CN1640400A - 非洛地平控释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非洛地平控释制剂，它包括有芯体和薄膜，芯体内含有有效治疗量的非洛地平和生理上可接受的的渗透压调节剂、促渗剂、粘合剂；薄膜由半透膜材料和致孔剂制成。本发明制备的非洛地平控释制剂，一日仅需服药一次，明显减少了非洛地平的给药次数，提高了病人的依从性。与目前普通片剂相比，体内血药浓度平稳，药物持续释放，药效可达24小时，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性。
Description
技术领域
本发明涉及医用配制品，具体地说是一种非洛地平控释制剂。
背景技术
非洛地平(felodipine，fel)是一种双氢吡啶类钙拮抗剂，具有高度的血管选择性，有显著降低血压及总外周助力的作用。健康志愿者po Fel 10mg，qd，4h达药峰浓度(Cmax)6.2nmoIL-1～7.3nmoIL-1；生物利用度为15％～25％；血浆蛋白结合率99％；体内药动学属三室模型，开始为一迅速分布期，t1/2为6min；分布容积为0.6Lkg-1；重新分布时t1/2为1.5h；终末分布容积为10Lkg-1，这三期的分布难以分开，整个分布吸收达12h以上。其治疗血浆浓度范围为5nmoIL-1～20nmoIL-1
非洛地平存在首过代谢，相应的代谢产物为吡啶类衍生物，进一步代谢形成至少有10种代谢产物，全部代谢产物无药理活性。排泄半衰期为11h～17h，80％的药物从血液经肝脏排出。食物不影响药物动力学性质。年龄可影响服用Fel后的药动学，随着年龄的增长，血液清除率逐渐下降(由平均73Lh-1下降至40Lh-1)。肝硬化者服用本品后，Cmax，生物利用度增加，分布容积、血浆清除及蛋白结合率均降低。
科学研究发现，单纯的高血压固然对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成的损伤危害尤其严重。目前，临床上常用的非洛地平制剂为普通片剂或缓释片，普通片剂需要一天服用2-3次，这种制剂虽然能够达到降血压目的，但由于血药浓度T/P比值较高，血压波动较大。经科学研究证实，单纯的高血压固然可对脏器造成损伤，但血压波动对脏器造成损伤危害更为严重。为避免非洛地平普通片剂服药次数多、血压波动大的缺点，人们开发研制出了非洛地平缓释片。但是，缓释片虽然减小了服用次数，但血药浓度波动仍未能控制在理想的范围之内。
发明内容
本发明的目的就是提供一种可以恒定速率释放且血药浓度平缓稳定的非洛地平制剂。
本发明的目的是这样实现的：
将非洛地平制成控释制剂，其有芯体和薄膜，芯体内含有有效治疗量的非洛地平和生理上可接受的的渗透压调节剂、促渗剂、粘合剂；薄膜由半透膜材料和致孔剂制成。
渗透剂可选用蔗糖、山梨醇、甘露醇；硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠、氯化钠、氯化钾。
促渗剂可选用聚乙烯吡咯烷硐、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇类、尿素、琥珀酸、酒石酸、吐温80。
粘合剂可选用聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、水、水或醇的混合溶液；
半透明材料可选用在胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙二酸、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯酸、乙烯基乙酸酯和乙烯一丙烯聚合物等。
致孔剂可选用邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸丁甲酯、柠檬酸三乙酯、甘油三酯、聚乙二酸1000、聚乙二酸-1500、聚乙二酸4000、聚乙二酸6000，聚乙二醇10000、聚乙醇12000、甘油酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯、磷酸酯、乙二酸酯、酒石酸酯等。
本发明的非洛地平控释制剂可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂。
本发明的非洛地平控释制剂的有效治疗量为成人每日2.5--10mg/每日，一日一次。
本发明非洛地平控释制剂优选剂型为单室泵型片剂；渗透压调节剂优选无机盐、低分子糖。
本发明非洛地平控释制剂，更优选的无机盐为氯化钠，低分子糖为蔗糖，促渗剂为羟丙基纤维素，粘合剂为聚维硐，半透膜材料为醋酸纤维素，致孔剂为聚乙二醇；各原料的用量优选重量配比为：
非洛地平 2.5～50份；
氯化钠 5～300份；
蔗糖 5～300份；
甘露醇 5～300份；
羟丙甲基纤维素 1～200份；
聚维酮 0.2～50份；
硬酯酸镁 0.1～25份；
醋酸纤维素 0.1～50份；
聚乙二醇 0.1～50份。
单室泵型片剂的制备方法是将非洛地平充分粉碎，过筛(100～200目)，将其它辅料粉碎过100目筛，按处方称量，用普通湿法制粒工艺制粒，50～70℃干燥，整粒后，压制片芯。
将上述制得的片芯包衣液包衣，增重至一定重量后，用激光在片剂一侧打一适宜大小的孔，即得。
本发明制备的非洛地平控释制剂，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液，而渗透促进剂使膜内溶液为高渗溶液，膜内外存在的渗透压差使水分进入膜内，从而使药物溶液从小孔泵出，释药速度不受胃肠道pH值的影响及个体差异的影响，药物释放符合零级释放过程，血药浓度平稳，消除了峰谷现象，从而可有效避免药源性血压波动所造成的机体脏器损害。
本发明制备的非洛地平控释制剂，一日仅需服药一次，明显减少了非洛地平的给药次数，提高了病人的依从性。与目前普通片剂相比，体内血药浓度平稳，药物持续释放，药效可达24小时，从而保证了患者服药期间体内血药浓度平稳而有效，从根本上提高了药物的安全性和有效性。
本发明的有益效果从非洛地平控释片剂与缓释片剂的家兔体内吸收试验中以及实施例中非洛地平控释制剂的释放情况列表中得到证实。
图1：非洛地平控释片剂与缓释片剂的家兔血药浓度时间曲线图。
图中：ng/ml为血药浓度 h为时间小时 -◆-代表缓释片
-■-代表控释片
实验中的非洛地平控释制剂为实施例1所制片剂，缓释片为按照常规方法制备的与实施例1等同剂量的片剂。
从图中可以看出本发明与缓释片剂相比，可以更有效地控制非洛地平的血药浓度波动。
具体实施方式
实施例1：
片芯 1000片
非洛地平 5g
氯化钠 80g
淀粉 15g
聚乙二醇 10g
硬脂酸镁 0.5g
5％淀粉糊 适量
包衣液(100ml)
醋酸纤维素 20g
聚乙二醇 0.5g
蒸馏水 适量
该片剂的制备方法如下：
I、将非洛地平粉碎至200目，过筛，加入淀粉混合均匀；
II、将氯化钠、聚乙二醇、硬脂酸镁分别粉碎至100目，过筛，与I制得的混合物混合均匀；
III、向II制得的混合物中加入5％淀粉糊适量制软材；
IV、50～60℃干燥，整粒、压片；制成每片含5mg非洛地平。
V、将IV制得的片剂包衣，合格后用激光在片剂的一侧打一10～900μm的小孔。
非洛地平的释放情况见表1：
在含有0.5％的十二烷基硫酸钠pH6.8的磷酸盐缓冲液中非洛地平的累积溶出量(方法为中国药典第一法，释放度测定法，转速为每分钟100转)。
表1：
时间(小时) 0 2 4 6 8 10 16 20 24
溶出百分率 0 13 28 41 56 71 95 99 100
实施例2
片芯 1000片
非洛地平 10g
蔗糖 80g
甘露醇 15g
聚乙二醇 10g
硬脂酸镁 0.5g
30％糖浆 适量
包衣液同实施例1
该片剂的制备方法如下：
I、将非洛地平粉碎至200目，过筛；
II、将蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、硬脂酸镁分别粉碎至100目，过筛，与I制得的非洛地平混合均匀；
III、向II制得的混合物中加入30％糖浆适量制软材；
IV、50～60℃干燥，整粒、压片，制成每片含10mg非洛地平的片剂。
V、将IV制得的片剂包衣，合格后用激光在片剂的一侧打一10～900μm的小孔。
实施例2非洛地平的释放情况见表2：
在含有0.5％的十二烷基硫酸钠pH6.8的磷酸盐缓冲液中非洛地平的累积溶出量。
方法为中国药典第一法，释放度测定法，转速为每分钟100转。
表2：
时间(小时) 0 2 4 6 8 10 16 20 24
溶出百分率 0 12 27 40 55 72 96 100 100
实施例3
片芯 1000片
非洛地平 5g
氯化钠 80g
聚乙二醇 10g
羟丙甲基纤维素 10g
淀粉 15g
硬脂酸镁 0.5g
5％淀粉糊 适量
包衣液同实施例1
该片剂的制备方法如下：
I、将非洛地平粉碎至200目，过筛，加入淀粉混合均匀；
II、将氯化钠粉碎至100目，过筛，与I制得的混合物及聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
III、向II制得的混合物中加入5％淀粉糊适量制软材；
IV、50～60℃干燥，整粒、压片，制成每片含5mg非洛地平。
V、将IV制得的片剂包衣，合格后用激光在片剂的一侧打一10～900μm的小孔。
实施例3非洛地平的释放情况见表3：
在含有0.5％的十二烷基硫酸钠pH6.8的磷酸盐缓冲液中非洛地平的累积溶出量。
方法为中国药典第一法，释放率测定法，转速为每分钟100转。
表3
时间(小时) 0 2 4 6 8 10 16 20 24
溶出百分率 0 11 29 40 57 73 97 99 100
实施例4
囊芯 1000粒
非洛地平 5g
氯化钠 80g
聚乙二醇 10g
羟丙甲基纤维素 10g
淀粉 15g
硬脂酸镁 0.5g
5％淀粉糊 适量
包衣液同实施例1
该胶囊的制备方法如下：
I.将非洛地平粉碎至200目，过筛，加入淀粉混合均匀。
II.将氯化钠粉碎至100目，过筛，与I制得的混合物及聚乙二醇、羟丙甲基纤维素、硬脂酸镁混合均匀。
III.向II制得的混合物中加入5％淀粉糊适量制软材。
IV.50～60℃干燥，整粒，装胶囊，制成每里粒含5mg非洛地平胶囊。
V.将IV制得胶囊的包衣，合格后用激光在胶囊壳上打一10～900μm的小孔。
实施例4非洛地平的释放情况见表4：
在含有0.5％的十二烷基硫酸钠pH6.8的磷酸盐缓冲液中非洛地平的累积溶出量。
方法为中国药典第一法，转速为每分钟100转。
表4：
时间(小时) 0 2 4 6 8 10 16 20 24
溶出百分率 0 11 29 40 57 73 97 99 100
Claims (3)
1、一种非洛地平控释制剂，包括有芯体和薄膜，其特征在于芯体内含有有效治疗量的非洛地平和生理上可接受的的渗透压调节剂、促渗剂、粘合剂；薄膜由半透膜材料和致孔剂制成。
2、根据权利要求1所述的非洛地平控释制剂，其特征在于所说的缓释剂为单宝泵型片剂；渗透压调节剂为无机盐、低分子糖。
3、根据权利要求1或2所述的非洛地平控释制剂，其特征在于所说的无机盐为氯化钠，低分子糖为蔗糖，促渗剂为羟丙基纤维素；粘合剂为聚维硐，半透膜材料为乙基纤维素；致孔剂为聚乙二醇；各原料的重量配比为：
非洛地平 2.5～50份；
氯化钠 5～300份；
蔗糖 5～300份；
甘露醇 5～300份；
羟丙甲基纤维素 1～200份；
聚维酮 0.2～50份；
硬酯酸镁 0.1～25份；
醋酸纤维素 0.1～50份；
聚乙二醇 0.1～50份。
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