CN101843598B

CN101843598B - 非洛地平缓释片的制备方法

Info

Publication number: CN101843598B
Application number: CN201010193842.5A
Authority: CN
Inventors: 丁盛; 殷学治
Original assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory
Current assignee: Changzhou Pharmaceutical Factory
Priority date: 2010-06-07
Filing date: 2010-06-07
Publication date: 2015-10-07
Anticipated expiration: 2030-06-07
Also published as: CN101843598A

Abstract

本发明公开了一种非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将占总组分重量1％～10％的非洛地平、占总组分重量20％-55％的羟丙甲纤维素的一部分以及填充剂混合，采用润湿剂润湿，进行湿法制粒；将湿颗粒低温烘干后，与剩余的羟丙甲纤维素混合，加入润滑剂后压片，制得含主药的片芯，采用包衣材料包衣后，即得。本发明的制备方法易于掌握，适于工业化的大生产，产品得率高，降低了生产成本。本发明获得的非洛地平缓释片与市售同类制剂具有相似的体外释放曲线。

Description

非洛地平缓释片的制备方法

技术领域

本发明公开了一种非洛地平缓释片的制备方法。

背景技术

非洛地平是一种新型血管选择性的二氢吡啶类钙拮抗剂。目前临床上应用较多的普通片常需日服2～3次，其药时曲线存在峰谷现象，血药浓度过高，产生K⁺外流，导致低血钾症，而非洛地平缓释片只需日服1次，可有效地控制血压，且不影响心脏的功能，疗效显著，具有长效，不良反应发生率及程度明显低于普通制剂等优点，是一种治疗高血压的较理想制剂。

现在一些专利和专利申请已经报道了一些制备非洛地平缓释片的的方法：公开号为CN101103964A、CN 1640400A和CN 101292962A中国发明专利申请以及美国专利4803081和6726931等。上述文献中，有的采用粉末直接压片技术制备非洛地平缓释片，虽然工艺较简单，但是在大生产时会遇到粉末流动性不好影响到片剂的含量均一性；片子硬度及脆碎度不理想，会增加后续的包衣工序的难度。

有的文献采用了熔融制粒技术制备非洛地平缓释片，此法工艺较繁琐，需要用到特殊的设备，生产成本较高，很难实现工业化生产。

上述文献均应用到了湿法制粒工艺，但均是将不同粘度的高分子材料混合制粒，这使得在大生产上很难选择合适的粘合剂进行湿法制粒，生产成本较高。

目前尚未见到关于非洛地平缓释片采用主药与部分高分子材料混合制粒的制备方法的专利。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种非洛地平缓释片及其制备方法，通过该制备方法，有效地克服上述现有技术存在的缺陷，便于大生产，可以利用现有的普通生产设备，简化了生产步骤，生产人员能很容易的控制工艺参数，生产出合格的产品。解决了缓释片在大生产中的工艺可行性问题。

为解决上述技术问题，本发明是这样实现的

一种非洛地平缓释片，其特征在于是通过以下方法制备的：

(1)片芯的制备：

将占总组分重量为1％～10％的非洛地平、占总组分重量20％-55％的羟丙甲纤维素的一部分以及填充剂混合，采用润湿剂润湿，进行湿法制粒；将湿颗粒低温烘干后，与剩余的羟丙甲纤维素混合，加入润滑剂后压片，制备成含主药的片芯。所述羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量的40％～90％。所述羟丙甲纤维素的一部分是K100LV CR和K4M CR中的一种，所述剩余的羟丙甲纤维素是K4M CR、K15M CR和K100M CR中的一种或多种的混合物。

(2)片芯的包衣步骤：采用包衣材料进行包衣，获得的包衣片增重2～3％。

一种非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)片芯的制备：

将占总成分的重量百分比为1％～10％的非洛地平、占总组分重量的20％-55％羟丙甲纤维素的一部分以及填充剂混合，采用润湿剂润湿，进行湿法制粒；将湿颗粒低温烘干后，与剩余的羟丙甲纤维素混合，加入润滑剂后压片，即含主药的片芯；所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量的40％～90％；所述的羟丙甲纤维素的一部分的型号是K100LV CR或者K4M CR，所述剩余的羟丙甲纤维素的型号是K4M CR、K15M CR和K100M CR中的一种或多种的混合物。所述的润湿剂为50％以上的乙醇水溶液；所述的填充剂为乳糖，甘露醇，预胶化淀粉，微晶纤维素，聚乙二醇中的一种或多种的混合物；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种的混合物；

(2)片芯的包衣步骤：采用包衣材料进行包衣，获得的包衣片增重2～3％。采用包衣材料为欧巴代或其他相同功能的薄膜包衣材料。

所述的非洛地平优选占总成分的重量百分比2％～5％；所述的润湿剂优选60％～80％的乙醇水溶液；所述的羟丙甲纤维素优选占总组分重量的25％-46％。

本发明有以下积极的效果：本发明的制备方法易于掌握，适于工业化的大生产，产品得率高，降低了生产成本。本发明获得的非洛地平缓释片与市售同类制剂具有相似的体外释放曲线。

本发明在制备片芯时用到的缓释材料是羟丙甲纤维素，总所周知，羟丙甲纤维素是高分子材料，遇水溶胀，性粘稠，不同型号的羟丙甲纤维素，分子量是不一样的，遇水溶胀后形成的溶液的粘度也不同，但在实际制备湿颗粒的过程中，很难找到一种各方面都合适的溶剂来进行制粒，例如对于分子量大的羟丙甲纤维素，润湿剂中水的比例多了，物料粘性很大，不能制粒过筛，润湿剂中水的比例少了，又很难制成颗粒。这个问题在实验室的小试阶段尚不是太明显，但在工业化生产中尤为突出，但是为了得到合适的药物释放速度，分子量大的羟丙甲纤维素(HPMC)又是必须加的。本申请针对以上的问题，采用了在制湿颗粒前后加入相同或不同型号的羟丙甲纤维素调节缓释片中的药物释放速度。即采用分子量小的羟丙甲纤维素进行湿法制粒，这样就比较容易制粒，大生产易于控制，而将另一部分羟丙甲纤维素，在整粒后加入，满足缓释制剂对释放度的要求，然后加入润滑剂压片，这样就很好地解决了上面存在的问题。

在实际的缓释片的生产过程中，有人为了克服药物以及辅料的混合粉末难以采用制湿颗粒的方法制备的缺点，采用直接压片法，这种做法有可能因为粉末流动性不好，带来比如得到的产品片重差异大，含量均一性不好，片子的硬度小等问题，适用性很小，非洛地平的缓释片就不适合直接压片法；而本发明专利采取部分制粒的工艺，由于物料中颗粒占了大部分，粉末占得比例小，解决了物料的流动性差的问题，使得易于压片。

而传统片剂的制备方法中，为了达到迅速崩解的效果通常要求加入崩解剂，崩解剂的作用是克服粘合剂和压片所需的物理力，加入方法有内外加法：即将部分崩解剂与药物混合制颗粒，另一部分加在干颗粒中，该方法产生的后果是当片剂遇水时首先崩解成颗粒，然后颗粒再崩解成细粉。崩解机理一般为，(1)毛细管作用：能使片剂保持压制片的孔隙结构，形成易于润湿的毛细管通道，能被水润湿，与水接触后水能迅速随毛细管通道进入片剂内部，促使片剂崩解；(2)膨胀作用：由于吸水后充分膨胀，体积增大而使片剂崩解，称为膨胀作用。本发明的方法中，羟丙甲纤维素作为缓释片中的缓释材料遇到水后发生溶胀作用。与上述的崩解剂的机理不同，适用的对象不同。

附图说明

图1为本发明的实施例1及对市售片的释放曲线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行具体的描述，但本发明不局限于这些实施例，所有在本发明范围内或等同本发明范围内改变均被本发明包含。

羟丙甲纤维素购自陶氏化学公司，型号为K100LV、K4MCR、K15MCR和K100MCR；

17B型欧巴代购自-上海卡乐康包衣技术有限公司，主要成分为：羟丙甲纤维素，聚乙二醇，二氧化钛，色锭等等，具体组成未知。

对照样品波依定购自阿斯利康制药有限公司

实施例一

非洛地平缓释片的制备

处方：

非洛地平 5g

羟丙甲纤维素K100LV CR 50g

羟丙甲纤维素K4M CR 28g

乳糖 115g

硬脂酸镁 2g

65％乙醇适量

共制成1000片

制备工艺：

1、制备片芯：称取处方量的非洛地平、羟丙甲纤维素K100LV CR、乳糖，混合均匀后，加入65％的乙醇溶液约80g制软材，过筛制湿颗粒，50～60℃干燥至含水率为2～3％，整粒，加入处方量的羟丙甲纤维素K4M CR，硬脂酸镁，压片，获得片芯。非洛地平的含量为2.5％。

2、包衣：用欧巴代进行锅包衣，增重2～3％，制成含非洛地平5mg的缓释片。

实施例二

非洛地平 5g

羟丙甲纤维素K100LV CR 29.4g

羟丙甲纤维素K4MCR 10.3g

羟丙甲纤维素K15M CR 11.8g

甘露醇 59.7g

聚乙二醇6000 29.4g

硬脂酸镁 0.7g

滑石粉 0.7g

65％乙醇适量

共制成1000片

制备工艺：

1、制备片芯：称取处方量的非洛地平、羟丙甲纤维素K100LV CR、甘露醇，聚乙二醇6000混合均匀后，加65％的乙醇溶液约65g制软材，过筛，制湿颗粒，50～60℃干燥至L.O.D为2～3％，整粒，加入处方量的羟丙甲纤维素K4M CR、羟丙甲纤维素K15M CR、硬脂酸镁和滑石粉，压片，控制片子硬度为4～7kg，获得片芯。主药含量为3.3％。

2、包衣：用欧巴代，锅包衣直至片芯增重至2～3％，制成含非洛地平5mg的缓释片。

实施例三

非洛地平 2.5g

羟丙甲纤维素K4M CR 15g

羟丙甲纤维素K15M CR 5g

乳糖 16g

预胶化淀粉 33g

微晶纤维素 27.5g

硬脂酸镁 0.5g

微粉硅胶 0.5g

70％乙醇适量

共制成1000片

制备工艺：

1、制备片芯：

称取处方量的非洛地平、羟丙甲纤维素K4M CR、乳糖，预胶化淀粉和微晶纤维素，混合均匀后，加入70％的乙醇溶液约50g制软材，过筛制湿颗粒，50～60℃干燥至L.O.D为2～3％，过筛整粒，加入处方量的羟丙甲纤维素K15M CR、硬脂酸镁和微粉硅胶，压片，控制片子硬度为3～5kg，获得片芯。主药含量为2.5％。

实施例四

非洛地平 2.5g

羟丙甲纤维素K100LV CR 37.5g

羟丙甲纤维素K4M CR 12.5g

羟丙甲纤维素K100M CR 6.1g

乳糖 40g

微晶纤维素 25g

硬脂酸镁 0.7g

微粉硅胶 0.7g

55％乙醇适量

共制成1000片

制备工艺：

1、制备片芯：称取处方量的非洛地平、羟丙甲纤维素K100LVCR、乳糖和微晶纤维素，混合均匀后，加入55％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，50～60℃干燥至L.O.D为2～3％，过筛整粒，加入处方量的羟丙甲纤维素K4M CR、羟丙甲纤维素K100M CR、硬脂酸镁和微粉硅胶，压片，控制片子硬度为4～7kg，获得片芯。主药含量为2.0％。

2、包衣：用欧巴代为包衣材料，采用锅包衣法直至片芯增重至2～3％，制成含非洛地平5mg的缓释片。

表1是实施例五至实施例八所需要的数据，除了表中所罗列的项目外，其余的内容均与实施例的内容相同。

表1.

实施例九本缓释片的工艺评价

按照本发明申请的处方及制备工艺，制备三批样品，批量为10万片，进行工艺评价，指标如下：

实施例十体外释放曲线测定

按国家药品标准WS1-(X-152)-2005Z非洛地平缓释片释放度的测定，采用中国药典2005版二部附录XD第一法测定体外释放曲线，采用体积为500ml浓度为0.4％、pH6.5的十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐溶液为溶剂，搅拌桨的转速为200转/分，每小时取样5ml，0.45μm微孔滤膜过滤，并补充等体积的溶剂，取续滤液采用高效液相法测定累积释放量，实施例1获得的本发明非洛地平缓释片与对照样品的累积释放量见表1，释放曲线见附图1所示。

表1实施例1获得的非洛地平缓释片与对照样品的累积释放量(n＝6)

时间(h)	本发明累积释放量％	对照样品累积释放量％	时间(h)	本发明累积释放量％	对照样品累积释放量％
						1	9.7	12.2	7	82.7	89.1
2	21.4	25.6	8	85.2	95.1
						3	37.2	40.6	9	89.3	98.0
4	48.1	54.9	10	94.5	99.3
						5	59.4	68.0	11	97.2	99.8
6	70.4	79.2	12	98.5	99.7

采用f₂因子法评价释放曲线相似性。f₂＝59.7＞50，判断其体外释放曲线与市售制剂相似性好，符合国家质量标准。

Claims

1.一种非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)片芯的制备：

将占片芯总重量的1％～10％的非洛地平、羟丙甲纤维素的一部分以及填充剂混合，采用润湿剂润湿，进行湿法制粒；将湿颗粒低温烘干后，与剩余的羟丙甲纤维素混合，加入润滑剂后压片，即得含主药的片芯；其中，羟丙甲纤维素占片芯总重量20％-55％；

(2)片芯的包衣步骤：采用包衣材料进行包衣，获得的包衣片增重2～3％；

所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量64％的K100LV CR，剩余的羟丙甲纤维素是是K4M CR；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量57％的K100LVCR，剩余的羟丙甲纤维素是K4M CR与K15M CR的混合物，且K4M CR为羟丙甲纤维素总质量的20％；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量67％的K100LVCR，剩余的羟丙甲纤维素是K4M CR与K100M CR的混合物，且K4M CR为羟丙甲纤维素总质量的22％；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量80％的K100LVCR，剩余的羟丙甲纤维素是K15M CR；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量75％的K4MCR，所述剩余的羟丙甲纤维素是K15M CR；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量55％的K4MCR，所述剩余的羟丙甲纤维素是K15M CR；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量80％的K4MCR，所述剩余的羟丙甲纤维素是K100M CR；

或者，所述的羟丙甲纤维素的一部分是占羟丙甲纤维素总质量73％的K4MCR，所述剩余的羟丙甲纤维素是K100M CR。

2.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于所述的润湿剂为50％以上的乙醇水溶液；所述的填充剂为乳糖，甘露醇，预胶化淀粉，微晶纤维素，聚乙二醇中的一种或多种的混合物；所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种的混合物。

3.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片的制备方法，所述的羟丙甲纤维素占片芯总组分重量的25％-46％。

4.根据权利要求1所述的非洛地平缓释片的制备方法，其特征在于所述的非洛地平占片芯总成分的重量百分比2％～5％；所述的润湿剂是60％～80％的乙醇水溶液。