BRPI0808475A2 - Preparação de película de dissolução/desintegração rápida tendo proporção elevada de ativos - Google Patents

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BRPI0808475A2
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Seema Mody
Josh Ghaim
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PREPARAÇÃO DE PELÍCULA DE DISSOLUÇÃO/DESINTEGRAÇÃO RÁPIDA TENDO PROPORÇÃO ELEVADA DE ATIVOS".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se de uma forma geral às prepara
ções de película, e mais particularmente, a uma preparação de película de dissolução rápida ou desintegração rápida tendo uma proporção elevada (isto é, pelo menos 40%) de ingrediente ativo e métodos relacionados para a sua preparação.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Várias películas dissolvíveis são disponíveis para a liberação de agentes ativos tais como produtos farmacêuticos, suplementos nutricionais (por exemplo, vitaminas e minerais), e agentes cosméticos (por exemplo, branqueadores de dente, refrescantes bucais, etc.). Frequentemente, tais 15 películas são adaptadas para a administração oral e destinadas a dissolver ou desintegrar rapidamente dentro da cavidade oral. Outras películas são adaptadas para administração tópica.
Uma deficiência das preparações de película conhecidas é a dosagem relativamente baixa de ingredientes ativos que podem ser incluídos 20 na película. De modo a alcançar a flexibilidade, resistência, integridade e facilidade de manipulação desejadas, os polímeros de formação de película tipicamente compreendem a maioria do peso de uma película seca, com outros ingredientes (por exemplo, plastificantes, flavorizantes, colorantes, etc.) também compreendendo uma proporção substancial da película seca. Isto 25 deixa uma proporção relativamente pequena da película seca disponível para o(s) agente(s) ativo(s). Assim, a administração de uma dosagem elevada de um agente ativo pode requerer o uso de uma película inaceitavelmente grande ou a administração de múltiplas dosagens menores do agente ativo em uma película de tamanho-padrão.
Uma deficiência adicional das preparações de película conheci
das é a incompatibilidade das altas dosagens de muitos agentes ativos e polímeros de formação de película comuns. Em alguns casos, isto é devido, em parte, à deficiência acima, isto é, uma proporção relativamente elevada de polímero de formação de película é necessária para produzir uma preparação de película tendo a integridade, resistência e flexibilidade desejadas. Em outros casos, a incompatibilidade das altas dosagens de agentes ativos 5 e polímeros de formação de película pode ser devida a uma incompatibilidade química real. Como um resultado destas deficiências, a preparações de película não têm sido uma forma viável de administração de alguns agentes ativos, particularmente onde uma dosagem relativamente elevada do agente ativo for requerida.
Por exemplo, a Patente U.S. n° 6.709.671 de Zerbe et al. des
creve uma película solúvel em água para a administração oral que compreende um polímero solúvel em água, um tensoativo, e um agente ativo, em que o polímero compreende entre 20% e 75% e o agente ativo compreende de 0,01% a 20% do peso da película seca. Uma tal película não é adequada 15 para a administração de uma alta dosagem (por exemplo, 50 mg) de um ingrediente ativo, visto que a película necessitaria pesar 250 mg de modo a conter 50 mg do ingrediente ativo, mesmo se o ingrediente ativo compreendesse 20% do peso seco da película. Uma tal película seria muito grande e inadequada para a administração oral ou administração tópica rotineira ou 20 distinta.
A patente U.S. n° 6.906.043 de Awamura et al. reivindica descrever uma preparação de película rapidamente solúvel que compreende um fármaco, um polímero e um sacarídeo, em que o fármaco compreende de
0,01% a 50% e o polímero compreende entre 20% e 90% da preparação, em 25 peso. No entanto, em todos os exemplos de preparações de película fornecidos, o fármaco (nilvadipina, indometacina ou hidrobrometo de fenoterol) de modo algum compreende mais do que 20% do peso da película seca e os polímeros usados sempre compreendem pelo menos 58% do peso da película seca, e geralmente compreendem mais do que 75% de seu peso.
A publicação do pedido de patente U.S. n° 20050186257 de Ma
negold et al. descreve um método para a fabricação de uma película dissolvível compreendendo pelo menos cerca de 18% de um ingrediente ativo tendo uma solubilidade em água de menos do que cerca de 1 g/4 ml (por exemplo, cafeína). No entanto, em nenhum dos exemplos fornecidos o ingrediente ativo compreende mais do que cerca de 20% do peso seco da película.
Nessa medida, existe uma necessidade para uma preparação de
película de dissolução rápida ou desintegração rápida adequada para administração oral ou tópica que compreende uma proporção elevada de agente ativo, tal que a preparação de película forneça uma dosagem relativamente elevada de agente ativo.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção fornece uma preparação de película de dissolução rápida ou desintegração rápida tendo uma alta proporção (isto é, pelo menos cerca de 40%) de agente(s) ativo(s)e métodos relacionados para a sua preparação. Em uma modalidade, o agente ativo é um produto farmacêutico e a 15 película compreende entre cerca de 10% e cerca de 40% de pululano como um polímero solúvel em água primário ou exclusivo.
Um primeiro aspecto da invenção fornece uma película de dissolução rápida ou desintegração rápida compreendendo: um agente ativo que compreende pelo menos cerca de 40% da película, em peso; pelo menos 20 um polímero solúvel em água que compreende entre cerca de 10% e cerca de 40% da película, em peso, em que o agente ativo é um sólido fracamente solúvel em água na temperatura ambiente.
Um segundo aspecto da invenção fornece uma película de dissolução rápida ou desintegração rápida compreendendo: um agente ativo 25 que compreende pelo menos cerca de 40% da película, em peso; e pululano como um polímero solúvel em água exclusivo ou primário que compreende entre cerca de 10% e cerca de 40% da película, em peso, em que o agente ativo é um sólido fracamente solúvel em água na temperatura ambiente.
Um terceiro aspecto da invenção fornece um método para a preparação de uma película de dissolução rápida ou desintegração rápida que compreende uma dose elevada de agente ativo, o método compreendendo: dissolver em uma quantidade de água uma quantidade de pelo menos um polímero solúvel em água que compreende entre cerca de 10% e cerca de 40% da película seca, em peso; adicionar à solução resultante uma quantidade de pelo menos um agente ativo que compreende pelo menos cerca de 40%, opcionalmente cerca de 50%, ou opcionalmente cerca de 60% da pelí5 cuia seca, em peso; moldar a suspensão resultante em um substrato de sustentação; e secar a suspensão moldada para formar uma película.
Os aspectos ilustrativos da presente invenção são designados para solucionar os problemas aqui descritos e outros problemas não debatidos, que são detectáveis por um artífice versado.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
As composições da presente invenção podem compreender, consistir ou consistir essencialmente nos elementos essenciais e limitações da invenção aqui descrita, também qualquer um dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos.
Todas as porcentagens, partes e relações são baseadas no pe
so total da composição de película seca da presente invenção, a não ser que de outra maneira especificada. Todos tais pesos quando eles pertencem aos ingredientes listados, baseiam-se no peso seco da composição, a não ser que de outra maneira especificada.
O termo "seguro e eficaz" como aqui usado significa uma quan
tidade de um composto ou composição tal como um ativo tópico ou de sistema suficiente para significativamente induzir um benefício positivo, por exemplo, um branqueamento de dentes, benefício antimicrobiano e/ou analgésico, incluindo independentemente os benefício aqui descritos, mas baixo 25 o suficiente para evitar efeitos colaterais graves, isto é, fornecer um benefício razoável em relação ao risco, dentro do escopo do julgamento seguro do artífice versado.
Como indicado acima, a invenção fornece uma preparação de película de dissolução rápida ou desintegração rápida tendo uma proporção elevada (isto é, pelo menos cerca de 40%, ou opcionalmente pelo menos cerca de 50%, ou opcionalmente pelo menos 60% ou opcionalmente pelo menos 70% da película seca, em peso) do ingrediente ativo tal que o ingrediente ativo permaneça seguro e eficaz.
Opcionalmente, as películas da presente invenção são películas finas. Como aqui usado, o termo "fina" significa uma espessura de película de cerca de 25 pm a cerca de 250 μιη, opcionalmente de cerca de 40 μιτι a cerca de 200 μιη ou opcionalmente de cerca de 80 μιη a cerca de 180 μιτι.
Como aqui usado, os termos "ativo", "agente ativo" e "ingrediente ativo" são usados intercambialmente e destinam-se a referir uma substância destinada a ser liberada, a substância sendo capaz de transmitir uma ação ou efeito desejado. Tais substâncias incluem, mas não são limitados a 10 eles, produtos farmacêuticos, fármacos, fármacos, agentes terapêuticos, agentes de diagnóstico, agentes cosméticos, suplementos nutricionais e misturas dos mesmos. Mais especificamente, sem limitar o escopo da invenção, tais substâncias incluem analgésicos, ingredientes de tosse e resfriado, antiinflamatórios, antibióticos, sedativos, estimulantes, anti-istaminas, antialer15 gênicos, diuréticos, expectorantes, hormônios, antipsicóticos, narcóticos e misturas dos mesmos.
Os termos "ativo", "agente ativo" e "ingrediente ativo" incluem as formas não-modificadas ou formas separadamente processadas do ativo (tais como formas encapsuladas ou granuladas). As formas encapsuladas 20 e/ou granuladas são geralmente usadas para fornecer características de liberação especial antes da preparação da película. As características de liberação especial podem incluir, mas não são limitados a eles, propriedades de mascaramento de sabor, liberação controlada, ou liberação direcionada (por exemplo, liberação direcionada na última parte do trato intestinal) ou uma 25 combinação destas propriedades.
Como aqui usado, o termo "mascaramento de sabor" significa uma redução perceptível de um sabor indesejável que deve de outra maneira estar presente.
Os agentes de mascaramento de sabor adequados incluem, mas não são limitados a eles, bicarbonato de sódio; resinas de troca de íon tais como aquelas descritas na US 7.067.116 de Bess et al., aqui incorporada por referência em sua totalidade; ciclodextrinas capazes de formar compostos de inclusão tais como aqueles descritos na US 6.942.848 de Nelson et al., aqui incorporada por referência em sua totalidade; substâncias adsorventes tais como os silicatos descritos na US 4.753.800 de Mozda e US 5.622.980 de Caldwell et al, ambas das quais são aqui incorporadas por re5 ferência em sua totalidade; e misturas dos mesmos. Os agentes de mascaramento de sabor úteis também são descritos nas US 4.851.226 de Julian et al.', US 5.405.617 de Gowan et al.-, e US 4.7864.375 de Paradissis (juntamente com as US 3.037.911 de Stoyle et al/, e US 3.080.292, 3.080.293 e 3.379.994 de Koff), todas as patentes aqui listadas são incorporadas por re10 ferência em sua totalidade.
Como aqui usados, os termos "liberação sustentada", "liberação direcionada" e "liberação controlada" se referem aos sistemas ou formulações de liberação para a liberação de ativos orais, caracterizados,por exemplo, pela cobertura ou encapsulação completa ou parcial do ingrediente ativo 15 com um revestimento usado para controlar a taxa e/ou local da liberação dos ingredientes ativos da formulação oral.
A liberação direcionada do ativo no intestino delgado é alcançada pelo revestimento do ativo com um material impermeável ou substancialmente impermeável ao ambiente acídico do estômago, que possui um pH de 20 cerca de 2 a 3, todavia solúvel no ambiente mais neutro (isto é, pH maior do que cerca de 5) do duodeno e intestino delgado. A liberação controlada impede o ingrediente ativo de ser degradado devido à exposição ao ambiente altamente acídico do estômago e permite a manutenção dos níveis sanguíneos terapêuticos dos ingredientes ativos sustentados ou liberação estável 25 do ativo durante um tempo - eliminando o padrão de ponta e colapso associado com sistemas de medicação menos sofisticados que liberam seus ingredientes ativos mais rapidamente no sistema digestivo.
A liberação sustentada ou controlada do ativo durante o curso de sua jornada através do duodeno e intestino delgado pode ser obtida por qualquer uma de várias tecnologias de dissolução lenta. Estas incluem, mas não são limitadas a elas: encapsulação ou microencapsulação de ativo nos revestimentos de espessuras variáveis, cada uma com um padrão de dissolução diferente; encapsulação do ativo dentro de uma matriz de material que se dissolve lentamente no ambiente neutro do duodeno e intestino delgado; e ligação do ativo com bioadesivos que se aderem na parede do intestino delgado, para o propósito de fornecer liberação sustentada ou direcionada.
5 Tais sistemas de liberação controlada são descritos, por exemplo, nas US 6.124.477 de Harris; US 5.783.212 de Fassihi et al.; US 5.415.878 de Newton et al.\ US 5.225.212 de Martin et al.; US 5.133.974 de Paradissis et al; US 4.695.467 de Uemura et al.; US 4.610.870 de Jain et al.; US 4.259.314 de Lowey; US 4.309.404 de DeNeaIe et al.; US 4.248.857 de DeNeaIe et al.; 10 e US 4.140.255 de Weiler, todas dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
As descrições detalhadas das várias técnicas de revestimento ou encapsulação tais como, por exemplo, granulação de leito fluidificado, extrusão por fusão quente, imersão, disco de movimento giratório e gelifica15 ção de emulsão, podem ser observadas nas US 7.048.948 de Carlo et al.; US 2006094097 de Becker et al.; US 4.675.140 de Sparks et al.; US 4.123.206 de Dannelly; US 3.423.489 de Arens et al. e US 20050089548 de Virgalitto et al., todas as patentes e publicações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
Exemplos de materiais de revestimento úteis neste documento
incluem, mas não são limitados a eles, polimetacrilato, etilcelulose, hidroxipropil metilcelulose, acetato ftalto de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, acetato ftalato de polivinila, carboximetiletilcelulose, copolímeros de ácido metacrílico e ésteres metílicos de ácido metacrílico, tais como Eudra25 git®L 12,5 ou Eudragit®L 100 (Rohm Pharma), dispersões com base em água tais como Aquateric® (FMC Corporation), Eudragit®L 100-55 (Rohm Pharma) e Coating CE 5142 (BASF), e aqueles contendo plastificantes solúveis em água tais como Citroflex® (Pfizer). Um debate mais detalhado de compostos Eudrgit úteis podem ser observados na US 2005196358 de Ge30 orgiades et al., aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Informação mais detalhada no que se refere aos vários materiais, equipamentos e processos úteis na preparação de ativos revestidos, pode ser observada em: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, eds. Lieberman et al. (New York: Marcel Dekker, Inc., 1989), Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6.sup.th Ed. (Media, Pa.: Williams & Wilkins, 1995) e na patente U.S. n° 7.063.748 de Talton, cuja pa5 tente é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Como aqui usado, os termos "dissolução rápida" e "desintegração rápida" significam capazes de dissolver ou desintegrar, respectivamente, dentro de cerca de um minuto, opcionalmente dentro de cerca de 30 segundos ou opcionalmente dentro de cerca de 20 segundos, dentro da cavidade 10 oral de um indivíduo, em uma superfície úmida de uma pele do indivíduo, ou em um líquido aquoso, mas sendo sem dissolução e sem desintegração substancial em ambientes não aquosos. Como aqui usado, "indivíduo" incluirá qualquer mamífero, incluindo um ser humano.
Como aqui usado, "fracamente solúvel em água" significará uma solubilidade menor do que cerca de 0,5 g/ml em água na temperatura ambiente.
Como aqui usado, "temperatura ambiente" significará uma temperatura ambiente de cerca de 20 0C a cerca de 25 0C.
Como aqui utilizado, "seca" significará um teor de umidade de menos do que cerca de 15% em peso, mais preferivelmente entre cerca de 3% e cerca de 12% em peso, e ainda mais preferivelmente entre cerca de 5% e cerca de 10% em peso.
Surpreendentemente, foi descoberto que uma película fina de dissolução rápida ou desintegração rápida tendo uma proporção elevada 25 (isto é, pelo menos 40%, opcionalmente pelo menos cerca de 45% ou opcionalmente pelo menos cerca de 50% ou opcionalmente pelo menos cerca de 60% da película seca, em peso) de agente ativo pode ser preparada. Em certas modalidades, o agente ativo é um sólido fracamente solúvel em água em temperatura ambiente. Opcionalmente, a concentração de agente ativo 30 pode ser de cerca de 40% a cerca de 90%, opcionalmente de cerca de 45% a cerca de 85%, opcionalmente de cerca de 50% a cerca de 80% em peso.
Exemplos de ativos sólidos adequados fracamente solúveis em águia podem ser observados nas patente US 5.484.606 de Dhabhar; patente US 6.638.537 de Dennis et al. e patente US 4.522.828, de Sunshine et al., cada uma das patentes é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
As película de acordo com a invenção são particularmente úteis 5 na administração de agentes ativos que requerem uma dose elevada para fornecer seus efeitos desejados. Por exemplo, ibuprofen, que é praticamente insolúvel em água, requer uma dose de pelo menos cerca de 50 mg para ser eficaz. Assim, para ser administrado em uma película típica de consumo oral pesando cerca de 100 mg, a película deve compreender ao redor de 50% de 10 ibuprofen.
Outros agentes ativos podem requerer dosagens ainda mais eIevadas para serem eficazes. Por exemplo, acetaminofen, que é apenas muito ligeiramente solúvel em água, requer uma dose de cerca de 80 mg para ser eficaz. Desta maneira, uma película de 100 mg deve compreender 80% de acetaminofen para ser eficaz em uma dosagem única.
Sem ser limitado pela teoria, o polímero solúvel em água fornece flexibilidade, resistência e integridade suficientes à película, desse modo podendo ser administrado oral ou topicamente. O polímero solúvel em água compreende entre cerca de 10% e cerca de 40%, opcionalmente de cerca 20 de 10% e cerca de 30%, opcionalmente de cerca de 12% e cerca de 18% ou opcionalmente 15% da película seca, em peso, também sendo incluído. Um polímero solúvel em água particularmente preferido é pululano. Outros polímeros solúveis em água adequados úteis na prática da invenção incluem hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metil 25 celulose, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, óxido de polietileno, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, polímero de carboxivinila, amilose, amido de amilose superior, amido de amilose superior hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosano, levan, 30 elsinan, colágeno, gelatina, zeína, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína do soro de leite, caseína, e misturas dos mesmos.
As películas de acordo com a invenção podem incluir ingredientes adicionais, tais como agentes colorantes e agentes flavorizantes, como serão reconhecidos por uma pessoa versada na técnica. Também podem conter gorduras e tensoativos para a emulsificação in situ dos ingredientes ativos. Entretanto, as películas de acordo com a invenção são preferivelmen5 te livres ou substancialmente livres de amidos modificados. Como aqui usado, a frase "substancialmente livre de amidos modificados" significa que os amidos modificados estão presentes nas películas da presente invenção em concentrações de menos do que cerca de 1%, opcionalmente menos do que cerca de 0,5%, ou opcionalmente menos do que cerca de 0,01%, ou opcio10 nalmente ao redor de 0% da película seca, em peso. Embora comumente usados como matrizes de película, os amidos modificados tipicamente requerem uma quantidade elevada de plastificante de modo a fornecer a película com flexibilidade suficiente. Frequentemente, as películas contendo amidos modificados incluem tanto quanto 50% de plastificante para fornecer 15 flexibilidade. Dada a proporção elevada do agente ativo nas películas de acordo com a invenção, tais quantidades de plastificante são inaceitavelmente elevadas. Os amidos modificados incluem, por exemplo, amidos de milho, amidos de tapioca modificados, amidos de milho hidrolisados com ácido, amidos de batata hidrolisados com ácido, amidos de milho hidrolisados com 20 enzima, amidos de batata hidrolisados com enzima, amidos oxidados com hipoclorito, amidos diluídos com ácido, amidos etilado, amidos ligados de forma cruzada, amidos de tapioca hidroxipropilados, amidos de milho submetidos a hidroxipropila, amidos modificados pré-gelificados, e combinações destes.
Os plastificantes ou agentes de plastificação geralmente consti
tuem entre cerca de 0% a cerca de 20% em peso seco da película, preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 10% em peso seco. Os amaciantes podem incluir plastificantes contendo, por exemplo, sorbitol e outros polióis, glicerina, polietileno glicol, propileno glicol, hidrolisatos de amido hidrogena30 dos, xaropes de milho, outros materiais semelhantes ou combinações destes.
Tais ingredientes adicionais como debatidos acima assim como outros úteis aqui são descritos com maiores detalhes nas US 5.948.430 de Zerby et al.', US 6.596.298 de Leung et al.; US 6.656.493 de Dzija et al.; e US 20060024425 de Barkalow et al., cada uma das patentes é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
5 As películas de acordo com a invenção podem ser preparadas
por qualquer número de métodos, embora a fundição é um método preferido. Por exemplo, assim que uma suspensão contendo o(s) agente(s) ativo(s) e polímero(s) solúvel(is) em água for preparada, como será descrito com maiores detalhes abaixo, a suspensão pode ser moldada em um substrato, tal 10 como poliéster, usando métodos de revestimento a faca, barra ou matriz de extrusão, e secada para formar uma película. Preferivelmente, as películas de acordo com a invenção são secadas em um teor de umidade de menos do que cerca de 15% em peso, mais preferivelmente entre cerca de 3% e cerca de 12% e ainda mais preferivelmente entre cerca de 5% e cerca de 15 10%.
Assim que moldadas e secadas, as películas de acordo com a invenção preferivelmente possuem uma espessura entre 25 mícrons e cerca de 250 mícrons, embora a espessura dependerá, em parte, da administração desejada. Além disso, as películas de acordo com a invenção podem ser 20 compostas de uma camada única ou múltiplas camadas. Em uma película de múltiplas camadas de acordo com a invenção, a espessura total de todas as camadas está preferivelmente entre cerca de 25 mícrons e cerca de 250 mícrons. Tais métodos de preparação são descritos com maiores detalhes na patente U.S. n° 6.596.298 anteriormente incorporada por referência.
A invenção será agora descrita mais completamente com refe
rência aos exemplos que se seguem, que são fornecidos apenas para o propósito de ilustração e explicação e não são destinados a limitar a invenção.
Exemplo 1 - 50% ativo, 35% polímero
Componente mg/película % p/p seco % p/p úmido Água 0 0 68,1896 purificada Componente mg/película % p/p seco % p/p úmid|| Acessulfame K 0,3169 0,3169 0,1008 Sucralose 5,8095 5,8092 1,8479 Ibuprofen 50,0000 49,9975 15,9044 Mistura Goma 0,1585 0,1584 0,0504 Polimérica xantana Goma de 0,1585 0,1584 0,0504 alfarroba Carragenina 0,8099 0,8098 0,2576 Pululano 34,3363 34,3346 10,9220 Mistura Glicerina 0,8803 0,8802 0,2800 Polisorbate 80 0,6725 0,6725 0,2139 Atmos 300 0,6725 0,6725 0,2139 Neobee 1053 1,3486 1,3485 0,4290 Sabor de 4,7535 4,7533 1,5120 cereja FD&C 0,0880 0,0880 0,0280 vermelho 40 Total 100,00493 100 100 A película do Exemplo 1 é preparada como se segue. Acessul
fame K e sacralose são adicionados na água e dissolvidos. Opcionalmente, a água purificada pode ser pré-aquecida entre 40°C e 50°C. Além disso, um solvente compreendendo água e um álcool pode opcionalmente ser usado.
Um álcool preferido para uso nas películas oralmente consumíveis é etanol. Os ingredientes da mistura polimérica são pré-misturados, adicionados, e misturados. Os ingredientes de mistura de sabor/cor são depois adicionados, seguido pelo ibuprofen. A suspensão resultante é depois moldada em um substrato apropriado e secada para produzir uma película isolada de suporte fina. A película é depois cortada para produzir dosagens individuais de película (ou tiras) contendo 50 mg de ibuprofen.
Exemplo 2 - 77% ativo, 16% polímero
Componente mg/película % p/p sèco i % p/p umido. Água 0 0 49,7678 purificada Acessulfame K 0,1516 0,1465 0,0736 Sucralose 2,7788 2,6850 1,3487 Acetaminofen 80,0000 77,2987 38,8288 Goma xantana 0,0758 0,0732 0,0368 Mistura Goma de 0,0758 0,0732 0,0368 polimérica alfarroba Carragenina 0,3874 0,3743 0,1880 Pululano 16,0000 15,4597 7,7658 Glicerina 0,4211 0,4068 0,2044 Polisorbate 80 0,3217 0,3108 0,1561 Mistura Atmos 300 0,3217 0,3108 0,1561 de Neobee 1053 0,6451 0,6233 0,3131 sabor/cor Sabor de 2,2737 2,1969 1,1036 menta verde 3 0,0421 0,0407 0,0204 Total 103,49457 100 100 Uma película fina de dissolução rápida contendo 80 mg de acetaminofen é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. Na preparação da formulação deste exemplo o acetaminofen pode tomar a forma de acetaminofen não-micronizado, acetaminofen micronizado ou partículas de acetaminofen com sabor mascarado 5 pré-formado (por exemplo, acetaminofen revestido com etilcelulose, metilcelulose, polimetilacrilatos, alcoóis polivinílicos, pectina, polivinilpirrolidona, várias gorduras e ceras, ácidos graxos de cadeia longa tais como ácido esteárico, ou uma mistura dos mesmos).
Exemplo 3 - 81% ativo, 16% polímero
Componente mg/película % p/p seco % p/p úmic|| Água purificada 0 0 51,0190 Acessulfame K 0,1516 0,1540 0,0754 Sucralose 2,7788 2,8228 1,3826 Acetaminofen 80,0000 81,2662 39,8050 Goma xantana 0,0758 0,0770 0,0377 Mistura Goma de alfarroba 0,0758 0,0770 0,0377 Carragenina 0,3874 0,3935 0,1927 Pululano 8,4211 8,5543 4,1900 PVP 2,5263 2,5663 1,2570 Mistura Glicerina 0,4211 0,4277 0,2095 Polisorbate 80 0,3217 0,3268 0,1601 Atmos 300 0,3217 0,3268 0,1601 Neobee 1053 0,6451 0,6553 0,3210 Sabor de cereja 2,2737 2,3097 1,1313 Componente mg/pelicula % p/p seco %; p/p úmkji FD&C vermelho 40 0,0421 0,0428 0,0209 Total 98,441937 100 100 Uma película fina de dissolução rápida contendo 80 mg de ace
taminofen é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1.
Exemplo 4 - 52% ativo, 36% polímero
Componente mg/película % p/p seco % p/p úmicjg Água purificada 0 0 68,3890 Acessulfame K 0,3030 0,3163 0,1000 Sucralose 4,0909 4,2707 1,3500 Atenolol 50,0000 52,1970 16,5000 Mistura Goma xantana 0,1515 0,1582 0,0500 Goma de alfarroba 0,1515 0,1582 0,0500 Carragenina 0,7788 0,8130 0,2570 Pululano 33,1212 34,5766 10,9300 Mistura Glicerina 0,7576 0,7909 0,2500 Polisorbate 80 0,6364 0,6643 0,2100 Atmos 300 0,6364 0,6643 0,2100 Neobee 1053 1,3030 1,3603 0,4300 Sabor cítrico 3,7879 3,9543 1,2500 FD&C amarelo 6 0,0727 0,0759 0,0240 Total 95,790909 100 100 Uma película fina de dissolução rápida contendo 50 mg de atenolol, um beta bloqueador, é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1.
Exemplo 5 - 52% ativo, 36% polímero
Componente mg/película % p/p seco. “ % p/p úmido Água purificada 0 0 68,3890 Acessulfame K 0,3030 0,3163 0,1000 Sucralose 3,6818 4,2707 1,3500 Fumarato ferroso 45,000 52,1970 16,5000 Mistura Goma xantana 0,1364 0,1582 0,0500 Goma de alfarroba 0,1364 0,1582 0,0500 Carragenina 0,7009 0,8130 0,2570 Pululano 29,8091 34,5766 10,9300 Mistura Glicerina 0,6818 0,7909 0,2500 Polisorbate 80 0,5727 0,6643 0,2100 Atmos 300 0,5727 0,6643 0,2100 Neobee 1053 1,1727 1,3603 0,4300 Sabor de menta 3,4091 3,9543 1,2500 FD&C amarelo 6 0,0655 0,0759 0,0240 Total 86,211818 100 100 Uma película fina de dissolução rápida contendo 45 mg de fuma
rato ferroso, um suplemento mineral, é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. Exemplo 6 - 81% ativo, 14% polímero
Componente mg/película % p/p seco % p/p úmido Água purificada 0 0 46,0530 Acessulfame K 0,1538 0,1248 0,0673 Sucralose 2,0769 1,6852 0,9091 Guaifenesina 100,0000 81,1371 43,7710 Mistura Goma xantana 0,0770 0,0625 0,0337 Goma de alfarroba 0,0770 0,0625 0,0337 Carragenina 0,3955 0,3209 0,1731 HPMC 0,8225 0,6673 0,3600 Pululano 15,9930 12,9763 7,0003 Mistura Glicerina 0,3847 0,3122 0,1684 Polisorbate 80 0,3230 0,2621 0,1414 Atmos 300 0,3230 0,2621 0,1414 Neobee 1053 0,6616 0,5368 0,2896 Sabor de menta 1,9232 1,5604 0,8418 Verde 3 0,0369 0,0300 0,0162 Total 123,24818 100 100 Uma película fina de dissolução rápida contendo 100 mg de guaifenesina, um agente de liberação de mucosa, é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. Exemplo 7 - 77% ativo, 16% polímero
Componente mg/película % p/p seco % p/p úmicjl Água purificada 0 0 49,7678 Acessulfame K 0,1516 0,1465 0,0736 Sucralose 2,7788 2,6850 1,3487 Acetaminofen 80,0000 77,2987 38,8288 Mistura Goma xantana 0,0758 0,0732 0,0368 Goma de alfarroba 0,0758 0,0732 0,0368 Carragenina 0,3874 0,3743 0,1880 Pululano 16,0000 15,4597 7,7658 Mistura Glicerina 0,4211 0,4068 0,2044 Polisorbate 80 0,3217 0,3108 0,1561 Atmos 300 0,3217 0,3108 0,1561 Neobee 1053 0,6451 0,6233 0,3131 Sabor de menta 2,2737 2,1969 1,1036 Verde 3 0,0421 0,0407 0,0204 Total 103,49457 100 100 Uma película fina de dissolução rápida contendo cerca de 80 mg de acetaminofen, um agente analgésico, é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. Neste exemplo, 5 o acetaminofen é pré-emulsificado com a glicerina e polisorbate 80 em uma pequena porção de água antes da adição para a mistura final. O propósito da pré-mistura é formar uma associação de emulsificante-ativo para melhorar as propriedades de dispersão e sabor. O termo "associação de emulsificante-ativo" como aqui usado significa que o ativo é parcial ou completamente revestido ou circundado pelas moléculas de emulsificante.
Exemplo 8 - 50,8% ativo, 11,7% polímero:
I Componentes ;...... Água purificada 0,0000 0,0000 51,0190 Acessulfame K 0,1515 0,1539 0,0754 Sucralose 2,7787 2,8227 1,3826 Ibuprofen de sabor 80,0000 81,2662 39,8050 mascarado de 62,5% de carga Mistura de goma Goma xantana 0,0758 0,0770 0,0377 Goma de alfarroba 0,0758 0,0770 0,0377 Carragenina 0,3873 0,3934 0,1927 Pululano 8,4211 8,5543 4,1900 Polivinilpirrolidona 2,5263 2,5663 1,2570 Mistura de Sabor Glicerina 0,4211 0,4277 0,2095 Polisorbate 80 0,3218 0,3269 0,1601 Atmos 300 0,3218 0,3269 0,1601 Neobee 1053 0,6451 0,6554 0,3210 Sabor de menta 2,2737 2,3097 1,1313 Verde 3 0,0420 0,0427 0,0209 Total 98,441904 100,0000 100,0000 Uma película fina de dissolução rápida contendo 80 mg de ibu
profen de sabor mascarado, um agente analgésico, é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. As partículas usadas neste exemplo foram revestidas com gorduras e ceras pelo método de disco com movimento giratório antes da formação da película para fornecer mascaramento de sabor. O processo de revestimento (também referido no Exemplo 2) pode ser qualquer processo de granulação ou encapsulação tipo convencional. Exemplos incluem, mas não são limitados a eles, granulação de leito fluidificado, extrusão de fusão quente, encapsula5 ção de disco com movimento giratório, encapsulação do tipo separação de fase.
Exemplo 9 - 49,8%, 36% polímero
Componentes mg/pel icula % p/p seco % p/p umid| Água purificada 0,0000 0,0000 59,1445 Acessulfame K 0,1351 0,1224 0,0500 Sucralose 4,8649 4,4058 1,8000 Ibuprofen 50,0000 45,2815 18,5000 Partículas de Fenile- 10,0000 9,0563 3,7000 frina HCI de liberação sustentada 50% de carga Mistura de Goma Goma xantana 0,0911 0,0825 0,0337 Goma de alfarroba 0,0911 0,0825 0,0337 Carragenina 0,4678 0,4237 0,1731 Hidroxilpropilmetil 5,4054 4,8953 2,0000 celulose Pululano 33,7838 30,5956 12,5000 Mistura de Sabor Glicerina 0,6757 0,6119 0,2500 Polisorbate 80 0,3649 0,3304 0,1350 Atmos 300 0,3649 0,3304 0,1350 Neobee 1053 0,7297 0,6609 0,2700 Sabor de menta 3,3784 3,0596 1,2500 Verde 3 0,0676 0,0612 0,0250 Componentes ; mj^pèlícula I % p/p seco Total 110,42027 100 100,0000 I Uma película fina de dissolução rápida contendo 50 mg de ibuprofen e 10 mg de fenilefrina HCI de liberação sustentada (5 mg de fenilefrina HCI) é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. A fenilefrina é revestida com uma combinação de 5 etilcelulose e hidroxipropil metilcelulose usando o método de leito fluidificado como descrito no Exemplo 8 para fornecer propriedades de liberação sustentada. Como ilustrado, a película pode conter uma combinação de ingredientes ativos, por exemplo, como ilustrado neste exemplo, partículas de ibuprofen e fenilefrina de liberação sustentada, que rendem a película resultante 10 contendo propriedades de liberação sustentada (ou liberação controlada).
Exemplo 10 - 49,8% ativo, 36% polímero.
ComDonentes ma/Delicula Água purificada 0,0000 0,0000 59,1445 Acessulfame K 0,1351 0,1224 0,0500 Sucralose 4,8649 4,4058 1,8000 Ibuprofen 50,0000 45,2815 18,5000 Partículas de fenilefrina 10,0000 9,0563 3,7000 HCI de liberação sus¬ tentada 50% de carga Mistura de Goma Goma xantana 0,0911 0,0825 0,0337 Goma de alfarroba 0,0911 0,0825 0,0337 Carragenina 0,4678 0,4237 0,1731 Hidroxilpropilmetil 5,4054 4,8953 2,0000 celulose Pululano 33,7838 30,5956 12,5000 Mistura de Sabor Glicerina 0,6757 0,6119 0,2500 Polisorbate 80 0,3649 0,3304 0,1350 Componentes mg/pè|rç^ Í^~f§Í;£§|ido Atmos 300 0,3649 0,3304 0,1350 Neobee 1053 0,7297 0,6609 0,2700 Sabor de menta 3,3784 3,0596 1,2500 Verde 3 0,0676 0,0612 0,0250 Total 110,42027 100 100,0000 Uma película fina de dissolução rápida contendo 50 mg de ibuprofen e 10 mg fenilefrina HCI de liberação sustentada (5 mg de fenilefrina HCI) é preparada usando um método similar a aquele descrito acima com respeito ao Exemplo 1. A fenilefrina é revestida com uma combinação de 5 etilcelulose e hidroxipropil metilcelulose usando o granulador de fluido utilizando o método de leito fluidificado referido no Exemplo 8 para fornecer propriedades de liberação controlada. Como ilustrado neste exemplo e exemplo
9, embora a própria película seja uma película de dissolução rápida, a ação farmacológica do ativo liberado pode ser sustentada ou retardada e/ou adi10 cionalmente direcionada para uma seção específica do trato gastrointestinal. As partículas podem ser revestidas com polimetacrilatos usando um granulador fluidificado típico e rendendo o revestimento para desintegrar na última parte do trato gastrointestinal quando o pH for maior do que 5.

Claims (7)

1. Película de dissolução rápida ou desintegração rápida, compreendendo: um agente ativo que compreendendo pelo menos cerca de 40%, preferivelmente 40% e 90%, mais preferivelmente 50% e 80%, o mais preferível 50% e 70%, da película em peso; e pelo menos um polímero solúvel em água, preferivelmente pululano, compreendendo 10% e 40%, preferivelmente 10% e 30%, mais preferivelmente de 12% a 18% da película, em peso, em que o agente ativo é um sólido fracamente solúvel em água em temperatura ambiente.
2. Película de acordo com a reivindicação 1, em que o agente ativo inclui pelo menos um ativo selecionado do grupo consistindo em um produto farmacêutico, um agente cosmético, uma vitamina, um mineral ou uma mistura dos mesmos.
3. Película de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o pelo menos um polímero solúvel em água é selecionado de um grupo consistindo em: pululano, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, óxido de polietileno, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, polímero de carboxivinila, amilose, amido de amilose superior, amido de amilose superior hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosano, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zeína, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína do soro de leite, caseína, e misturas dos mesmos.
4. Película de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a película é adaptada para substancialmente dissolver ou desassociar dentro de uma cavidade oral dentro de 1 minuto.
5. Processo para a preparação de uma película de dissolução rápida ou desintegração rápida que compreende uma dose elevada de agente ativo, o método compreendendo as etapas de: dissolver em uma quantidade de água ou uma quantidade de água e um álcool, uma quantidade de pelo menos um polímero solúvel em água que compreende entre 10% e 40%, preferivelmente entre 10% e 30%, mais preferivelmente 15% da película seca, em peso; adicionar à solução resultante uma quantidade de pelo menos um agente ativo que compreende pelo menos 40%, preferivelmente enttre 40% e 90%, mais preferivelmente entre 50% e 80%, o mais preferível entre 50% e 70% da película seca, em peso; moldar a suspensão resultante em um substrato de sustentação; e secar a suspensão moldada para formar uma película.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o pelo menos um polímero solúvel em água é selecionado de um grupo consistindo em: pululano, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, alginato de sódio, polietileno glicol, óxido de polietileno, goma tragacanto, goma guar, goma acácia, goma arábica, ácido poliacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, polímero de carboxivinila, amilose, amido de amilose superior, amido de amilose superior hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosano, levan, elsinan, colágeno, gelatina, zeína, glúten, isolado de proteína de soja, isolado de proteína do soro de leite, caseína, e misturas dos mesmos.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o pelo menos um agente ativo é selecionado do grupo consistindo em: um produto farmacêutico, um fármaco, um fármaco, um agente terapêutico, um agente de diagnóstico, um agente cosmético, um suplemento nutricional e uma mistura dos mesmos.
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