CN101292962B - 一种非洛地平控释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种能延迟释放的非洛地平控释制剂及其制备方法。本发明控释制剂能延迟释放4~6小时,然后持续释放一段时间来增加药物持续时间。患者可在临睡前服用,次日凌晨开始并持续释放有效剂量药物,使药物作用与疾病发生的节律一致,使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段,克服了常规制剂针对高血压“晨峰现象”需凌晨服药的不便。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种降压药物非洛地平的控释制剂及其制备方法。
(二)背景技术
非洛地平(felodipine,Fel)是一种对血管有极高选择性作用的双氢吡啶类钙拮抗剂。该药有显著降低血压以及总外周血管阻力(TPR)的作用,并可增加冠状动脉血流量,改善心功能,无负性传导,无负性肌力作用。该药口服吸收好,治疗剂量范围宽(5~40mg/日),主要经肝脏代谢,肾功能不全者对代谢无影响。临床研究结果表明,用以治疗原发性高血压等疗效显著,具有长效、不良反应少等优点。这些优点使该药成为一种很有前途的新型钙拮抗剂。
人体的血压在24小时呈现节律性变化:清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值,半夜至凌晨降至谷值。晨峰现象血压的两个重要特征之一。血压受神经体液中的多种因素调控,交感神经系统活性、肾素、血管紧张素II、醛固酮等水平同样呈节律性变化,这些物质的活性在清晨明显增高是导致血压晨峰现象的主要原因。与其相一致,多项临床研究和荟萃分析显示,心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心脑血管事件均好发于清晨,即清晨为发病高峰,高血压病人血压水平的高低、昼夜节律的消失及血压变异性的改变均与靶器官的受损密切相关。因此选择有效地控制血压,并控制24小时血压异常变化的降压药是十分必要的。
认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系,对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。理想的降压药物,除具有良好的顺应性外,应能在24小时内平稳降压,显著降低患者清晨血压,使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段;能够恢复患者“正常”的血压模式,降低血压变异性,有效保护靶器官功能。这就是高血压的“时间治疗学”。“时间治疗学”是一个较新的治疗概念。“时间治疗学”针对人体的时间生物学特点,选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术,使药物作用与疾病发生的节律相一致,从而达到优化治疗效果、降低药物不良反应的目的。目前国内外的科研人员依据高血压的时间治疗学原理正积极进行降压药物的开发。
目前非洛地平有普通片剂和缓释剂型。对于非洛地平的普通制剂来说,口服后吸收迅速,应1日数次用药才能达到较好降压效果。非洛地平缓释片由瑞士阿斯利康制药有限公司开发,于1996年6月上市,商品名为波依定。临床研究结果表明,非洛地平缓释片用以治疗原发性高血压等疗效显著,具有长效、不良反应发生率及程度明显低于普通制剂等优点,其对各期高血压均有效,可单独使用,也可与其他抗高血压药物合用,如阻滞剂、利尿剂或血管紧张素转换酶抑制剂。虽然非洛地平缓释片作用时间长,减少了服用次数,但不能针对高血压的“晨峰现象”控制其延迟释放。总之,目前的非洛地平制剂,很难使高血压患者避开清晨危险时刻,而凌晨起床服药又给患者生活带来了诸多不便。所以有必要设计一种非洛地平控释制剂,临睡前(晚上9:00~10:00)服用,次日凌晨3:00开始并持续释放有效剂量药物,使药物作用与疾病发生的节律一致,使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。由此,所设计剂型应延迟释放4~6小时,来延缓药物释放时间,并增加药物持续时间。
(三)发明内容
为解决现有非洛地平服药后在体内迅速释放,患者必须凌晨起床服药来避开“晨峰现象”,本发明提供了一种能延迟释放的非洛地平控释制剂及其制备方法,临睡前(晚上9:00~10:00)服用,次日凌晨3:00开始并持续释放有效剂量药物,使药物作用与疾病发生的节律一致,使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段。
本发明为解决现有技术问题所采用的技术方案是:
一种非洛地平控释制剂,其特征在于所述的控释制剂在口服后4~6小时在胃或小肠部位释放,所述控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成,所述的片芯含有重量组成为:100份非洛地平,260~1300份凝胶材料羟丙基甲基纤维素(HPMC);所述的衣层含有重量组成为:2700~4500份凝胶材料羟丙基甲基纤维素(HPMC),4500~6300份稀释剂。
上述的非洛地平控释制剂,所述的片芯含有重量组成为:非洛地平100份,凝胶材料HPMC260~1300份,助流剂14份,润湿剂720~878份;所述的衣层重量组成为:凝胶材料HPMC2700~4500份,稀释剂4500~6300份,润滑剂45份,助流剂90份,润湿剂6004~7828份。
上述的非洛地平控释制剂,所述的片芯还可加入重量为65~650份的稀释剂。
上述的非洛地平控释制剂,所述的片芯还可加入重量为195~520份的渗透剂。
上述的非洛地平控释制剂,所述的片芯还可加入重量为65~260份的崩解剂。
上述的非洛地平控释制剂,所述的片芯重量组成为:非洛地平100份,凝胶材料HPMC260~1300份,稀释剂65~650份,渗透剂195~520份,崩解剂65~260份,助流剂14份,润湿剂720~878份;所述的衣层重量组成为:凝胶材料HPMC2700~4500份,稀释剂4500~6300份,润滑剂45份,助流剂90份,润湿剂6004~7828份。
上述的非洛地平控释制剂,所述凝胶材料HPMC可为下列之一或两种的组合:①HPMCK100M,②HPMC K100LV。
上述的非洛地平控释制剂,所述的稀释剂为下列之一:①淀粉②糊精③山梨醇④甘露醇⑤乳糖⑥葡聚糖⑦黄原胶。
上述的非洛地平控释制剂,所述的渗透剂为下列之一:①氯化钠②蔗糖③硝酸钾④硫酸钠⑤氯化钾⑥硫酸钾。
上述的非洛地平控释制剂,所述的崩解剂为下列之一:①交联聚维酮②羧甲基淀粉钠③交联羧甲基纤维素钠④低取代羟丙基纤维素钠。
上述的非洛地平控释制剂,所述的助流剂为下列之一:①二氧化硅②微粉硅胶。
上述的非洛地平控释制剂,所述的润滑剂为下列之一:①滑石粉②硬脂酸镁③硬脂酸④氧化镁。
上述的非洛地平控释制剂,所述的润湿剂为下列之一:①药用乙醇③纯水。
上述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述控释制剂在口服后4~6小时在胃或小肠部位释放,每单位片剂所述的片芯重量组成为:非洛地平100份,HPMC K100LV260~650份,HPMC K100M0~260份,氯化钠195~520份,乳糖65~650份,交联聚维酮65~260份,二氧化硅14份,药用乙醇720~878份;所述衣层重量组成为:HPMC K100LV2700~4500份,乳糖4500~6300份,硬脂酸镁45份,二氧化硅90份,药用乙醇6004~7828份。
在具体制备时,可根据以上配方制成所需片重的非洛地平控释制剂,如通常制备成片重为520mg左右的片剂,每1000片剂所述的片芯重量组成为:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,HPMC K100M6.5g,氯化钠22.75g,乳糖9.75g,交联聚维酮6.5g,二氧化硅0.7g,药用乙醇38.9g;所述衣层重量组成为每1000片剂含:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
一种制备如上所述的非洛地平控释制剂的方法,所述的控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成,所述的片芯含有重量组成为:100份非洛地平,260~1300份凝胶材料HPMC;所述的衣层含有重量组成为:2700~4500份凝胶材料HPMC,4500~6300份稀释剂,所述的制备方法按如下步骤进行:
(1)片芯单独制粒,压片(φ5.5mm浅凹冲);
(2)衣层单独制粒;
(3)压制包芯片(φ12mm浅凹冲):先于模孔中填部分衣层颗粒,再将片芯置模孔中央,再添加剩余衣层颗粒,然后压成包芯片。
如上所述的非洛地平控释制剂,按如下方法进行体外释放度测定:按国家药品标准WS1-(X-152)-2005Z非洛地平缓释片释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法第一法的装置,以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐溶液(pH6.5)500ml为溶剂,转速为200转/分,每隔1小时取溶液5ml滤过,并即时在操作容器中补充相同溶液5ml,取续滤液采用高效液相法进行测定。
本发明所述的非洛地平控释制剂及其制备方法的有益效果主要体现在:(1)本发明的缓释制剂延迟释放时间达4~6小时,患者可在临睡前服用,凌晨开始并持续释放有效剂量药物,使药物作用与疾病发生的节律一致,使高血压患者安全度过清晨危险时刻,克服了以往需凌晨服药的不便;(2)持续时间可达9~16小时。
(四)附图说明
图1为实施例1所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图2为实施例2所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图3为实施例3所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图4为实施例4所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图5为实施例5所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图6为实施例6所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图7为实施例7所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图8为实施例8所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图9为实施例9所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图10为实施例10所得非洛地平控释制剂体外释放度数据;
图11为普通非洛地平缓释片(5mg/片,商品名波依定,批号0602028,阿斯利康制药有限公司生产)体外释放度数据。
图1~图11的横座标为释放时间,单位是小时(h);纵座标为累积释放百分率,单位为%。
体外释放度测定:按国家药品标准WS1-(X-152)-2005Z非洛地平缓释片释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法第一法的装置,以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐溶液(pH6.5)500ml为溶剂,转速为200转/分,每隔1小时取溶液5ml滤过,并即时在操作容器中补充相同溶液5ml,取续滤液采用高效液相法进行测定。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的描述:
实施例1:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,HPMC K100M6.5g,氯化钠22.75g,乳糖9.75g,交联聚维酮6.5g,二氧化硅0.7g,药用乙醇38.9g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
制备方法:
(1)片芯单独制粒,压片(φ5.5mm浅凹冲);
(2)衣层单独制粒;
(3)压制包芯片(φ12mm浅凹冲):先于模孔中填部分衣层颗粒,再将片芯置模孔中央,再添加剩余衣层颗粒,然后压成包芯片。
体外释放度测定:按国家药品标准WS1-(X-152)-2005Z非洛地平缓释片释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法),采用溶出度测定法第一法的装置,以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐溶液(pH6.5)500ml为溶剂,转速为200转/分,每隔1小时取溶液5ml滤过,并即时在操作容器中补充相同溶液5ml,取续滤液采用高效液相法进行测定。实验数据见表1和附图1。
结果表明:药物开始释放时间为服药后5~6小时,持续释放时间达12小时。
实施例2:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,乳糖32.5g,交联聚维酮13g,二氧化硅0.7g,药用乙醇37.1g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表2和附图2。
结果表明:药物开始释放时间为服药后5~6小时,持续释放时间达9小时。
实施例3:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV48.75g,氯化钠13g,交联聚维酮3.25g,二氧化硅0.7g,药用乙醇40g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表3和附图3。
结果表明:药物开始释放时间为服药后5~6小时,持续释放时间达12小时。
实施例4:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV65g,二氧化硅0.7g,药用乙醇43.9g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表4和附图4。
结果表明:药物开始释放时间为服药后6~7小时,持续释放时间达12小时。
实施例5:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100M13g,乳糖26g,氯化钠26g,二氧化硅0.7g,药用乙醇36g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,纯水305g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表5和附图5。
结果表明:药物开始释放时间为服药后5~6小时,持续释放时间达15小时以上。
实施例6:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV32.5g,HPMC K100M6.5g,乳糖3.25g,氯化钠19.5g,交联聚维酮3.25g,二氧化硅0.7g,纯水41.2g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表6和附图6。
结果表明:药物开始释放时间为服药后6~7小时,持续释放时间达13小时。
实施例7:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV13g,HPMC K100M6.5g,乳糖22.75g,氯化钠19.5g,交联聚维酮3.25g,二氧化硅0.7g,药用乙醇43g;
衣层:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表7和附图7。
结果表明:药物开始释放时间为服药后5~6小时,持续释放时间达12小时。
实施例8:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,HPMC K100M6.5g,硝酸钾22.75g,山梨醇9.75g,羧甲基淀粉钠6.5g,二氧化硅0.7g,药用乙醇40.7g;
衣层:HPMC K100LV180g,糊精270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇300.2g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表8和附图8。
结果表明:药物开始释放时间为服药后7~8小时,持续释放时间达12小时。
实施例9:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,HPMC K100M6.5g,氯化钾22.75g,糊精9.75g,低取代羟丙基纤维素钠6.5g,二氧化硅0.7g,药用乙醇43g;
衣层:HPMC K100LV225g,山梨醇225g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇391.4g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表9和附图9。
结果表明:药物开始释放时间为服药后6~7小时,持续释放时间达12小时。
实施例10:
非洛地平控释制剂的制备
处方(每1000片量):
片芯:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,HPMC K100M6.5g,硫酸钠22.75g,甘露醇9.75g,交联羧甲基纤维素钠6.5g,二氧化硅0.7g,药用乙醇39.5g;
衣层:HPMC K100LV135g,淀粉315g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇308.6g。
制备方法:如实施例1项下所述。
体外释放度测定:如实施例1项下所述。实验数据见表10和附图10。
结果表明:药物开始释放时间为服药后5~6小时,持续释放时间达12小时。
Claims (8)
1.一种非洛地平控释制剂,其特征在于所述的控释制剂在口服后4~6小时在胃或小肠部位释放,所述控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成,所述的片芯含有重量组成为:100份非洛地平,260~1300份凝胶材料羟丙基甲基纤维素HPMC,助流剂14份,润湿剂720~878份;所述的衣层重量组成为:2700~4500份凝胶材料羟丙基甲基纤维素HPMC,4500~6300份稀释剂,润滑剂45份,助流剂90份,润湿剂6004~7828份。
2.如权利要求1所述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述的片芯还加入重量为65~650份的稀释剂。
3.如权利要求2所述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述的片芯还加入重量为195~520份的渗透剂。
4.如权利要求3所述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述的片芯还加入重量为65~260份的崩解剂。
5.如权利要求1-4任一所述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述凝胶材料HPMC为下列之一或两种的组合:①HPMC K100M,②HPMC K100LV;稀释剂为下列之一:①淀粉②糊精③山梨醇④甘露醇⑤乳糖⑥葡聚糖⑦黄原胶;渗透剂为下列之一:①氯化钠②蔗糖③硝酸钾④硫酸钠⑤氯化钾⑥硫酸钾;崩解剂为下列之一:①交联聚维酮②羧甲基淀粉钠③交联羧甲基纤维素钠④低取代羟丙基纤维素钠;助流剂为下列之一:①二氧化硅②微粉硅胶;润滑剂为下列之一:①滑石粉②硬脂酸镁③硬脂酸④氧化镁;润湿剂为下列之一:①药用乙醇②纯水。
6.如权利要求5所述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述控释制剂在口服后4~6小时在胃或小肠部位释放,每单位片剂所述的片芯重量组成为:非洛地平100份,HPMC K100LV 260~650份,HPMC K100M 0~260份,氯化钠195~520份,乳糖65~650份,交联聚维酮65~260份,二氧化硅14份,药用乙醇720~878份;所述衣层重量组成为:HPMC K100LV2700~4500份,乳糖4500~6300份,硬脂酸镁45份,二氧化硅90份,药用乙醇6004~7828份。
7.如权利要求6所述的非洛地平控释制剂,其特征在于所述控释制剂在口服后5小时在胃或小肠部位释放,每1000片剂所述的片芯重量组成为:非洛地平5g,HPMC K100LV19.5g,HPMCK100M6.5g,氯化钠22.75g,乳糖9.75g,交联聚维酮6.5g,二氧化硅0.7g,药用乙醇38.9g;所述衣层重量组成为每1000片剂含:HPMC K100LV180g,乳糖270g,硬脂酸镁2.25g,二氧化硅4.5g,药用乙醇305g。
8.一种制备如权利要求1所述的非洛地平控释制剂的方法,其特征在于所述的方法按如下步骤进行:所述控释制剂由片芯和包裹在片芯外的衣层组成,所述的片芯含有重量组成为:100份非洛地平,260~1300份凝胶材料HPMC,助流剂14份,润湿剂720~878份;所述的衣层重量组成为:2700~4500份凝胶材料HPMC,4500~6300份稀释剂,润滑剂45份,助流剂90份,润湿剂6004~7828份;所述的制备方法按如下步骤进行:
(1)片芯单独制粒,压片;
(2)衣层单独制粒;
(3)压制包芯片:先于模孔中填衣层颗粒,再将片芯置模孔中央,再添加衣层颗粒,然后压成包芯片。
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