CN101049348A - 治疗高脂血症的中药及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗高脂血症的中药。由虎杖提取物(有效部位)制成。其制法是虎杖药材粗粉，经乙醇提取、浓缩、水沉淀、浓缩、乙酸乙酯沉淀、加5％的丙酮结晶，稀乙醇重结晶，得到由68％以上的白藜芦醇苷、1.5－2.0％自藜芦醇、4％－6.5％蒽醌组成虎杖提取物(有效部位)。药效学证明在剂量为血脂康的1/10－20时，对大鼠和家免都具有显著的降低血清总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白，及活血化瘀、抗动脉硬化作用；其降低低密度脂蛋白方面显著优于对照组(P＜0.01＝，其它疗效二者相当。长期毒性及急性毒性试验证明：本品用药安全，未发现明显毒副作用。临床上对减轻和控制高脂血症及动脉硬化有很好的防治作用。临床观察20例高脂血症患者，高剂量组80mg/日，显效率为70％，总有效率达90％，可取代或部分取代降血脂的西药。安全性明显优于西药。
Description
技术领域
本发明属于治疗高脂血症的中药及制备方法
背景技术
中国新药实用大全收载85年至2000年批准生产治疗高脂血症的中成药中，除绞股蓝总皂甙制剂、蜂蜡素胶囊等少数品种外，绝大部分是由中药复方制成的的药物。由于成分复杂、有效成分不明确，质量难以控制。因此，疗效不稳定，作用较缓慢；且因大多为粗浸膏或生药粉制剂，体积大，服用不方便。只能配合西药使用；虎杖提取分离的白藜芦醇苷、白藜芦醇单体治疗高脂血症的实验研究，国内外已有报道，但提取分离工艺复杂、大都要通过水或乙醇、丙酮等提取、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚萃取。再经各种柱层析分离，重结晶。白藜芦醇的提取大多通过酶水解再经乙醇、丙酮等提取、乙酸乙酯、三氯甲烷、乙醚萃取。及柱层析分离，重结晶制备。但通过一般较简单的方法从虎杖提取分离虎杖有效组分芪类、蒽醌类的复合物，按适当比例组成有效部位，制成调节血脂、治疗动脉硬化的新药—脂脉康分散片，在已有技术中尚未见到。本发明通过大鼠、家免的药效学试验表明：脂脉康分散片有显著全面调节血脂(TC、TG、LDL-C)的疗效(P＜0.05)；与市面上已有的中成药-血脂康胶囊比较，脂脉康分散片服用有效剂量低，降低低密度脂蛋白方面疗效高于对照药(P＜0.01)。急性毒性表明：小鼠给药剂量为临床用量的1000倍，动物无死亡，未见明显行为弃常；长期毒性试验证明，给狗食用9个月的脂脉康对主要脏器和生化指标未见明显毒性反应，用药安全。
发明内容
本发明的目的是提供一种由虎杖经提取、分离纯化制成由芪类、蒽醌类按适当比例组合有效部位、并具有祛痰、活血、降浊功能，用于痰瘀互阻型高脂血症和动脉硬化的治疗。其特点是制法简便(不经各种层析处理)、成本低廉、疗效高，具有明显的全面调节血脂、活血化瘀、治疗动脉硬化作用；崩解(小于3min)、溶出、吸收快、体积小、服用方便；副作用小。
本发明的中药由以下重量比的成分组成：芪类70％以上(含白藜芦醇苷68％以上，白藜芦醇2％以上)蒽醌4～6.5％，其它为糖类、黄酮类。该有效部位的组合与白藜芦醇、白藜芦醇苷及蒽醌三个组分别进行降血脂比较试验，证明按上述重量比有效部位的组合的疗效明显优于各个组分。
本发明的关键技术是虎杖有效部位的制备方法：取虎杖10kg，切片，70-80℃干燥，粉碎成粗粉。加95％乙醇加热回流提取三次(5倍，1.5h，4倍1h，3倍0.5h，)，滤过。滤液真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的清膏，加10倍量水加热至微沸10分钟，充分搅拌，冷却至室温，静置12小时，分取上层水溶液，真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的清膏，加清膏量10-15％的乙酸乙酯，搅拌，静置24小时，滤除棕色沉淀。滤液真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的浓缩液。加入浓缩液5％的丙酮，搅拌均匀，放置结晶，滤集，得棕黄色粗结晶，加40％乙醇重结晶，得虎杖提取物约100g(有效组分的含量74％以上)。加适量辅料制成分散片。也可以制成一般片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、注射剂及其它剂型。
本发明的药物经药效学试验，证明能显著降低大鼠和家免模型动物的总胆固醇(TC)、甘油三脂(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，经统计学处理，有显著差异(P＜0.05)；对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的疗效明显优于对照组血脂康，并有显著差异(P＜0.01)；实验还证明：本品有明显活血化瘀、抗动脉硬化作用。本品种具有疗效高、作用全面、有效剂量低(为对照药的1/10)、成本低廉、用药安全的优势。
本发明药物急性毒性试验表明：以临床剂量1000倍连续观察14天，均未见小鼠有行为异常，无一动物死亡。处死解剖动物后，肉眼观察心、肝、脾、肺、肾等均未发现异常，脂脉康片的有效组分的最大耐受量可达1430mg/kg；长期毒性试验表明：脂脉康片的有效组分按21.45g/kg、42.9g/kg、85.8g/kg(按公斤体重折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的15、30、60倍)在大鼠给药24周和恢复期12周时未出现明显的毒副作用，同时以狗按成人临床剂量60倍，连续给药9个月，亦未出现明显的毒副作用。
通过20例临床观察，给痰瘀互阻型的高脂血症患者服用脂脉康分散片，每次1-2片，每天2次，连用4周，一般停用其他降血脂中西药物。结果：高剂量(30mg/天)组：显效：7例，有效2例，无效1例；低剂量(80mg/天)组显效：2例，有效6例，无效2例；有效率分别为：显效：9/20，有效：8/20，无效：3/20
参考文献
中华人民共和国卫生部药政管理局编，中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学，)第205-207页。
具体实施方式
实施例：脂脉搏康分散片的制备方法：
1、取处方量的虎杖，切片，70-80℃干燥，粉碎成粗粉。加95％乙醇加热回流提取三次(5倍，1.5h，4倍1h，3倍0.5h，)，滤过。
2、滤液真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至每1ml相当于1g生药时，加入2％的活性炭沸腾脱色10分钟，过滤，滤液再真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的清膏。
3、于清膏中加10倍量水加热至微沸5分钟，充分搅拌，冷却至室温，静置12小时，分取上层水溶液，真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的清膏。
4、加清膏量10-15％的乙酸乙酯，搅拌，静置24小时，滤除棕色沉淀。滤液真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的浓缩液。加入浓缩液5％的丙酮，搅拌均匀，放置结晶，滤集，得棕黄色粗结晶。
5、加40％乙醇重结晶，得虎杖提取物约100g(有效组分的含量74％以上)。
6、加适量辅料制成分散片。也可以制成一般片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、注射剂及其它剂型。
实施参考资料
降低血脂的药效学试验：
大鼠：本品高、中、低剂量给大鼠灌胃治疗4周后(分别为27mg/kg/天、9mg/kg/天、3mg/kg/天)，血中TG、TC、LDL-C均显著下降，且呈浓度依赖性，与模型对照组比较，除低剂量对大鼠TC无明显差异外，其余具有显著性差异，P均＜0.05。但各剂量组HDL-C无明显改变。各剂量组与目前临床疗效最隹的中成药血脂康(200mg/kg/天，相当于人临床常用量20mg/kg/天的2倍)比较，对TG、TC的作用疗效相当，但剂量比血脂康低7-67倍。且对LDL-C的作用显著优于血脂康(P＜0.01)
表1提取物不同部位对大鼠血脂的影响
| 项目 | N(只) | 剂量(mg/kg) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) | LDL-C(mmol/L) |
| 正常对照组 | 10 | 2.14±0.52 | 0.82±0.19 | 1.29±0.33 | 0.68±0.26 | |
| 模型对照组 | 10 | 18.70±4.64 | 1.07±0.29 | 0.88±0.34 | 17.60±4.83 | |
| 脂脉康低剂量组 | 10 | 3 | 16.97±2.03◇☆▲ | 0.87±0.10*★▲ | 0.75±0.40◇☆▲ | 16.14±2.30*▲ |
| 脂脉康中剂量组 | 10 | 9 | 14.42±1.98*▲ | 0.74±0.19*▲ | 0.89±0.52◇▲ | 13.38±1.96*▲ |
| 脂脉康高剂量组 | 10 | 27 | 13.79±4.83*▲ | 0.84±0.27*★▲ | 1.35±1.10◇★▲ | 12.26±4.56*△ |
| 血脂康组 | 10 | 200 | 15.80±3.45* | 0.86±0.22* | 0.69±0.14◇ | 14.93±3.32* |
*与模型组比较，p＜0.05；◇与模型组比较，p＞0.05；
△与血脂康组比较，p＜0.05；▲与血脂康组比较，p＞0.05。
☆与A部位中剂量组比较p＜0.05，★与A部位中剂量组比较p＞0.05，
家免：本品给大鼠灌胃(9mg/kg/天)治疗4周后，血中TG、TC、LDL-C均显著下降，且呈浓度依赖性，与模型对照组比较，均具有显著性差异，(P分别均＜0.05、＜0.05、＜0.001)。但各剂量组HDL-C无明显改变。脂脉康组(9mg/kg/天，)与目前临床疗效最隹的中成药血脂康(100mg/kg/天，)比较，对TG、TC的作用疗效相当，但剂量比血脂康低10倍。且对LDL-C的作用显著优于血脂康(P＜0.01)。具体结果见下表：
提取物不同组分对兔血脂的影响
| 项目 | N | 剂量(mg/kg) | TC(mmol/L) | TG(mmol/L) | HDL-C(mmol/L) | LDL-C(mmol/L) |
| 正常对照组 | 10 | - | 2.30±0.75 | 0.82±0.15 | 0.82±0.11 | 1.55±0.83 |
| 模型对照组 | 10 | - | 21.72±2.52 | 5.23±2.10 | 0.84±0.28 | 19.63±3.07 |
| 脂脉康组 | 10 | 9 | 10.55±2.21* | 1.33±0.92* | 0.84±0.09 | 9.55±2.12*△ |
| 血脂康组 | 10 | 100 | 12.57±3.04* | 1.56±0.77* | 0.80±0.13 | 11.55±3.10* |
*与模型组比较，p＜0.05 △与血脂康组比较，p＜0.05
急性毒性试验结果表明：取小鼠用本品最大浓度35.75mg/ml、最大体积0.8ml/20g灌胃(ig)，一天累计给药量(最大耐受量)达1430mg/kg，按公斤体重折算相当于70kg成人临床用量的1000倍，连续观察14天，动物未见有明显异常行为，亦无动物死亡，表明本品推荐临床用药剂量范围内是安全的
长期毒性试验结果表明：大鼠试验：脂脉康片按21.45g/kg、42.9g/kg、85.8g/kg(按公斤体重折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的15、30、60倍)给大鼠连续灌胃给药24周，停药恢复12周，与对照组比较，对大鼠的一般状况、行为活动、进食量、体重增长、外周血象、尿常规指标、血液生化指标、脏器系数以及病理组织学等均无明显影响。给药36周后大鼠血总胆固醇、甘油三酯明显下降，停药后逐渐回升，说明该药物长期服用对非高脂动物的血脂在一定范围内亦有降低作用。结果表明，脂脉康片在大鼠给药24周和恢复期12周时未出现明显的毒副作用，现推荐的成人临床用药剂量是比较安全的。Begle狗试验：脂脉康片按17.88g/kg、35.76g/kg、71.52g/kg(按公斤体重折算分别相当于70kg成人临床用药剂量的12.5、25、50倍)给Beagle犬连续灌胃给药24周，停药恢复12周，与对照组比较，对Begle犬的一般状况、行为活动、进食量、体重增长、心电图、外周血象、尿常规指标、血液生化指标、脏器系数以及病理组织学等均无明显影响。结果表明，脂脉康片在Beagle犬给药24周和恢复期12周时未出现明显的毒副作用，现推荐的成人临床用药剂量是比较安全的。
实施方案
为考查虎杖提取物提取、纯化小试对大生产的可行性和生产设备的适应性，并进一步修改完善小试工艺，每批取虎杖100kg(PD苷含量1.38％)，连续进行三批中试放大，并记录各工艺参数。结果见下表：
中试放大试验结果表
| 批号 | 040703 | 040707 | 040711 | |
| 投料量(kg) | 100 | 100 | 100 | |
| 1、乙醇提取流浸膏得率(％) | 29 | 30 | 28 | |
| 流浸膏相对密度(60℃) | 1.16 | 1.15 | 1.17 | |
| PD转移率(％) | 89.4 | 88.9 | 89.7 | |
| 2、水沉淀后流浸膏得率(％) | 22 | 23 | 23 | |
| 流浸膏相对密度(60℃) | 1.15 | 1.16 | 1.15 | |
| PD转移率(％) | 79 | 77 | 78 | |
| 3、乙酸乙酯沉淀流浸膏得率(％) | 19 | 17 | 18 | |
| 流浸膏相对密度(60℃) | 1.09 | 1.09 | 1.10 | |
| PD转移率(％) | 65 | 67 | 70 | |
| 4、5％丙酮结晶结晶得率(％) | 1.17 | 1.18 | 1.15 | |
| 粗结晶PD含量(％) | 58.23 | 56.45 | 57.32 | |
| PD转移率(％) | 49.37 | 48.27 | 47.77 | |
| 5、40％乙醇重结晶得率(即成品得率％) | 0.82 | 0.79 | 0.84 | |
| PD含量(％) | 74.86 | 75.26 | 75.02 | |
| PD转移率(％) | 44.48 | 43.08 | 45.66 | |
| 总芪含量(％) | 77.35 | 77.83 | 77.61 | |
| 总蒽醌含量(％) | 5.65 | 5.60 | 5.74 | |
| 总有效部位含量(％) | 83.00 | 83.48 | 83.35 | |
| 鉴别 | 1、PD、白藜芦醇 | 有相应的斑点 | 有相应的斑点 | 有相应的斑点 |
| 2、大黄素 | 有相应的斑点 | 有相应的斑点 | 有相应的斑点 | |
| 检查 | 水分(％) | 4.5 | 4.2 | 3.3 |
| 炽灼残渣(％) | 0.41 | 0.44 | 0.43 | |
| 重金属(ppm) | ＜10 | ＜10 | ＜10 | |
| 砷盐(ppm) | ＜1 | ＜1 | ＜1 | |
| 微生物 | 细菌(≤1000个/g) | 15 | 10 | 20 |
| 霉菌(≤100个/g) | ＜10 | ＜10 | ＜10 | |
| 大肠杆菌(不得检出) | 未检出 | 未检出 | 未检出 | |
结果表明：该工艺操作方便，设备适应，成本较低，产品收得率稳定，黄酮醇苷、萜类内脂含量合格。且与中国药典银杏叶提出取物制法相符合。适用于工业大生产。
工艺小结：
1、药材前处理：药材为虎杖的根及根茎(不得有茎)，洗净、切片、80℃以下烤干(不得用煤火烘烤)或晒干，不加筛粗碎。
2、提取：根据文献和预试验，以主要有效成分虎杖苷的转移率导向，对乙醇提取、水提取进行了比较，并通过正交试验优选了醇提、水提的最佳工艺条件，以根据二者分离纯化的难易、有效部位的含量、得率确定最佳提取溶剂为95％乙醇，乙醇用量分别为生药量的5倍、4倍、3倍，回流时间为1.5h、1.0h、05h。
3、浓缩：通过不同温度、真空度比较试验，确定最佳浓缩条件为：滤液真空浓缩温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa，浓缩液相对密度为1.15-1.20。
4、水沉淀：采用均匀设计法优选取了水沉淀的条件，其最佳条件为加清膏10倍重量水，煮沸10分钟，并充分搅拌，静置12小时分取上层水溶液，真空浓缩(温度50-65℃，真空0.07-0.08mpa)至相对密度1.15-1.20的清膏。
5、乙酸乙酯去蒽醌：以加清膏量5％、10％、15％乙酸乙酯进行沉淀，以虎杖苷的转移率、蒽醌剔除量为考查指标，进行了比较试验，结果以加15％乙酸乙酯沉淀效果最好。
6、结晶、重结晶条件优选：通过不同量不同溶剂的比较，结晶条件加入浓缩液重5％的丙酮，重结晶用加40％乙醇，总芪含量74％以上，其中虎杖苷的含量68％以上、总蒽醌4％-7.5％，总有效部位含量74％以上，收率0.7-0.8％。
通过三批小试、三批中试证明：该工艺操作较简便、成本较低、各步工艺参数、质量稳定，放大后生产设备适应，样品通过9个月的长毒和急毒试验，降血脂、抗动脉硬化、血液粘度等药效试验证明安全有效，该工艺可用于工业化大生产和制备临床试验样品。
Claims (2)
1、一种治疗高脂血症的中药，其特征在于其制备方法及由以下有效部位及重量比组成：
其制法是虎杖药材粗粉，经乙醇提取、浓缩、水沉淀、浓缩、乙酸乙酯沉淀、加5％的丙酮结晶，稀乙醇重结晶，得到由68％白藜芦醇苷、1.5-2.0％白藜芦醇、4％-6.5％蒽醌组成虎杖提取物(有效部位)。
2、根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为分散片。
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为硬胶囊或软胶囊剂型。
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为普通片剂。
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为缓释片剂剂型
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为丸剂剂型。
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为滴丸剂剂型
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为口服液剂型
根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述药物为注射剂剂型。
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| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GUANGZHOU VANKING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: GUANGDONG YIPINHONG PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20130408 |
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| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 510623 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE TO: 510730 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130408 Address after: 510730 Guangdong Province east of Guangzhou economic and Technological Development Zone No. 6 self building Patentee after: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 510623 Guangdong city of Guangzhou province Tianhe District Zhujiang New City Jinsui Road Star International Building 17 floor 01 unit tower Patentee before: Guangdong Yipinhong Pharmacy Co.,Ltd. |
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| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Hanxiong Inventor after: Peng Yuangui Inventor before: Peng Yuangui |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221117 Address after: No.6 Dongbo Road, East District, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong 510000 Patentee after: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: GUANGDONG ZERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Guangzhou Runlin Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: Euphorbia Biological Medicine Co.,Ltd. Address before: 510730 Building 1, No.6 Dongbo Road, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong Province Patentee before: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |