JPH02104A - 薬物放出速度調節型製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、難水溶性の薬理活性物質を含む放出調節型製
剤に関し、最も好ましい場合として、活性成分の速やか
な溶解と約２４時間にわたる活性成分の持続した解放性
を併せもつこのような製剤に関する。放出速度調節型製
剤の製造法も提供する。

若干の医学的症状は活性物質あるいは活性成分ができる
だけ速やかに作用するように処方された医薬品の投与に
よって処置するのが最良である。

このような製剤は注射用溶液または容易に溶ける錠剤か
カプセルからなる。この型の製剤は、例えば頭痛のよう
な急性の痛み、または事故のような突然の外傷に関連し
た痛みの治療に役立つ。

他の医学的症状は、長時間にわたり作用を持続させるよ
うな方法で医薬品を投与することにより治療するのが最
良の場合である。この型の製剤は、例えばリウマチや関
節炎の症状に関連した慢性的な痛みの治療に、あるいは
慢性心臓血管障害の治療に役立つ。速放性錠剤またはカ
プセルを頓繁な時間間隔で、例えば４時間毎に繰返し投
与することにより作用の持続を達成することはできる。

しかしこれは一般には不便であり、特に夜間には、錠剤
またはカプセルを投与するために患者を目覚めさせるこ
とがしばしば必要となる。更には、このような頻回投与
により、活性物質のプラズマ濃度が変動するようになる
。

症状の治療に有効な体内の活性物質量を、長時間にわた
り比較的一定した濃度に保つように、調節された速度で
活性物質を放出する製剤をつくることが以前から提唱さ
れて来た。

既に多くの徐放性製剤が知られているが、このような製
剤を設計しつる一般的に適用可能な方法はない。各製剤
はその中に添加される個々の活性物質により左右される
。ある製剤を設計する際、活性物質の吸収および排泄の
速度、製剤に使用される活性物質と賦形剤および（また
は）被覆材との相互作用、活性物質の溶解性および賦形
剤および（または）被覆材の溶解性、賦形剤および（ま
たは）被覆材によって起こるかもしれない活性物質のバ
イオアベイラビリティ−に及ぼす効果を含めて多くの因
子を考慮する必要があるのが誘過である。しかしある特
定の製剤が、望む徐放性を示すかどうかを予想すること
は容易にできることではなく、一般には望む特性をもっ
た徐放性製剤をつくるために相当な実験を行なう必要が
あることが判っている。

投与しようとする薬理活性物質が水または他の水溶液に
難溶である場合には更に問題が生ずる。

このような物質には、最も有用かつ広く処方される医薬
品の幾つかが含まれるが、これらを経口投与用に効果的
に処方することは明らかに困難である。

ニフェジピンは４−（２’　−ニトロフェニル）−２，
６−シメチルー３．５−ジカルボメトキシー１．４−ジ
ヒドロピリジンに対する一般品である。このものは高血
圧および狭心症の治療に有用であることが知られる血管
拡張剤である。ニフェジピンは事実上水に不溶で、経口
投与に対して効果的に処方することは困難であることが
判っている。英国特許第１．１７３，８６２号明細書は
、ニフェジピン自身に関するもので、錠剤および丸剤の
形で、不活性液体または固体の希釈剤または担体と任意
に混合した製剤を記載している。これら製剤は胃腸管か
らの吸収速度が非常に遅くかつ速度を、予知できないと
いう欠点をもつ。

米国特許第３．７８４．６８４号明ａｌｌ書は口内解放
性カプセルを記載しており、このものは可溶化剤を用い
てニフェジピンを溶かし°、その溶液をカプセルに封入
することにより調製される。これらカプセルは身体にす
ぐ吸収される形でニフェジピンを非常に迅速に解放する
。しかし、液体をカプセル内に含む製剤は、固体製剤よ
り一層製造困難である。更に、ニフェジピンの低溶解性
のために、大量の可溶化剤が必要となり、そのため単位
用量、従ってそれを含むカプセルが大きくなることが常
である。このことは経口投与を意図した製剤に対して明
らかに欠点となる。

欧州特許願第０００１２４７号明細書は、経口投与用医
薬品製剤に関するもので、これはポリエチレングリコー
ル中のニフェジピンの溶液またはポリビニルピロリドン
中のニフェジピンの非結晶性分散系からなる。これら製
剤は安定であり、容易にかつ迅速に身体に吸収される形
でニフェジピンを提供すると言われる。

英国特許第１．５７９．８１８号明細書は、ニフェジピ
ンを含む各種の固体医薬品製剤を記載している。これら
にはニフェジピンと１種以上のメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピル
メチルセルロースと、そして任意の他の成分とを含む混
合物からなってる。この製剤は、成分を有機溶媒に溶か
し、次にこの溶媒を蒸留して除き、固体組成物又は粉末
状固体組成物を残す方法によりつくられる。生じた製剤
はニフェジピンの迅速な解放を示し、前述の液体製剤と
同じ高い体内バイオアベイラビリティ−を示すと言われ
る。徐放性達成のための被覆材を用いて製剤を処方しう
るという教示または示唆はない。

カルボメルはカルボキシポリメチレンに対する一般名で
ある。これはアリルスクロースで架橋されたアクリル酸
の重合体で、次の構造：を有する。カルボメルは化粧品
の製造、および各種の工業用懸濁系およびエマルジョン
に広く使用される。このものは水溶性であり、内用およ
び外用の医薬品製剤にゲル化剤として又懸濁剤として使
用される。カルボメルは外用の水中油型エマルジョンの
製造に乳化剤として使用され、軟膏およびクリーム類に
おけるシックナーとして有効である。このものは錠剤の
結合剤としての用途も知られており、徐放性製剤の製造
に使用できたという若干の示唆が文献にある。しかし、
カルボメルは錠剤よりも医薬品の液体および半固体剤形
に一層普通に使用される。

前述した通り、ニフェジピンのような薬物の処方に関す
る主な問題はその低い溶解性である。本発明者等は、カ
ルボメルが適量存在するとこのような難溶性薬物の溶解
性を改善し、放出調節製剤の溶解を助けることを意外に
も発見した。カルボメルを徐放性製剤中に含めることが
以前に示唆されたことがあるが、この使用は結合剤また
は濃厚剤としての性質を利用したに過ぎないことが認め
られる。これまでにカルボメルの粘度増大効果は徐放性
製剤中の活性成分の放出速度の減少を果す手段とみなさ
れて来た。［Ｃｈｏｏｌ　ｉｓ、　Ｎ、　Ｈ，とＰａｐ
ａｄｏｐｏｖｌｏｓ、　Ｈ，（１９７５）　、　Ｊ、　
Ｐｈａｒｍ。

Ｓｃｉ、、　　６４．　１０３３−１０３５　；Ｂａｕ
ｎ、　Ｄ、Ｃ，とＷａｌｋｅｒ、　　Ｇ、　　Ｃ，（１
９７１）　　、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ａｃｔａ。

Ｈｅ１ｖ、、４６．９４−１１３１このようにカルボメ
ルは、易溶性の薬理活性物質と共に使用するのが明らか
に適当であろうとされているだけである。

しかし、本発明者等は如何なる商品化されている経口の
徐放性カプセルまたは錠剤の製剤においても、カルボメ
ルがかつて実際に使われたことは滅多にないと信じてお
り、本発明者等はこのような製剤が現在英国市場に存在
しないことに気付いている。カルボメルの存在が難溶性
物質の溶解速度を増大しつるというこの発見は、以前に
示唆された徐放性製剤におけるその使用と全く反対であ
つて、驚くべきことでありまた有利なことでもある。

上記ニフェジピンに関しては、この薬物を含む速放性製
剤が現在Ａｄａｌａｔ　（登録商標）の名でイギリスで
販売されている。これはゼラチンカプセル中に保持され
た液体の形にある。ニフェジピンを含む除放性製剤は＾
ｄａｌａｔ　Ｉｔｃｔａｒｄ　　（登録商標）の名で現
在市販されている。しかし、この製剤は望ましい程除放
性に勝れているわけではない。それ故に、速溶性と特に
２４時間に及ぶ改善された徐放性を併せもつ放出調節型
ニフェジピン製剤に対する要望がある。本発明はこのよ
うな放出調節型製剤の獲得を目的とする。同様に、難水
溶性の他の薬理活性物質の改良された製剤に対する要望
がある。

本発明によれば、所定の１回偵または複数回量の薬理活
性物質を投与するのに十分量の顆粒からなり、前記顆粒
の各々は前記薬理活性物質１００部およびカルボメル少
なくとも２０部からなる難水溶性の薬理活性物質の放出
速度調節型製剤が提供される。

本発明の一具体例において、上記顆粒の各々は実質的に
その全表面を覆う被覆物を具え、この被覆材は水に不溶
だが水で膨潤しつるアクリル系重合体１００部および水
溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体２０か５７０部を
含有し、被覆物の重量はその下にある顆粒の重量の２か
ら２５％であり、また被覆顆粒の直径は０．５から２．
５顛である。

本発明は更にこれら放出１１ｉ）型製剤の製造法を提供
するものであり、本方法は ｉ）薬理活性物質をカルボメルと混合し、ｉｉ）この混
合物を薬理活性物質１００部およびカルボメル少なくと
も２０８Ｉｌからなる顆粒に成形し、そして任意に、 ｉｉｉ）水に不溶だが水で膨潤しうるアクリル系重合体
１００部と水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体２０
から７０部とを含有する分散液をつくり、そして ｉｖ）前記顆粒を前記分散液で被覆して直径０．５から
２．５卿をもつ被１１顆粒につくることからなる。

以下の記述中、すべての部数および百分率は特に断らな
い限り重はで表わしである。

薬理活性物質とカルボメルとからなる顆粒の正確な直径
と組成は、製剤をどの位の時間作用するように設計する
かにより決まるであろう。しかし、一般に、顆粒の各々
は０．５から２．５ｍ＋、なるべくは０．７から１．２
ａｓ＋の直径をもつ。存在する活性成分１００部当り２
０から４００部、なるべくは１００から３００部のカル
ボメルを加える。

ここで顆粒を被覆する具体例に話を転じると、被覆顆粒
の直径、顆粒自身の組成、被覆材の組成および量は、あ
る程度、それぞれ製剤をどの位の時間作用するように設
計するかにより決まる。しかし、一般に、被覆顆粒の各
々は０．５から２．５ｍ、なるべくは０．７から１．２
ｍの直径をもつ。顆粒中に存在する薬理活性物質名１０
０部に対して、２０から４００部、なるべくは１００か
ら３００部のカルボメルが存在する。ジゴキシン、ジギ
トキシンなどの強力な薬理作用を有する活性物質を２．
３■以下の投与量で投与する場合には、成形工程の困難
性が生ずる前に４００部以上のカルボメルを使用するこ
とができる。被覆物中に存在する水不溶性の、しかし水
で膨潤しうるアクリル系重合体各１００部に対して、水
溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体２０から７０部が
存在する。被覆物の重量はその下にある顆粒の重量の２
から２５％であるのが誘過である。

１２時間に及ぶ調節放出性を得るように設計された例え
ばニフェジピンなどの製剤に対しては、被覆顆粒の直径
は一般に０．７から１．２ｍｍであり、顆粒は１００か
ら３００部のカルボメルを含有するのがよく、そして等
重量部の活性成分とカルボメルを含有するのが最も好ま
しく、被覆材は２０から４０部の水溶性ヒドロキシル化
セルロース誘導体を含有するのがよく、そして被覆物の
重量はその下にある顆粒の重量の２から１０％である。

製剤をもつと長時間または短時間、例えば２４時間の期
間にねたり徐放性を与えるよう設計できることは言うま
でもない。

本発明製剤は水または他の水溶液中に本質的に不溶か極
く僅かにしか溶けない薬理活性物質を含有できる。その
例にはニフェジピン、スピロノラクトン（利尿剤）、グ
リセオフルビン（抗生物質／抗かび剤）およびグリベン
クラミド（抗糖尿剤）が含まれる。更には、ビスヒドロ
キシクマリン、クロラムフェニコール、ダプソン、ジギ
トキシン、ジゴキシン、エルゴタミン、エリスロマイシ
ン、エリスロマイシンステアレート、ニトロフラントイ
ン、トルブタミド；及びコルチゾン、メチルプレドニゾ
ロン、プレドニゾン、プレドニソロン、スチルベステロ
ールなどが含まれる。

薬理活性物質およびカルボメルに加えて、本製剤はミク
ロクリスタリンセルロースといった充填剤も含むのがよ
い。これは部分解重合したセルロースのよく知られた形
である。特に適当なミクロクリスタリンセルロースはＡ
ｖｉｃｅｌ　（登録商標）の名で販売されている。しか
し他の従来の充填剤も使用できることは当業者にとって
明らかであろう。

本製剤はまた乳糖のような希釈剤も含みうる。

更にＡＣ−Ｄ　１−３ｏｊ！　（登録商標）の名で販売
されるカルボキシメチルセルロースナトリウムといった
毛管活性剤も含めることができる。これら成分は通常の
量で使われる。本発明製剤は必要に応じ着色剤、甘味剤
、およびフレーバ剤も含むことができる。

カルボメルはカルボキシル基を大きい割合で含み、濃厚
剤として以前から知られた用途を産み出したのはこれで
ある。しかし徐放性製剤においては大きいゲル化作用は
望ましくないので、カルボキシル基のイオン化を少し制
限する必要がある。

これは、例えば塩化ナトリウムを（典型的には１５から
３０重量％の量で）含めることにより、製剤のイオン強
度を増加させると達成できる。別法として、少量の、例
えばクエン酸、酒石酸、またはフマル酸（あるいはこれ
らの塩類）を製剤に含めることによってカルボキシル基
の環境を変えることもできる。これらは溶液としてまた
は固体形で、典型的には５から１５％の吊で加えること
ができる。他の同様な酸またはその塩を加えることによ
り同じ効果が得られることは当業者にとって明白であろ
う。クエン酸三ナトリウムを製剤に加えるのが特によい
。

被覆物が存在する場合には、これはなるべくは約３０部
のヒドロキシル化セルロース誘導体を含有するのがよい
。多量に存在し過ぎるとその被覆材は粘着性が過度にな
り、°解放速度が高くなり過ぎるかも知れない。もし存
在量が少な過ぎると、解放速度が低くなり過ぎるかも知
れない。特に適当なヒドロキシル化セルロース誘導体は
メトキシ基２８から３０％、ヒドロキシ基７から１２％
の置換度をもつヒドロキシプロピルメチルセルロースで
ある。しかし、他の同等な材料、例えばヒドロキシプロ
ピル、ヒトＯキシエチル、またはヒドロキシメチルセル
ロースも使用できる。

被覆材のアクリル系重合体成分は中性であるのがよく、
例えばアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル
のホモポリマーでも共重合体でもよい。なるべくはアク
リル系重合体を水性分散系として用いるのがよい。特に
適当なアクリル系重合体はＩｌ：ｕｄｒａｇｉｔ　（登
録商標）の名で販売されており、このものはアクリル酸
エステルとメタクリル酸エステルの共重合体からなり、
通常は固形公約３０％を含む水性分散液として供給され
る。

本発明製剤は次のようにしてｗ４製できる。薬理活性物
質、例えばニフェジピンを微粉化しくその表面積を増加
させることにより溶解を良くするため）、次にカルボメ
ル、および他の成分、例えば充填剤、希釈剤および毛管
活性剤と混合する。別法として活性成分およびカルボメ
ルを混合してから、次に他の成分との配合に先立ち微粉
化してもよい。配合は乾式ブレンダーで成分を混合する
ことにより行なうのが便利である。次に、必要に応じ塩
化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、またはクエン酸
（または他の酸またはその塩）を加えることができる。

次に若干の水を加えて幾分凝集性の生成物をつくる。次
にこれを押出し、適当な良さに細かく刻み、球状にし、
乾燥して本発明製剤をつくる。

もう一つの製造法では、薬理活性物質とカルボメルとを
エタノール又は他の適当な溶媒からミクロクリスタリン
セルロース基材上に共沈させるものである。

被覆製剤の場合、その被覆材は、ヒドロキシル化セルロ
ース誘導体の溶液をつくり、それをアクリル系重合体の
分散液と混合することによりつくられる。次に、上記の
ようにしてつくった乾燥顆粒をこの水性混合物を用いて
被覆し、その後これらを乾燥して被覆顆粒をつくる。こ
れら被覆顆粒は、次にふるいにかけてこれらが正しい粒
径範囲にあることを確かめるのがよい。

得られた本発明製剤は、計った量を分与する手段で、例
えば食物上にふりかけられるようばらで供給できる。別
法として、これらは計量した量を含む袋に入れて提供で
きる。しかし、製剤を易溶性カプセルに計量して入れる
のが一層好ましい。

カプセルはこの分野で既に知られたもののどれでもよく
、例えば薄いゼラチン皮からなるものでよい。カプセル
は薬理活性物質の通常量（例えば、ニフェジピン１０．
２０または４０Ｒｇ＞を与える十分量を含むのがよい。

必・要に応じ、通常の打錠機を用いて顆粒を錠剤に形づ
くることもできる。

しかし、もし被覆物が存在すると、普通の打錠法は被覆
顆粒の少なくとも若干を旧うようであるということを認
識すべきである。

上記材料およびその相対的量の選択如何で、活性成分を
望む時間にわたり、とりわけ１２時間にわたって効果的
に徐々に放出する徐放性製剤を製造しうろことが判った
。カルボメルが上に示した範囲内の量で存在すると、速
溶性と持続放出性との両方を併せもつ放出速度調節型製
剤を生ずる。

本発明製剤は一般に顆粒内の急速な溶解、良好な徐放性
、および活性成分の全体的放出の改良を示す。本製剤が
示す正確な放出特性は、当然のことながら存在するカル
ボメルの割合、被覆物の存在および組成を変化させるこ
とにより、また前述した他の成分の添加または削除によ
り変えることが可能である。

カルボメルの存在は、これが無いときには難溶性を示す
薬理活性物質の溶解を促進することが判った。この型の
薬物は、もし単独で使用すると極めてゆっくり放出され
る筈で、それは体液中への溶解が血流中への吸収のため
の先行条件だからである。カルボメルの添加は溶解を促
進することが判ったので、カルボメルと難溶性薬物との
混合物は被覆物なしで理想に近い放出性を達成できる。

それ故に、カルボメルは難溶性の薬理活性物質の即時放
出を促進するためにも使用できると考えられるが、活性
成分二カルボメルの比の賢明な選択により被覆物無しで
も徐放性製剤を獲得できる。

このようにして、カルボメルおよび難水溶性の薬理活性
物質を含む即時解放性あるいは速放性の製剤は本発明の
範囲内にある。本明細書中で用いた「１１ｉ出速度調節
型製剤」という用語は、予定された放出性（即ち、即時
放出性、速放性、または徐放性）をもつどの製剤も指す
ものとする。

徐放性製剤に結合剤又は増量剤としてカルボメルが以前
に使用されることが提案されたことから考えると、ある
割合でカルボメルが存在したとき、カルボメル無しでは
難溶性の薬理活性物質の溶解性が向上することがここに
見出されたのは極めて意外なことである。カルボメルが
この溶解促進を果す機構は完全には判っていない。しか
し活性成分とカルボメルとの適当な混合物は、最も有利
なことに良好な迅速溶解性と徐放性の両方を有する製剤
を生ずる。重合体被覆物が存在する場合には、これが製
剤の徐放性を更に高め、そして望む放出特性を達成する
ように設計できることは言うまでもない。被覆物が薬物
放出に遅れ効果を及ぼす前に、薬物自身は顆粒の内側で
溶解しなければならず、そしてこれはカルボメルの存在
により驚く程促進された効果なのである。

ここで本発明を下記の例により説明する。この例は単に
説明するためのものであり、必ずしも最良の製剤を代表
するものではない。下に記述した製剤はプラトフォード
大学で本発明者等により開発された０３ＡＴシステムを
用いて開発されたものである。これら例はＣａｒｂｏｐ
ｏ！　　９３４とＣａｒｂｏｐｏｌ　　９３４　Ｐの使
用を説明しており、これらはカルボメルの市販品である
。（Ｃａｒｂｏｐｏｌは登録商標）。すべての場合に用
いた溶解試験は米国薬局方バスケット法である。種々な
製剤に対して得られた溶解特性図を第１図から第１１図
に示す。

例１ 本発明に係る製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ３２と称する）を
次の成分から調製した： 微粉化ニフェジピン　　１０％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４Ｐ　　　１０％Ａｖｉｃｅ
ｌ　ｐＨ１０１８０％ 蒸留水で粘着性を与える。

微粉化ニフェジピンおよびＣａｒｂｏｐｏｌおよびＡＶ
ｉＣＯＩを乾式プレンダーで混合した。幾分凝集性の生
成物を生ずるまで水を少しずつ添加した。この凝集性生
成物を押出し機に通し、押出された材料を細かく刻んで
直径的１１１Ｉｌ、長さ２から３ｆｉを有するスラップ
をつくった。これらスラップをスフエロナイザーに通過
させて球状にし、このようにして生じた顆粒を恒量にな
るまで乾燥した。比較のために対照製剤を同様にしてつ
くったが、その１０％Ｃａｒｂｏｐｏｌを１０％の乳糖
で置き換えた。

例１から例７の各々で用いた溶解試験は米国薬局方バス
ケット法で、ｐＨ６，８、平底フラスコ、温度３７℃、
検知器波長２３８　ｎｌとした。３ｍｇ／ｌのニフェジ
ピン溶液の光学密度は０．１７１であった。

溶解試験を両方の製剤の顆粒試料について行ない、結果
を第１図に示す。本発明製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ３２）
は３〜４時間の間良い解放を示し、この時間接解放速度
は相当に遅くなり、１２時間後６０〜７０％放出を示し
た。

例２ 例１の製剤を前と同様に調製したが、ただしこの場合は
カルボメルによるゲル形成を制限するために２３重量％
の塩化ナトリウムも含有した。溶解試験を行ない、得ら
れた溶解特性図は第１図に示したものと幾分かの相違を
示した。

例３ 本発明に係る製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ３７と称する）を
下記成分からＩ製した： 微粉化ニフェジピン　　１０％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４　　　　５％クエン酸三ナ
トリウム　１０％ 乳糖　　　　　　　　　１５％ Ａｖｉｃｅｌ　Ｐ８１０１　　　６０％蒸留水で粘着性
を与える。

例１記載の方法に従って製剤を調製した。クエン酸三ナ
トリウムと乳糖をブレンダーに加えた。比較のため対照
製剤を例１と同様につくった。

溶解試験を両製剤の顆粒試料について行ない、結果を第
２図に示す。これらは本発明製剤の顆粒が１２時間後に
約５０％の放出を与えることを示す。

例４ 本発明に係る製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ　　３９と称する
）を次の成分から調製した： 微粉化ニフェジピン　　１０％ Ｃａｒｂｏｏｏｌ　　９３４　　　１０％クエン酸三ナ
トリウム　　５％ 乳糖　　　　　　　　　１５％ Ａｖｉｃｅｌ　　Ｐ８　１　０１　　　　　６０％蒸留
水で粘着性を与える。

例１記載の方法に従って製剤を調製したが、ただしニフ
ェジピンおよびＣａｒｂｏｐｏｌを一緒に微粉化した後
にこれを他の成分と混合した。比較のため対照製剤を例
１のように調製した。

両製剤の顆粒試料について溶解試験を行ない、その結果
を第３図に示す。これらは本発明製剤（Ａｐｓｉｐｉｎ
ｅ　　３９　）の顆粒が１２時間後に８０％解放を与え
、良好な放出特性を有することを示す。

例５ 例４を繰り返すが、クエン酸三ナトリウムの代りにクエ
ン酸を使用し、次にこれを蒸留水に溶かした後に配合粉
末に加えた。得られた本発明製剤をＡｐｓｉｐｉｎｅ　
　４２と名付けた。比較のため対照製剤を例１のように
ｇＪ製した。

両製剤の顆粒試料について溶解試験を行ない、結果を第
４図に示す。本発明製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ　　４２）
の顆粒の溶解特性は更に一層加速された。この製剤中の
ニフェジピンの７０％が２時間で放出され、およそ９０
％は６時間後に放出された。

例６ 本発明に係る二つの同一の製剤（Ａｐｓｉｕｎｅ　　４
４およびＡｏｓｉｏｉｎｅ　　４５　）を下記成分から
つくった： ニフェジピン　　　　　　７％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４　　　１４％Ａｖｉｃｅｌ
　Ｐｉｔ　１０１　　　５９％乳糖　　　　　　　　　
１７．５％ クエンＭ　　　　　　　　　２．５％ 蒸留水で粘着性を与える。

例１記載の方法に従って製剤をつくるが、ただしニフェ
ジピンおよびＣａｒｂｏｐｏｌを一緒に微粉化した後に
他の成分と配合し、また一つの製剤においてはクエン酸
を蒸留水に溶かし、この溶液を用いて残りの粉末を一緒
に固めた。比較のため対照製剤を例１のようにしてつく
った。

これら製剤の顆粒試料について溶解試験を行ない、結果
を第５図に示す。溶解特性図は、ニフェジピン溶解速度
が酸を溶液に加えた顆粒（Ａｐｓｉｐｉｎｅ　　４５　
）の方が他の製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ４４）よりも大で
あることを示している。

例７ 例１の製剤をつくり、次にその粒子にＥｕｄｒａｇｉｔ
ＮＥ３０Ｄおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
（固体比５：１．５＞の被覆物を与えた。

得られた本発明製剤をＡｏｓｉｏｉｎｅ　　３３　／　
５と名付けた。

顆粒を小さい被覆パン内で回転させ、加えた被覆混合物
中の固体の重量が顆粒重量の５％となるまで、被覆混合
物を少しずつパンに加えた。被覆混合物を少しずつ加え
るごとにパンに空気を吹き込ｌυで水の除去を助けた。

被覆混合物の添加の終りに、被覆顆粒を恒量になるまで
乾燥し、ふるいにかけて０．８から１．２ｊｓｌ＋の粒
径をもつ被覆顆粒をつくった。比較のため、対照製剤を
例１のようにしてつくった。

両顎剤の顆粒試料について、また同一の、ただし未被覆
の本発明製剤（Ａｐｓｉｐｉｎｅ　　３３　）について
溶解試験を行なった。得られた溶解特性図を第６図に示
す。この結果は被覆物が放出速度を遅くし改良された特
性を生むことを示している。

例８ 以下の組成から本発明による製剤を：Ｉｌｌ製した。

７％微粒子化ニフェジピン （表面積３．０ｍ２／９） １４％カルボボール ７９％アビセル　ＰＨ１０１ ０、１Ｎ塩酸（結合するための） 例１と同様にして顆粒剤を調製し、次いで例７と同様の
組成の被覆を、被覆の固型重量は顆粒剤の１０重量％と
なるまでほどこした。

次に容器内実験を行なってこの製剤の放出特性を、Ａ＋
１ａｌａｔ　Ｒｅｔａｒｄとして知られる市販徐放性製
品と比較して測定した。用いた溶解試験は米国薬局方バ
スケット法、ｐＨ６．８、平底フラスコ、温度３７℃、
検知器波長２　３　８ｒ＋ｍ，　３１＋１３１／　１の
ニフェジピン溶液の光学密度−０．１７１である。結果
を第７図に示す。

本発明製剤に対する薬物放出特性図はＡｄａｌａｔＲｅ
ｔａｒｄに対して得たそれよりも勝れている。これは最
初の４時間にわたる薬物放出が遅いからであって、この
ため高い初期血漿濃度の可能性を減少させ、関連した臨
床的副作用を減らすことができる。即ち、本発明製剤は
１時間で薬物２０％、２時間で４０％を解放するが、Ａ
ｄａｌａｔ　Ｒｅｔａｒｄ錠剤に対する比較数値はそれ
ぞれ４０％および５２％である。４時間から１２時間の
間でも本発明製剤に対し好ましい特性が観察され、その
曲線はＡｄａｌａｔ　Ｒｅｔａｒｄ錠剤の殆ど水平な最
小限に放出する特性図に接近し交差するようにニフェジ
ピンを放出し続ける。この勝れた薬物放出特性は、難水
溶性ニフェジピンに対しカルボメルがその溶解性を高め
、従って溶解時に顆粒細孔内にニフェジピン飽和溶液を
つくり出す性質に帰因し、ポリマー被覆の作用に関連し
ている。

例９ 本発明に係る製剤を次の成分から調製したニスピロノラ
クトン　　　　５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４Ｐ　　　１０％＾ｖｉｃｅ
ｌ　Ｐｔｌ　１０１　／乳糖（英国薬局方）混合物（９
：１）　　　　８５％ 蒸留水で粘着性を与える。

スピロノラクトンと等量のＣａｒｂＯｌ）０１とをガラ
スの乳鉢と乳棒で一緒に粉砕する。［ダブリング−アッ
プ」法を用いて残りの成分を混合物に加えた。

幾分凝集性の生成物が生ずるまで水を少しずつ加えた。

この凝集性生成物を直径２　ｍ　、深さ２Ｍの１００個
の孔からなるパースペックス型の中に圧入する。このよ
うにして形成された顆粒を恒量になるまで乾燥し、次に
型から取り出した。比較のため対照製剤を同様に調製す
るが、ただし１０％のＣａｒｂＯＤＯＩを１０％の乳糖
／Ａｖｉｃｅｌ混合物により置き換えた。

用いた溶解試験は米国薬局方バスケット法である。溶解
ｔｓ質はｐＨ７，４緩衝液＋工タノール４％、温度３７
℃である。検知器の波長を２４４　ｒｖにセットし、４
■／Ｉｔのスピロノラクトン溶液の光学密度は０．１７
３であった。

両方の製剤の顆粒試料について溶解試験を行ない、結果
を第８図に示す。本発明製剤は１２時間にわたり良好な
徐放性を、与え、１００％で終了したのに対して対照製
剤は１２時間後４０％の放出を示したに過ぎない。

例１０ 本発明に係る製剤を下記成分からつくった：グリセオフ
ルビン　　　５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４　Ｐ　　１０％Ａｖｉｃｅ
ｌ　ＰＨ・１０１　／乳糖（英国薬局方）混合物（９：
１）　　　８５％ 蒸留水で粘着性を与える。

グリセオフルビンおよび等量のＣａｒｂｏｐｏｌをガラ
ス乳鉢および乳棒で一緒に粉砕する。「ダブリング−ア
ップｊ法を用いて残りの成分を混合物に加えた。凝集性
生成物が生ずるまで水を少しずつ加えた。この接着性生
成物を、直径２ｍおよび深さ２ａｌｌの１００個の孔か
らなるパースペックス型に圧入した。このようにして生
じた顆粒を恒量になるまで乾燥し、次に型から取り出し
た。比較の目的で対照製剤を同様にしてつくるが、ただ
し１０％のＣａｒｂｏｐｏｌを１０％の乳糖／ＡＶｉＣ
ｅｌ混合物で置き換えた。

用いた溶解試験は米国薬局方バスケット法である。溶解
媒質は温度３７℃のＩ）８６．８緩衝液またはｐＨ５，
８緩衝液＋１０％エタノールであった。

検知器の波長は２９６ｒｖにセットし、１１０ｌＩｒ／
ｊ！のグリセオフルビン溶液の光学密度は０．８３４で
あった。

両顎剤の顆粒試料について溶解試験を行ない、その結果
を第９図Ｊ３よび第１０図に示す。ｐＨ６，８緩衝液＋
１０％エタノール中の本発明製剤は３〜４時間は良好な
放出を与え、この時間接放出速度は遅くなって１２時間
後８０％放出を与えるのに対し、対照製剤は１２時間後
５５％放出を与えた。

エタノールを含まない緩衝液を溶解媒質としたとき、本
製剤は３〜４時間良好な放出を与え、この時間接解放速
度は遅くなって１２時間後６０％放出を与えたのに対し
、対照製剤は１２時間後４０％放出を示した。

例１１ 本発明に係る製剤を次、の成分からつくった：グリベン
クラミド　　　　５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ　　９３４Ｐ　　　１０％＾ｖｉｃｅ
ｌ　ＰＨ１０１／乳糖（英国薬局方）混合物（９：１）
　　　　８５％ 蒸留水で粘着性を与える。

グリベンクラミドおよび等量のＣａｒｂｏｐｏｌをガラ
ス乳鉢および乳棒で一緒に粉砕した。「ダブリング−ア
ップ」法を用いて残りの成分を混合物に加えた。やや凝
集性の生成物を生ずるまで水を少しずつ加えた。この凝
集性生成物を直径２ｍ、深さ２　ａｒｍの１００個の孔
からなるパースペックス型に圧入した。このようにして
形成された顆粒を恒量になるまで乾燥し、次に型から取
り出した。

用いた溶解試験は米国薬局方バスケット法であった。溶
解媒質は温度３７℃のＩ）８６．８Ｆｌ函液十工タノー
ル５％であった。検知器波長を２３０ｎｍにセットし、
５　ｍ９　／　１のグリベンクラミド溶液の光学密度は
０．３２６であった。

４゜ 両製剤の顆粒試料について溶解試験を行ない、結果を第
１１図に示す。本発明製剤は３〜４時間は放出良好で、
この時問掛放出速度が相当に遅くなり１２時間後に６０
％を越える放出を与えたのに対し、対照製剤は１２時間
後に僅か３０％の放出を与えたに過ぎなかった。

本発明を例示のみによって記述した来たことは明白であ
ろう。当業者は本発明の範囲から離れることなく細部の
変更をなしうることは明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

第１図から第１１図は本発明に係る製剤の放出特性を表
わす曲線を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）難水溶性薬理活性物質の放出速度調節型製剤にお
   いて、所定の１回分量または複数回分量の薬理活性物質
   を投与するのに十分量の顆粒からなり、前記顆粒の各々
   は前記薬理活性物質１００部とカルボメル少なくとも２
   ０部とからなる上記製剤。 （２）顆粒の各々は実質的にその全表面を覆う被覆物を
   具え、そして水に不溶だが水で膨潤しうるアクリル系重
   合体１００部および水溶性ヒドロキシル化セルロース誘
   導体２０から７０部を含有し、被覆物の重量はその下に
   ある顆粒の重量の２から２５％であり、また被覆顆粒の
   直径は０．５から２．５ｍｍである、特許請求の範囲第
   １項記載の製剤。 （３）１２時間に及び持続する放出性を有し、顆粒は１
   ００から３００部のカルボメルを含み、被覆顆粒の直径
   は０．７から１．２ｍｍであり、被覆物は２０から４０
   部の水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体を含み、そ
   して被覆物の重量はその下にある顆粒の重量の２から１
   ０％である、特許請求の範囲第２項記載の製剤。 （４）薬理活性物質はニフェジピン、スピロノラクトン
   、グリセオフルビン、またはグリベンクラミドある、特
   許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項に記
   載の製剤。（５）顆粒の各々は１００から３００部のカ
   ルボメルを含む、特許請求の範囲第１項から第４項まで
   のいずれか１項に記載の製剤。 （６）被覆物はヒドロキシル化セルロース誘導体３０部
   を含み、この誘導体はメトキシ基２８から３０％および
   ヒドロキシ基７から１２％の置換度をもつヒドロキシプ
   ロピルメチルセルロースである、特許請求の範囲第２項
   から第５項までのいずれか１項に記載の製剤。 （７）顆粒は塩化ナトリウム、クエン酸三ナトリウムま
   たはクエン酸も含有する、特許請求の範囲第１項から第
   ６項までのいずれか１項に記載の製剤。 （８）顆粒をカプセル中に含める、特許請求の範囲第１
   項から第７項までのいずれか１項に記載の製剤。 （９）難水溶性の薬理活性物質の放出速度調節型製剤の
   製造法において、 ｉ）薬理活性物質をカルボメルと混合し、 ｉｉ）この混合物を薬理活性物質１００部とカルボメル
   少なくとも２０部とからなる顆粒に成形し、そして任意
   に、 ｉｉｉ）水に不溶だが水により膨潤しうるアクリル系重
   合体１００部と水溶性ヒドロキシル化セルロース誘導体
   ２０から７０部とを含有する分散液をつくり、 ｉｖ）前記顆粒を前記分散液で被覆して直径０．５から
   ２．５ｍｍを有する被覆顆粒をつくる ことからなる上記方法。 （１０）顆粒を形成後ふるい分けする、 特許請求の範囲第９項記載の方法。