项所述的形式，其中第二物质与可溶性组份的比例为约5∶1(w/w)。
15、如权利要求1至14中任一项所述的剂型，其中所述核心包含稀释剂。
16、如权利要求15所述的剂型，其中所述稀释剂为微晶纤维素。
17、如权利要求1至16中任一项所述的医药剂型，其中所述核心包含助流剂。
18、如权利要求17所述的医药剂型，其中所述助流剂为二氧化硅。
19、如权利要求1至18中任一项所述的医药剂型，其中所述核心包含润滑剂。
20、如权利要求19所述的医药剂型，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
21、一种用于制备如权利要求1至17中任一项所述的医药剂型的方法，其包括：
a)熔融粒化所述第一不溶性物质与所述活性药物的混合物并压制所得颗粒以提供核心，
b)使用(i)所述第二物质与所述可溶性组份的溶液或(ii)含有所述可溶性组份的分散液的所述第二物质的熔融物喷涂所述核心；并
c)如果适当，则将其干燥。
22、一种用于制备如权利要求1至17中任一项所述的医药剂型的方法，其包括：
a)干燥掺合所述第一不溶性物质与所述活性药物并压制此混合物以提供核心，
b)使用(i)所述第二物质与所述可溶性组份的溶液或(ii)含有所述可溶性组份的分散液的所述第二物质的熔融物喷涂所述核心；并
c)如果适当，则将其干燥。
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