CN101371845A - 一种用于治疗口腔溃疡药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗人或动物口腔溃疡的药物组合物，由作为活性成分的地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种和维生素B12及一种或几种适用于口腔局部给药的药用非活性成分构成。

Description

一种用于治疗口腔溃疡药物组合物

技术领域：

本发明涉及一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的药物组合物及其应用。

背景技术：

口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜膜疾病。复发性口腔溃疡专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复发性阿弗他溃疡(阿弗他是希腊语“灼热和溃疡形成”之意)或复发性口疮等。临床上根据溃疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型：复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡及复发性坏死性粘膜腺周围炎。

复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，人的一生之中，几乎没有不发生口腔溃疡的，只是有人偶尔发生，有人频繁发作；而且，大约20％左右的人患有不同程度的口腔溃疡，儿童、青壮年人和老年人都可发生，其发病与季节无明显关系。口腔溃疡可发生于口腔粘膜的任何部位，病变初期粘膜充血、发红、水肿，出现针头大小的红色小点，局部感灼热不适，有剧烈的自发性疼痛；冷、热、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反复发作。虽然口腔溃疡是口腔疾病、可以自愈，但由于发病频繁，病情逐渐加重，给人们的工作、生活带来严重影响。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。现代医学则认为：病毒感染、细菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、B6、B12等都可以引起口腔溃疡。

目前治疗口腔溃疡的外用药物，包括中西药有很多种，中药类有以冰片、青黛、等为主要成分的锡类散、冰硼散、珠黄消疳散等散剂，但这种剂型使用时不便，涂药后很快随唾液散失。西药有含漱剂、油膏、及一些药物的膜剂等，主要的活性成分为有以地塞米松、醋酸地塞米松为主的糖皮质激素，以甲硝唑等为主的抗生素、以B族维生素为主的维生素类药物，以盐酸利多卡因、盐酸丁卡因为代表的局部麻醉剂等。其中，又以局部应用糖皮质激素的治疗方法应用最广。如中国专利CN00132507.3公开了一种醋酸地塞米松粘贴片及其制备方法，由一种含药的粘贴层和一种不透水的保护层组成。醋酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促进溃疡面收缩，加速溃疡愈合，然而由于糖皮质激素具有副作用，即使是局部应用，在长期使用时也容易产生全身性副作用，即下丘脑—垂体—肾上腺(HPA)轴的抑制。而且根据该专利所述的粘贴片剂使用了对人体有害的邻苯二甲酸二辛酯作为保护层的增塑剂，每个粘贴片含有邻苯二甲酸二辛酯高达0.8mg，这种邻苯二甲酸酯类增塑剂虽然急性毒性很小，然而，研究表明邻苯二甲酸酯类增塑剂对人类健康存在着很大的慢性毒性，国内外的动物研究结果表明即使是低剂量邻苯二甲酸酯类增塑剂，也会对动物的神经、生殖系统尤其是雄性生殖系统产生毒性。而从2007年1月16日起，欧盟关于限制玩具和儿童护理用品邻苯二甲酸盐(酯)含量的指令(第2005/84/EC号指令)也在欧盟各国施行。按照该指令，对于玩具和儿童护理用品，邻苯二甲酸盐(酯)的含量均不得超过0.1％，由此从侧面说明邻苯二甲酸酯类的增塑剂对人体健康存在的潜在危害。然而中国文献，渗透型丙烯酸树脂包衣控释膜中增塑剂的优选(张立超等，药学学报，2001，36(12)：937—941)报道了由于邻苯二甲酸酯类的增塑剂水不溶的物理性质，在现有技术中被认为是制备防水包衣时理想的增塑剂。寻找一种效果与邻苯二甲酸酯类的增塑剂类似或更好而无毒的增塑剂就更为重要。

现有研究表明，维生素B₁₂(氰钴胺)局部应用后经溃疡部位吸收后成为RNA合成不可缺少的物质。其中，部分直接参与受损组织中RNA的合成，使局部组织中RNA含量增高，加快肉芽组织增生、瘢痕形成及上皮组织和其他组织再生，对受损皮肤、粘膜上皮细胞及血管内皮细胞具有明显而且较快的修复、再生功能；另一部分吸收进入人体后，通过血液循环进入肝脏，为甲基化过程提供甲基供体，且兼具各种代谢的必需辅酶作用，参与肝脏中合成RNA，提高机体的整体新陈代谢功能。另外，其中的钴元素能够参与受损粘膜特殊的修复再生作用。

发明内容：

为克服现有技术中糖皮质激素制剂的副作用，加快口腔溃疡的治疗过程。本发明提供了一种由含有以地塞米松及其可药用的盐中的一种或几种和维生素B12为活性成分和一种或几种适用于口腔局部给药的药用非活性成分的药用组合物。

所述的药物组合物每剂含有的活性成分中的地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种的剂量以地塞米松计为0.05mg至15mg，维生素B₁₂5μg至500μg，优选活性成分以地塞米松计为0.1mg至1mg，维生素B₁₂为20μg至200μg。

为避免地塞米松的全身性副作用，优选每日剂量以地塞米松剂不超过10mg。

本发明所述药物组合物中的地塞米松及其可药用的盐或酯化物可选自但不仅限于地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松棕榈酸酯。

所述的药用组合物的活性成分还可以含有局部麻醉止痛剂，所述的局部麻醉剂可以是但不仅限于利多卡因、丁卡因、普鲁卡因或其药用盐的一种或几种。每剂药物组合物中的局部麻醉止痛剂含量0.1mg至100mg，优选1～10mg；也可以含有复合维生素，包括但不仅限于维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、烟酸、叶酸、维生素C中的一种或几种。所述的复合维生素的剂量以常用的用于口腔粘膜局部给药的用量由本领域技术人员确定。

本发明可以制成但不仅限于粘贴片剂、膜剂、含漱剂等各种适用于口腔局部给药的剂型。优选制成粘贴片剂。

为避免地塞米松的全身性副作用，当制成膜剂、粘贴片剂时，优选每日剂量以地塞米松剂不超过10mg。

当本发明所述的药物组合物制成口腔粘贴片剂时，该片剂由含活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层所含有的非活性成分由片剂常用的填充剂，如可压性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选糊精；及粘附缓释剂包括但不仅限于卡波姆(交联聚丙烯酸树脂)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或几种，优选卡波姆。还可以含有润滑剂例如但不仅限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。

每剂粘贴片中所述的粘附层可以含有填充剂10mg至80mg，优选20mg至50mg，粘附缓释剂的用量为填充剂重量(干重)的20％至40％，优选25％至35％。润滑剂用量为粘附层重量(干重)的0.05％～1％。不溶于水的保护层的重量(干重)为粘附层重量的10％～20％。

所述粘贴片中的不溶于水的保护层由可以用作防护包衣的丙烯酸树脂和/或乙基纤维素、增塑剂、及可选的，令使用时能够更好的分辨粘贴片不同的层的可药用的着色剂和/或白色色锭构成，。所述的聚丙烯酸树脂，包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1：1)共聚物(中国药典2005版所述的聚丙烯酸树脂II)或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物(商品名为

L 100-55和

L 30D-55，产自德国Degussa公司。)，优选

L100-55或

L 30D-55。当选用乙基纤维素时，也需使用增塑剂。所述的白色色锭优选但不仅限于二氧化钛，所述的着色剂为可以药用的色素，优选但不仅限于黄氧化铁、棕氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。

所述的增塑剂可选自但不仅限于环氧大豆油、柠檬酸酯类增塑剂中的一种或几种，所述柠檬酸酯类增塑剂可以举出但不限于柠檬酸三正己酯(THC)、乙酰柠檬酸三正己酯(ATHC)、柠檬酸三辛酯(TOC)、乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC)、柠檬酸三丁酯(TBC)、乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)、丁酰柠檬酸三己酯(BTHC)，增塑剂优选柠檬酸三丁酯和/或乙酰柠檬酸三丁酯及柠檬酸三辛酯和/或乙酰柠檬酸三辛酯。所述增塑剂用量为保护层重量(干重)的5％至30％，优选10％～25％。

本发明所述技术方案还可以制成仅具有如上所述粘附层的单层粘贴片。

本发明所述的粘贴片剂(上述单层、双层粘贴片)通过如下方法制备：将活性成分溶解，与填充剂混合后制粒，加入粘附缓释剂和硬脂酸镁混匀后压片即得单层粘贴片剂，再通过喷膜机将含有丙烯酸树脂、增塑剂和色素的溶液喷涂于药片表面制成保护层即得双层粘贴片。

本发明所述的含漱剂通过如下方法制备。

本发明所述技术方案还可以制成含漱剂，所述的含漱剂的可药用的辅料至少包括一种稀释剂如水。所述的稀释剂还可以包括丙三醇、丙二醇、可包括但不仅限于稳定剂、渗透压调节剂、矫味剂、pH调节剂、粘度调节剂、表面活性剂。抑菌剂中的一种或几种。

所述的稳定剂可以包括但不仅限于维生素C、焦亚硫酸钠。

所述的渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇等。

所述粘度调节剂可以举出但不仅限于羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮等。

所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯—聚氧丙烯二醇及其类似物。

所述抑菌剂可以举出但不仅限于苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、对羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)、对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇等。

所述pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

以上所述各种适用于含漱剂的药用辅料的用量为公知的，本领域技术人员依现有技术可以确定的各种配比，并以公知的实施例中所述的含漱剂配制的方法配制。

所述的含漱剂在治疗人类口腔溃疡时，优选的剂量为每剂5ml至20ml，每剂含有的活性成分中的地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种的剂量，以地塞米松计为0.05mg至15mg，维生素B₁₂5μg至500μg，优选活性成分以地塞米松计为0.1mg至1mg，维生素B₁₂为20μg至200μg。

所述的含漱剂优选每日使用1至3次。

本发明所述的各种药用组合物，可以制成但不仅限于粘贴片剂、含漱剂，还可以用于治疗人或动物的复发性口疮、扁平苔藓及放疗性粘膜炎。

本发明所述的双层粘贴片剂，克服了现有技术中已有的粘贴片剂使用对人身体有潜在危害的邻苯二甲酸酯类的增塑剂的缺陷，改用了对人体无毒的增塑剂，并且采用无毒增塑剂保护层的防护作用与现有技术相比效果相当。

并且与现有技术相比，本发明采用了维生素B₁₂与地塞米松配制成复方，通过药效对比实施例表明，采用本发明的复方制剂治疗效果明显优于同样剂量的单用醋酸地塞米松的粘贴片剂和单用维生素B₁₂的粘贴片剂。在本发明的另一个优选方案中，由于采用了局部麻醉剂如盐酸利多卡因或盐酸丁卡因等，能够在治疗比较严重的口腔溃疡时有效的控制疼痛，尤其适用于反复发作的严重口腔溃疡，能够显著提高患者的生活质量。

对本发明的产品通过光照(2500LUX)、高温(40℃、60℃、80℃、高湿(RH75％、92.5％)、室温空气各10天的影响因素试验，加速试验(40℃、RH75％)三个月和室温留样24个月的稳定性考察，其含药层性状、有关物质、溶解性、含量等均无明显变化。

本发明的组合物作用系通过粘膜吸收，采用以地塞米松(包括地塞米松磷酸钠、醋酸地塞米松，透过量以地塞米松计，DEX)、维生素B₁₂为活性成分的本发明所述的粘贴片(如实施例1、3、5、7所制粘贴片)，以鸡肫囊为生物膜的模型，观察主药能否通过粘膜吸收并与相同剂量活性成分的普通片做比较，结果5小时透过率情况见下表

表15小时透过率情况表

 

	实施例1/普通片	实施例3/普通片	实施例5/普通片	实施例7/普通片
					DEX％	65/47	60/50	42/25	61/42
VB12％	60/50	59/47	61/47	63/52

本发明的产品参照王琳晖等(替硝唑口腔贴膜对实验性大鼠牙周炎的治疗作用及其对口腔粘膜刺激性研究，中国临床药理学与治疗学，2004 Jan；9(1))公开的的粘膜刺激试验方法，观察本品对大鼠的口腔粘膜的刺激作用，结果显示：本品与赋形剂对照级(空白粘贴片)，连续给药7日，末次给药后1小时小时处死大鼠，观察大鼠口腔粘膜，结果无明显充血和水肿现象，病理组织学检查与对照组比较未见粘膜形态结构异常。

具体实施方式：

以下的具体实施方式是为了更好的理解和实施本发明的技术方案，不能解释为对本发明实施的限制。

实施例1、

粘贴片层

醋酸地塞米松                0.3g

维生素B₁₂                   0.05g

卡波姆                      10g

糊精                        30g

硬脂酸镁                    0.03g

保护层

 100-55                      4g

二氧化钛                    1g

黄氧化铁                    1g

乙酰柠檬酸三丁酯(ATBC)      0.8g

制备工艺：

将醋酸地塞米松用5ml无水乙醇溶解，并将维生素B₁₂加入5ml纯化水中溶解，将上述活性成分的溶液分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波普、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得1000片，含醋酸地塞米松0.30mg、维生素B₁₂0.05mg。将处方量的

L 100-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的ATBC、二氧化钛、黄氧化铁研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

实施例2

如实施例1的配方，在活性成分中增加盐酸利多卡因2g并溶于适量纯化水中，与其他活性成分一起分别加入。其他制备工艺同实施例1

实施例3

粘贴片层

地塞米松             1g

维生素B₁₂            0.1g

卡波姆               5g

聚乙烯吡咯烷酮(PVP)  3g

糊精                 30g

硬脂酸镁             0.05g

保护层

 100-55   4g

二氧化钛             0.5g

柠檬酸三丁酯(TBC)    0.8g

制备工艺：

将地塞米松用10ml无水乙醇溶解，并将维生素B₁₂加入5ml纯化水中溶解，将上述活性成分的溶液分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波姆、PVP、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得1000片，含地塞米松1mg维生素B₁₂0.1mg。将处方量的

 100-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的TBC、二氧化钛研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

实施例4

如实施例3的配方，在活性成分中增加盐酸丁卡因1g并溶于适量纯化水中，与其他活性成分一起分别加入。其他制备工艺同实施例3。

实施例5

粘贴片层

地塞米松磷酸钠    1.5g

维生素B₁₂         0.2g

卡波姆              5g

羟丙基纤维素(HPC)   3g

糊精                30g

硬脂酸镁            0.05g

保护层

 30D-55 4g

环氧大豆油          0.6g

制备工艺：

将地塞米松磷酸钠、维生素B₁₂分别用适量纯化水溶解后，分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的卡波姆、HPC、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片即得1000片，含地塞米松磷酸钠1.5mg维生素B₁₂0.2mg。将处方量的 30D-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的环氧大豆油研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

实施例6

粘贴片层

地塞米松棕榈酸酯            1.5g

维生素B₁₂                   0.15g

聚乙烯吡咯烷酮(PVA)         5g

羟丙基甲基纤维素(HPMC)      5g

淀粉                        30g

硬脂酸镁                    0.05g

保护层

 30D-55         4g

柠檬酸三辛酯(TOC)           1.5g

将地塞米松棕榈酸酯、维生素B₁₂分别用适量无水乙醇、纯化水溶解后，分别加入到过100目筛的淀粉中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的PVA、HPMC、硬脂酸镁充分混匀后，用直径6mm平冲头压片得1000片，含地塞米松棕榈酸酯1.5mg维生素B₁₂0.15mg。将处方量的

 30D-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的TOC研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

实施例7

粘贴片层

醋酸地塞米松              0.1g

维生素B₁₂                 0.01g

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)    5g

羟丙基纤维素(HPC)         7g

糊精                      30g

滑石粉                    0.1g

保护层

 30D-55       4g

乙酰柠檬酸三辛酯(ATOC)    1.5g

二氧化钛                  0.5g

将醋酸地塞米松、维生素B₁₂分别用适量无水乙醇、纯化水溶解后，分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的CMC—Na、HPC、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片得1000片，含醋酸地塞米松0.1mg维生素B₁₂0.01mg。将处方量的

 30D-55用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的ATOC研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

实施例8

粘贴片层

醋酸地塞米松              0.5g

维生素B₁₂                 0.05g

羧甲基纤维素钠(CMC-Na)    5g

羟丙基甲基纤维素(HPMC)    7g

糊精                      30g

硬脂酸镁                  0.2g

保护层

乙基纤维素                4g

乙酰柠檬酸三己酯(ATHC)    1.5g

将处方量的醋酸地塞米松、维生素B₁₂分别用适量无水乙醇、纯化水溶解后，分别加入到过100目筛的糊精中充分混匀后经30目筛制粒，60℃烘干后，经40目筛整粒，加入过100目筛的CMC—Na、HPMC、滑石粉充分混匀后，用直径6mm平冲头压片得1000片，含醋酸地塞米松0.5mg维生素B₁₂0.05mg。将处方量的乙基纤维素用95％乙醇95ml溶解，加入处方量的ATHC研磨均匀，用喷膜机均匀喷涂于药片表面，经干燥后，形成片剂的保护层。

实施例9～15

分别按实施例1～7的配方和方法配制只含粘贴片层的单层粘贴片剂。

实施例16

含漱剂

地塞米松磷酸钠          1.5g

维生素B₁₂               50mg

注射用水                1000ml

氯化钠                  9g

将上述活性成分、氯化钠溶于适量的注射用水，过滤后稀释至处方量。

实施例17

按照实施例15的配制方法与配方，再加入10g的盐酸利多卡因。

药效对比实施例1

实验药品：按照实施例1、3、5、7配制的粘贴片；按照实施例1、3、5、7的配方，减去地塞米松或其衍射物和盐，只保留维生素B₁₂一种活性成分，配制成的粘贴片；按照实施例1、3、5、7的配方，减去维生素B₁₂只保留地塞米松或其酯化物和盐一种活性成分，配制成的粘贴片。

实验动物：健康日本大耳白兔52只，体重2.0～2.5kg，雌雄不限。

实验方法：

1.造模

参考中国文献激光治疗口腔溃疡的动物实验研究(陈柯，任煜光，罗渝宁等，YAG.应用激光，1998，18(3)：135～136)公开的方法，将塑料离心管底部磨出直径为3mm的孔。用小棉球沾90％石炭酸(湿润、不溢出为度)置管内小孔处；将兔用3％戊巴比妥钠静脉麻醉，牵开上下唇，暴露口腔颊部粘膜，离心管垂直于口腔粘膜，烧灼30秒，使局部口腔粘膜呈苍白色。创面于次日形成圆形溃疡，表面充血，无伪膜，边界较清晰。每只兔烧灼左右两个溃疡面。各组创面的溃疡充血、水肿情况进行积分比较。

2.分组

造模成功后随机分为13组，即按照实施例1、3、5、7、及单用VB₁₂活性成分和单用地塞米松或其盐或酯化物的十二个实验组及阳性对照组分组情况见下表

表2：分组情况表

 

A	实施例1
		A1	实施例1单用DEX
A2	实施例1单用VB12
		B	实施例3
B1	实施例32单用DEX
		B2	实施例3单用VB1
C	实施例5
		C1	实施例5单用DEX
C2	实施例5单用VB1
		D	实施例7
D1	实施例7单用DEX
		D2	实施例7单用VB1

实验方法：

每组每日给药2次每次一片，粘贴相应组别的药物，阳性对照组涂生理盐水。治疗中不同时间各组的溃疡面积见表3

表3 治疗中不同时间各组的溃疡面积(mm² ₎)

 

组别	治疗前	治疗1天后	治疗2天后	治疗3天后
					A	46.23±0.86	35.77±1.05	25.16±0.82	23.93±1.05
A1	46.56±0.99	40.12±0.79	33.84±0.93	28.31±1.01
					A2	45.53±1.33	43.08±1.45	40.21±1.03	36.96±1.11
B	45.32±1.05	32.94±1.00	23.90±1.17	20.98±0.42
					B1	46.06±1.16	38.89±1.02	32.12±0.97	26.32±0.87
B2	46.45±0.89	41.55±0.98	39.01±0.79	37.84±0.78
					C	45.47±0.93	39.22±0.89	33.57±0.97	24.69±1.00
C1	45.81±1.08	41.88±1.16	37.75±1.33	28.04±0.95
					C2	45.73±1.14	42.18±0.79	40.78±0.92	39.34±0.91
D	46.01±1.14	42.91±1.14	35.14±0.84	30.03±0.92
					D1	45.27±1.11	43.22±0.99	38.14±1.05	33.67±0.69
D2	45.91±1.24	44.11±0.72	43.52±0.82	42.11±0.87
					阳性对照	46.30±1.50	47.12±1.05	45.98±0.97	42.14±0.76

从各种数据可以得到，当使用地塞米松或其盐或酯化物与维生素B₁₂制备成复方双层粘贴片时，治疗三天后与阳性对照相比具有显著效果(P<0.01)在各种给药剂量下与任意一种活性成分单独治疗相比都具有显著效果(P<0.05)。说明这两种活性成分联用能够产生协同治疗的作用。

Claims (10)

1.一种用于治疗人或动物口腔溃疡的药物组合物，由作为活性成分的地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种和维生素B12及一种或几种适用于口腔局部给药的药用非活性成分构成。

2.如权利要求1所述的药物组合物在治疗人类口腔溃疡时，优选每剂含有的活性成分中的地塞米松及其可药用的盐或酯化物中的一种或几种的量以地塞米松计为0.05mg至15mg，维生素B₁₂5μg至500μg，

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征是所述的活性成分的优选每剂量以地塞米松计为0.1mg至1mg，维生素B₁₂为20μg至200μg。

4.如权利要求1至3中任一所述的药物组合物中所述的地塞米松及其可药用的盐或酯化物可选自地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸钠、地塞米松棕榈酸酯。

5.如权利药物1至4中任一所述的药物组合物的活性成分还可以含有局部麻醉止痛剂如利多卡因、丁卡因、普鲁卡因或其药用盐的一种或几种，每剂药物组合物中的局部止痛剂含量为0.1mg至100mg。

6.如权利要求1至5中任一所述的药物组合物可以粘贴片剂、膜剂、含漱剂

7.如权利要求6所述的粘贴片剂、其特征是由含活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层所含有的非活性成分作为填充剂的可压性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一种或几种、作为粘附缓释剂的卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素中的一种或几种和作为润滑剂的硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的一种或几种构成；不溶于水的保护层由可以用作防护包衣的丙烯酸树脂和/或乙基纤维素、增塑剂构成。

8.如权利要求7所述的粘贴片剂，其特征是每个粘贴片所述的粘附层可以含有填充剂10mg至80mg，粘附缓释剂的用量为填充剂干重的20％至40％，润滑剂用量为粘附层干重的0.05％至1％所述的不溶于水中的保护层的重量为粘附层重量的10％至20％。所述的增塑剂可选自柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三己酯、乙酰柠檬酸三己酯、柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三辛酯、环氧大豆油中的一种或几种，用量为所述不溶于水的保护层干重的5％至30％。

9.如权利要求7或8所述的增塑剂，优选为柠檬酸三辛酯、乙酰柠檬酸三辛酯中的一种或几种。

10.如权利要求1至6中任一所述的药物组合物制成含漱剂，优选的剂量为每剂5ml至20ml