CN109125281A - 一种醋酸地塞米松口腔贴片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种醋酸地塞米松口腔贴片,包括含药的粘附层和不溶于水的保护层，所述不溶于水的保护层中塑化剂为枸橼酸三乙酯。本发明还提供所述醋酸地塞米松口腔贴片的制备方法，包括：1)醋酸地塞米松加无水乙醇溶解，再加糊精、部分卡波姆混合，制粒，烘干，整粒，得到载药颗粒；2)将剩余的卡波姆干压造粒，得到卡波姆颗粒；3)将步骤1)得到的载药颗粒、步骤2)得到的卡波姆颗粒与硬脂酸镁混合，压片；4)再将含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛和色素的喷膜液喷涂于药片表面。本发明制备的醋酸地塞米松口腔贴片批间含量均匀度好，脆碎度小，从而提高了片剂质量的稳定性。

Description

一种醋酸地塞米松口腔贴片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种醋酸地塞米松口腔贴片及其制备方法。

背景技术

口腔贴片系指粘贴于口腔，经口腔黏膜吸收后起局部或全身作用的片剂。常见的口腔贴片多为双层结构，分别为含药物的粘附层和防水的保护层。由于能使药物在局部保持持续有效浓度，口腔贴片尤其适合口腔溃疡、唇疱疹等局部口腔疾病。

醋酸地塞米松为糖皮质激素，具有抗炎和抗过敏作用。醋酸地塞米松口腔贴片可以在总剂量比较少的情况下保持溃疡局部的药物浓度，在起到治疗非感染性局部口腔溃疡的作用下，减少人体吸收带来的副作用以及不良反应。

中国发明专利申请“醋酸地塞米松粘贴片及其制备”(公开号CN1389200A，公开日2003年1月8日)公开的抗口腔溃疡醋酸地塞米松口腔粘贴片分为两层，含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.3毫克，卡波普(Carbopol，又称为卡波姆)10毫克、糊精30毫克、硬脂酸镁0.03毫克；不溶于水的保护层含有丙烯酸树脂4毫克、二氧化钛1毫克、黄色素1毫克和邻苯二甲酸二辛酯0.8毫克。其中，糊精为填充剂和粘合剂，卡波普为缓释剂和粘合剂，硬脂酸镁为润滑剂，丙烯酸树脂为保护层的主要成分，邻苯二甲酸二辛酯为塑化剂，二氧化钛为抛光剂和遮光剂，黄色素为染色剂。随着科学研究的深入，很多研究结果证明邻苯二甲酸二辛酯属于环境雌激素，长期摄取会使人体的内分泌系统紊乱，可产生麻醉作用并使中枢神经系统麻痹，长期大量摄取还会导致肝癌。自2011年食品“塑化剂风波”以来，法规已明确规定邻苯酸酯类塑化剂不能用于食品以及保健食品，对于其中的残留也作了严格的限制。法规现在对药品中使用邻苯二甲酸二辛酯并不禁止，但是目前2015版药典收录的药用辅料中已经没有邻苯二甲酸二辛酯。所以需要寻找更为安全的塑化剂。

此外，CN1389200A记载的口腔粘贴片的制备方法为：将醋酸地塞米松溶解，与糊精混合后制粒，加入卡波姆与硬酯酸镁混匀后压片(片剂直径6mm)，再将含有丙烯酸树脂、邻苯二甲酸二辛酯、二氧化钛和色素的溶液喷涂于药片表面。

发明人在实际生产中发现上述制备工艺存在缺陷，主要表现为片重波动非常大、片剂的含量均匀度波动大。由于卡波姆堆密度很小，因添加量较大及卡波姆特有的物理特性无法湿法制粒。为此，发明人改进了上述生产工艺，将醋酸地塞米松、糊精和卡波姆混合后先压直径14mm的大片，经粉碎后用振荡筛筛分得到压小片的颗粒，然后才能压制成临床使用的粘附层片。上述工艺仍然存在一些问题：

(1)原料混合均匀度在压大片中仍然难以控制，导致含量均匀度仍存在较大波动。

(2)在粉碎大片及后续的筛分过程产生大量含激素的粉尘。发明人在片剂生产中发现，每批投料45公斤，在大片粉碎过筛过程中捕尘袋残留载药粉尘平均超过0.2公斤。含激素载药粉尘给操作人员带来很大副作用，岗位操作人员不得不定时轮换。

(3)压大片时压片机需要较大压力才能成型。对于一般最大压力为40KN的压片机，需要调节压力达35KN。当压力超过压片机最大允许压力70％时，冲模损失比较大，申请人为此每年至少损伤10副以上冲模。另外，由于超大力压片以及摩擦，还会导致压片机压轮与导轨摩擦产生铁屑，存在机器掉铁屑的质量风险，需要用磁铁来吸附碎铁屑。

(4)压大片时的震动还会造成载药颗粒以及缓释物料混合不够均匀，影响以后筛分的压小片颗粒中物料的均匀性，一方面会影响最终制剂含量均匀度，另一方面会导致最终制剂硬度的波动。醋酸地塞米松口腔粘贴片的内包装为双铝片，药片仅仅为数十毫克的薄片，由于其硬度的波动，常有患者取片出现药片断离的反映，影响使用。

因此，有必要开发出一种更安全、含量均匀度更好、质量更稳定、片剂本身更坚固的醋酸地塞米松口腔粘贴片及其适宜的制备方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的醋酸地塞米松口腔粘贴片。本发明所述的醋酸地塞米松口腔粘贴片避免了以邻苯二甲酸二辛酯为塑化剂，从而更安全。同时本发明还提供所述醋酸地塞米松口腔粘贴片的制备方法，该方法克服了现有工艺存在的缺陷，提高了生产安全性和药品的质量。

为了实现上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：

一种醋酸地塞米松口腔贴片,包括含药的粘附层和不溶于水的保护层，所述不溶于水的保护层中塑化剂为枸橼酸三乙酯。

优选地，所述不溶于水的保护层含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛和色素，不含有邻苯二甲酸二辛酯。

优选地，所述色素选自柠檬黄和维生素B2中的一种或两种；更优选地，所述色素为柠檬黄和维生素B2。

作为一个优选地实施方案，所述不溶于水的保护层含有聚丙烯酸树脂II 0.1-1毫克、枸橼酸三乙酯0.01-0.1毫克、二氧化钛0.1-0.3毫克、柠檬黄0.006-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克，不含有邻苯二甲酸二辛酯。

作为一个更优选地实施方案，所述不溶于水的保护层含有聚丙烯酸树脂II 0.4-0.5毫克、枸橼酸三乙酯0.08-0.09毫克、二氧化钛0.1-0.2毫克、柠檬黄0.007-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克，不含有邻苯二甲酸二辛酯。

优选地，所述不溶于水的保护层由聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛、柠檬酸和维生素B2组成，各组分的含量如前述所定义。

优选地，所述含药的粘附层含有醋酸地塞米松、卡波姆、糊精和硬脂酸镁。

优选地，所述含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.1-0.5毫克、卡波姆5-20毫克、糊精20-50毫克、硬脂酸镁0.1-0.5毫克。

更优选地，所述含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.2-0.4毫克、卡波姆10-15毫克、糊精30-40毫克,硬脂酸镁0.2-0.4毫克。

优选地，所述含药的粘附层由醋酸地塞米松、卡波姆、糊精和硬脂酸镁组成，各组分的含量如前所定义。

作为一个优选地实施方案，本发明提供一种醋酸地塞米松口腔贴片,由含药的粘附层和不溶于水的保护层构成；所述含药的粘附层由醋酸地塞米松0.1-0.5毫克、卡波姆5-20毫克、糊精20-50毫克、硬脂酸镁0.1-0.5毫克组成，所述不溶于水的保护层由聚丙烯酸树脂II 0.1-1毫克、枸橼酸三乙酯0.01-0.1毫克、二氧化钛0.1-0.3毫克、柠檬黄0.006-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克组成。

作为一个更优选地实施方案，本发明提供一种醋酸地塞米松口腔贴片,由含药的粘附层和不溶于水的保护层构成；所述含药的粘附层由醋酸地塞米松0.2-0.4毫克、卡波姆10-15毫克、糊精30-40毫克、硬脂酸镁0.2-0.4毫克组成，所述不溶于水的保护层由聚丙烯酸树脂II 0.4-0.5毫克、枸橼酸三乙酯0.08-0.09毫克、二氧化钛0.1-0.2毫克、柠檬黄0.007-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克组成。

本领域技术人员应当知晓，上述醋酸地塞米松口腔贴片的各组分的含量是单片含量，实际生产时根据设备规模，按照配比放量投料。

本发明还有一个目的在于提供上述醋酸地塞米松口腔贴片的制备方法，包括如下步骤：

1)醋酸地塞米松加无水乙醇溶解，再加糊精、部分卡波姆混合，制粒，烘干，整粒，得到载药颗粒；

2)将剩余的卡波姆干压成片、造粒，得到卡波姆颗粒；

3)将步骤1)得到的载药颗粒、步骤2)得到的卡波姆颗粒与硬脂酸镁混合，压片；

4)再将含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛和色素的喷膜液喷涂于药片表面。

优选地，所述步骤1)中，所述混合在高速混合制粒机内进行。

优选地，所述步骤1)中，4％-6％(w/w)的卡波姆用于制备所述载药颗粒；更优选地，所述步骤1)中，5％(w/w)的卡波姆用于制备所述载药颗粒。

优选地，所述步骤2)中，所述卡波姆颗粒＜40目。

优选地，所述步骤3)中，片剂直径为6mm，压片压力5-8KN。

作为一个优选地实施方案，本发明提供上述醋酸地塞米松口腔贴片的制备方法，包括如下步骤：

1)载药颗粒的制备

a、原料药溶解：将醋酸地塞米松加20质量倍的无水乙醇，置于50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液；

b、制粒：将糊精、5％(w/w)的卡波姆置于高速混合制粒机内，加75-80％(v/v)乙醇水溶液搅拌溶解，所述乙醇水溶液与所述糊精和卡波姆总重量的体积重量比为0.1-0.2ml:1g；再加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，出料，用20-50目筛制粒，得到湿颗粒；

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒；

d、整粒：在摇摆颗粒机用16-30目筛整粒，得到载药颗粒；

2)将剩余的卡波姆通过干压机挤压成片状，破碎成<40目卡波姆颗粒；

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机内，转速20-50转/min，混合20-40min，出料，压片，片剂直径为6mm，压片压力5-8KN。

4)将含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛、维生素B2和柠檬黄的喷膜液喷涂于药片表面，烘干。

优选地，所述步骤a中，醋酸地塞米松与无水乙醇的重量体积比为1g:15-30ml；

更优选地，所述步骤b中，糊精与所述乙醇水溶液的重量体积比为5-10g:1ml。

优选地，所述喷膜液通过如下步骤配制：

A.将聚丙烯酸树脂II用重量体积比(g:ml)1:5-15，优选1:10的无水乙醇溶解；

B.将维生素B2用重量体积比(g:ml)1:45-55，优选1:50的无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛搅匀；

C.将柠檬黄用重量体积比(g:ml)1:25-35，优选1:30的水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，可任选地再加无水乙醇，然后加入枸橼酸三乙酯，搅匀，使各组分的重量百分比浓度符合配方要求；超声60-90min，过200目筛，即得。

本说明书中，没有特殊说明，所述“水”均为经过一定处理、符合制剂要求的的水，包括但不限于纯化水、去离子水、蒸馏水、重蒸水，等。

本发明用更安全的塑化剂——枸橼酸三乙酯替代有安全隐患的邻苯二甲酸二辛酯，更好地保证了患者用药的安全。

本发明提供的所述醋酸地塞米松口腔粘贴片的制备方法，优化了现有的工艺，从而带来了如下的技术效果：

1、优化了工艺步骤：本发明将大部分的卡波姆单独干压成片，再破碎造粒；可压性差的糊精先与醋酸地塞米松湿法制粒。这样的处理，扬长避短，克服了物料自身性质给制剂带来的不利影响。

2、提高操作安全性，减少设备的损耗：由于取消了将载药颗粒压大片然后破碎、过筛、整粒的工序，减少了带有激素的飞扬粉尘对操作人员健康的危害。同时，随着取消压大片，压小片机器的压片机的负荷减小至5-8KN，几乎不再出现冲模损伤，极大地延长冲模的使用寿命，且一举解决了铁屑混入的问题。

3、湿法制备的载药颗粒成型均匀，颗粒收率高达95％，从而减少损耗，降低成本。

4、湿法制备的载药颗粒机械力强，批间干燥后颗粒收率保持平稳，从而使最终制剂质量稳定可控，含量均匀度提高。

5、提高了片剂(包括未喷膜和喷膜的药片)的硬度，减少了在喷膜及塑封过程中因片剂硬度不够造成的损耗，提高成品率，降低了成本。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。其中，部分原料、试剂和设备购买情况如下：

醋酸地塞米松，质量标准符合中国药典2015版规定，购买自河南景华医药；

糊精、卡波姆、硬脂酸镁、聚丙烯酸树脂II树脂、二氧化钛、枸橼酸三乙酯均符合中国药典2015版规定；其中，枸橼酸三乙酯由蚌埠丰原涂山制药厂生产，药用级别，批准文号：国药准字F20130005；

喷膜机：型号DY600，广州市鼎益机电设备有限公司；

压片机：型号PG-28，北京国药龙力科技有限公司公司；

干压机：型号GLX-15，浙江明天机械有限公司；

超声波清洗器：型号KQ-300DE，昆山市超声仪器有限公司；

产品检测方法：除特别说明外，均按部颁标准(编号WS-752(X-610-98)-2016Z)收载的方法进行检测。

实施例1：醋酸地塞米松口腔粘贴片(90万片)及其制备方法

90万片醋酸地塞米松口腔粘贴片(规格：每片重35mg，每片含醋酸地塞米松0.1mg)处方如下：

通过如下方法制备：

1)载药颗粒的制备

a、原料药溶解：90g醋酸地塞米松加2500ml无水乙醇，置50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，待完全溶解后取出，放凉至室温，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液，备用。

b、制粒：糊精20kg、卡波姆0.57kg(5％)置高速混合机内，加入75-80％(v/v)乙醇水溶液3500ml搅拌，加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，视软材情况出料，用20目筛制粒，得到湿颗粒。

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒。

d、整粒：在摇摆颗粒机用16目筛整粒，得到载药颗粒。

2)将10.74kg(95％)卡波姆通过干压机挤压成片状(压强为10-20Mpa)，破碎成<40目卡波姆颗粒。

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和90g硬脂酸镁加入三维混合机内，设定转速30转/min，混合30min，出料，压制成90万片小片(压力5-8KN)，成片率99.0％。

4)再将含有90克聚丙烯酸树脂II、9克枸橼酸三乙酯、90克二氧化钛、6.3克柠檬黄和18克维生素B2的喷膜液喷涂于药片表面，200-240℃干燥约10秒，即得。

所述喷膜液的配制方法为：

A.90克聚丙烯酸树脂II用900ml无水乙醇溶解；

B.18克维生素B2用900ml无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛90克搅匀；

C.柠檬黄6.3克加210ml纯化水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，加无水乙醇180ml，加入枸橼酸三乙酯9克搅匀，超声90min，过200目筛，即得。

实施例2：醋酸地塞米松口腔粘贴片(90万片)及其制备方法

90万片醋酸地塞米松口腔粘贴片(规格：每片重38mg，每片含醋酸地塞米松02mg)处方如下：

通过如下方法制备：

1)载药颗粒的制备

a、原料药溶解：180g醋酸地塞米松加4000ml无水乙醇，置50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，待完全溶解后取出，放凉至室温，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液，备用。

b、制粒：糊精33kg、卡波姆0.225kg(5％)置高速混合机内，加入75-80％乙醇水溶液2500ml搅拌，加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，视软材情况出料，用20目筛制粒，得到湿颗粒。

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒。

d、整粒：在摇摆颗粒机用16目筛整粒，得到载药颗粒。

2)将4.275kg(95％)卡波姆通过干压机挤压成片状(压强为10-20Mpa)，经破碎成<40目卡波姆颗粒。

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和200g硬脂酸镁加入三维混合机内，设定转速30转/min，混合30min，出料，压制成90万片小片(压力5-8KN)，成片率95％。

4)再将含有440.1克聚丙烯酸树脂II、79.2克枸橼酸三乙酯、175.8克二氧化钛、7.5克柠檬黄和6.7克维生素B2的喷膜液喷涂于药片表面，200-240℃干燥约10秒，即得。

所述喷膜液的配制方法为：

A.440.1克聚丙烯酸树脂II用4000ml无水乙醇溶解；

B.6.7克维生素B2用335ml无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛175.8克搅匀；

C.柠檬黄7.5克加210ml纯化水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，加无水乙醇665ml，加入枸橼酸三乙酯79.2克搅匀，超声60min，过200目筛，即得。

实施例3：醋酸地塞米松口腔粘贴片(90万片)及其制备方法

90万片醋酸地塞米松口腔粘贴片(规格：每片重50mg，每片含醋酸地塞米松0.3mg)处方如下：

通过如下方法制备：

1)载药颗粒的制备

a、原料药溶解：280.8g醋酸地塞米松加4500ml无水乙醇，置50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，待完全溶解后取出，放凉至室温，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液，备用。

b、制粒：糊精33kg、卡波姆0.57kg(5％)置高速混合机内，加入75-80％(v/v)乙醇水溶液3500ml搅拌，加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，视软材情况出料，用20目筛制粒，得到湿颗粒。

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒。

d、整粒：在摇摆颗粒机用16目筛整粒，得到载药颗粒。

2)将10.74kg(95％)卡波姆通过干压机挤压成片状(压强为10-20Mpa)，破碎成<40目卡波姆颗粒。

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和300g硬脂酸镁加入三维混合机内，设定转速30转/min，混合30min，出料，压制成90万片小片(压力5-8KN)，成片率99.5％。

4)再将含有440.1克聚丙烯酸树脂II、79.2克枸橼酸三乙酯、175.8克二氧化钛、7.5克柠檬黄和26.7克维生素B2的喷膜液喷涂于药片表面，200-240℃干燥约10秒，即得。

所述喷膜液的配制方法为：

A.440.1克聚丙烯酸树脂II用3500ml无水乙醇溶解；

B.26.7克维生素B2用1250ml无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛175.8克搅匀；

C.柠檬黄7.5克加210ml纯化水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，加无水乙醇250ml，加入枸橼酸三乙酯79.2克搅匀，超声90min，过200目筛，即得。

实施例4：醋酸地塞米松口腔粘贴片(90万片)及其制备方法

90万片醋酸地塞米松口腔粘贴片(规格：50mg，每片含醋酸地塞米松0.4mg)处方如下：

通过如下方法制备：

1)载药颗粒的制备：

a、原料药溶解：360g醋酸地塞米松加5000ml无水乙醇，置50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，待完全溶解后取出，放凉至室温，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液，备用。

b、制粒：糊精33kg、卡波姆0.57kg(5％)置高速混合机内，加入75-80％乙醇水溶液4500ml搅拌，加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，视软材情况出料，用20目筛制粒，得到湿颗粒。

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒。

d、整粒：在摇摆颗粒机用16目筛整粒，得到载药颗粒。

2)将10.74kg(95％)卡波姆通过干压机挤压成片状(压强为10-20Mpa)，经破碎成<40目卡波姆颗粒。

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和300g硬脂酸镁加入三维混合机内，设定转速30转/min，混合30min，出料，压制成90万片小片(压力5-8KN)，成片率99.5％。

4)再将含有440.1克聚丙烯酸树脂II、79.2克枸橼酸三乙酯、175.8克二氧化钛、7.5克柠檬黄和26.7克维生素B2的喷膜液喷涂于药片表面，200-240℃干燥约10秒。

所述喷膜液的配制方法为：

A.440.1克聚丙烯酸树脂II用2500ml无水乙醇溶解；

B.26.7克维生素B2用1250ml无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛175.8克搅匀；

C.柠檬黄7.5克加210ml纯化水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，加无水乙醇1250ml，加入枸橼酸三乙酯79.2克搅匀，超声80min，过200目筛，即得。

实施例5：醋酸地塞米松口腔粘贴片(90万片)及其制备方法

90万片醋酸地塞米松口腔粘贴片(规格：73mg，每片含醋酸地塞米松0.5mg)处方如下：

通过如下方法制备：

1)载药颗粒的制备：

a、原料药溶解：450g醋酸地塞米松加5500ml无水乙醇，置50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，待完全溶解后取出，放凉至室温，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液，备用。

b、制粒：糊精45kg、卡波姆0.9kg(5％)置高速混合机内，加入75-80％乙醇水溶液5500ml搅拌，加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，视软材情况出料，用20目筛制粒，得到湿颗粒。

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒。

d、整粒：在摇摆颗粒机用16目筛整粒，得到载药颗粒。

2)将17.1kg(95％)卡波姆通过干压机挤压成片状(压强为10-20Mpa)，经破碎成<40目卡波姆颗粒。

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和450g硬脂酸镁加入三维混合机内，设定转速30转/min，混合30min，出料，压制成90万片小片(压力5-8KN)，成片率99.0％。

4)再将含有900克聚丙烯酸树脂II、90克枸橼酸三乙酯、450克二氧化钛、8.1克柠檬黄和36克维生素B2的喷膜液喷涂于药片表面，200-240℃干燥约10秒，即得。

所述喷膜液的配制方法为：

A.900克聚丙烯酸树脂II用5400ml无水乙醇溶解；

B.36克维生素B2用1100ml无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛175.8克搅匀；

C.8.1克柠檬黄加210ml纯化水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，加无水乙醇300ml，加入枸橼酸酸三乙酯790克搅匀，超声70min，过200目筛，即得。

实施例6：塑化剂筛选实验

本实施例通过考察不同处方对喷膜液的溶解均匀性、成型性以及喷膜后的保护层外观的影响，并用综合评分法筛选出本发明所述口腔粘贴片保护层的处方组成和塑化剂。

1.实验药品：

醋酸地塞米松口腔粘贴素片：按照实施例1的处方和方法的步骤1)-3)制备的小片(粘附层)；

塑化剂：枸橼酸三乙酯、枸橼酸酸三正丁酯、聚乙二醇、1,2-丙二醇。

枸橼酸三乙酯及枸橼酸三正丁酯：

优点：无色透明油状液体，无臭，溶解能力强，与许多树脂有良好的相容性，用它们增塑的制品有良好的耐油性、耐光性和抗霉性。枸橼酸三乙酯沸点：288℃(分解)。

聚乙二醇：

优点：固态级别的聚乙二醇(PEG-4000、6000)广泛用作薄膜包衣聚合物的增塑剂。产品无毒、无刺激性，具有良好的水溶性,不挥发。对热、酸、碱稳定。与许多化学品不起作用。沸点>250℃

1,2-丙二醇：

优点：为无色粘稠液体，近乎无味，细闻微甜。1,2-丙二醇常用做薄膜包衣材料的增塑剂。

2.喷膜液(保护层)的制备

不同喷膜液的处方见表1。

表1 4种塑化剂的喷膜液处方

将物料按照下述操作方法依次加入容器中，配制喷膜液：

(1)聚丙烯酸树脂II用554ml无水乙醇溶解，备用；

(2)维生素B2加186ml无水乙醇，置50-60℃水浴中保温搅拌；待完全溶解后，取下放凉，二氧化钛过100目筛后加入搅匀，备用；

(3)将柠檬黄加入21.6ml纯化水中，搅拌溶解完全，备用；

(4)将上述三种溶液混合，加入塑化剂搅拌均匀，用无水乙醇加至720g混匀，超声处理90分钟后，用200目不锈钢筛网过滤，密封待用。

3.喷膜液溶解性的测定

将制备好的四种喷膜液称重，超声处理90分钟后，用200目不锈钢筛网过滤，目测有无不能通过200目不锈钢筛的固形物并称重，按照如下公式计算喷膜液的溶解率：

溶解率＝过筛后喷膜液质量/过筛前喷膜液质量*100％

四种喷膜液的溶解性测定结果见表2。

表2喷膜液溶解性测定结果

结论：由上表可以得出，四种塑化剂的溶解率均优良。

3.喷膜：

将上述已配制的喷膜液经由喷膜机均匀地喷在素片上，每种喷膜液喷90000片，200-240℃干燥约10秒。料带运行速度90-130Hz，蠕动泵转速20-40r/min，要求喷膜色泽均匀一致，并将喷膜色泽不均一或有杂色点的及时挑出，记录各喷膜液喷膜过程中破碎的片数。

4.成膜性的测定

项3下制备的四种口腔粘贴片各随机取100片，撕下薄膜，使用千分尺测量薄膜厚度，取平均值；目测及在放大镜下观察薄膜，判断完整性和外观色泽；用镊子夹住薄膜两边轻拉，观察薄膜是否撕裂，将薄膜反复对折展开10次以上，观察薄膜是否出现裂痕(韧性)。测量和观察结果见表3。

表3成膜性测定结果

结论：由上表数据可以得出，四种薄膜的厚度虽无较大区别，但是枸橼酸三乙酯和枸橼酸酸三正丁酯喷膜液成的膜完整性和韧性最好。目测四种薄膜均色泽均匀，但在放大镜下观察，发现聚乙二醇膜和1,2丙二醇膜表面并不光滑，有许多凹陷的小坑，而枸橼酸三乙酯膜和枸橼酸酸三正丁酯膜光润程度明显好于前两者。

5.口腔粘贴片外观质量

项3下制备的四种口腔粘贴片各随机取100片，分别称重并记录，撕下薄膜，再次称重并记录，计算喷膜后增加的重量，计算平均值，结果见表4。

按照中国药典2015年版四部(通则0923)片剂脆碎度检查法测定各口腔粘贴片的脆碎度(以测定后片片剂减失重量百分比表示)

表4口腔粘贴片外观质量评价

结论：由上表数据可以得出，增重方面，四种喷膜片差距不大，但枸橼酸三乙酯喷膜片略高；脆碎度方面，枸橼酸三乙酯喷膜片的抗震耐磨能力好于其它三种喷膜片。

6.实验结果：

聚乙二醇略有特臭，而且聚乙二醇黏膜给药可导致刺激性疼痛；在200-240℃的喷膜干燥温度下它与空气中的氧发生作用。

1,2-丙二醇沸点188.2℃，在200-240℃的喷膜干燥温度下，1,2-丙二醇会气化挥发，影响保护层的强度；且黏膜用药或者封闭式条件下使用会引起局部刺激。

枸橼酸三乙酯属于无毒、抗霉菌的新一代环保增塑剂。其作为塑化剂，与聚丙烯酸树脂II有良好的相容性，喷膜均匀，膜表面色泽均匀，光润完整；且枸橼酸三乙酯喷膜片的抗震耐磨能力好。

因此，综合以上实验数据以及四种塑化剂的性质，优选枸橼酸三乙酯为本发明所述醋酸地塞米松口腔粘贴片的塑化剂。

对比例1-3：现有技术的醋酸地塞米松口腔粘贴片

按照中国发明专利申请CN1389200A说明书记载的实施例1-3的方法制备醋酸地塞米松口腔粘贴片各1000片。

对比例4：醋酸地塞米松口腔粘贴片(1000片)及其制备方法

1000片醋酸地塞米松口腔粘贴片(规格：每片49mg，每片含醋酸地塞米松0.2mg)处方如下：

通过如下方法制备：

醋酸地塞米松用5ml无水乙醇溶解后，加入到过100目筛的糊精中，充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100筛的卡波姆和硬脂酸镁，充分混匀后，压大片，压力为35KN，所得大片粉碎，筛取20-50目之间的颗粒压小片，压小片压力为10-14KN，小片喷保护膜，干燥，即得。喷膜液按照实施例2所述方法和比例配制。

测试例：实施例1-5和对比例1-4的口腔粘贴片的质量检测

按照如下方法测定并判断各片剂的含量均匀度：

含量均匀度：参照中国药典2015版四部【0941】含量均匀度检查法，检验以及判断：

A＝100－相对含量平均值；

S＝10片或30片相对含量的标准偏差SD；

其中，相对含量按照标准编号WS-752(X-610-98)-2016Z:醋酸地塞米松口腔贴片药品标准检验和测定。

结果判定：

若A+2.2S≤15.0(10片)，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定。

若A+2.2S>15.0，且A+S≤15.0，则另取20片复试，复试结果以30片按下列方式计算。

当A≤3.75时，若A2+S2≤56.25，则供试品的含量均匀度符合规定；若A2+S2≥56.25，则不符合规定；

当A＞3.75时，若A+1.7S≤15.0(10片)，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.7S＞15.0，则不符合规定。

实施例1-5和对比例1-4的口腔粘贴片的质量检测结果，见表5。

表5实施例1-5和对比例1-4的口腔粘贴片的检验结果

从表5的实验结果可以看出，本发明实施例1-5的脆碎度和含量均匀度明显好于对比例。因此，本发明提供的醋酸地塞米松口腔粘贴片及其制备方法，很好地解决了现有技术中存在的含量均匀度波动大的问题，保证了药品质量的稳定。

Claims (10)

1.一种醋酸地塞米松口腔贴片,包括含药的粘附层和不溶于水的保护层，所述不溶于水的保护层中塑化剂为枸橼酸三乙酯。

2.根据权利要求1所述的醋酸地塞米松口腔贴片，其特征在于，所述不溶于水的保护层含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛和色素，不含有邻苯二甲酸二辛酯；

优选地，所述色素选自柠檬黄和维生素B2中的一种或两种；更优选地，所述色素为柠檬黄和维生素B2。

3.根据权利要求1或2所述的醋酸地塞米松口腔贴片，其特征在于，所述不溶于水的保护层含有聚丙烯酸树脂II 0.1-1毫克、枸橼酸三乙酯0.01-0.1毫克、二氧化钛0.1-0.3毫克、柠檬黄0.006-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克，不含有邻苯二甲酸二辛酯；

优选地，所述不溶于水的保护层含有聚丙烯酸树脂II 0.4-0.5毫克、枸橼酸三乙酯0.08-0.09毫克、二氧化钛0.1-0.2毫克、柠檬黄0.007-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克，不含有邻苯二甲酸二辛酯。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的醋酸地塞米松口腔贴片，其特征在于，所述不溶于水的保护层由聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛、柠檬酸和维生素B2组成，各组分的含量如权利要求3所定义。

5.根据权利要求1所述的醋酸地塞米松口腔贴片，其特征在于，所述含药的粘附层含有醋酸地塞米松、卡波姆、糊精和硬脂酸镁；

优选地，所述含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.1-0.5毫克、卡波姆5-20毫克、糊精20-50毫克、硬脂酸镁0.1-0.5毫克；

更优选地，所述含药的粘附层含有醋酸地塞米松0.2-0.4毫克、卡波姆10-15毫克、糊精30-40毫克,硬脂酸镁0.2-0.4毫克。

6.根据权利要求1或5所述的醋酸地塞米松口腔贴片，其特征在于，所述含药的粘附层由醋酸地塞米松、卡波姆、糊精和硬脂酸镁组成，各组分的含量如权利要求5所定义。

7.一种醋酸地塞米松口腔贴片,由含药的粘附层和不溶于水的保护层构成；所述含药的粘附层由醋酸地塞米松0.1-0.5毫克、卡波姆5-20毫克、糊精20-50毫克、硬脂酸镁0.1-0.5毫克组成，所述不溶于水的保护层由聚丙烯酸树脂II 0.1-1毫克、枸橼酸三乙酯0.01-0.1毫克、二氧化钛0.1-0.3毫克、柠檬黄0.006-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克组成；

优选地，一种醋酸地塞米松口腔贴片,由含药的粘附层和不溶于水的保护层构成；所述含药的粘附层由醋酸地塞米松0.2-0.4毫克、卡波姆10-15毫克、糊精30-40毫克、硬脂酸镁0.2-0.4毫克组成，所述不溶于水的保护层由聚丙烯酸树脂II 0.4-0.5毫克、枸橼酸三乙酯0.08-0.09毫克、二氧化钛0.1-0.2毫克、柠檬黄0.007-0.009毫克和维生素B2 0.02-0.04毫克组成。

8.权利要求1至7中任一项所述醋酸地塞米松口腔贴片的制备方法，包括如下步骤：

1)醋酸地塞米松加无水乙醇溶解，再加糊精、部分卡波姆混合，制粒，烘干，整粒，得到载药颗粒；

2)将剩余的卡波姆干压成片、造粒，得到卡波姆颗粒；

3)将步骤1)得到的载药颗粒、步骤2)得到的卡波姆颗粒与硬脂酸镁混合，压片；

4)再将含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛和色素的喷膜液喷涂于药片表面；

优选地，所述步骤1)中，所述混合在高速混合制粒机内进行；

优选地，所述步骤1)中，4％-6％(w/w)的卡波姆用于制备所述载药颗粒；更优选地，所述步骤1)中，5％(w/w)的卡波姆用于制备所述载药颗粒；

优选地，所述步骤2)中，所述卡波姆颗粒＜40目；

优选地，所述步骤3)中，片剂直径为6mm，压片压力5-8KN。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

1)载药颗粒的制备

a、原料药溶解：将醋酸地塞米松加20质量倍的无水乙醇，置于50-60℃水浴中恒温搅拌溶解，得到醋酸地塞米松无水乙醇溶液；

b、制粒：将糊精、5％(w/w)的卡波姆置于高速混合制粒机内，加75-80％(v/v)乙醇水溶液搅拌溶解，所述乙醇水溶液与所述糊精和卡波姆总重量的体积重量比为0.1-0.2ml:1g；再加入步骤a得到的所述醋酸地塞米松无水乙醇溶液，混合均匀，出料，用20-50目筛制粒，得到湿颗粒；

c、烘干：将步骤b得到的所述湿颗粒转烘箱内，65-75℃干燥至水分2.5-3.0％，出料，得到干颗粒；

d、整粒：在摇摆颗粒机用16-30目筛整粒，得到载药颗粒；

2)将剩余的卡波姆通过干压机挤压成片状，破碎成<40目卡波姆颗粒；

3)将步骤1)得到的所述载药颗粒、步骤2)得到的所述卡波姆颗粒和硬脂酸镁加入三维混合机内，转速20-50转/min，混合20-40min，出料，压片，片剂直径为6mm，压片压力5-8KN；

4)将含有聚丙烯酸树脂II、枸橼酸三乙酯、二氧化钛、维生素B2和柠檬黄的喷膜液喷涂于药片表面，烘干；

优选地，所述步骤a中，醋酸地塞米松与无水乙醇的重量体积比为1g:15-30ml；

还优选地，所述步骤b中，糊精与所述乙醇水溶液的重量体积比为5-10g:1ml。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述喷膜液通过如下步骤配制：

A.将聚丙烯酸树脂II用重量体积比(g:ml)1:5-15，优选1:10的无水乙醇溶解；

B.将维生素B2用重量体积比(g:ml)1:45-55，优选1:50的无水乙醇溶解，加入已过100目筛的二氧化钛搅匀；

C.将柠檬黄用重量体积比(g:ml)1:25-35，优选1:30的水溶解；

D.将A、B、C各步得到的溶液混合，可任选地再加无水乙醇，然后加入枸橼酸三乙酯，搅匀，使各组分的重量百分比浓度符合配方要求；超声60-90min，过200目筛，即得。