CN104706607B - 一种白藜芦醇分散片的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的在于针对现有技术，提供一种性能更好的白藜芦醇分散片及其制备方法，本发明的另一个目的是从片剂外观、硬度、崩解时间等片剂学制剂要求等出发，试验得出较好的白藜芦醇分散片的制备方法及其一些根据实际情况调整的手段。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是，一种白藜芦醇分散片，其特征在于，包括以下组分，稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂五类原料物质各一种或多种，以及白藜芦醇。

Description

一种白藜芦醇分散片的制备方法

技术领域

本发明涉及美白药物制剂领域，具体涉及一种美白药物的白藜芦醇分散片及其制备方法。

背景技术

白藜芦醇(resveratrol)为非黄酮类多酚化合物，具有抗肿瘤、抗心脑血管疾病、抗突变、抗氧化、抗菌消炎、保护肝脏、诱导细胞凋亡、雌激素样作用及降低血糖等多种生物活性。具有防癌抗癌、抗血栓、降血脂、抗氧化、抗自由基、抗炎，保护心血管等多种有益作用，对人类健康有着特殊的保健功能。白藜芦醇自然资源丰富，加之具有较高的安全性，故在医药、食品、化妆品等行业中有着广阔的应用前景。目前白藜芦醇的剂型主要有酒剂、脂质体、纳米粒、微球、微乳、包合物、前药等(李万忠，田景振.白藜芦醇新剂型研究进展，中国医药生物技术，2011，06(2)：138-140)。

从现有技术来看，白藜芦醇用于美白者有之，将其制成片剂有之，但是白藜芦醇分散片在现有技术中虽然制成，但是还有很多问题需要解决，比较显著的问题有，白藜芦醇溶解度较低，在水中溶解性不好，如何才能保证缓释和吸收。制成分散片等剂型常常稳定性不好，放置一段时间表面即出现斑点，如何控制工艺才能保证其耐久置。添加何种辅料，以一种什么样的方式制备，各种配料各选择内加还是外加，才能解决其既具备足够片剂硬度，在水中又能以足够的速度崩解，这都是需要大量的实验数据分析验证才能解决。

本实验筛选合适的辅料和配比将白藜芦醇制成分散片，解决白藜芦醇溶解度低，稳定性差等问题。重点考察辅料的种类、用量和配伍、制备工艺等条件，以期制备出质量稳定、工艺可行的分散片。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术，提供一种性能更好的白藜芦醇分散片及其制备方法，本发明的另一个目的是从片剂外观、硬度、崩解时间等片剂学制剂要求等出发，试验得出较好的白藜芦醇分散片的制备方法及其一些根据实际情况调整的手段。为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种白藜芦醇分散片，其特征在于，包括以下组分：

稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂五类原料物质各一种或多种，以及白藜芦醇。

前述的白藜芦醇分散片，其特征在于：

稀释剂类原料物质包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、环糊精，崩解剂原料物质包括低取代羟丙基纤维素以及羧甲基淀粉钠、PVPP，粘合剂原料物质包括聚乙烯比咯烷酮，润滑剂原料物质包括硬脂酸镁和滑石粉、聚乙二醇4000，润湿剂原料物质包括羟丙甲基纤维素的稀浓度水浆、蒸馏水或一定比例的水与乙醇互溶溶液。

前述的白藜芦醇分散片，其特征在于，各组分选择及重量份配比为：

白藜芦醇1-2份，稀释剂为微晶纤维素30-40份及环糊精30-40份，崩解剂为羧甲基淀粉钠3-100份，及低取代羟丙基纤维素10-30份，粘合剂为聚乙烯比咯烷酮2-10份，润滑剂为硬脂酸镁1-10份，润湿剂为少量20-60％乙醇或羟丙甲基纤维素的1％-10％的水浆。

前述的白藜芦醇分散片，其特征在于，各组分选择及重量份配比为：

白藜芦醇2份，微晶纤维素30份，30份环糊精，羧甲基淀粉钠90份，低取代羟丙基纤维素30份，聚乙烯比咯烷酮5份，羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，硬脂酸镁1份；还包括，滑石粉3份。

一种白藜芦醇分散片的制备方法，其用于制备前述组分配比的白藜芦醇分散片，具体制备方法为：

1)药物准备与过筛、称量：将微晶纤维素、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过80-120目筛；准备重量份：白藜芦醇2份，微晶纤维素30份，30份环糊精，羧甲基淀粉钠90份，聚乙烯比咯烷酮5份，低取代羟丙基纤维素30份，羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，硬脂酸镁1份，滑石粉3份；

2)混匀步骤：将微晶纤维素30份，30份环糊精，低取代羟丙基纤维素30份混在一起，分散均匀，从中取2重量份与2份白藜芦醇混匀，一边搅拌，一边将剩余的将微晶纤维素和环糊精、低取代羟丙基纤维素混合物加入，再加入聚乙烯比咯烷酮，直至全部加入完毕得到混匀料；

3)制备湿粒：向步骤(2)的混匀料中加入羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，搅拌混合均匀得到湿料，20目过筛制成湿粒；羟丙甲基纤维素的2％水浆制备方法为，取80ml蒸馏水至100ml烧杯中，水浴加热至85℃以上，逐步微量加入羟丙甲基纤维素2g，边搅拌至形成均匀水浆，静置过夜不凝聚沉淀，补加水至100ml，摇匀即得；

4)湿粒干燥：将步骤(3)所制得的湿粒于50-60℃烘干，过30目筛，得到干粒；

加入羧甲基淀粉钠90份，硬脂酸镁1份，滑石粉3份，与干粒混匀，得到压片前料；

5)压片：将步骤(4)的所述压片前料作为压片对象，压制成成型硬片。

分散片的制备中，虽然一般类似以上的步骤，但是要解决具体的分散片的性质、性能，还有很多工作要做，如何保证分散片是好的分散片，需要保证的性能有，分散片的硬度要足够，不能太硬也不能太软，分散片的有效成分量要足够，不能在制备过程中有过多的损失，分散片要足够干燥，不易吸湿，不然放置不久就会出现斑点，不易久放，无法长期保存使用，崩解速度也是问题，崩解时间不宜过长，但是又不宜因一味追求崩解快而放弃其他性能。这些是比较重要的性能指标，也有其他也需要关注的性能指标。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法中有很多步骤，这里对于各个步骤对于上述性能的影响，是通过单因素试验的方式来测试其影响程度的，具体地通过实验发现，有些步骤相对于某些某些性能的影响较大，在实际制备时可以优先考虑以这些步骤的调整以保证分散片的性能，具体地，水浆的加入量对崩解时间的影响最大，湿料的混合搅拌均匀程度直接影响其制成混悬液的均匀程度，分散片的均匀与否与混悬液的溶出度和药品溶解均匀性影响很大，烘干步骤的温度则对分散片中的有效药品含量关系最密切，则为了保证分散片的最主要的崩解速度、搅拌的均匀程度、分散片中的有效药品含量，采取如下附加步骤对分散片性能给予保证：

水浆适量验证步骤：对于步骤3，要确认羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量，仅取整批样品的重量1％-2％搅拌混合均匀，制成湿粒，继续完成至步骤5最后，对此少量制得硬片的崩解速度进行测定；

水浆适量调整步骤：如果平均崩解时间小于30s，则认定羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果平均崩解时间大于30s，则在步骤3中对整批样品多加至少1重量份的羟丙甲基纤维素的2％水浆，重复上述水浆适量验证步骤，直至平均崩解时间小于30s为止，整批原料才进行以后步骤；

混悬液稳定性验证步骤：对于步骤3中的搅拌混合均匀后的湿料，仅取整批样品的重量1％-2％的湿料，溶于水中制成均匀混悬液，稀释至白藜芦醇的浓度为50ug/ml，对此液体稳定性进行测定，测定在放置1，2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值；

混悬液稳定性调整步骤：如果2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的95％，则认定搅拌混合均匀已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果出现了2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值有某个数值小于前一个时间点测定的强度数值的95％，则在步骤3中对搅拌混合均匀延长10min，重复上述混悬液稳定性验证步骤，直至2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的95％为止，整批原料才进行以后步骤；

回收率测定调整步骤：称取对比试样，称取白藜芦醇2份，辅料184份，混合均匀称为一份样品A，在前述步骤(4)的湿粒于50-60℃烘干步骤之后，仅取整批原料的5％制备硬片，从制得的硬片中再随机取5％硬片，从中再随机取出5片，称为样品B，样品A与5片样品B分别加水溶解，定容后再取出部分溶解稀释，直至白藜芦醇理论含量对比水溶液浓度都达到50ug/ml，其中样品A的305nm的紫外吸光度强度数值作为参考值100％，5片样品B分别测定305nm的紫外吸光度强度数值，如果任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的99％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99.4％，则整批原料可以进行以后步骤，如果出现了在305nm处的紫外吸光度强度数值小于样品A的强度数值的99％，或五个样品B的平均强度数值小于样品A的强度数值的99.4％，则在步骤4中将烘干温度降低5℃，直至降至室温，或者在降至某一温度时，任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的99％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99.4％，整批原料才进行以后步骤。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：所述步骤3中的静置过夜不凝聚沉淀，静置过夜至少时间上不少于12h。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：

所述步骤5中的压制，先设置试压片步骤，选择压片机的压片压力数值，使得得到的硬片硬度在2N-5N之间，且不易碎裂，在按照此压片压力数值对整批压片前料进行压片。

本发明的有益效果在于，不仅明确了白藜芦醇分散片的制备的详细步骤，还进一步根据单因素实验等结果对于如何保证分散片的主要性能提出了进一步详细的保证方法，且真实有效。

附图说明

图1是本发明的一种白藜芦醇分散片的制备方法流程图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实例对本发明作进一步说明。

以下实施例仅提供用于进一步理解本发明的特点和优点，而不应理解为对本发明的限制。

实施例1：

一种白藜芦醇分散片，其特征在于，包括以下组分：

稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂五类原料物质，以及白藜芦醇。

各组分选择及重量份配比为：

白藜芦醇2份，稀释剂为微晶纤维素30份及环糊精30份，崩解剂为羧甲基淀粉钠90份，及低取代羟丙基纤维素30份，粘合剂为聚乙烯比咯烷酮5份，润滑剂为硬脂酸镁1份，润湿剂为羟丙甲基纤维素的2％的水浆。

白藜芦醇分散片的制备方法，其用于制备前述组分配比的白藜芦醇分散片，具体制备方法为：

1)药物准备与过筛、称量：将微晶纤维素、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过80目筛；准备重量份：白藜芦醇2份，微晶纤维素30份，30份环糊精，羧甲基淀粉钠90份，低取代羟丙基纤维素30份，羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，硬脂酸镁1份，滑石粉3份；

2)混匀步骤：将微晶纤维素30份，30份环糊精，低取代羟丙基纤维素30份混在一起，分散均匀，从中取2重量份与2份白藜芦醇混匀，一边搅拌，一边将剩余的将微晶纤维素和环糊精、低取代羟丙基纤维素混合物加入，再加入聚乙烯比咯烷酮，直至全部加入完毕得到混匀料；

3)制备湿粒：向步骤(2)的混匀料中加入羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，搅拌混合均匀得到湿料，20目过筛制成湿粒；羟丙甲基纤维素的2％水浆制备方法为，取80ml蒸馏水至100ml烧杯中，水浴加热至85℃，逐步微量加入羟丙甲基纤维素2g，边搅拌至形成均匀水浆，静置过夜不凝聚沉淀，补加水至100ml，摇匀即得；

4)湿粒干燥：将步骤(3)所制得的湿粒于50℃烘干，过30目筛，得到干粒；

加入羧甲基淀粉钠90份，硬脂酸镁1份，滑石粉3份，与干粒混匀，得到压片前料；

5)压片：将步骤(4)的所述压片前料作为压片对象，压制成成型硬片。

水浆适量验证步骤：对于步骤3，要确认羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量，仅取整批样品的重量1％搅拌混合均匀，制成湿粒，继续完成至步骤5最后，对此少量制得硬片的崩解速度进行测定；

水浆适量调整步骤：如果平均崩解时间小于30s，则认定羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果平均崩解时间大于30s，则在步骤3中对整批样品多加1重量份的羟丙甲基纤维素的2％水浆，重复上述水浆适量验证步骤，直至平均崩解时间小于30s为止，整批原料才进行以后步骤；

混悬液稳定性验证步骤：对于步骤3中的搅拌混合均匀后的湿料，仅取整批样品的重量1％的湿料，溶于水中制成均匀混悬液，稀释至白藜芦醇的浓度为50ug/ml，对此液体稳定性进行测定，测定在放置1，2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值；

混悬液稳定性调整步骤：如果2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的95％，则认定搅拌混合均匀已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果出现了2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值有某个数值小于前一个时间点测定的强度数值的95％，则在步骤3中对搅拌混合均匀延长10min，重复上述混悬液稳定性验证步骤，直至2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的95％为止，整批原料才进行以后步骤；

回收率测定调整步骤：称取对比试样，称取白藜芦醇2份，辅料184份，混合均匀称为一份样品A，在前述步骤(4)的湿粒于50℃烘干步骤之后，仅取整批原料的5％制备硬片，从制得的硬片中再随机取5％硬片，从中再随机取出5片，称为样品B，样品A与5片样品B分别加水溶解，定容后再取出部分溶解稀释，直至白藜芦醇理论含量对比水溶液浓度都达到50ug/ml，其中样品A的305nm的紫外吸光度强度数值作为参考值100％，5片样品B分别测定305nm的紫外吸光度强度数值，如果任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的99％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99.4％，则整批原料可以进行以后步骤，如果出现了在305nm处的紫外吸光度强度数值小于样品A的强度数值的99％，或五个样品B的平均强度数值小于样品A的强度数值的99.4％，则在步骤4中将烘干温度降低5℃，直至降至室温，或者在降至某一温度时，任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的99％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99.4％，整批原料才进行以后步骤。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：所述步骤3中的静置过夜不凝聚沉淀，静置过夜至少时间上为12h。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：

所述步骤5中的压制，先设置试压片步骤，选择压片机的压片压力数值，使得得到的硬片硬度在2N-3N之间，且不易碎裂，在按照此压片压力数值对整批压片前料进行压片。

关于崩解速度的主要因素分析步骤：

首先，对崩解速度最大的因素就是稀释剂的选择，这里主要考虑的是预胶化淀粉、CMCC、乳糖、糊精四种稀释剂选择一种还是组合的效果会更好，实验结果如下：

稀释剂(CMCC、预胶化淀粉、乳糖、环糊精)

经过压成测试片崩解实验，发现唯有10号的崩解速度令人满意，硬度也属于接受范围

其他1-9号的崩解时限普遍都在1分钟以上，举例来说，9号崩解普遍在1分40秒以上，7号崩解普遍在1分10秒以上，这里10号即CMCC和糊精同时使用时崩解极快的机理是较为复杂的，在没有充分地分析试验论证，一般认为最可能的机理是环糊精可能与微晶纤维素发生了接枝的作用产生水凝胶，尤其是在加入水浆的步骤中，这可能是能够极大地促进白藜芦醇分散片崩解的机理。

实施例2：

一种白藜芦醇分散片，其特征在于，包括以下组分：

稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂五类原料物质，以及白藜芦醇。

各组分选择及重量份配比为：

白藜芦醇1份，稀释剂为微晶纤维素10份及环糊精10份，崩解剂为羧甲基淀粉钠70份，及低取代羟丙基纤维素20份，粘合剂为聚乙烯比咯烷酮4份，润滑剂为硬脂酸镁2份，润湿剂为羟丙甲基纤维素的1.5％的水浆。

白藜芦醇分散片的制备方法，其用于制备前述组分配比的白藜芦醇分散片，具体制备方法为：

1)药物准备与过筛、称量：将微晶纤维素、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过100目筛；准备重量份：白藜芦醇1份，微晶纤维素10份，10份环糊精，羧甲基淀粉钠70份，低取代羟丙基纤维素20份，羟丙甲基纤维素的1.5％水浆适量，硬脂酸镁4份，滑石粉3份；

2)混匀步骤：将微晶纤维素10份，10份环糊精，低取代羟丙基纤维素70份混在一起，分散均匀，从中取1重量份与1份白藜芦醇混匀，一边搅拌，一边将剩余的将微晶纤维素和环糊精、低取代羟丙基纤维素混合物加入，再加入聚乙烯比咯烷酮，直至全部加入完毕得到混匀料；

3)制备湿粒：向步骤(2)的混匀料中加入羟丙甲基纤维素的1.5％水浆适量，搅拌混合均匀得到湿料，20目过筛制成湿粒；羟丙甲基纤维素的1.5％水浆制备方法为，取80ml蒸馏水至100ml烧杯中，水浴加热至88℃，逐步微量加入羟丙甲基纤维素1.5g，边搅拌至形成均匀水浆，静置18h不凝聚沉淀，补加水至100ml，摇匀即得；

4)湿粒干燥：将步骤(3)所制得的湿粒于55℃烘干，过30目筛，得到干粒；

加入羧甲基淀粉钠70份，硬脂酸镁4份，滑石粉3份，与干粒混匀，得到压片前料；

5)压片：将步骤(4)的所述压片前料作为压片对象，压制成成型硬片。

水浆适量验证步骤：对于步骤3，要确认羟丙甲基纤维素的1.5％水浆加入量，仅取整批样品的重量2％搅拌混合均匀，制成湿粒，继续完成至步骤5最后，对此少量制得硬片的崩解速度进行测定；

水浆适量调整步骤：如果平均崩解时间小于25s，则认定羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果平均崩解时间大于25s，则在步骤3中对整批样品多加1重量份的羟丙甲基纤维素的1.5％水浆，重复上述水浆适量验证步骤，直至平均崩解时间小于25s为止，整批原料才进行以后步骤；

混悬液稳定性验证步骤：对于步骤3中的搅拌混合均匀后的湿料，仅取整批样品的重量2％的湿料，溶于水中制成均匀混悬液，稀释至白藜芦醇的浓度为50ug/ml，对此液体稳定性进行测定，测定在放置1，2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值；

混悬液稳定性调整步骤：如果2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的96％，则认定搅拌混合均匀已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果出现了2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值有某个数值小于前一个时间点测定的强度数值的96％，则在步骤3中对搅拌混合均匀延长12min，重复上述混悬液稳定性验证步骤，直至2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的96％为止，整批原料才进行以后步骤；

回收率测定步骤：称取对比试样，称取白藜芦醇1份，辅料116份，混合均匀称为一份样品A，在前述步骤(4)的湿粒于55℃烘干步骤之后，仅取整批原料的5％制备硬片，从制得的硬片中再随机取5％硬片，从中再随机取出5片，称为样品B，样品A与5片样品B分别加水溶解，定容后再取出部分溶解稀释，直至白藜芦醇理论含量对比水溶液浓度都达到50ug/ml，其中样品A的305nm的紫外吸光度强度数值作为参考值100％，5片样品B分别测定305nm的紫外吸光度强度数值，如果任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的98％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99％，则整批原料可以进行以后步骤，如果出现了在305nm处的紫外吸光度强度数值小于样品A的强度数值的98％，或五个样品B的平均强度数值小于样品A的强度数值的99％，则在步骤4中将烘干温度降低4℃，直至降至室温，或者在降至某一温度时，任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的98％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99％，整批原料才进行以后步骤。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：

所述步骤5中的压制，先设置试压片步骤，选择压片机的压片压力数值，使得得到的硬片硬度在2N-4N之间，且不易碎裂，在按照此压片压力数值对整批压片前料进行压片。

实施例3

一种白藜芦醇分散片，其特征在于，包括以下组分：

稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂五类原料物质，以及白藜芦醇。

各组分选择及重量份配比为：

白藜芦醇2份，稀释剂为微晶纤维素20份及环糊精20份，崩解剂为羧甲基淀粉钠50份，及低取代羟丙基纤维素20份，粘合剂为聚乙烯比咯烷酮3份，润滑剂为硬脂酸镁1份，润湿剂为羟丙甲基纤维素的1％的水浆。

白藜芦醇分散片的制备方法，其用于制备前述组分配比的白藜芦醇分散片，具体制备方法为：

1)药物准备与过筛、称量：将微晶纤维素、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过120目筛；准备重量份：白藜芦醇2份，微晶纤维素20份，20份环糊精，羧甲基淀粉钠50份，低取代羟丙基纤维素20份，羟丙甲基纤维素的1％水浆适量，硬脂酸镁1份，滑石粉3份；

2)混匀步骤：将微晶纤维素20份，20份环糊精，低取代羟丙基纤维素50份混在一起，分散均匀，从中取2重量份与2份白藜芦醇混匀，一边搅拌，一边将剩余的将微晶纤维素和环糊精、低取代羟丙基纤维素混合物加入，再加入聚乙烯比咯烷酮，直至全部加入完毕得到混匀料；

3)制备湿粒：向步骤(2)的混匀料中加入羟丙甲基纤维素的1.5％水浆适量，搅拌混合均匀得到湿料，30目过筛制成湿粒；羟丙甲基纤维素的1％水浆制备方法为，取80ml蒸馏水至100ml烧杯中，水浴加热至90℃，逐步微量加入羟丙甲基纤维素1g，边搅拌至形成均匀水浆，静置24h不凝聚沉淀，补加水至100ml，摇匀即得；

4)湿粒干燥：将步骤(3)所制得的湿粒于60℃烘干，过30目筛，得到干粒；

加入羧甲基淀粉钠50份，硬脂酸镁1份，滑石粉3份，与干粒混匀，得到压片前料；

5)压片：将步骤(4)的所述压片前料作为压片对象，压制成成型硬片。

水浆适量验证步骤：对于步骤3，要确认羟丙甲基纤维素的1％水浆加入量，仅取整批样品的重量1％搅拌混合均匀，制成湿粒，继续完成至步骤5最后，对此少量制得硬片的崩解速度进行测定；

水浆适量调整步骤：如果平均崩解时间小于30s，则认定羟丙甲基纤维素的1％水浆加入量已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果平均崩解时间大于30s，则在步骤3中对整批样品多加2重量份的羟丙甲基纤维素的1％水浆，重复上述水浆适量验证步骤，直至平均崩解时间小于30s为止，整批原料才进行以后步骤；

混悬液稳定性验证步骤：对于步骤3中的搅拌混合均匀后的湿料，仅取整批样品的重量1％的湿料，溶于水中制成均匀混悬液，稀释至白藜芦醇的浓度为30ug/ml，对此液体稳定性进行测定，测定在放置1，2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值；

混悬液稳定性调整步骤：如果2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的97％，则认定搅拌混合均匀已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果出现了2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值有某个数值小于前一个时间点测定的强度数值的97％，则在步骤3中对搅拌混合均匀延长12min，重复上述混悬液稳定性验证步骤，直至2，4，8小时的在256nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的97％为止，整批原料才进行以后步骤；

回收率测定步骤：称取对比试样，称取白藜芦醇1份，辅料114份，混合均匀称为一份样品A，在前述步骤(4)的湿粒于60℃烘干步骤之后，仅取整批原料的5％制备硬片，从制得的硬片中再随机取5％硬片，从中再随机取出5片，称为样品B，样品A与5片样品B分别加水溶解，定容后再取出部分溶解稀释，直至白藜芦醇理论含量对比水溶液浓度都达到50ug/ml，其中样品A的305nm的紫外吸光度强度数值作为参考值100％，5片样品B分别测定305nm的紫外吸光度强度数值，如果任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的97％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的98％，则整批原料可以进行以后步骤，如果出现了在305nm处的紫外吸光度强度数值小于样品A的强度数值的97％，或五个样品B的平均强度数值小于样品A的强度数值的98％，则在步骤4中将烘干温度降低4℃，直至降至室温，或者在降至某一温度时，任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的97％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的98％，整批原料才进行以后步骤。

前述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：

所述步骤5中的压制，先设置试压片步骤，选择压片机的压片压力数值，使得得到的硬片硬度在3N-5N之间，且不易碎裂，在按照此压片压力数值对整批压片前料进行压片。

本发明各种实施例所制备的白藜芦醇分散片药物含量均匀，机械性能良好，硬度性能好，不易碎裂，不易起潮，耐放置，在水中崩解速度较快，符合分散片质量要求。久置未发生明显变化和起潮产生斑点，显示其性能较好。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本发明所涉及的组成成分和制备方法均可根据实施方式进行相应调整，但不能超出该发明保护范围。

Claims (6)

1.一种白藜芦醇分散片，其特征在于，包括以下组分：

稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂五类原料物质各一种或多种，以及白藜芦醇；

其中，白藜芦醇1-2份，稀释剂为微晶纤维素30-40份及环糊精30-40份，崩解剂为羧甲基淀粉钠3-100份，及低取代羟丙基纤维素10-30份，粘合剂为聚乙烯比咯烷酮2-10份，润滑剂为硬脂酸镁1-10份，润湿剂为20-60％乙醇或羟丙甲基纤维素的1％-10％的水浆。

2.一种如权利要求1所述的白藜芦醇分散片，其特征在于，各组分选择及重量份配比为：

白藜芦醇2份，微晶纤维素30份，30份环糊精，羧甲基淀粉钠90份，低取代羟丙基纤维素30份，聚乙烯比咯烷酮5份，羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，硬脂酸镁1份；还包括，滑石粉3份；

其中，所述水浆适量是指，分散片制备过程中水浆的添加量使得物料的崩解时间小于30s，验证步骤如下：

如果平均崩解时间小于30s，则认定羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果平均崩解时间大于30s，则在制备步骤中对整批样品多加至少1重量份的羟丙甲基纤维素的2％水浆，重复上述水浆适量验证步骤，直至平均崩解时间小于30s为止。

3.一种白藜芦醇分散片的制备方法，其用于制备如权利要求2所述组分配比的白藜芦醇分散片，具体制备方法为：

1)药物准备与过筛、称量：

将微晶纤维素、环糊精、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉过80-120目筛；准备重量份：白藜芦醇2份，微晶纤维素30份，30份环糊精，羧甲基淀粉钠90份，低取代羟丙基纤维素30份，聚乙烯比咯烷酮5份，羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，硬脂酸镁1份，滑石粉3份；

2)混匀步骤：

将微晶纤维素30份，30份环糊精，低取代羟丙基纤维素30份混在一起，分散均匀，从中取2重量份与2份白藜芦醇混匀，一边搅拌，一边将剩余的微晶纤维素和环糊精、低取代羟丙基纤维素混合物加入，再加入全部聚乙烯比咯烷酮，直至全部加入完毕得到混匀料；

3)制备湿粒：

向步骤2)的混匀料中加入羟丙甲基纤维素的2％水浆适量，搅拌混合均匀得到湿料，20目过筛制成湿粒；

羟丙甲基纤维素的2％水浆制备方法为，取80ml蒸馏水至100ml烧杯中，水浴加热至85℃以上，逐步微量加入羟丙甲基纤维素2g，边搅拌至形成均匀水浆，静置过夜不凝聚沉淀，补加水至100ml，摇匀即得；

4)湿粒干燥：

将步骤3)所制得的湿粒于50-60℃烘干，过30目筛，得到干粒；

加入羧甲基淀粉钠90份，硬脂酸镁1份，滑石粉3份，与干粒混匀，得到压片前料；

5)压片：

将步骤4)的所述压片前料作为压片对象，压制成成型硬片。

4.一种如权利要求3所述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法还包括：

水浆适量验证步骤：对于步骤3)，要确认羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量，仅取整批样品的重量1％-2％搅拌混合均匀，制成湿粒，继续完成至步骤5) 最后，对此少量制得硬片的崩解速度进行测定；

水浆适量调整步骤：如果平均崩解时间小于30s，则认定羟丙甲基纤维素的2％水浆加入量已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果平均崩解时间大于30s，则在步骤3)中对整批样品多加至少1重量份的羟丙甲基纤维素的2％水浆，重复上述水浆适量验证步骤，直至平均崩解时间小于30s为止，整批原料才进行以后步骤；

混悬液稳定性验证步骤：对于步骤3)中的搅拌混合均匀后的湿料，仅取整批样品的重量1％-2％的湿料，溶于水中制成均匀混悬液，稀释至白藜芦醇的浓度为50ug/ml，对此液体稳定性进行测定，测定在放置1，2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值；

混悬液稳定性调整步骤：如果2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的95％，则认定搅拌混合均匀已足够，整批原料可以进行以后步骤，如果出现了2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值有某个数值小于前一个时间点测定的强度数值的95％，则在步骤3)中对搅拌混合均匀延长10min，重复上述混悬液稳定性验证步骤，直至2，4，8小时的在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于前一个时间点测定的强度数值的95％为止，整批原料才进行以后步骤；

回收率测定调整步骤：称取对比试样，称取白藜芦醇2份，辅料184份，混合均匀称为一份样品A，在前述步骤4)的湿粒于50-60℃烘干步骤之后，仅取整批原料的5％制备硬片，从制得的硬片中再随机取5％硬片，从中再随机取出5片，称为样品B，样品A与5片样品B分别加水溶解，定容后再取出部分溶解稀释，直至白藜芦醇理论含量对比水溶液浓度都达到50ug/ml，其中样品A的305nm的紫外吸光度强度数值作为参考值100％，5片样品B分别测定305nm的紫外吸光度强度数值，如果任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的99％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99.4％，则整批原料可以进行以后步骤，如果出现了在305nm处的紫外吸光度强度数值小于样品A的强度数值的99％，或五个样品B的平均强度数值小于样品A的强度数值的99.4％，则在步骤4)中将烘干温度降低5℃，直至降至室温，或者在降至某一温度时，任一样品B在305nm处的紫外吸光度强度数值均不小于样品A的强度数值的99％，且五个样品B的平均强度数值不小于样品A的强度数值的99.4％，整批原料才进行以后步骤。

5.一种如权利要求3或4所述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：

所述步骤3)中的静置过夜不凝聚沉淀，静置过夜至少时间上不少于12h。

6.一种如权利要求3或4所述的白藜芦醇分散片的制备方法，该制备方法中：

所述步骤5)中的压制，先设置试压片步骤，选择压片机的压片压力数值，使得得到的硬片硬度在2N-5N之间，且不易碎裂，在按照此压片压力数值对整批压片前料进行压片。