CN1817341A - 米格列奈固体缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的口服药物米格列奈的缓释制剂及其制备方法。本发明的米格列奈缓释制剂由米格列奈5～20％、缓释阻滞剂5～50％、其它药用辅料30～80％组成，体外试验证明，2小时时，制剂的释放度为20－40％，4小时时释放度为40－65％，8小时时释放度为75％以上。

Description

米格列奈固体缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗2型糖尿病的口服药物米格列奈的固体缓释制剂及其制备方法。

背景技术

米格列奈(Mitiglinide)是由日本桔生制药公司(Kissei)研制，于2004年1月29日获得日本厚生省批准，2004年5月首次在日本上市，用于治疗2型糖尿病。商品名Glufast。剂型为普通片剂，剂量为5mg/片和10mg/片。用法用量：每日口服三次，每次10mg。本品目前在日本上市的同时，正在美国、加拿大、墨西哥以及授权法国施维雅公司在欧洲、非洲和其他一些地区进行的该药III期试验也已全面展开。

目前上市的米格列奈普通片，服用后遇胃液迅速崩解，经吸收进入血液而起效。但由于是普通制剂，存在释药过快，即时血药浓度过高，经短暂代谢后血药浓度又过低，前者易产生毒副作用，后者会使药效持续时间太短。另外病人需一日服用三次以上，极不方便，易忘服漏服，对疗效产生影响。

发明内容

本发明的目的旨在克服上述缺陷，提供一种能缓慢释放，维持在有效血药浓度内长期起效的口服固体缓释制剂及其制备方法，以提高米格列奈口服制剂的疗效和易用性及方便性。

本发明的技术方案如下：

米格列奈缓释制剂，由下列组分和重量百分比组成：

米格列奈          5～20％

缓释阻滞剂        5～50％

其它药用辅料      30～80％。

优选的各组分的重量百分比为：

米格列奈          5～20％

缓释阻滞剂        10～35％

其它药用辅料      45～80％。

上述缓释阻滞剂优选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酯钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一种或几种。

更为优选的缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸中的一种或几种。

上述其它药用辅料优选自填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

优选的填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

更为优选的填充剂选自磷酸氢钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。

较优选的处方为：

米格列奈                5～20％

缓释阻滞剂              10-30％

填充剂                  50～75％

粘合剂                  1～10％

润滑剂                  0.5～5％。

其中缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸中的一种或几种；填充剂选自磷酸氢钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。

其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂是硬脂酸镁。

本发明的缓释制剂，剂型优选为缓释片或缓释胶囊。

本发明米格列奈缓释制剂优选的每单位制剂含米格列奈5-30毫克。

本发明米格列奈缓释制剂的制备方法：包括原辅料粉碎、过筛、称量混合、制粒、压片或灌装胶囊。优选的制备方法为：原辅料过筛选用50～120目以上筛，采用湿法制粒，制粒后在40～80℃的温度下烘干，16～24目筛整粒。

本发明的米格列奈缓释制剂的制备方法，具体地可以分成两种方法：一种是制粒后压片或灌胶囊，另一种是经原辅料混合后直接压片。

第1种原辅料粉碎、过筛、称量混合、制料、压片的具体工艺步骤如下：

步骤1：将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过50～120目以上筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和部分的填充剂，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇或水溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在40～80℃的温度下烘干，16～24目筛整粒；

步骤4：在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后直接灌装胶囊或送入压片机，进行压片。

第2种原、辅料粉碎、过筛、称量混合后直接压片的具体工艺步骤如下：

步骤1：将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过50～120目以上筛，分别保存备用；

步骤2：按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和部分的填充剂等辅料，并将其充分混合均匀；

步骤3：将上述混合均匀的组分加入润滑剂混匀后送入压片机，直接压片。

本发明2种具体工艺步骤中所用的缓释阻滞剂的加入比例为10～30％时缓释效果最合适。

本发明的优点在于：一天只需服用一次，这样可以大大提高病人的服药的顺应性，使用方便。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。糖尿病即属于无法根治，需终身服药的慢性病；使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。

本发明的缓释制剂完全达到了缓释的要求，体外试验证明，2小时时，制剂的释放度为20-40％，4小时时释放度为40-65％，8小时时释放度为75％以上。

具体实施方式：

                                  实施例1

米格列奈缓释片，由下述重量配比的原料配制而成：

米格列奈                            15g

羟丙甲纤维素                        10g

羟乙基纤维素                        10g

羧甲基纤维素钠                      15g

硬脂酸                              5g

磷酸氢钙                            20g

淀粉                                30g

乳糖                                30g

微晶纤维素                          20g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液              70g

硬脂酸镁                            2g

共制得                              1000片

制备方法如下：

将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过100目筛，分别保存备用；

按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和填充剂，并将其充分混合均匀；

将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在60℃的温度下烘干，24目筛整粒；

在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀后送入压片机，进行压片，形成片重为163mg的米格列奈缓释片。

试验结果：片剂硬度：45±5N

释放速度：1小时：15.36％

          2小时：30.21％

          4小时：55.75％

          6小时：71.25％

          8小时：82.31％

          10小时：91.66％

          12小时：99.43％

                                实施例2

米格列奈缓释片：

米格列奈                        20g

羟丙甲纤维素                    20g

羧甲基纤维素钠                  15g

硬脂酸                          5g

磷酸氢钙                        20g

乳糖                            30g

微晶纤维素                      55g

硬脂酸镁                        2g

共制得                          1000片

制备方法如下：

将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过80目筛，分别保存备用；

按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和填充剂，并将其充分混合均匀；

将上述混合均匀的组分加入润滑剂后送入压片机直接压片形成片重为167mg的米格列奈缓释片。

试验结果：片剂硬度：36±5N

释放速度：1小时：18.33％

          2小时：29.54％

          4小时：53.21％

          6小时：68.59％

          8小时：78.63％

          10小时：85.69％

          12小时：93.47％

                                    实施例3

米格列奈缓释片：

米格列奈                            30g

羟丙甲纤维素                        25g

硬脂酸                              10g

磷酸氢钙                            20g

糊精                                30g

乳糖                                45g

微晶纤维素                          30g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液              80g

硬脂酸镁                            2g

共制得                              1000片

制备方法同实施例1。

试验结果：片剂硬度：38±5N

释放速度：1小时：22.23％

          2小时：33.45％

          4小时：60.22％

          6小时：71.32％

          8小时：82.69％

          10小时：90.54％

          12小时：101.3％

                                实施例4

米格列奈缓释胶囊：

米格列奈                        15g

羟丙甲纤维素                    35g

羧甲基纤维素钠                  15g

磷酸氢钙                        30g

糊精                            50g

乳糖                            30g

10％聚乙烯吡咯烷酮溶液          80g

硬脂酸镁                        2g

共制得                          1000粒

制备方法：

将米格列奈以及各种辅料分别粉碎，然后过80目筛，分别保存备用；按处方量称取米格列奈，按辅料配方称取释放阻滞剂和填充剂，并将其充分混合均匀；将上述混合均匀的组分，采用以聚乙烯吡咯烷酮的水溶液为粘合剂制软材，湿法制粒，然后在60℃的温度下烘干，24目筛整粒；在上述整好的颗粒中加入润滑剂，混合均匀灌装胶囊，形成粒重为185mg的米格列奈缓释胶囊。

释放速度：1小时：21.44％

          2小时：28.37％

          4小时：57.29％

          6小时：68.78％

          8小时：79.27％

          10小时：91.34％

          12小时：98.37％。

Claims (10)

1.一种米格列奈的固体缓释制剂，由下列组分及重量百分比组成：

米格列奈              5～20％

缓释阻滞剂            5～50％

其它药用辅料          30～80％。

2、权利要求1的固体缓释制剂，各组分的重量比为：

米格列奈              5～20％

缓释阻滞剂            10～35％

其它药用辅料          45～80％。

3、权利要求1或2的固体缓释制剂，其中缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、海藻酸钠、硬脂酸、硬脂醇、氢化蓖麻油、聚乙二醇、十八醇、甘油三酯中的一种或几种。

4、权利要求1或2的固体缓释制剂，其中其它药用辅料选自填充剂、粘合剂、润滑剂中的一种或几种。

5、权利要求4的固体缓释制剂，其中填充剂选自磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇中的一种或几种；粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、纤维素衍生物、明胶、聚乙二醇中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

6、权利要求4的固体缓释制剂，由下列组分及重量百分比组成：

米格列奈               5～20％

缓释阻滞剂             10-30％

填充剂                 50～75％

粘合剂                 1～10％

润滑剂                 0.5～5％。

7、权利要求6的固体缓释制剂，其中缓释阻滞剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸中的一种或几种；填充剂选自磷酸氢钙、糊精、乳糖、淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。

8、权利要求6的固体缓释制剂，其中粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂是硬脂酸镁。

9、权利要求1或2的固体缓释制剂，其中每单位制剂含米格列奈5-30毫克。

10、权利要求1或2的固体缓释制剂，剂型为缓释片或缓释胶囊。