RU2492854C2 - Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ - Google Patents
Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2492854C2 RU2492854C2 RU2009136580/15A RU2009136580A RU2492854C2 RU 2492854 C2 RU2492854 C2 RU 2492854C2 RU 2009136580/15 A RU2009136580/15 A RU 2009136580/15A RU 2009136580 A RU2009136580 A RU 2009136580A RU 2492854 C2 RU2492854 C2 RU 2492854C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- film
- active
- water
- weight
- active substance
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 17
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 14
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 9
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 claims description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 claims 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 92
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 30
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 11
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 11
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 11
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 11
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 11
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 11
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 10
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 10
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 10
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 10
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 10
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 10
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 10
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 10
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 10
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 10
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 carboxymethyl ethyl Chemical group 0.000 description 4
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 3
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 3
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- IMWCPTKSESEZCL-SPSNFJOYSA-H (e)-but-2-enedioate;iron(3+) Chemical compound [Fe+3].[Fe+3].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O IMWCPTKSESEZCL-SPSNFJOYSA-H 0.000 description 2
- 229920001685 Amylomaize Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 2
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L chembl174821 Chemical compound [Na+].[Na+].COC1=CC(S([O-])(=O)=O)=C(C)C=C1N=NC1=C(O)C=CC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C12 CEZCCHQBSQPRMU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 2
- 229940051147 fd&c yellow no. 6 Drugs 0.000 description 2
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 229920001908 Hydrogenated starch hydrolysate Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N Nilvadipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C#N)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 FAIIFDPAEUKBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 240000005608 Ranunculus bulbosus Species 0.000 description 1
- 235000000903 Ranunculus bulbosus Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O SELZTOJHBRTCNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008376 breath freshener Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N levan Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@](CO)(CO[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@](O)(CO)O2)O)O1 AIHDCSAXVMAMJH-GFBKWZILSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002074 melt spinning Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 229960005366 nilvadipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940071440 soy protein isolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008377 tooth whitener Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/26—Iron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики, а именно представляет собой быстрорастворимый или быстрораспадающийся препарат на основе пленки, содержащей большое количество (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активного(ых) вещества(в), и способам его получения. Изобретение представляет собой быстрорастворимую или быстрораспадающуюся сухую пленку для доставки активных веществ, включающую активное вещество, один водорастворимый полимер, выбранный из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей, и остальные дополнительные ингредиенты. Благодаря реализации назначения изобретения обеспечивается создание препаратов, подходящих для перорального применения, включающих большую долю активных веществ. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 10 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение, в общем, относится к препаратам на основе пленок, и в частности, к быстрорастворимым или быстрораспадающимся препаратам на основе пленок, имеющих высокое содержание (т.е., по меньшей мере, примерно 40%) активных составляющих, и способам их получения.
Предыстория создания изобретения
Различные растворимые пленки доступны для доставки активных веществ, таких как лекарственные средства, пищевые добавки (т.е. витамины и минералы) и косметические средства (т.е. отбеливатели зубов, освежители дыхания и т.д.). Часто данные пленки приспособлены для перорального введения и предназначены для быстрого растворения или распада в полости рта. Другие пленки адаптированы для наружного введения.
Недостатком известных препаратов на основе пленки является относительно малое количество активных компонентов, которые могут быть включены в пленку. Для достижения желаемой эластичности, прочности, целостности и простоты использования, образующие пленку полимеры обычно составляют основную массу высушенной пленки и другие компоненты (например, пластификаторы, ароматизаторы, красители и т.д.) также составляют существенную долю высушенной пленки. Это оставляет сравнительно малую долю высушенной пленки, доступной для активного(ых) вещества(в). Таким образом, введение большой дозы активных веществ может потребовать использования неприемлемо большой пленки или введения нескольких меньших доз активного вещества в пленке стандартного размера.
Еще одним недостатком известных препаратов на основе пленок является несовместимость высоких доз многих активных компонентов и обычных пленкообразующих полимеров. В некоторых случаях, это вызвано, в частности, вышеописанным недостатком, т.е. требуется относительно большое количество пленкообразующего полимера для производства препарата на основе пленки, имеющего желаемые целостность, прочность и гибкость. В других случаях, несовместимость большого количества активных веществ и пленкообразующих полимеров может быть обусловлена реальной химической несовместимостью. В результате этих недостатков, препараты на основе пленок не имели подходящих форм введения некоторых активных веществ, особенно когда требуется высокая дозировка активных веществ.
Например, патент США №6709671 на имя Zerbe et al., описывает водорастворимую пленку для перорального введения, включающую водорастворимый полимер, поверхностно-активное вещество и активное вещество, причем содержание полимера составляет от 20% до 75%, а активного вещества от 0,01% до 20% по массе сухой пленки. Данная пленка не подходит для введения высоких доз (например, 50 мг) активного ингредиента, из-за того, что пленка должна весить 250 мг, чтобы содержать 50 мг активного ингредиента, даже если активный компонент составляет 20% по массе от сухой пленки. Данная пленка будет весьма большой и неподходящей для перорального введения, обычного или дискретного наружного введения.
Патент США №6906043 на имя Awamura et al. описывает быстрорастворимый препарат на основе пленки, включающий лекарственное средство, полимер и сахарид, причем содержание лекарственного средства составляет от 0,01% до 50%, а содержание полимера составляет от 20% до 90% по массе от препарата. Однако, во всех представленных примерах препаратов на основе пленки, содержание лекарственного средства (такого как нилвадипин, индометацин или гидробромид фенотерола) не превышало 20% по массе от сухой пленки, а используемый полимер всегда составлял по массе, по меньшей мере, 58% от сухой пленки, а обычно составлял больше 75% по массе.
Публикация патентной заявки США №20050186257 на имя Manegold et al., описывает способ производства растворимой пленки, включающей, по меньшей мере, примерно 18% активного вещества, имеющей растворимость в воде меньше, чем примерно 1 г/4 мл (например, кофеин). Однако ни в одном из представленных примеров активный ингредиент не составила больше 20% по массе от сухой пленки.
Таким образом, существует потребность в быстрорастворимых или быстрораспадающихся препаратах на основе пленки, подходящих для перорального или наружного применения, включающих большую долю активных веществ, так, что препараты на основе пленок, содержат относительно большую дозу активных веществ.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к быстрорастворимым или быстрораспадающимся препаратам на основе пленки, имеющим большую долю (т.е., по меньшей мере примерно 40%) активного(ых) вещества(в) и соответствующие способы их получения. В одном из вариантов осуществления изобретения, активным веществом является фармацевтическое средство, а пленка включает от примерно 10% до примерно 40% пуллулана в качестве единственного или основного водорастворимого полимера.
Первый аспект настоящего изобретения относится к быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленке, включающей: активное вещество, составляющий, по меньшей мере, примерно 40% от пленки по массе; по меньшей мере, один водорастворимый полимер, составляющий от примерно 10% до примерно 40% от пленки по массе, причем активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом.
Второй аспект настоящего изобретения относится к быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленке, включающей: активное вещество, составляющее, по меньшей мере, примерно 40% от пленки по массе; и пуллулан в качестве единственного или первичного водорастворимого полимера, составляющее примерно от 10% до примерно 40% от пленки по массе, причем активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом.
Третий аспект настоящего изобретения относится к способу получения быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленки, включающей высокую дозу активного вещества, способ включает: растворение в количестве воды количества, по меньшей мере, одного водорастворимого полимера, составляющего от примерно 10% до примерно 40% по массе сухой пленки; добавление в получившийся раствор количества, по меньшей мере, одного активного вещества, составляющего, по меньшей мере, примерно 40%, возможно примерно 50%, или возможно примерно 60% по массе сухой пленки; отливка получившейся суспензии на несущий субстрат; и высушивание налитой суспензии с получением пленки.
Иллюстративные аспекты настоящего изобретения разработаны для решения проблем, описанных здесь, и других неучтенных проблем, которые могут быть обнаружены квалифицированными специалистами.
Подробное описание изобретения
Композиции настоящего изобретения могут включать, состоять из или состоять исключительно из необходимых элементов, а ограничения настоящего изобретения описаны ниже, равно как и дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или другие ограничения, описанные ниже.
Все процентные соотношения, части и соотношения основаны на общей массе композиции сухой пленки настоящего изобретения, если не указано обратное. Все данные массы, если они относятся к перечисленным ингредиентам, основаны на массе композиции сухой пленки, если не указано обратное.
Термин «безопасный и эффективный», использованный ниже, означает количество соединения или композиции, активное при местном или системном введении и достаточное для достижения значительно улучшенного положительного действия, например, белизны зубов, противомикробного и/или анальгетического действия, включая независимо результаты, описанные ниже, но не достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов, т.е. для обеспечения разумного соотношения преимущества к риску, в пределах объема мнения квалифицированных специалистов.
Как указано выше, настоящее изобретение относится к быстрорастворимым или быстрораспадающимся препаратам на основе пленки, имеющим высокое содержание (т.е. по меньшей мере, примерно 40%, или, возможно по меньшей мере, примерно 50%, или возможно по меньшей мере, 60% или возможно по меньшей мере, 70% по массе сухой пленки) активного ингредиента, причем активное вещество остается безопасным и эффективным.
Возможно, пленки настоящего изобретения являются тонкими пленками. Как использовано в настоящем документе, термин «тонкий» означает толщину пленки от примерно 25 мкм до примерно 250 мкм, возможно от примерно 40 мкм до примерно 250 мкм или возможно от примерно 80 мкм до примерно 180 мкм.
Как указано в настоящем документе, термины «активный компонент», «активное вещество» и «активный ингредиент» используются взаимозаменяемо и обозначают вещество, которое требуется доставить, вещество, способное создать желательное действие или эффект. Данные вещества включают, но не ограничиваются, фармацевтические препараты, медикаменты, лекарственные средства, терапевтические средства, диагностические средства, косметические средства, пищевые добавки и их смеси. Более конкретно, без ограничения объема притязаний изобретения, данные вещества включают обезболивающие, средства от кашля, противопростудные средства, противовоспалительные, антибиотики, успокоительные, стимуляторы, антигистамины, противоаллергенные препараты, мочегонные, отхаркивающие, гормоны, нейролептики, наркотики и их смеси.
Термины «активный компонент», «активное вещество» и «активный ингредиент» включают немодифицированные формы или отдельно обработанные формы активных компонентов (такие как инкапсулированные или гранулированные формы). Инкапсулированные и/или гранулированные формы, в общем, используются для обеспечения особых характеристик доставки препарата на основе пленки. Особые характеристики доставки могут включать, но не ограничены, маскировку вкуса, свойства задержанного высвобождения, или свойства целенаправленного высвобождения (например, целевое высвобождение в нижней части пищеварительного тракта) или сочетания этих свойств.
Как используются ниже, термин «маскировка вкуса» означает воспринимаемое снижение нежелательного вкуса, который в противном случае, останется.
Подходящие маскирующие вкус агенты включают, но не ограничены, бикарбонат натрия; ионно-обменные смолы, такие как описанные в патенте США 7067116 на имя Bess et al., введенном в настоящий документ ссылкой во всей его полноте; циклодекстрины, способные образовывать инклюзионыые соединения, такие как описанные в патенте США 6942848 на имя Nelason et al., введенном в настоящий документ ссылкой во всей его полноте; абсорбирующие вещества, такие как силикаты, описанные в патенте США 4753800 на имя Mozda и в патенте США 5622980 на имя Caldwell et al., оба введены в настоящий документ ссылкой во всей его полноте; и их смеси. Маскирующие вкус компоненты, пригодные для использования, также описаны в патенте США 4851226 на имя Julian et al.; патенте США 5405617 на имя Gowan et al.; и патенте США 47864375 на имя Paradissis (совместно с патентом США 3037911 на имя Stoyle et al; и патентами США 3080292, 3080293 и 3279994 на имя Koff), все перечисленные патенты введены в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Как используется ниже, термины «задержанное высвобождение», «целенаправленное высвобождение» и «контролируемое высвобождение» относятся к системам доставки или составам для доставки пероральных активных компонентов, характеризующихся, например, полным или частичным покрытием или инкапсуляцией активных ингредиентов с покрытием, используемым для контроля скорости и/или места высвобождения активных ингредиентов пероральной композиции.
Целенаправленное высвобождение активного компонента в тонкой кишке достигается путем покрытия активного компонента непроницаемым веществом, или частично непроницаемым для кислотной среды желудка, которая имеет pH примерно от 2 до 3, однако, растворимым в более нейтральной среде (т.е. pH выше примерно 5) двенадцатиперстной или тонкой кишки. Данное контролируемое высвобождение предотвращает снижение эффективности активных ингредиентов в связи с воздействием высококислотной среды желудка и позволяет поддерживать терапевтический уровень активных ингредиентов в крови, а задержанное или равномерное высвобождение активных компонентов через длительное время - предотвращает пиковую или разрушительную структуры, связанную с менее сложными медикаментозными системами, которые высвобождают их активные ингредиенты в пищеварительную систему быстрее.
Задержанное или контролируемое высвобождение активных компонентов по пути их движения по двенадцатиперстной или тонкой кишке может быть достигнуто любым количеством технологий медленного растворения. Они включают, но не ограничены: инкапсуляцию или микроинкапсуляцию активных компонентов в оболочках различной толщины, каждая с разной схемой растворения; инкапсуляцию активных компонентов в материале матрицы, которая медленно растворяется в нейтральной среде двенадцатиперстной или тонкой кишки; и связывание активных компонентов биоадгезивными веществами, которые присасываются к стенкам тонкой кишки для обеспечения задержанного или контролируемого высвобождения. Данные системы контролируемого высвобождения описаны, например, в патенте США 6124477 на имя Harris; патенте США 5783212 на имя Fassihi et al.; патенте США 5415878 на имя Newton et al.; патенте США 5225212 на имя Martin et al.; патенте США 5133974 на имя Paradissis et al.; патенте США 4695467 на имя Ueumra et al.; патенте США 4610870 на имя Jain et al.; патенте США 4259314 на имя Lowey; патенте США 4309404 на имя DeNeale et al.; патенте США 4248857 на имя DeNeale et al.; и в патенте США 4140255 на имя Weiler, все патенты введены в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Подробное описание различных оболочек или технологий инкапсуляции, таких как, например, гранулирование в псевдо-ожиженном слое, экструзия горячего расплава, погружение, фильера для прядения расплава и застывание эмульсии можно найти в патенте США 7048948 на имя Carlo et al.; патентной заявке США 2006094097 на имя Becker et al.; патенте США 4675140 на имя Sparks et al.; патенте США 4123206 на имя Dannely; патенте США 3423489 на имя Arens et al. и в патентной заявке США 20050089548 на имя Virgalitto et al., все патенты и публикации введены в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Примеры подходящих для настоящего изобретения материалов оболочек включают, но не ограничены полиметакрилаты, этилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты и сложных метиловых эфиров метакриловой кислоты, такие как Eudragit®L 12,5 или Eudragit®L 100 (Rohm Pharma), водные дисперсии, такие как Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit®L 100-55 (Rohm Pharma) и Coating CE 5142 (BASF) и те, которые содержат водорастворимые пластификаторы, такие как Citroflex® (Pfizer). Более подробное рассмотрение пригодных для использования соединений Eudrgit можно найти в патентной заявке США 2005196358 на имя Georgiades et al., введенной в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Более детальную информацию относительно различных материалов, оборудования и процессов для получения активных компонентов, покрытых оболочкой можно найти: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989) Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.susp.th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995) и в патенте США 7063748 на имя Talton, введенных в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Как использовано в настоящем документе, термины «быстрорастворимый» и «быстрораспадающийся» означают способность быстро растворяться или распадаться, соответственно, примерно за одну минуту, возможно примерно за 30 секунд или возможно примерно за 20 секунд, внутри ротовой полости реципиента, на влажной поверхности кожи реципиента, или в водной жидкости, но, по существу, не растворяющийся или не распадающийся в неводных средах. Как использовано в настоящем документе, термин «реципиент» включает любое млекопитающее, включая человека.
Как использовано в настоящем документе, «плохо растворимый в воде» будет обозначать растворимость меньше примерно 0,5г/мл в воде при комнатной температуре.
Как использовано в настоящем документе, «комнатная температура» будет обозначать температуру окружающей среды от примерно 20°С до примерно 25°С.
Как использовано в настоящем документе, «сухой» будет означать содержание влаги меньше, чем примерно 15% по массе, более предпочтительнее между примерно 3% и примерно 12% по массе, и даже еще более предпочтительно между примерно 5% и 10% по массе.
Неожиданно было установлено, что возможно изготовить тонкие быстрорастворимые или быстрораспадающиеся пленки, имеющие высокое содержание (т.е., по меньшей мере, примерно 40%, возможно, по меньшей мере, примерно 45% или, возможно, по меньшей мере, примерно 50% или, возможно, по меньшей мере, примерно 60% по массе сухой пленки) активного вещества. В некоторых вариантах осуществления изобретения, активное вещество является плохо растворимым в воде, твердым при комнатной температуре. Возможно, концентрация активного вещества может составлять от примерно 40% до примерно 90%, возможно от примерно 45% до примерно 85%, возможно от примерно 50% до примерно 80% по массе.
Примеры подходящих плохо растворимых в воде твердых активных компонентов можно найти в патенте США 5484606 на имя Dhabhar; патенте США 6638537 на имя Dennis et al. и патенте США 4522828 на имя Sunshine et al., каждый из патентов введен в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Пленки согласно настоящему изобретению особенно пригодны для использования при введении активных веществ, которые требуют высокой дозировки для обеспечения их желаемого эффекта. Например, ибупрофен, который является частично растворимым в воде, требует дозу, по меньшей мере, примерно 50 мг для достижения эффекта. Таким образом, для введения в виде обычной применяемой перорально пленки массой примерно 100 мг, пленка должна содержать примерно 50% ибупрофена.
Другие активные вещества могут требовать еще большей дозы для эффективного воздействия. Например, ацетаминофен, который лишь слегка растворим в воде, требует дозы примерно 80 мг для достижения эффекта. Таким образом, 100 мг пленка должна содержать примерно 80% ацетаминофена для достижения эффекта от разовой дозы.
Не будучи ограниченным теорией, водорастворимый полимер придает пленке достаточную гибкость, прочность и целостность, так что она может быть введена перорально или наружно. Водорастворимые полимеры составляют от примерно 10% до примерно 40%, возможно от примерно 10% до примерно 30%, возможно от примерно 12% до примерно 18% или возможно 15% по массе сухой пленки, также включены. Особенно предпочтительным водорастворимым полимером является пуллулан. Другие подходящие для использования в настоящем изобретении водорастворимые полимеры включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, альгинат натрия, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, трагакантовую камедь, гуаровую камедь, камедь акации, гуммиарабик, полиакриловую кислоту, сополимеры метилметакрилата, карбоксивиниловый полимер, амилозу, крахмал с высоким содержанием амилозы, гидроксипропилированный крахмал с высоким содержанием амилозы, декстрин, пектин, хитин, хитозан, леван, элсинан, коллаген, желатин, цеин, глютен, выделенный соевый белок, выделенный белок сыворотки, казеин и их смеси.
Пленки согласно настоящему изобретению могут включать дополнительные ингредиенты, такие как красители и ароматизаторы, как будет понятно специалистам в данной области. Они также могут включать жиры и поверхностно-активные вещества для эмульгирования активных ингредиентов на месте. Тем не менее, пленки согласно настоящему изобретению предпочтительно не содержат или по существу не содержат модифицированных крахмалов. Как использовано в настоящем документе, фраза «по существу не содержат модифицированных крахмалов» означает, что модифицированные крахмалы присутствуют в пленке согласно настоящему изобретению в концентрациях меньше примерно 1%, возможно меньше примерно 0,5%, возможно меньше примерно 0,01% или возможно меньше примерно 0% по массе сухой пленки. Хотя часто используемые в качестве пленкообразователей, модифицированные крахмалы обычно требуют большого количества пластификатора для обеспечения необходимой гибкости пленки. Часто пленки, содержащие модифицированные крахмалы включают до 50% пластификатора для обеспечения такой гибкости. При данном высоком содержании активного вещества в пленке согласно настоящему изобретению данные количества пластификатора являются неприемлемо высокими. Модифицированные крахмалы включают, например, кукурузные крахмалы, модифицированные крахмалы из тапиоки, кукурузные крахмалы кислотного гидролиза, картофельные крахмалы кислотного гидролиза, кукурузные крахмалы ферментативного гидролиза, картофельные крахмалы ферментативного гидролиза, окисленные гипохлоритом крахмалы, кислотно-разбавленные крахмалы, этилированные крахмалы, поперечно-сшитые крахмалы, гидроксипропилированные крахмалы из тапиоки, гидроксипропилированные кукурузные крахмалы, преклейстеризованные модифицированные крахмалы и их комбинации.
Пластификаторы или пластифицирующие агенты, в общем, составляют от примерно 0% до примерно 20% по массе сухой пленки, предпочтительно от 2% до 10% по массе сухой пленки. Мягчители могут включать пластификаторы, содержащие, например, сорбит и другие полиолы, глицерин, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, гидролизаты гидрированного крахмала, кукурузные сиропы, другие подобные материалы и их комбинации.
Данными дополнительными ингредиентами, о которых шла речь выше, равно как и другие подходящие для использования в настоящем изобретении ингредиенты описаны более подробно в патенте США 5948430 на имя Zerby et al.; патенте США 6596298 на имя Leung et al.; патенте США 6656493 на имя Dzija et al.; и патентной заявке США 20060024425 на имя Barkalow et al., каждый из которых введен в настоящий документ ссылкой во всей своей полноте.
Пленки согласно настоящему изобретению могут быть получены множеством различных способов, но предпочтительным методом является отливка. Например, сначала получают суспензию, содержащую активное(ые) вещество(а) и водорастворимый(ые) полимер(ы), что будет более подробно описано ниже, суспензия может быть залита на субстрат, такой как сложный полиэфир, с использованием ракеля, штанги или экструзионной головки, и высушена с образованием пленки. Предпочтительно, пленки согласно настоящему изобретению высушиваются до содержания влаги меньше примерно 15% по массе, более предпочтительно от примерно 3% до примерно 12% и еще более предпочтительно от примерно 5% до примерно 10%.
После отливки и высушивания пленки согласно настоящему изобретению имеют толщину от примерно 25 микрон до примерно 250 микрон, хотя толщина будет зависеть частично от желаемого способа введения. Кроме того, пленки согласно настоящему изобретению могут состоять как из одного, так и из нескольких слоев. В многослойных пленках согласно настоящему изобретению общая толщина всех слоев составляет предпочтительно от примерно 25 микрон до примерно 250 микрон. Данные способы получения описаны более детально в ранее введенном ссылкой патенте США 6596298.
Настоящее изобретение далее будет описано более полно нижеприведенными примерами, целью которых является только иллюстрация и пояснение, но не ограничение сущности изобретения.
Пример 1 | ||||
50% активного компонента, 35% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 68,1896 | |
Ацесульфам К | 0,3169 | 0,3169 | 0,1008 | |
Сахароза | 5,8095 | 5,8092 | 1,8479 | |
Ибупрофен | 50,0000 | 49,9975 | 15,9044 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,1585 | 0,1584 | 0,0504 |
Камедь рожкового дерева | 0,1585 | 0,1584 | 0,0504 | |
Каррагинан | 0,8099 | 0,8098 | 0,2576 | |
Пуллулан | 34,3363 | 34,3346 | 10,9220 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,8803 | 0,8802 | 0,2800 |
Полисорбат 80 | 0,6725 | 0,6725 | 0,2139 | |
Atmos 300 | 0,6725 | 0,6725 | 0,2139 | |
Neobee 1053 | 1,3486 | 1,3485 | 0,4290 | |
Вишневый ароматизатор | 4,7535 | 4,7533 | 1,5120 | |
FD&C красный №40 | 0,0880 | 0,0880 | 0,0280 | |
Всего | 100,00493 | 100 | 100 |
Пленку из примера 1 получали следующим образом. Ацесульфам К и сахарозу добавляли в воду и растворяли. Необязательно очищенная вода может быть предварительно нагрета до температуры между 40°С и 50°С. Кроме этого, необязательно может быть использован растворитель, содержащий воду и спирт. Предпочтительным спиртом для использования в перорально вводимых пленках является этанол. Полимер, смесь ингредиентов предварительно перемешивали, добавляли и смешивали. Добавляли смесь ингредиентов ароматизатор/краситель, а затем вводили ибупрофен. Полученную суспензию затем заливали на соответствующий субстрат и высушивали с получением тонкой отдельной пленки. Затем пленку разрезали с получением отдельных доз на пленке (или полоске), содержащих 50 мг ибупрофена.
Пример 2 | ||||
77% активного компонента, 16% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 49,7678 | |
Ацесульфам К | 0,1516 | 0,1465 | 0,0736 | |
Сахароза | 2,7788 | 2,6850 | 1,3487 | |
Ацетаминофен | 80,0000 | 77,2987 | 38,8288 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0758 | 0,0732 | 0,0368 |
Камедь рожкового дерева | 0,0758 | 0,0732 | 0,0368 | |
Каррагинан | 0,3874 | 0,3743 | 0,1880 | |
Пуллулан | 16,0000 | 15,4597 | 7,7658 | |
Смесь краситель/ ароматизатор | Глицерин | 0,4211 | 0,4068 | 0,2044 |
Полисорбат 80 | 0,3217 | 0,3108 | 0,1561 | |
Atmos 300 | 0,3217 | 0,3108 | 0,1561 | |
Neobee 1053 | 0,6451 | 0,6233 | 0,3131 | |
Мятный ароматизатор | 2,2737 | 2,1969 | 1,1036 | |
Зеленый №3 | 0,0421 | 0,0407 | 0,0204 | |
Всего | 103,49457 | 100 | 100 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ацетаминофена, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1. При приготовлении композиции данного примера ацетаминофен может принимать форму неизмельченного ацетаминофена, измельченного ацетаминофена или предварительно формованных с маскированным вкусом частиц ацетаминофена (например, ацетаминофена, покрытого этилцеллюлозой, метилцеллюлозой, полиметакрилатами, поливиниловыми спиртами, пектином, поливинилпирролидоном, различными жирами и восками, длинноцепочечными жирными кислотами, такими как стеариновая кислота, или их смесями).
Пример 3 | ||||
81% активного компонента, 16% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 51,0190 | |
Ацесульфам К | 0,1516 | 0,1540 | 0,0754 | |
Сахароза | 2,7788 | 2,8228 | 1,3826 | |
Ацетаминофен | 80,0000 | 81,2662 | 39,8050 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0758 | 0,0770 | 0,0377 |
Камедь рожкового дерева | 0,0758 | 0,0770 | 0,0377 | |
Каррагинан | 0,3874 | 0,3935 | 0,1927 | |
Пуллулан | 8,4211 | 8,5543 | 4,1900 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
PVP | 2,5263 | 2,5663 | 1,2570 |
Глицерин | 0,4211 | 0,4277 | 0,2095 | |
Полисорбат 80 | 0,3217 | 0,3268 | 0,1601 | |
Atmos 300 | 0,3217 | 0,3268 | 0,1601 | |
Neobee 1053 | 0,6451 | 0,6553 | 0,3210 | |
Вишневый ароматизатор | 2,2737 | 2,3097 | 1,1313 | |
FD&C красный №40 | 0,0421 | 0,0428 | 0,0209 | |
Всего | 98,441937 | 100 | 100 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ацетаминофена, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.
Пример 4 | ||||
52% активного компонента, 36% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 68,3890 | |
Ацесульфам К | 0,3030 | 0,3163 | 0,1000 | |
Сахароза | 4,0909 | 4,2707 | 1,3500 | |
Атенолол | 50,0000 | 52,1970 | 16,5000 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,1515 | 0,1582 | 0,0500 |
Камедь рожкового дерева | 0,1515 | 0,1582 | 0,0500 | |
Каррагинан | 0,7788 | 0,8130 | 0,2570 | |
Пуллулан | 33,1212 | 34,5766 | 10,9300 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,7576 | 0,7909 | 0,2500 |
Полисорбат 80 | 0,6364 | 0,6643 | 0,2100 | |
Atmos 300 | 0,6364 | 0,6643 | 0,2100 | |
Neobee 1053 | 1,3030 | 1,3603 | 0,4300 | |
Цитрусовый ароматизатор | 3,7879 | 3,95433 | 1,2500 | |
FD&C желтый №6 | 0,0727 | 0,0759 | 0,0240 | |
Всего | 95,790909 | 100 | 100 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 50 мг атенолола, бета-блокатора, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.
Пример 5 | ||||
52% активного компонента, 36% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 68,3890 | |
Ацесульфам К | 0,3030 | 0,3163 | 0,1000 | |
Сахароза | 3,6818 | 4,2707 | 1,3500 | |
Фумарат железа | 45,000 | 52,1970 | 16,5000 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,1364 | 0,1582 | 0,0500 |
Камедь рожкового дерева | 0,1364 | 0,1582 | 0,0500 | |
Каррагинан | 0,7009 | 0,8130 | 0,2570 | |
Пуллулан | 29,8091 | 34,5766 | 10,9300 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,6818 | 0,7909 | 0,2500 |
Полисорбат 80 | 0,5727 | 0,6643 | 0,2100 | |
Atmos 300 | 0,5727 | 0,6643 | 0,2100 | |
Neobee 1053 | 1,1727 | 1,3603 | 0,4300 | |
Мятный ароматизатор | 3,4091 | 3,9543 | 1,2500 | |
FD&C желтый №6 | 0,0655 | 0,0759 | 0,0240 | |
Всего | 86,211818 | 100 | 100 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 45 мг фумарата железа, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.
Пример 6 | ||||
81% активного компонента, 14% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 46,0530 | |
Ацесульфам К | 0,1538 | 0,1248 | 0,0673 | |
Сахароза | 2,0769 | 1,6852 | 0,9091 | |
Гуаифенезин | 100,0000 | 81,1371 | 43,7710 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0770 | 0,0625 | 0,0337 |
Камедь рожкового дерева | 0,0770 | 0,0625 | 0,0337 | |
Каррагинан | 0,3955 | 0,3209 | 0,1731 | |
HPMC | 0,8225 | 0,6673 | 0,3600 | |
Пуллулан | 15,9930 | 12,9763 | 7,0003 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,3847 | 0,3122 | 0,1684 |
Полисорбат 80 | 0,3230 | 0,2621 | 0,1414 | |
Atmos 300 | 0,3230 | 0,2621 | 0,1414 | |
Neobee 1053 | 0,6616 | 0,5368 | 0,2896 | |
Мятный ароматизатор | 1,9232 | 1,5604 | 0,8418 | |
Зеленый №3 | 0,0369 | 0,0300 | 0,0162 | |
Всего | 123,24818 | 100 | 100 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 100 мг гуаифенезина, отхаркивающего агента, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1.
Пример 7 | ||||
77% активного компонента, 16% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0 | 0 | 49,7678 | |
Ацесульфам К | 0,1516 | 0,1465 | 0,0736 | |
Сахароза | 2,7788 | 2,6850 | 1,3487 | |
Ацетаминофен | 80,0000 | 77,2987 | 38,8288 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0758 | 0,0732 | 0,0368 |
Камедь рожкового дерева | 0,0758 | 0,0732 | 0,0368 | |
Каррагинан | 0,3874 | 0,3743 | 0,1880 | |
Пуллулан | 16,0000 | 15,4597 | 7,7658 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,4211 | 0,4068 | 0,2044 |
Полисорбат 80 | 0,3217 | 0,3108 | 0,1561 | |
Atmos 300 | 0,3217 | 0,3108 | 0,1561 | |
Neobee 1053 | 0,6451 | 0,6233 | 0,3131 | |
Мятный ароматизатор | 2,2737 | 2,1969 | 1,1036 | |
Зеленый №3 | 0,0421 | 0,0407 | 0,0204 | |
Всего | 103,49457 | 100 | 100 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ацетаминофена, анальгетика, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1. В данном примере ацетаминофен предварительно эмульгировали с глицерином и полисорбатом 80 с небольшим количеством воды перед добавлением в конечную смесь. Целью предварительного смешивания являлось образование ассоциатов эмульгатор - активное соединение для лучших дисперсии и вкусовых качеств. Термин «ассоциат эмульгатор - активное соединение», использованный в настоящем документе, означает, что активный компонент частично или полностью покрыт или окружен молекулами эмульгатора.
Пример 8 | ||||
50,8% активного компонента, 11,7% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0,0000 | 0,0000 | 51,0190 | |
Ацесульфам К | 0,1515 | 0,1539 | 0,0754 | |
Сахароза | 2,7788 | 2,6850 | 1,3487 | |
62,5% ибупрофена с замаскированным вкусом |
80,0000 | 81,2662 | 39,8050 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0758 | 0,0770 | 0,0377 |
Камедь рожкового дерева | 0,0758 | 0,0770 | 0,0377 | |
Каррагинан | 0,3873 | 0,3934 | 0,1927 | |
Пуллулан | 8,4211 | 8,5543 | 4,1900 | |
Поливинилпирролидон | 2,5263 | 2,5663 | 1,2570 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,4211 | 0,4277 | 0,2095 |
Полисорбат 80 | 0,3218 | 0,3269 | 0,1601 | |
Atmos 300 | 0,3218 | 0,3269 | 0,1601 | |
Neobee 1053 | 0,6451 | 0,6554 | 0,3210 | |
Мятный ароматизатор | 2,2737 | 2,3097 | 1,1313 | |
Зеленый №3 | 0,0420 | 0,0427 | 0,0209 | |
Всего | 98,441904 | 100,0000 | 100,0000 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 80 мг ибупрофена с замаскированным вкусом, анальгетика, получали, используя способ, аналогичный тому, что описан выше в примере 1. Частицы, использовавшиеся в данном примере, покрывали жирами и восками при помощи формующего прядильного диска до изготовления пленки для обеспечения маскировки вкуса. Процесс покрытия (также относится к примеру 2) может быть любым традиционным процессом гранулирования или инкапсуляции. Примеры включают, но не ограничивают, гранулирование в псевдоожиженном слое, экструзию горячего расплава, инкапсулирование с помощью прядильного диска, инкапсулирование с разделением фаз.
Пример 9 | ||||
49,8% активного компонента, 36% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0,0000 | 0,0000 | 59,1445 | |
Ацесульфам К | 0,1351 | 0,1224 | 0,0500 | |
Сахароза | 4,8649 | 4,4058 | 1,8000 | |
Ибупрофен | 50,0000 | 45,2815 | 18,5000 | |
Частицы 50%-ного фенилэфрина HCl задержанного высвобождения | 10,0000 | 9,0563 | 3,7000 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0911 | 0,0825 | 0,0337 |
Камедь рожкового дерева | 0,0911 | 0,0825 | 0,0337 | |
Каррагинан | 0,4678 | 0,4237 | 0,1731 | |
Гидроксипропилметил-целлюлоза | 5,4054 | 4,8953 | 2,0000 | |
Пуллулан | 33,7838 | 30,5956 | 12,5000 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,6757 | 0,6119 | 0,2500 |
Полисорбат 80 | 0,3649 | 0,3304 | 0,1350 | |
Atmos 300 | 0,3649 | 0,3304 | 0,1350 | |
Neobee 1053 | 0,7297 | 0,6609 | 0,2700 | |
Мятный ароматизатор | 3,3784 | 3,0596 | 1,2500 | |
Зеленый №3 | 0,0676 | 0,0612 | 0,0250 | |
Всего | 110,42027 | 100 | 100,0000 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 50 мг ибупрофена и 10 мг фенилэфрина HCl задержанного высвобождения (5 мг фенилэфрин HCl), получали с использованием способа, аналогичного тому, что описан выше в примере 1. Фенилэфрин покрывали комбинацией этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы с использованием гранулирования в псевдоожиженном слое, как описано в примере 8 с приданием свойств замедленного высвобождения. Как показано, пленка может содержать комбинацию активных ингредиентов, например, как показано в данном примере, ибупрофена и частиц фенилэфрина замедленного высвобождения, придавая конечной пленке свойства замедленного (или регулируемого) высвобождения.
Пример 10 | ||||
49,8% активного компонента, 36% полимера | ||||
Компонент | мг/пленка | % по массе сухого вещества | % по массе влажного вещества | |
Очищенная вода | 0,0000 | 0,0000 | 59,1445 | |
Ацесульфам К | 0,1351 | 0,1224 | 0,0500 | |
Сахароза | 4,8649 | 4,4058 | 1,8000 | |
Ибупрофен | 50,0000 | 45,2815 | 18,5000 | |
Частицы 50%-ного фенилэфрина HCl задержанного высвобождения | 10,0000 | 9,0563 | 3,7000 | |
Смесь полимеров | Ксантановая камедь | 0,0911 | 0,0825 | 0,0337 |
Камедь рожкового дерева | 0,0911 | 0,0825 | 0,0337 | |
Каррагинан | 0,4678 | 0,4237 | 0,1731 | |
Гидроксипропилметил-целлюлоза | 5,4054 | 4,8953 | 2,0000 | |
Пуллулан | 33,7838 | 30,5956 | 12,5000 | |
Смесь краситель/ ароматизатор |
Глицерин | 0,6757 | 0,6119 | 0,2500 |
Полисорбат 80 | 0,3649 | 0,3304 | 0,1350 | |
Atmos 300 | 0,3649 | 0,3304 | 0,1350 | |
Neobee 1053 | 0,7297 | 0,6609 | 0,2700 | |
Мятный ароматизатор | 3,3784 | 3,0596 | 1,2500 | |
Зеленый №3 | 0,0676 | 0,0612 | 0,0250 | |
Всего | 110,42027 | 100 | 100,0000 |
Быстрорастворимую тонкую пленку, содержащую 50 мг ибупрофена и 10 мг фенилэфрина HCl задержанного высвобождения (5 мг фенилэфрин HCl), получали с использованием способа, аналогичного тому, что описан выше в примере 1. Фенилэфрин покрывали комбинацией этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы с использованием гранулятора с псевдоожиженным слоем, как описано в примере 8, с приданием свойств регулируемого высвобождения. Как показано в данном примере и в примере 9, пленка является сама по себе быстрорастворимой, фармакологическое действие доставленного активного компонента может быть задержано или продлено и/или направлено на определенный участок пищеварительного тракта. Частицы могут быть покрыты полиметакрилатами с использованием обычного гранулятора с псевдоожиженным слоем и приданием способности покрытию распада в нижней части пищеварительного тракта, в которой pH выше 5.
Claims (10)
1. Быстрорастворимая или быстрораспадающаяся сухая пленка для доставки активных веществ, включающая
активное вещество, составляющее, по меньшей мере, 60% от сухой пленки по массе и
от 12% до 18% от сухой пленки по массе, по меньшей мере, одного водорастворимого полимера, выбранного из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей,
остальное дополнительные ингредиенты,
где активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом, выбранным из группы, состоящей из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, фенбупрофена, фенопроферта, флурбипрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей и где пленка представлена в виде однослойной пленки с массой от 86,211818 мг до 123,24818 и толщиной от 80 мкм до 180 мкм и дополнительно, где пленка является по существу свободной от модифицированного крахмала.
активное вещество, составляющее, по меньшей мере, 60% от сухой пленки по массе и
от 12% до 18% от сухой пленки по массе, по меньшей мере, одного водорастворимого полимера, выбранного из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смесей,
остальное дополнительные ингредиенты,
где активное вещество является плохо растворимым в воде при комнатной температуре твердым веществом, выбранным из группы, состоящей из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, фенбупрофена, фенопроферта, флурбипрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей и где пленка представлена в виде однослойной пленки с массой от 86,211818 мг до 123,24818 и толщиной от 80 мкм до 180 мкм и дополнительно, где пленка является по существу свободной от модифицированного крахмала.
2. Пленка по п.1, где пленка является орально вводимой пленкой.
3. Пленка по п.2, где пленка подготовлена для растворения или диссоциации в ротовой полости в течение 1 мин.
4. Пленка по п.3, дополнительно содержащая ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ароматизирующего средства, красителя и их смеси.
5. Пленка по п.1, где пленка адаптирована для наружного введения.
6. Пленка по п.1, где активный ингредиент представляет собой ацетоминофен.
7. Способ получения быстрорастворимой или быстрораспадающейся пленки, включающей высокую дозу активного вещества, где способ включает следующие стадии:
a) растворение в количестве воды или в количестве воды и спирта от 12% до 18% от сухой пленки по массе, по меньшей мере одного водорастворимого полимера, выбранного из группы, состоящей из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смеси с образованием раствора;
b) добавление дополнительных ингредиентов к раствору со стадии а);
c) добавление к раствору со стадии b) количества по меньшей одного активного агента, выбранного из группы, состоящей из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, фенбупрофена, фенопроферта, флурбипрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей составляющее, по меньшей мере, 60% от сухой пленки, когда она высушена, по массе, для образования суспензии;
d) отливка суспензии со стадии с) на несущий субстрат и
e) высушивание налитой суспензии с получением однослойной пленки, которая имеет массу от 86,211818 мг до 123,24818 и толщину от 80 мкм до 180 мкм является по существу свободной от модифицированного крахмала.
a) растворение в количестве воды или в количестве воды и спирта от 12% до 18% от сухой пленки по массе, по меньшей мере одного водорастворимого полимера, выбранного из группы, состоящей из пуллулана, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их смеси с образованием раствора;
b) добавление дополнительных ингредиентов к раствору со стадии а);
c) добавление к раствору со стадии b) количества по меньшей одного активного агента, выбранного из группы, состоящей из ацетаминофена, ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена, фенбупрофена, фенопроферта, флурбипрофена, индометацина, кетопрофена, напроксена, их фармацевтически приемлемых солей и их смесей составляющее, по меньшей мере, 60% от сухой пленки, когда она высушена, по массе, для образования суспензии;
d) отливка суспензии со стадии с) на несущий субстрат и
e) высушивание налитой суспензии с получением однослойной пленки, которая имеет массу от 86,211818 мг до 123,24818 и толщину от 80 мкм до 180 мкм является по существу свободной от модифицированного крахмала.
8. Способ по п.7, дополнительно включающий стадию добавления ароматизирующего ингредиента, красителя или обоих к по меньшей мере одному из количества воды стадии а), раствора стадии а) или суспензии стадии b).
9. Способ по п.7, дополнительно содержащий стадию разрезания высушенной пленки на размер, достаточный для того, чтобы вмещать желаемую дозу активного агента.
10. Способ по п.7, где пленка адаптирована для, по меньшей мере, одного из следующего: орального введения или наружного введения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/714,007 US20080220029A1 (en) | 2007-03-05 | 2007-03-05 | Fast-dissolving/disintegrating film preparation having high proportion of active |
US11/714,007 | 2007-03-05 | ||
PCT/US2008/002462 WO2008108940A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-02-26 | Fast-dissolving/disintegrating film preparation having high proportion of active |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009136580A RU2009136580A (ru) | 2011-04-10 |
RU2492854C2 true RU2492854C2 (ru) | 2013-09-20 |
Family
ID=39651356
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009136580/15A RU2492854C2 (ru) | 2007-03-05 | 2008-02-26 | Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20080220029A1 (ru) |
EP (2) | EP2444076A1 (ru) |
KR (1) | KR20090128402A (ru) |
CN (1) | CN101626757A (ru) |
AU (1) | AU2008223583B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0808475A2 (ru) |
CA (1) | CA2679370A1 (ru) |
HK (1) | HK1139854A1 (ru) |
MX (1) | MX2009009463A (ru) |
RU (1) | RU2492854C2 (ru) |
WO (1) | WO2008108940A1 (ru) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8623401B2 (en) * | 2008-03-27 | 2014-01-07 | Fenwafe Inc. | Wafer formulation |
ITMI20081450A1 (it) * | 2008-08-04 | 2010-02-05 | Biofarmitalia Spa | Pellicola solida a rapida dissoluzione nei liquidi |
WO2010150930A1 (ko) * | 2009-06-25 | 2010-12-29 | (주)벡스코아 | 불쾌한 맛을 효과적으로 은폐한 경구용 속용 필름 |
KR20120056824A (ko) * | 2009-08-19 | 2012-06-04 | 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 | 소아과 용도를 위한 약물 전달 시스템 (웨이퍼) |
TR200907338A1 (tr) * | 2009-09-28 | 2011-04-21 | Yedi̇tepe Üni̇versi̇tesi̇ | Doğal bileşenler içeren bir film şeridi. |
KR101612073B1 (ko) | 2009-10-30 | 2016-04-14 | 아이엑스 바이오파마 리미티드 | 신속 용해 고체 투약 제형 |
JP5751868B2 (ja) * | 2010-03-30 | 2015-07-22 | 日東電工株式会社 | フィルム状製剤及びその製造方法 |
DE102010049706A1 (de) * | 2010-10-28 | 2012-05-03 | Hexal Ag | Herstellung orodispersibler Filme |
JP5875246B2 (ja) * | 2010-12-10 | 2016-03-02 | 日東電工株式会社 | シート状製剤及びシート状製剤の製造方法 |
JP5555148B2 (ja) * | 2010-12-10 | 2014-07-23 | 日東電工株式会社 | シート状製剤及びシート状製剤の製造方法 |
US8241661B1 (en) * | 2011-06-24 | 2012-08-14 | Fuisz Richard C | Biocompatible film with variable cross-sectional properties |
KR101303479B1 (ko) * | 2011-07-28 | 2013-09-06 | (주)씨엘팜 | 가식성 필름형성 조성물 및 약물이 함유된 가식성 필름형 제제 |
JP5841433B2 (ja) | 2012-01-11 | 2016-01-13 | 日東電工株式会社 | 口腔内フィルム状基剤及び製剤 |
WO2013129889A2 (ko) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | 주식회사 서울제약 | 실데나필을 유효성분으로 함유하며 고미가 은폐된 고함량 속용필름 |
US9572580B2 (en) * | 2012-03-16 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Closure tape dispenser |
CA2878680C (en) | 2012-07-23 | 2019-09-17 | Crayola, Llc | Dissolvable films and methods of using the same |
WO2014078581A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | Smith & Nephew, Inc. | Stable thermolysin hydrogel |
RU2525926C1 (ru) * | 2013-01-09 | 2014-08-20 | Мария Александровна Никулина | Водорастворимая биодеградируемая съедобная упаковочная пленка |
CA2902181A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Smith & Nephew, Inc. | Dissolvable gel-forming film for delivery of active agents |
LT3193826T (lt) * | 2014-07-31 | 2019-01-25 | Pharmathen S.A. | Burnoje disperguojamos plėvelės kompozicija, apimanti enalaprilį, skirta hipertenzijos gydymui vaikų populiacijoje |
JP6827923B2 (ja) | 2014-11-04 | 2021-02-10 | アキュコート エービー | デキサメタゾン口腔内フィルム |
US9956323B2 (en) | 2014-12-18 | 2018-05-01 | Cook Medical Technologies Llc | Medical devices for local bioactive delivery |
KR101547219B1 (ko) * | 2014-12-31 | 2015-08-25 | (주)씨엘팜 | 다열 다제 구강용해 필름 제조장치 및 제조방법 |
CN106606779A (zh) * | 2015-10-19 | 2017-05-03 | 浙江安吉山争医药包装科技有限公司 | 一种可食性膜片及其制备方法 |
US11096892B2 (en) * | 2017-03-13 | 2021-08-24 | Nano And Advanced Materials Institute Limited | High loading and fast disintegration film for fast drug absorption |
US11357542B2 (en) | 2019-06-21 | 2022-06-14 | Covidien Lp | Valve assembly and retainer for surgical access assembly |
KR102044515B1 (ko) | 2019-08-20 | 2019-11-14 | 이영환 | 구강점막 부착력이 우수한 서방형 구강붕해용 필름 및 이의 제조방법 |
US20210187858A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Dieu Cam Vuong | Method and system for manufacturing of pharmaceutical formulas in form of orally disintegrating films (odf) |
CA3175578A1 (en) * | 2020-03-23 | 2021-09-30 | Aavishkar Oral Strips Private Limited | Taste masked and rapidly disintegrating ultra thin iron orodispersible film and a process thereof |
WO2022018094A1 (en) * | 2020-07-23 | 2022-01-27 | Société des Produits Nestlé S.A. | Mct formulations for improving cognitive functions and methods of making and using such formulations |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003030881A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Kosmos Pharma | Glucan based film delivery systems |
WO2004012720A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-12 | Pfizer Limited | Process for making orally consumable dosage forms |
WO2004096192A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable films containing a sucralose as a sweetener |
WO2005004989A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Todd Maibach | Film comprising therapeutic agents |
RU2256442C2 (ru) * | 2000-03-23 | 2005-07-20 | Варнер-Ламберт Компани | Потребляемая пленка, предназначенная для держания во рту, и способ получения потребляемой пленки |
EA006861B1 (ru) * | 1999-07-22 | 2006-04-28 | Варнер-Ламберт Компани | Композиции пуллулановых пленок |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5340591A (en) * | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
DE19646392A1 (de) * | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
US20030206942A1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-11-06 | Neema Kulkarni | Fast dissolving orally consumable films containing an antitussive and a mucosa coating agent |
US6596298B2 (en) * | 1998-09-25 | 2003-07-22 | Warner-Lambert Company | Fast dissolving orally comsumable films |
AU2003268262A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-19 | Linguagen Corp. | Fast dissolving film delivery of nucleotides that inhibit the unpleasant taste of bitter tasting medications |
US20040156895A1 (en) * | 2002-11-12 | 2004-08-12 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dosage forms comprising pullulan |
US20050170138A1 (en) * | 2004-01-20 | 2005-08-04 | Berry Craig J. | Laminated thin film with increased dosage loading and improved physical film properties and method for manufacture |
US20050186257A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-08-25 | Todd Manegold | Dissolvable film and method of manufacture |
CN100366294C (zh) * | 2004-04-30 | 2008-02-06 | 量子高科(北京)研究院有限公司 | 一种口腔速溶制剂及其生产方法 |
RU2007127999A (ru) * | 2004-12-23 | 2009-01-27 | МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. (US) | Орально распадающееся фармацевтические композиции с сенсорными сигнальными агентами |
-
2007
- 2007-03-05 US US11/714,007 patent/US20080220029A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-02-26 AU AU2008223583A patent/AU2008223583B2/en not_active Ceased
- 2008-02-26 EP EP11195471A patent/EP2444076A1/en not_active Withdrawn
- 2008-02-26 KR KR1020097018321A patent/KR20090128402A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-26 MX MX2009009463A patent/MX2009009463A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-26 CA CA002679370A patent/CA2679370A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-26 CN CN200880007219A patent/CN101626757A/zh active Pending
- 2008-02-26 RU RU2009136580/15A patent/RU2492854C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-26 BR BRPI0808475-0A patent/BRPI0808475A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2008-02-26 EP EP08726047.7A patent/EP2131824B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-26 WO PCT/US2008/002462 patent/WO2008108940A1/en active Application Filing
-
2010
- 2010-06-15 HK HK10105997.0A patent/HK1139854A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA006861B1 (ru) * | 1999-07-22 | 2006-04-28 | Варнер-Ламберт Компани | Композиции пуллулановых пленок |
RU2256442C2 (ru) * | 2000-03-23 | 2005-07-20 | Варнер-Ламберт Компани | Потребляемая пленка, предназначенная для держания во рту, и способ получения потребляемой пленки |
WO2003030881A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Kosmos Pharma | Glucan based film delivery systems |
WO2004012720A1 (en) * | 2002-07-26 | 2004-02-12 | Pfizer Limited | Process for making orally consumable dosage forms |
WO2004096192A1 (en) * | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Warner-Lambert Company Llc | Fast dissolving orally consumable films containing a sucralose as a sweetener |
WO2005004989A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-20 | Todd Maibach | Film comprising therapeutic agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101626757A (zh) | 2010-01-13 |
CA2679370A1 (en) | 2008-09-12 |
AU2008223583A1 (en) | 2008-09-12 |
WO2008108940A1 (en) | 2008-09-12 |
BRPI0808475A2 (pt) | 2014-07-15 |
EP2444076A1 (en) | 2012-04-25 |
EP2131824A1 (en) | 2009-12-16 |
EP2131824B1 (en) | 2014-09-24 |
AU2008223583B2 (en) | 2013-08-15 |
HK1139854A1 (en) | 2010-09-30 |
US20080220029A1 (en) | 2008-09-11 |
MX2009009463A (es) | 2009-09-15 |
KR20090128402A (ko) | 2009-12-15 |
RU2009136580A (ru) | 2011-04-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2492854C2 (ru) | Производство быстрорастворимых/распадающихся пленок, содержащих большое количество активных веществ | |
CN100544705C (zh) | 含有活性成分的质地遮蔽颗粒 | |
EP1166777B1 (en) | Taste masked pharmaceutical particles | |
ES2739888T3 (es) | Composiciones y comprimidos farmacéuticos con recubrimiento compresible y métodos de fabricación | |
JP4439499B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 | |
TW201041607A (en) | Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics | |
CN101677967A (zh) | 调释固体或半固体剂型 | |
CN101652141A (zh) | 他克莫司的调节释放剂型 | |
WO2008119033A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising an active substance from the substituted benzhydrylpiperazine family | |
US20100047343A1 (en) | Multiparticulate formulation having tramadol in immediate and controlled release form | |
JPH11506432A (ja) | 結腸送達のためのビサコジル投与形態 | |
EP0616802B1 (en) | Oral preparation for release in lower digestive tracts | |
JP2010519325A (ja) | 活性物質の経口投与のための速崩壊性単層膜 | |
US20120093939A1 (en) | Oral formulations | |
TW200918107A (en) | Oral pharmaceutical dosage form and manufacturing method thereof | |
US20130216594A1 (en) | Preparation of orodispersible films | |
JP3122478B2 (ja) | 下部消化管放出型経口製剤 | |
JP2012031164A (ja) | フィルム状製剤 | |
JP6391730B2 (ja) | フェノフィブラートのための強化された溶解速度を備えたウェーハ及びカプセル製剤 | |
EP3398587B1 (en) | Compacted pharmaceutical preparation | |
JP5241681B2 (ja) | アムロジピン含有粒子およびそれからなる口腔内崩壊錠 | |
MXPA06007780A (en) | Controlled release pharmaceutical composition comprising an acid-insoluble and a bioadhesive polymer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190227 |