JPS5892610A - 経口用放出調整複合単位製剤 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この＠墾は、新規で重要な特做會有する経口医薬用放出
鯛整複合単位服用剤に関する。 多くの生理学的要因が、放出−整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医娶の全身循＠糸
への吸収に影響する。　それ故に服用剤は、かような暢
々の要因で一品の効力と安全性が阻害されないようにデ
ザインされなければならない。 人体内では蓄積質（ｄｅｐｏｔ　）　ａｔ剤の再現しう
る冑ｗＩＩ通過時間は放出調整複合単位服用剤でのみ得
ることができる。 ”放出調整複合単位製ｊ％ｌｌ　’　（ｃｏｎｔｒｏ／
ｌ＠ａ　ｒ＊／ｓａｇｓｍ／ｌｉｐ／＊　−ｕｎｉｔａ
　ｆｏｒｍｕ／ａｔｉａｎ　）という用語（Ｉｌａａｈ
ｇａａｎｉ−ｎｍｇ＠ｎａｓ卯Ｈ１ｓｌｓｅｎ　、　１
９７８）は製剤が含有する多数（代表的なものは少なく
とも１００個）の個々に被覆された単位（もしくはマイ
クロカブ七Ｖ単位）からなる医薬製剤を示すもので、こ
のような製剤は、製剤を服用したヒ）１含む動物の胃中
で製剤が崩壊することによって個々の単位が製剤から摂
取しうるようＫされた形ｌＩを有している。 代表的な複合単位製剤にはカブ七Ｖと錠剤がＴｏす。 齢看は宵中で崩壊して中に入っている多数のｖ４々に被
覆された単位を摂取しうるようＫしたもので、後者は宵
中で崩壊してその中の最初混合して被覆した薬剤単位

【
摂取しうるようＫしたものである。 放邦調整投与形態の製剤からの医薬の放出に。 一般にコーティングを通し、ての拡散又社例えば酔素舶
もしくは卯に左右されるプロセスによるコーティングの
浸食によってｓｉｎされる。　再現性のある有効利用率
ｔｌまた９、服用者内や服用者間の変動を最小にするに
＆！、　ｐＨに依存しない拡散が重要であることが知ら
れている（英国特許第１，４６８．１７２号及びＢｅｏ
ｈｇａａｒｄ　ａｍ　１ｍｇ９＠＠ｎ　、　１９８　Ｇ
　）。　また生体内での調整された医薬の放出は複合単
位服用剤の＆溶性コーティングの浸食プロセスでも得も
れる（　Ｇｒｅｓｎ、　１９６６　；　ＭａＤｏｎａ＃
ｌ　ａｔ　＆／　、　１９７７　：Ｂｏｇｍｔｏｆｔ　
ａｔ　ａｌ、　１９７　ｇ　）。 上紀二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術Ｆｓ、医
薬の有効性を損うことなしにピークの血漿濃度音減少さ
せたりピークＫ１１ｌ達する時間管遅延させるために予
定したパターンで活性物質の放出ｔｔ１４整するのｔ＠
的とするものｃｈる。　ビータの血粱議度を低下させる
こと（よって好壇しくない副作用が頻発するのを減らす
ことができ、壇たビータの車装濃度に到達する時間を遅
延させたや治療に有効な真東濃度の時間ｔｍ長すること
Ｋよって、患者のコンプライアンスを改善する良めに投
与回数に１日当り１〜２Ｉｉ１に減少させることＩでき
る。 放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点は。 複合単位が胃が空になっていてｔ両腸器官ｔｎじて自由
に分配されるので活性物質の濃度が胃腸管中で局部的に
高くなるのを−けうることである。 胃粘膜が活性物質に対して腸粘膜よりも敏感である際は
、胃内での活性物質Ｏ放出１避ける放出調整製剤が好ま
しいものである。　この形式の製剤は、コーティングが
宵の条件に対［、て実質的に耐性である放出調整複合単
位製剤である。 この＠切に、個々の薬剤単位が浸食可能なコーティング
で被覆された放出調整複合単位製剤に関する。 この発明によれば、活性物質社経口投与用の放出調整摺
合単位の医薬叫剤中に入れられ、その中の個々の薬剤単
位は、活性物質の粒子の入った断面方向に実質的に均一
な便数のコアからな、？、このコアは冑の条件に対して
実質的に耐性であるコーティングで被覆されているが、
小腸中での通常の条件下で浸食′８ｆ′Ｌうるものであ
る。 この発−の複重単位製剤の個々の単位ｒｊａ當ベレット
（被覆されたコア）であり、べＶット内のコアは活性物
質と賦形剤との混合物で構成されている。　当該技術分
野で広く用いられているコアの形態（例えば欧州特許出
願第７９８５０１１０号参照）は、隼数４１．＜は複数
Ｏ賦形剤とその表向に付着させた活性物質からなる約０
．５〜１ｇの大きさの実質的に球形の粒子である。　こ
の形式の代表的なコアは所■ノンーバレイＡ／　（ｙｓ
ｍ　−Ｂｒ・ｉｆ）コアであり、その賦形両社球形粒子
の形態の直着である。　また断面方向に実質的に均質な
コアの＠造法ｌｌ１１例えば英国特許第１４６１１１７
２８９！細書などから公知であるが、これら公知の断面
方向に実質的に均質なコアは拡散コーティングで被覆さ
れている。　断面方向に実質的に均質なコアｔｆ！に食
されうるコーティングで被濱することはこの＠明以鍵に
示唆されていないと信するものである。　本明細書で１
＃曲方向に実質的に均質なコア′という用語は、活性物
質がコア体の外層にだけ限定されるものではなく、換言
すれば通常のコアＦｉ、活性物質ｔＩＩ向に付着させた
賦形剤体からなるノン−バレイ＆ｍのコアや実質的にモ
ノリスの（ｍｍ／１ｔｈｉｏ　）結晶の被覆さｎた結晶
単位とは異なｇ、活性物質を含有する微細粒子からなる
実質的に同じ形式Ｖ組成物を含有する。　この定義から
、ｍ面方向に実質的に均質なコアは通常活性物質と賦形
剤との混合物からなｌ（’均質な　という用語ｔｍいて
いるが、この′混合−扛粒子の断面方向に定量的又は定
性的に必らずしも均質ではなく１例えばその構成成分の
１以上の傾斜濃度を示すことがめる）。 又はこのコアは例えば活性物質の結晶性もしくは無定形
の粒子の焼結体（ｓＬｍｔ＠ｒ＠ｄ　ｗａｓ　）のよう
（フリエでｎ％／％形態の活性物質のみで実質的に構成
されていてもよいことは理解されるであろう。 この墾細ｗにおいては、断面方向に実質的に均質なコア
社、簡単にするために単にコアと呼称される。 この発明の製剤に用いられる浸食しうるコーティング扛
胃の条件下でヰ実質的に耐性であるが。 ユニットが小＆會ｍ過する関に浸食されるコーティング
である。　浸食しうるコーティングは１例えば医蘂ユニ
ットが投与されるヒトを含む動物によって生成される酵
素如並びに細菌もしくは浸食されうるコーティングの細
菌性発酵によって産生される酔素麺會含めて、浸食が望
まれる腸の部分に存在する＃素１１に依存するプ鑓セス
によって浸食されるコーティングでもよい。　上記説明
のように浸食【うゐコーティングは、胃腸液には実質的
に不溶で浸食されないが胃腸液や溶解した活性物質を拡
散によって透過しうる拡散コーティングとは区別される
ｔのである（しかし、完全を期するために％浸食しうる
コーティングで被覆され九ユニットからのＶ＆収に対し
定量的且つ顕著に寄与するのはコーティングが浸食され
九後の段階であるけれども、か１にすな量の活性物質が
浸食されていないコーティングを通して拡散によって放
出されること社避けることができないということＫは留
意しなけれＩｉならないで絽ろう）。 この発明の製剤に用いられる浸食しうるコーディングの
ＩＩ安１に％のは、胃中ＯｐＨ条件下では実質的に不溶
＠−ｓ−ケイングであるが小腸中ＯｐＨｐＨ的には４．
５以上のｐＨで可溶なコーティングである所Ｉ１１ｗｋ
溶皮である・ １に この発明のコアσ断面方向に実質的に均質なコー′アで
ある。　前条件に対しては実質的に耐性であるが小腸に
おける条件下で浸食されうるコーティングで被覆された
断面方向に実質的に均質なコアは、公知の技術で浸食可
能に被覆されたコアと比べ幾つかの利点を示す。 謬−に、断面方向く実質的に均質なコアは、例えば自動
装置によって再現性のある仕方で大量学童が容易である
。　それ汀、成分を所定割合に通常簡単に混合しうるか
らでメジ、組成物の内部コア変動例えば活性物質製ｒＩ
ｔを狭め範囲に保持することを意味する。　纂二に、コ
ア内の活性物質の濃度は極めて広範囲に変えることがで
きる（一般に１０−９０重量囁）。　このことにエフで
与えられた服用力に対するカプセルの大きさを最小にし
ｆｔｐ、それによって患者の要求を最適化するために単
一コア中の活性物−の一度を最適化することが可能にな
る。　第三に、このコアの大きさは所望とおＧＫ容易に
調節可能であって、薬剤単位の胃腸器官を通しての分配
パターンを改善できる。 従って大きさの種類が利用しうる標準の大きさによって
制限されるノンーパレイル技術とは異なるものである。 　第四に、コーティングが浸食された後小腸内での活性
物質の放出を促進するために、医薬の有効量に相応して
コアの組成１に最適化できることである。 従ってコアの崩壊と活性物質の溶解を促進することに工
って活性物質の吸収を強めるために、特別の方法を用い
ることができる。　この発明０−りの特別な方法とは、
コアの崩壊と活性物質の腸液中への分散を促進する成分
を活性物質と混合し、約１−１０μ謂、特に約２〜６Ｉ
１１１１１の大きさの粒子の形態でコア中に入れる方法
である。 この発明のコアの代表的な４のとしては、上記の粒子を
、微細結晶性セルロースを含む澱粉や澱粉誘導体のよう
な炭水化物とその誘導体のごときバルク用試薬、メチル
造ルロースもしくケヒドロキシグロビルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
寒天もしくはゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤類と
共に％高速ミキ号−でｌ１Ｂ１１１Ｌ、粉砕してコンパ
クト型コアｔ＊Ｗ！Ｋｍるか、又はプラネットミキサー
で処理し粉砕して次いでこの混合物を所望のコアの最終
断面の寸法に近い予めきめた直径のひも籾、物に押出し
このひも状物をマＶメライザ−（１ｌ−ｒＬ謳・ｒ）４
しくは拳似の装置で処理してコンパクト型コアが得られ
る。　コアの直径は、被覆されたコアが約０．４〜１．
２■、特に約０．５〜１．Ｏｗ＋、好適には約０．５〜
ｏ、ｇ鱈、さらに好適に線０．５〜０−７１になるよう
に作製される。　彼！１１されたコアの好ましい直径は
約０．Ｓ〜０．６ａｍである。　混合物に特別な成分を
添加することによって、コアが腸液と接触した際に崩壊
する傾向を増大させることができる。　かような物質０
例としては、コアＩＪｉｌ造中コアの内郷物の過度の圧
Ｊｌｌｔ−防止し及び／又は】ア中成分間にスライド性
を与へ及び／又はコア中への幾何学的にテンＶＩ！νを
導入し及び／又はコアの内容物のバッキングを妨けて活
性物質含有の粒子間にボイドを与える傾向を有する固体
の不溶性物質である。　例えばタルクのごとき板状体、
硅酸アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム二酸化
チタン、コロイド状シｖ１又Ｕマグネシウムトリシリケ
ートのごときｔのの約意０−１００．１ｍ４１に＃＄０
〜７５ｄｌの粒子の大きさｔ）１７パクト型粒子である
。 この発明の特定の悪様に工れば、コアの崩壊セ、腸ｔＩ
Ｌに容易に溶解する物質の粒子をコアが作製される混合
物中に添加するとさらに助長される。 か工うな物質の鉤は蔗糖、グルコース、マンニット、ソ
ルビット又はラクトースである。 上記二つの方法の結合、すなわち不溶性の崩壊促進成分
と溶解性の崩壊促進成分Ｏ両者を添加することによって
、腸液中での崩壊を促進するのが好ましい。　仁の種の
結合の一例として、実施例に例示されてに−るメルクと
蔗糖とをあわせて用いる例がある。 コアの崩壊を促進できるということｕ、ｌｌｉ溶性であ
るためコーティングが浸食された後できるだけ効果的に
且つ速やかに腸液にさらさねばならない活性物質につい
てはＩ！＃−に大切なこ、とであシ、場合によりてηコ
アが作製される混合物にごく少量の結合剤を用いるのが
好まし一〇 活性物質と賦形剤との重量比は広範囲に変えることがで
きる。　一般にコアに［１ｅ〜９０重量−の活性物質を
含有させることができる。　活性物質が難溶性物質であ
る際に、崩壊促進成分（不溶性及び／又は溶解性）の量
として、全混合物について計算して少なくとも８０重量
％用いる場合が多く代表的なｔのとしては少なくとも４
０重量多用いられる。 この発明の特定の態様に従って、活性物質の放出を予め
決めて調整するしかたは、コアの密度を変えることによ
って変えることができる。　従って腸の予定位置にコア
が現われる時間は随意に変えることができる。　コアの
密度を増加させその結果被覆されたコアの通過時間、が
増大することに１って（Ｂ＠ｃｈｇａａｒｄ　ａｎｄ　
Ｌａｄ＊ｆｏｇ＠ｄ＊　１Ｇ７１１）％吸収が持続する
段階が遅砥し長【なる、　即・ちコーティングの浸食に
よって活性物質が放出されて吸収されうるようになった
後吸収が行なわれる期間が長くなる。　コアの密ｔＬを
増大させるＯＫ用いうる賦形剤のガは米国特詐纂４１９
１９８６号に開示されておｐ、硫酸バリウム、酸化チタ
ニウム。 酸化亜鉛及び鉄の塩のとと＃嵩重量の微粒子物質が含ま
れる。 活性物質 この発明の製剤中の活性物質は、小腸円で摂取される工
うに作製された放出調整複合単位製剤として有利に投与
されるいずれの活性物質であって％工〈、、特にガえば
メチルドーパ、モルフイン。 ナノ０１１？セン、ブラシクン、テオフィリン、ベラパ
ミル、アミロリド及びシソビラミドを含む医薬物質が挙
けられる。 この発明の特に重ＩＮな製剤は、放出ｇ４整複合製剤と
して有利に投与されることが薬物動力学的及び／又は臨
床的な観点か・ら知られているかＩＬ＜σ示されて−る
物質とｔｚ＊ｔｎ％アセチルサリチル酸、インドメタシ
ン及び他の非ステロイド系消炎医薬のごとく胃粘膜１＊
＊する物質及び／又はエリスロマイシン、鉄の塩類、ジ
ゴキシンのような強心配糖体及びＬ−ドーパのごとき酸
性雰囲気下で不安定な物質及び／又は難溶性の物質を活
性物質として含有している製剤である。 この発明の医！Ｉｌｌ剤σ、難溶性の活性剤の場合、拡
散の原ＮＫ基づいた会知の放出調整服用剤と同じ工うに
して製剤することは困難なので’ｌに重要である。 この明細書において、″難溶性物質１という用ｌＩは、
常温でその活性物質の１重量部を溶解するＯＫ水ｇｏ容
量部以上必要とする物質を意味する。 難溶性活性物質のｎｔｔ殆んどすべでの治療剤類に見出
される。　即ち利尿剤、抗てんかん剤、鎮静剤、抗不整
脈剤、抗リウマチ剤、β−遮断剤、血管拡張剤、鎮痛剤
、気管支拡張剤、ホルモン、経口抗糖尿病剤、抗高血圧
剤、抗炎症剤及び抗うつ剤が含まれる。 難溶性物質のなかで重要なものに、常温でその活性物質
の１重量部を溶解するのに水ｌＯＯ・重量部以上かもし
くσ水１０（１００容量部以上を要するものがある。 この発明の一態様として製剤しりる１溶性活性物質のガ
としてｕ１インドメタシン、スビロノラタトン、イブプ
ロフェン、フロセミド、スル７アジアジン、スル７アジ
アジン、プロゲステロン、レセルピン、ピリビニウムエ
ンポナート、モフエプタゾン、ヒドロクロロチアジド、
テトラサイクリン、トルブタミド、アセタミノフエン、
テストステ四ン、パルプロ酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ　ａｃ
ｉｄ　）、エストラジオール、アセタゾールアミド、エ
リスロマイシン、鉄の塩類、ヒドララジン、カルバマゼ
ピン、キニジン及びジゴキシンのごとき強心配糖類が挙
けられる。 上記の離溶性物質のなかで、常温にてそ（０１重量部を
溶解するのに水１　＠　＠　＠Ｗ重量部以上簀する奄の
としては、スビロノラタト／、イブプロフェン、７０セ
ミド、ヒドロクロ京チアジド、トルブタミド及びテスト
ステロ／が挙けられる。 この発明の原理を利用することにより難溶性の活性物質
の有効利用ｔ　（ｅｘｔｅｎｔ　ｏｆ　ａｖａｔｌａｂ
ｉ　−１１ｔ７　）を通常の製剤の有効利用度と同じか
もしくはそれ以上とした９、また通常の製剤と比べて血
漿ビータ濃度を減少させたり遅延させた夕することがで
きる。　このことμ次の事実を利用するととによって達
成される。　即ち（１）その薬剤単位が充分小さいので
括約筋が閉じているときでも幽門を通過するので、薬剤
単位は胃が空であっても胃腸器官を通じて自由に分配さ
れる事実と（幻胃腸器官にはｐＨ並びに酵素類と微生物
叢類との定性的且つ定量的な組成の変動を含め重ａｔ生
理学的変−があると−う事実である。　胃中のｐＨ範囲
はｐＨ１〜６のように広いものである。　これは主とし
て食物摂取後ＫｐＨ値が低下することに：よる。　−１
小腸内のｐＨの範囲は６〜８である。　小腸の生理学的
＃囲気の変動は、浸食されうるコーティングを小腸の所
望の位置で浸食されるようにすることＫｘって利用され
る。　コアの崩壊を促進する上記方法は、活性物質を含
有する粒子につφて次に説明される活性物質の溶解を促
進する特別Ｏ技術とあわせて用いるのが好ましい。 活性物質を含有する粒子 活性物質は通常的１ないし７５μｍの範囲の大きさの粒
子の形をしたコア中に含まれる。通常、粒子は特定の活
性物質を含み得る普通の大きさである。溶解しやすい活
性物質は上記の範囲内のいかなる大きさでも得られるが
、難溶性物質は約１〜１０Ｊ１ｍの範囲の粒径をもった
粉砕物質として特に得られる。そして、この範囲、特に
約２〜５μｍの範囲が通常、この発明のコアに含まれる
難溶性活性物質にとって好ましい。 この発明の特に重要な具体例によれば、難溶性活性物質
は、腸液中で溶解しやすく、したがって活性物質の分散
を増す物質と密に混合された状態で、粒形のコアに含ま
れる。そのような混合物は、例えば、活性物質を分散増
強物質と共に粉砕することにより得られる。これら両物
質は粉砕する間は固形であるのが望まましい。この粉砕
は、活性物質の粒子と分散増強物質の粒子の混合物を粉
砕機、特に高剪断粉砕機、例えばピント・ディスク・ミ
Ａ／　（ｐｉｎｎｅｄ　ｄｉｓｋ　ｍ１ｌｌ）　、ジェ
ット、ミルあるいは同様の圧力を加える器具に付すこと
によって行なわれる。このようにして得られる密に混ざ
り゛合った混合物は、１〜１０μｍ、特に２〜５μｍの
範囲の粒子形である。その粒子中で、活性物質と分散増
強物質は凝集および／または分散により相互に親密に結
合している。難溶性の活性物質が分散増強物質と結合し
てなる粒子は活性物質の溶解性が促進されている。この
乙とは、粒子中に含まれる分散増強物質が活性物質の分
散を増強させるという事実によるものと思われる。この
分散増強により、活性物質はより効果的に腸液中にさら
される。 活性物質を含有する粒子中に含まれる分散増強物質は、
原則として、腸液中で容易に溶ける薬学的に許容される
賦形剤であれはよい。そのようｑ物質の例としては、サ
ッカロース、グルコース、マンニット、ソルビット、ラ
クトースなどが挙げられる。特に効果的な分散増強物質
は洗浄剤、殊に陰イオン性もしくは非イオン性の洗浄剤
の如き界面活性物質であり、例えば脂肪アルコールの硫
酸エステルのナトリウム塩、好ましくはラウリル硫酸ナ
トリウム、スルホサクシネート、ソルビタンモノオレエ
ート（スパン〕の如きソルビタンの部分脂肪酸エステル
、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート（
ツイーン８ｏ〕の如きポリヒドロキシエチレンソルビタ
ンの部分脂肪酸エステル、あるいはポリヒドロキシエチ
レン（２３）ラウリエーテル（ＢＲＩＪ３５）の如きポ
リヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテルなトカ例
示される。 活性物質を含有する粒子中に含まれる分散増強物質の量
は、活性物質に基づいて計算して通常１００−以下であ
り、普通は活性物質に基づいて計算して多くとも７０−
である。したがって、例えば易溶性の物質がサッカロー
ズまたはその他の分散増強性の炭水化物である場合には
、それは通常、活性物質に基づいて計算して約４０〜６
０重量−の蓋で活性物質と一緒に粉砕される。また、分
散増強物質が洗浄剤のような界面活性物質である場合に
は、それは好ましくは活性物質に基づいて計算して多く
とも１０重量−１さらに好ましくは約５重量−の量にお
いて活性物質と一緒に粉砕される。 コーティング この発明におけるコアに適用される浸食し得るコーティ
ングは、好ましくは有機溶媒および／もしくは水の溶液
および／または懸濁液により施されるエンテリツク・コ
ーチイン力腸＃ｌぬである。 このコーティングは流動ベッド中またはパン・コーティ
ングにより行なわれる。 この発明の目的のために使用され得るエンテリツク−コ
ーティング剤の例は１．アクリル重合体および共重合体
からなる群から選ばれたコーティング剤であり、例えば
ニードラジット５１２．５（Ｅｕｃｔｒａｇｔｔ　、登
録商４１）、ニードラジット　５１２．５Ｆ（登録商標
、本品はニードラジット　Ｓ１２．５　に相当するが、
ジブチル７タレート　１．２５チを含む）、ニードラジ
ット　Ｌ　　３０　　Ｄ（登録商標）もしくはニードラ
ジット　Ｌ　１２．５　　（登録商１１）の如きメタク
リル酸とメタクリル酸メチルエステルの重合体、シェラ
ツク、７タレート基とアセチル基と遊離酸基とを含んだ
セルローズの混合部分エステ７Ｌ／（セルローズ−アセ
テート会フタレート）の如きセルローズ・アセテートエ
ステル、ポリビニル・アセテート・フタレートの如キポ
リビニル・アセテートエステル、ヒドロキシプルピルメ
チルセルローズ・フタレートの如きヒドロ牟ジプロピル
メチル・セルローズエステル、あるいはエチルアクリレ
ート−無水マレイン酸共重合体の部分エチレングリコー
ル・モノメチルエーテルエステル、エチルアクリレート
−無水マレイン酸共を合体のプロピレングリコール・モ
ノメチルエーテルエステル、エチルアクリレ−？−ｍ水
マシマレイン酸共重合体プロピレングリコール嗜モノメ
チルエーテルエステルまたはメチルアクリレート−無水
マレイン酸共重釡体、ｈ−ブチルアクリレート−無水マ
レイン酸共重合体、インブチルアクリレート−無水マレ
イン酸共重合体もしくはエチルアクリ、レート−無水マ
レイン酸共重合体のジエチレングツコール１七ツメチル
エーテルエステルのような共重合体のアルキレングリコ
ールエーテルエ大チルなどが例示される。 これらのコーティング剤は可塑剤、例えばタルクの如き
不活性な充填剤、色素のような種々の添加剤とそれ自体
公知の方法で混合してもよい。 迩°用されるエンテリツク・コーティングのタイプと量
は胃の環境に対して抵抗し、かつ小腸の所望の部分で放
出するようになっているのが適当である。通常、コーテ
ィングの量はコアの全重量に基づいて乾燥コーティング
重量として計算して約２〜２５重量−１好ましくは約４
〜１２重量−である。 この発明の一つの見方によれば、コーティングはそれが
好ましくは小腸の末端の部分で浸食されるように選択さ
れる。そのようなコーティングの例はｐＨ７以下では実
質的に不溶なエンテリツクやコーティングである。 上記のｒｐ）１７以下では実質的に不溶なエンデリック
・コーティング」とは、後配れ試剤と方法中に定められ
た実験条件下では、コーティングされたコア中に宮まれ
る活性物質をｐｔｉｅ、ｓで１時間内に１５−よりも少
なく放出する、そのようなエンテリツク・コーティング
を意味する。 好ましくは、ｐＨ７以下では実質的に不＃なコーティン
グは、筒時に、活性物質の大部分、殊にｐＨ７，５で１
時間内にコア中に含まれる活性物質の９０−以上を効果
的に放出する。 ｐＨ７以下で実質的に不溶なエンテリツク・コーティン
グのための好ましい物質はメタクリｔ−ｆｌｉｔとメタ
クリル酸メチルエステルの重合体またはそれらの混合物
である。そのようなコーティング剤の具体例はニードラ
ジットＳ（登録商標］である。 小腸の末端部で選択的にかつ好適に浸食されるコーティ
ングを用いれば、いくつかの利点があもまず第一に、Ｐ
Ｈが７〜８の範囲にある小腸の末端部に達するまでに小
腸中に長時間滞留するため、最高血漿濃度に達するまで
の時間が増加する。 小腸の末端部分における生理学的ｐＨの変動は小さいと
いうことが知られている。さらに、食事の摂取によるｐ
Ｈの変′幼も小腸の末端部分では低い。このように極め
て安定したｐＨ条件に起因して、ｐＨ７以下で実質的（
不溶なコーティングを施したこの発明の放出調整製剤は
、被実験者内および被実験者間において吸収相の島い再
現性を示し、それ故に好適である。 実施例５から明らかなように、コーティングがｐＨ７以
下で実質的に不溶なエンデリック・コーティングである
この発明の製剤のパイオアヴエイラビリテイのパラメー
タの標準偏差は、該製剤が食事と共にまたは絶食後に投
与された時、それぞれ同じ１ｉ！度の大きさであった。 コーティングされたコアを食事の摂取と共に投与しても
アヴエイラビリティの範囲に影響はなかった。 コーティングが小腸の末端部で選択的に浸食される浸食
し得るコーティング、殊に、ｐＨ７以下テ実質的に不溶
なエンデリック・コーティングである放出調整複合単位
製剤からなるこの発明は、断面方向に実質的に均質でな
い単位を含めていかなるタイプの単位と比べても優れて
＄す、一般的に重要である口 したがって、この発明の一面は、小腸の木端部で選択的
に浸食されるコーティングで活性物質からなる個々の単
位が被−された経ｐ投与用放出調整複合単位医薬製剤に
関する。このコーティングは好ましくはｐｆ１７以下で
実質的に不溶なエンテリツク・コーティング、殊に後記
の試剤と方法において定められた夾験条件下で、ｐＨ７
，５で１時間以内に活性物質が少なくとも９〇−放出さ
れるコーティングである。 それ故、この発明のこの面からすれば、個々の単位は複
合単位製剤に用いられるいかなるタイプの単位であって
もよい。上記の断面方向に実質的に均質なコアは別とし
て、興味深い単位はノンーパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅ
ｉｌ）タイプの単位（コアの半径に従って活性物質の段
階的濃度をもったような単位も會めて〕および結晶であ
る。この発明の観点に従って製剤化された活性物質は、
上述のものと典型的に同じである。この発明のこの観点
に基づく単位の製剤は所望のタイプの単位を前記と同じ
方法でコーティングすることにより製造される。 次にこの発明を実施例によって詳述するがこれに限定す
るものではない。 （以下余白１次頁に続く） 実施例 使用材料と方法 実施例ては次の材料を使用した。 インドメタシン　（２−（１−（４−タロロペンゾイル
）−６−メドキシー２− メチルインドール−３−イル〕 酢酸）：英国薬局方８０ ラウリル硫酸ナトリウム　ｐｈ　　Ｋｕｒ微結晶性セル
ロース　　　ＲＰＣ７１１シジ糖粉　　　　　　　　Ｐ
ｈ　　Ｅｕτタルク　　　　　　　　　Ｐｈ　　Ｅ誦ｒ
精製水　　　　　　　　　Ｐｈ　　Ｅｓ１ｒニードラジ
ツト（登録　ＲＨｂａｓ　Ｐｈｍｒｍａ　ＧｍｂＨ社商
＠　）　ｌ　２．ｆｓ　　　　　（Ｄａｒｍｓｔｍｄｔ
、西独）製、礼燥−形分が１！、６鴨、密度 Ｄｔｌｌｏ、８４．２０℃　の粘 度が１ＯＱｃｐであるメタ ク啼ル酸とメタクリル酸メ チルエステルとのアニオン 性重合体 ニードラジット（登録　Ｒａｂｉｎ　Ｐｋａｌｒｍａ　
ＣｍｂＨ社商標）　Ｌ　ｌ　！、６　　　　　（Ｉ）ａ
ｒｍｓｔａｄｔ　ｅ　８独）製、乾燥固形分が１２．５
％、密度 Ｄｍｅが０．８４、雪・℃の粘 度が７６ｃｐであるメタタ 啼ル駿とメタタ譬ル酸メチ ルエステルとのアニオン性 重合体 ニードラジット（登録　　ｆ６ｈｍ　Ｐｈａｒｍａ　Ｇ
ｍｂ　１　　社商標）　Ｌ　８＠　Ｄ　　　　　　（Ｄ
ａｒｍｓｌａｄｔ、　ｉｌ！ｉ独）製、乾燥−形勢が水
性分散液の８０ ％であるメタクリル駿とメ タクリル駿メチルエステル とのアニオン性重合体 クエン酸アセチルトｌ　　　Ｐｆｉｚｅｒ　Ａ／Ｓ　社
（コペンブチルエステル　　　　ハーゲン、デンマーク
）製、シトロフレックス（ｃ（ｔｒｅ− ｆｌｅｘ）（登録商標）Ａ−４ インプロパツール　　英国薬局方８゜ ポ啼ビニルピロ啼トン英国薬局方８０．追加８１フロセ
ミド　　　　　（４−タロローＮ−フルフ曽ルーｂ−ス
ルファモイル アントラニル酸）英国薬局 方８０ アセチルサリチルｗＩ！Ｐｋ　　Ｂｕｔトリアセチン　
　　　（１，！、暑−プロパントリオールトリアセテー
ト） 米国薬局方Ｘ！ ペレットもしくはコアの生体外での溶解性の試験化体外
の溶解速度についてはＢａｇｇｅｓｅｎら・（１９８１
）の方法て分析した６回転速度はｓＯ±ｌｒｐｍであり
、溶解媒体としては３Ｔ±（Ｌｌ”Ｃに保持した、ｏ、
ｔモル塩酸（ＰＨＩＪ）、クエン酸緩衝液（ｐＨ４，６
の０．０６モル液もしくはｐｔｔｇ、ｓの００！七ル液
）又はリン酸緩衝液（０，０６モル溶液でｐＨ７，６）
の２６６ａａｌ！を使用した。活性物質の溶解媒体への
放出は８２０励ｍ（インドメタシン）、！７１ｎｍ（７
０セミド）又は２丁８ｆｉｍ”（ｙ−Ｉｆチル量リすル
鹸／サダチル酸の等吸収点）における吸光度を測定する
ことによって分析した。 実施例１ （ｉ！４鳴タルタを含有する）コアを、インドメタシン
放出量即、ラウリル硫酸ナトリウム０．２即、微結晶性
セルロール６６即、シ留糖４．Ｏ時及びタルク２．４−
で以下の方法で製造した。 インドメタシンとラウリル硫酸ナトリウムとを０１６ｍ
１ふるいを用いる粉砕機を通して共に粉砕した。 粉砕した混合物を、微結晶性セルロース、シ曹糖及びタ
ルクとプラネット（ｐｌａｎｅｔ）混合機中で混合した
。 得られた１０時の混合物を、精製水０．８　時で渥らせ
、混合物がやや塊状になるまてプラネット混合機で混合
した。 湿潤した混合物を０．６　ａｍのふるいを通し−て押し
出した。ふるいを通して押し小春れた初めの敷部は粉体
てあり、再び押し出した。ＩＩられた押出物は１６１６
−１１（１の長さに折れた紐状物であった。 ２即の紐状押出物をマルメライザーでコンパクト型のコ
アとし、得られたコンパクト型コアを流動床乾燥機中で
乾燥し、分離概（上部の篩が０．７１閣、下部の篩が０
．４６ａ＋ｍ）で篩分けをした。 上記と同様な方法て、（１６％タルクを含有する）コア
をインドメタシン１９１ｆｔ、ラウリル硫酸ナトリウム
ｏ、ｇｅ、微結晶性セルロール１．０即、シ■糖４，９
弯及びタルクｔ、ｏｅで製造した。 インドメタシンの放出量を、それぞれ２４％゛タルタと
１０噛タルク含有コＴを１使用材料と方法“の項に記載
したのと陶様にｐＨ７，６で測定した。 ｐＨ７，６における１０分後のインドメタシン放出量を
次の表１に示した。 −表１ ｐＨマ、ｂに怠ける１０分後に放出されたインドメタシ
ンの百分率（ｎ−１り タルク含有量が１６％から２４％に増大するとインドメ
タシンの放出量が１０分間に事実上定量的な放出量にま
で増大することは表１から明らかである。 腸溶コーティング懸濁液を、ニードラジットＳ１２．６
の９．０４をクエン酸アセチルトリブチルエステル＠、
１８８即、タルタＱ、９即及びインプロパツール７．９
６１！Ｉｆｆと共にホモジナイズして製造した。 １？４％タルクを含有する上記コアｌＯ匈を流動床中”
ｅｃのコーティング懸濁液４．１６７１１で被覆し、得
られたペレットをタルクで被った。 このペレットの１００６個以上をカプセル（−１）に充
填して医薬的服用剤を製造した。各カプセルには７５ｆ
ｆｉ２のインドメタシンを含有していた。 実施例２ 実施例１に記載したのと同様の方法て（但しインドメタ
シンを分数−増強剤と合して粉砕しなかった）、コアを
インドメタシン８．！４、微結晶性セルロース１．Ｏ即
、ショ糖粉５．ｉ即及びポリビニルピロリドンｏ、ｉｅ
で製造した。これらのコアをタイプ０のコアと呼称する
。 また同じ方法、同じ成分で（但しこの場合インドメタシ
ンとショ糖粉を０．６ｍｍの篩を用いる粉砕機を通して
粉砕した）てタイプ５ＡＣＨのコアを製造した。 実施例１に記載したのと同様の方式で、インドメタシン
ｓ、ｚｌｆ、ラウリル硫酸ナトリウムＯ０冨即、微結晶
性セルロース１．０？、シｌ糖粉６．６？及びポリビニ
ルピロリドン０−１即からコアを製造した。 このコアをタイプＮａＬＳのコアと呼称する。 これら三つのタイプのコアについて、１使用材料と方法
“の項で記載した方法に従い、インドメタシン放出量を
ｐＨ７，６で測定した０次の表ｆｉ１ｍｐＨ７，６で１
０分後のインドメタシン放出量を示した。 表田 ２１１丁、６″１”１０分後のインドメタシン放出量（
％）（ｎ＝り タイプ０のコア　　　　　７１．６％ タイプ５ＡＣＨのコア　　９２．８％ タイプＮａＬＳのコア　　９７．１１ インドメタシンの放出量は、分散−増強剤をインドメタ
シンと合して粉砕すると著しく増加し、分数−増強剤が
洗浄剤（ａａｔｃｒｇｅａｔ）タイプのとき最も速いこ
とが表■かも明らかである。 実施例− 腸溶コーティング懸濁液を、実施Ｉ’ｌｌｋ記載したの
と同様の方法で、ニードラジットＬ　Ｉ　Ｌｉをｇ、ｏ
ｓ即、ニードラジッドＳ　１１５を１０８４、クエン酸
アセチルトリブチルエステルｏ、ｏｇ鵞ｓ１１゜タルタ
＠、４１？即及びインプロパツールｍ１．８９？で製造
した。 乙のコーティングは６．６以上のｐＨで溶解し。 クーティングＡと呼称する。　　・ 腸溶コーティング懸濁液を、実施例１に記載したのと同
様の方法で、ニードラジット５ＩＬＩ＋の４．１１ＱＦ
、クエン酸アセチルトップチルエステル０、＠　＠霊６
弯、タルク０．４１７！及びインプロパツール８．６９
時で麹造した。 このクーティングｐＨ７，（１以上で溶解し、コーティ
ングＢと呼称する。 実施例ＨＣ記載の方法でラウリル１ｉＬＩＩＩナシリウ
ふと！４鳴タルクを含有するコアを作製し、このコアを
１０％のコーティングＡ又は１６鳴のコーティングＢ（
コアの重量基準のコーティングの乾燥日形勢の％）で被
覆した。ｌＩもれた１！穂のペレットから溶出するイン
ドメタシンの量を１使用材料と方法“の項で記載した方
法て分析し、その結果を表１ｓｃ示した。 表扉 ＰＨ８，６とｐＨ７，５で放出されるインドメタシン量
（％）（穐冨＄） コーティングム又はコーティングＢで被覆したコアはＦ
ｉ１丁、６で６０分間にインドメタシンを定量的に放出
しているが、コーティングＢ″ｅ被覆したコアは、ＵＳ
、Ｓで１時間に約１０％のインドメタシンしか放出しな
いことは表膳から明らかである。ｓ＃１コーティングを
調節することができれば特別−の製剤を小腸の予定した
部分で崩壊させることがて舎るので、極めて型巣なこと
である。 実施例４ ２種の放出調整複合単位製剤からのインドメタシ、ンの
生物　的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌ口ｙ）医薬
製剤 実施例８で整造した２樵のインドメタシン含有ベレット
（それぞれコーティングＡ及びコーティング８のコーテ
ィングをしたもの）を硬ゼラチンカプセルに充填して製
剤化し、それぞれをコーティングムカプセル及びコーテ
ィングＢカプセルと呼称する。各製剤のカプセルには７
５−ａｓＦのインドメタシンを含有させた。インドメタ
シンＣＩｍｄｏｃｉｄ　（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ　、
　５ｈａｒｐ　ａｎｄＤｏｈｍｅ　Ｌｔｄ社製〕のイン
スタントレダーズヵプ竜ルを参照製剤として用いた。こ
の参照製剤のカプセルにはインドメタシン２６ｍｆが含
有されている。このカプセル製剤のインドメタシンはｐ
Ｈ６，６″ｔ’ｔｏ分間に殆んど完全に放出された。 医薬投与 牛齢し！１〜２４才、体重６０〜８０却の８人の正常備
鞭な成人男子を獣験のために選んだ。 、、１さ 被検者は薬物投与前１２時間絶食させ投与級４時間も絶
食を続けた。投与薬物投与の間隔を１週間とし、易−ウ
ェイ・コンプリート・タロニオ−パー法で行い、被検者
各人には一つのコーティングＡもしくはコーティングＢ
のカプセル又は参照製剤の三つのカプセル（＆投与蓋？
５ｍｆ）！水１６０ｍＡ’で経口投与した。血液量ンプ
ル（ｌＯｍ！りを投与前と投与後２４時間の間、間隔を
おいて採取した。 血漿中のインドメタシンの測定 血漿中のインドメタシン濃度を高速液体タロマドグラフ
（ＩＩＰＬｃ）法を用いて測定した。血漿（０，１ｓｇ
／ｎｔ　−４ｓｆ／ｍｅの濃度の１Ｏａｔ／　又は内部
標準として１　ｓｔのメフェナム酸を含有する４　５ｆ
ｌＡ−以上の濃度のｓ　ｏ　ｏ　ｓｌ　）　　をリン峻
緩衝液（ｔ　ｍｌ　ｅ　ｔ　’にル溶液、ｐＨＬ・）と
混合し、ロータリー混合機で１０分間新たに蒸留したジ
エチルエーテル（ａｍ／）で抽出した。これを遠心分離
によって分離し、有機層を採取し窒素雰囲気下８７℃で
蒸発乾固した。残留物を少量のエーテルでチューブの底
部に洗い初とし次いで蒸発乾固した。 残骸薬剤をメタノール（６０ｓｌ　）に継解し、その２
６　＃Ｊ！’を、自動注入器とポンプとからなるＨＰＬ
Ｃ装置ｔ　（Ｗａｔｅｒｓ　　ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ　
　Ｌｔｄ、Ｕｌ［）に注入した。このＨＰＬＣ装置には
可変波長紫外線モニター（ｒｙｅ　ＵｎｉｃａｍＬｔｄ
　ＵＫ　）゛が取り付けられ２６　Ｏｎｕｓで（メタノ
ール中のインドメタシン量λｍａｍ　）測定した。ステ
ンレス鋼カラム（１１０ｃｍＸ０．４ｃｍＰ３径）に予
めμボンダバッタ（Ｂｏｍｄｍｐａｋ）　Ｃ３（平均粒
子サイズｌ　Ｏｆｉｍ　＊ＩＭａｔｅｒｓ　Ａｓ５ｏｃ
ｉａｔｅｓ　Ｌｔｄ社製）を充填し、そしてｐｅｌｌｉ
ｃｕｌａｒ　Ｃｏ　：　Ｆｅ１ｌ　　（登録商標）（２
ト４丁Ｊ１ｍの粒径、　’Ｗｂ＆和臘１１　Ｌｔｄ　＊
英国）でドライバツタされたステンレス鋼部のプレカラ
ム（７ｃｍＸＯＪｃｍ内径）をこの分析カラふを保躾す
る。ために取付けた。クロマトグラフィはアセトニトリ
ル（＠２容量％）含有のリン峻緩衝液（０，１４ｅ溶液
テｐ）１４．０　）　Ｇ移１１１Ｊｌ　トＬ、ｒ　ＬＳ
−７分の流速で用いる逆層法で行った。インドメタシン
と内部標準（メフェナム＃１）はそれぞれ２．７分と１
．６分の保持時間で溶出した。 インドメタシンと内ｓｗＩ準のピーク面積比の直線検量
線を、＜１．　ｌ　ｓｆ／ｍｌ　−４ｓｆｌ／ｍｌの濃
度範囲でこれらの化合物を含有する血漿の分析をして作
成した。この範囲のインドメタシン濃度測定の尺度とし
てこの検量線を用いる際の標準誤差は０．１２１ｆ！／
ａｎｔであった。　６　ｉｔｆ／ｗａｌの濃度で添加し
た内部標準のりカバリ−はｌＯＯ囁±４５．Ｄ。 （１に＝６）てあった、また濃度範囲がＬ６ｐ９／１〜
＜ｓｔ／ｌのインドメタシンの平均リカバリーは１６８
％±８＆Ｉｌ（ｍ−６）であった。医薬投与前の血漿抽
出物のクロマトグラムには内部標準の位置にピークはな
かったが一医薬投与前の血漿の量ンプルのいくつかには
、インドメタシンの位置に最大０．１　ｓｆｌ／ｍｌに
相当する妨害物質が存在した。それ故に検出リミットは
任意Ｅ４ｍ、１ｊｌ□にセットされた。測定精度は、繰
返した測定の測定値の平均の変動係数（Ｉｌ−６’＞て
算定され、０．１　ｓｔ／ｗｒ！では±１７％、２７１
ｆ！／！１１／では±２囁及び４Ｊ１炉／ｗａ！では±
４％てあった。インドメタシンの公知の代謝物類は０．
１１　ｆ／ＥＤ／　（Ｄ　ｌ　ミー／４以上の未変化の
インドメタシンの測定を妨害しなかった。 データ処理 血漿の濃度一時間曲線下の２４時間面積（ＡｔＪＣ）を
、不等辺四辺法（ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ　ｒｕｌｅ）
によって算出した。投与後２４時間の血漿中の医薬濃度
は検出リミットに近かったので、これらの面積は無限時
間（ｉｎｆｉｎｉｔｅ　ｔｉｍｅ）の面積に相当すると
考えられる。医薬投与は、投与期間、ＡＵＣＩ。 ピークの血漿濃度とピークがおこる時間についてはアン
バランスであったから、血漿濃度がＩＪ４／ｍｌ　に達
した時間を回帰法によるノくリアンスの分析に付した。 全体の製剤Ｅｍする効果は、Ｆ　−検定法で検定され、
製剤方法は最小有意差検定（ｌｅａｓｔ　１１ｇｍ１ｆ
ｉｃａｎｔ　ｄ目ｆｅｒｅｍｃｅｓ）法（Ｓｎｅ−ｄｅ
ｃｏｒ　ａｎｄ　Ｃｏｃｈｒａｍ、　１９１＄７）につ
いてｐ１４−ｗｉｓｅで試験した。 結果 ４．９　ｐ９／ｒＪ　％１０　ｐ１１／ｍｌ及び２．畠
ｓｆ／ａｔのインドメタシンの血漿中平均濃度のピーク
は、参照製剤、コーティングＡ及びＢカプセルの製剤そ
れぞれの？６ａ＋Ｐ０１回投与後に現われた。平均濃度
のピークは、１時間、２時間及び３時間後にそれぞれ現
われた（１１１図参照）。 インドメタシンは、参照製剤のカプセルよりもコーティ
ングＡ及びＢのカプセルからよりゆっくりと吸収され、
さらにコーティングＢのカプセルからはコーティングＡ
のカプセルよりもゆっくり吸収された。 生物学的利用能のパラメータを表Ｗに示した。 これらのパラメータについては、製剤間の差はＡＵＧを
除いて顕著に有意であった。 表■ 参照製剤とコーティングＡ及びＢのカプセルをそれぞれ
投与した後のインドメタシンの生物学約利用能パラメー
ターの平均値（カッコ内は標準偏差値） このデータは、コーティングＢのカプセルがコーティン
グＡのカプセル及び参照製剤に比べて投与後の吸収速度
が著しく低いことを示している。 考察 アルカダ性雰囲気下で感度の異なる易溶コーティングベ
レットからなる款出調整複合単位カプセルのインドメタ
シン製剤は医薬の生物学的利用能に影響せず、これらの
ベレットの投与後の医薬吸収が標準の参照製剤と比べゆ
っくりしていた。＊収速度は参照製剤〉コーティングＡ
カプセル〉コーティングＢカプセルの順であった（表１
参照）。 またこれらの吸収速度は観察された生体外での溶解速度
（表層参照）の順位と同じであることが証明された。 この製剤技ｗ＃は胃腸管を通るベレットの通過時間と分
配（Ｂｅａｈｇａａｒｄ　＆　Ｌ＆ムｆｏｇｅｄ、１９
７８）及びベレットコーティングのアシカリ性に強く依
存する浸食特性管考廟しｔ４ｈのである。　　このデー
！−は、生体内でのベレットから医薬の放出はアシカリ
側のｐＨに依存しており、溶解はおそらく胃腸管の末端
部で起ることを確証している。　またこの末端部のｐＨ
は比較的高＜（ｐａ６．ｓ〜７．５）近い位置の小腸の
ｐｌｌよりも変動が少なく、このことは非絶食状細では
一層重要である。　この知見はさらに、コーティングム
及び１のカブセＶ投与後の生物学的利用能バラメー！の
標準偏差値が低いことが認められることから支持される
（表Ｉマ参照）。 仁れらの標準偏差値は、ｌＩ準参照製剤の投与後の標準
偏差値と同じオーダーの大きさであった。 従ってこ０発明の放出−整一合単位製剤にインドメタＶ
ンの高ｆｊＩ頼性で再現性のあるソースである。 実施例　５ ＠薬製剤 実施例４に記載と同じ方法でイントメＩＶン７５岬ｔｔ
ｔｒコーティング１０カプセＳ／會製造した。 医薬投与 年齢２２〜，３６オ、体重６３〜７０細の９人の健康な
成人男子管、この試験のために選出した。 投与は、駆集投与間隔１週間でコンプリート・タロニオ
−バー法で行い、各人に水１０Ｇ−と共に１カブ七Ａ／
（７５■）を１同経口投与した。 １回は１２時間絶食後にこの投与を行い、１回はセリア
Ａｔ、卵、ベーコンとソーセージ、トースト１枚及びコ
ーヒー１杯で構成された朝食をとった後１５分以内に医
薬投与をした。血液サンプｋｔｔ楽物投与前と投与後２
４時間の闇１間隔をおいて採取した。 血漿中のイントメ！Ｖン測定 血漿中のインドメタＶＶｆａ度は実施例４Ｋ１１ｉ３職
ｖ高ｍｅ体タロマドグラフィで測定した。 データ姶理 血漿中の験度一時間曲線Ｆの２４時間面積（ムυ０）を
不等辺四辺法で計算した。　ピーク時の血漿濃度とその
ピークのおこる時間、ムｖｏ、＄１１一度が１戸ｇ／ｓ
ｆＫ鰺するまでの時間會１分析要因として被検者、投与
期間、トリートメント及びレジデユアＡ／（−とりタロ
スオーバーｔｉ（＋３ａ＊ｄｓｃｏｒ　４０ｏａｈｒａ
ｍ　。 １９６７）のパリアンス分析に付し牟。　仁のトリート
メントの差ＪＩ４による統計学的有意性は最小有意差検
定法によって試験した。 結果 血豊中のイントメ！Ｖンの平均＃に度のピーク（１，９
声ｇ／ｌ）に、１２時間絶食後７５岬を投与した際は５
時間で現われ、投与後２４時間経過後朧漿中Ｋｔｉイン
ドメタＶン（・、２７ｇ／ｍ）が存在していた。　充分
な朝食を摂取して１５分以内にインドメタＶン７５ｑｙ
ｉ投与し友ｓｒｉ、　イントメＩＶンの平均血漿中１！
１度のビータ（１，８声ｇ／ｓ／）は６時間で現われ、
２４時間後ＫＨ血東イントメ！Ｖン一度が０．４７ｇ／
　ｖｎｅ　Ｋ減少した（第２図参照）・インドメタシン
態度の二つのピーク′ａ謄が、絶食後又は食物と共に投
与された後はとんどの被検者の血漿中に現われたが、こ
の効果は食物と共に投与され九場合の方が顕著であった
。 インドメタジノはヒトにおいて腸肝循環するものと考え
られ、二帯Ｉのピーク血漿撫度はこの循環を示すもので
あろう・ 全体の主要など一タ血漿濃度とムυａ妹、コーティング
１カプセルを１２時間絶食後もしくは摂食後のいずれで
投与しても両者に有意差は１ｋかった（！Ｉマ）・ ４７Ｖメａｙンの平均生物学的利用能パラメーｚ（＊ツ
コ内は標準偏差）（ｎ＝９） 拳二＃目のピーク論度＃１６ｍ体の血＃ｋＫｉＲゎれた
。 軸二Ｉ１１目のビータ素度は７検体の血ｔＫＩゎれた。 有意水準はパリアンス分析からのトリートメントの差異
を示す・Ｍ８は有意差なしくｐ）０．ｏＳ）を示す。 褒マに示すように、摂食と共に投与後血漿濃度の最初Ｏ
ビー？が現われる時間（６，４時間）拡、１２時閣絶食
後投与されたｔののそれ（４，２時間）よりも有意差（
？＜０．Ｏｓ）をもって遅いが、２誉目のビータ濃度が
あられれる時間扛統計的に有意差はなかった。　摂食と
共に投与後ｌｉ！濃度が１ｐｖ’ｄＫ達する管でに要す
る時間（５，５時間）は絶食後投与されたもののそれ（
８，０時間）より％有意差（ア＜０．０５）１％うて長
かった。 考察 食物と共にコーティング１のカブセ１４／を投与した場
合、医薬の生物学的利用能に影響しなかったが、後に指
摘するように食物の存在が生物学的利用率が減少し、そ
して有意差管もって、血漿濃度の最初のビータがあられ
れる時間及び血漿濃度が１声ｇ／ｄＫ達する（τの時間
が長くなった。　二つのピーク濃度現象は食事と共に投
与によって大きくなっている。　明らかに、付随する食
事がコーティング１カブ七Ｖから放出されるインドメタ
Ｓ’　Ｖ　（）生物学的利用能に影響する程度は普通の
イントメＩｖｙカブセｋから放出されるインドメタシン
の場合と同じである。　褒マにみもれるように、観察さ
れた生物学的利用能パラメータの一準偏差は医Ｓｔ食物
と共に又鉱絶食後のいずれで投与されてもその大きさが
同じオーダーであったことは強調されるべきである。　
従ってこの発φによる複合単位の放出調整製剤は食物と
共に投与される際もインドメタシンの高信頼性で再現性
のあるソースである。 実施例　６ 造 コアｆ７ａセミド４０ｆ、ＶＭ糖粉１０ｙ、微結晶性セ
ｗａ−ｘ１０ｆ＊さらに２５　ｆｓｔｘｘ糖粉及びｐｓ
ｙ夕　ｌａｙ　で製造した。 フ四セミドとＶヨ糖１０ｙ１０．５ｍ＋＋の篩を用いる
粉砕ｓを逸し、この粉末に微結晶性セルロース、残りの
Ｖ！糖及びりＶ夕を加えてプラネット混合機で混合した
。 得られた混合物１０ＯｊＦを５２９精製水でＩｌＩ潤さ
せ、混合物が少し塊状になるまで混合した。 こＱｉｌつた混合物ｔ０．５■篩を通して押し出したー 得られた押出物はマルメライザーでコンパクト型コアに
成形し、このコア管流動床乾燥し、乾燥したコアを上部
の鋤が０．７１■底部の篩が０．４６■の、篩でふるっ
た。 ＩＩｋｌ＃コーティング懸濁液（・はニードラジット１
３０Ｄ１１．４ｆｔ）すｙセ＋ｙｏ、ｓｙと′精製水８
ｙと共にホモジナイズして製造した・ もうひとつの腸溶コーティング懸濁液（鶴はニードラジ
ット８１２、Ｓ２６．Ｏｐ會タエン鹸アセチｖトリブチ
ルエステ７１１０．：１７５）、りＶり２．５ｆ及びイ
ソプロパノ−ν２２１ｆと共にホモジナイズして製造し
た。 侮られたコア１００ｐずつを流動床中でコーティング懸
濁液（Ｏと（至）でそれぞれ被覆し、得られたベレット
ｔＩＶ夕でカバーした。 得られたベレットから放出されるフロ七ミドｔ１使用材
料と方法　の項で記載した方法に従って分析し、その結
果ｔ！！マＩＫ示Ｅ、た。 表マｌ ｐｌｉ　４−５及び７．５でのフロ竜ミド放出鳳（％Ｘ
、−２）ｐＨ４，５ｐｌｉ　７．５ １２０分　　　　　　３０分 コーティングａ　　　　　ｉ＆９　　　　　９６．４コ
ーテイングＤ　　　　　１４．３　　　　　９６．５表
マＩ　から理解される゛ように、フローにミドの放出は
卯７．５で事実上定量的であｐ、ｐＨ４，５では非常に
ゆつ〈９放出される。 実施例　７ 腸溶コーティング懸濁１＆をニードラジット８１１Ｍ０
５９．４ｊＦｔタエン酸アセチｖトリブチルエステＡ１
０ＪＰ、りに夕１１．７ｐ及びインプロパノ−に４６８
ｆと共にホモジナイズしｉｍａした。 サイズが０．３〜０．７鱈のアセチルサリチル酸結晶１
（ｌＯｐＫｆｔ動床中でこの腸溶コーティング懸濁液會
２０％（結晶に対してコーティングの乾燥重量％）被覆
した。 これらの被覆された結晶からのアセチＡ／ｆリチル酸の
溶解量ｔ　使用材料と方法１０項で記載した方法に従っ
て腸定し、その結果ｔｊｌマ■に示した。 表マ■ １Ｈ１，２、ｐＨ６，２及び１１１７．３ｆの７−に？
Ａ／ｌリチｗ＠の６０分後の放出量（９６）　（ｎ＝３
　）表マ■から理解されるように１アセチｙｇリチル酸
の放出は１１１７．！Ｉでは事実上定量的であり、ＰＨ
１，２では非常にゆつ〈ｐ放出されている。 王妃で得られた被覆された結晶５ｏｏｓｙ￥ｒカプセＪ
Ｉ’ＡＯ（）に充填して医県的服用剤を作製した。 引用文献 この１１１書で引用した文献は以下のとおりである。 英国特許第１４６８１７２号 耀−ロツバ特奸出朧第７９８５０１１０８（公開第００
１３２８１号）米国特許第４１９３９８５号 ｏｆ　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ　ｐｒｏ
ｄｕｃｔｓｚ　　Ｔｈｅ　Ｒｅｐｒｏ−Ｄｏｇａｌｌｑ
ｕａｌｉｔｙ　　ｃｏｎｔｒｏｌ　　ｐｒｏｃｅｄｕｒ
ｅ”　　Ｐｈａｒｎ＋、　　八ｃｔａＨａｌｖ　５６，
８５−９２゜ Ｂｅｃｈｇａａｒｄ、　Ｈ＆　）Ｉｅｑｃｒｍａｎｎ　
Ｎ１ｅｌｓｅｎ、　Ｇ　（１９７Ｂ）”Ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅｄ　ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔ
ｓ　ａｎｄ　５ｉｎｒｒｌｅ−ｕｎｉｔｓ　ｄｏｓｅｓ
”　Ａ　１ｉｔｅｒａｔｕｒｅ　ｒｅｖｉｅｗ＋Ｄｒｕ
ｑ　Ｄｅｖｅｌｏｐｌｎｄ　Ｐｈａｒｍ　４，５３−６
７゜Ｂｅｃｈｇａａｒｄ、　Ｈ＆　Ｌａｃｌａｆｏｑｅ
ｄ、　Ｋ　（１９７Ｂ）　”Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ
ｏｆ　ｐｅｌｌｅｔｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｑａｓｔｒｏｉ
ｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｔｒａｃｔ。 Ｔｈｅ　１ｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｎ　ｔｒａｎｓｉｔ　
ｔｉｍｅ　ｅｘｅｒｔｅｄ　ｂｙ　ｔｈｅｄｅｎｓｉｔ
ｙ　ｏｒ　ｄｉａｍｅｔｅｒ　ｏｆ　ｐｅｌｌｅｔｓ”
　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１３Ｇ、６９０−
６９２゜ ｒｅｌｅａｓｅ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　ｏｎ　ｉｎ
ｔ　Ａニー１．’ａｌＬＩ　Ｌｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔ
ｖａｒｉａｔｉｏｎｓ”　Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ　６
９．１３２７−１３３０゜１１ｏｇ＠ｎｔｏｆｔ、　　
Ｃ，Ｃａｒｌｍｇｏｎ、　　ｌ、　　冨ｋａｎｗｄ、　
　Ｇ　　＆　Ｍａｑｎｕｓｍｏｎ。 入（１３７＠）　’″Ｘｔｈｔ＞１１ｈＭＩｈＣＡ　ｏ
ｆ　ｆ（ＸＸＩ　Ｏｎ　ｔｈｅ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ
Ｇ園、　ＩＩＩ　（ｌｕｇ）　”Ｔａｂ廂ｏｆ　ａｏａ
ｔｄ　ａｓｐｉｒｉｎ）１０ＤａＵ１ａ、ＰＪ、ｇａｔ
ｈｅｒ、ＬＨ＆　　ＳＶ”’＃　　ＭＪ　　（１９）７
）８ｎａａｅｃｏｒ、　ａＨ＆　Ｃｏｃｈｒａｍ、　ｗ
ａ　（１９６７）“Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ１Ｍ＊ｔｈｃ
ｘｉｓ”　ｌ０Ｗａ　５ｔａｔ＠　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔ
ｙ　Ｐｒ＠ｍｉｎ、　漣ａ。 ２７１−２７５゜ 第１図はイントメ！Ｖン７５１１１１１を一回経口投与
した後の血漿中のイントメ＃ＶンＯ平均濃度を示スクラ
フでＴｏ９．＃薫製剤の場合管・で、この発明によるコ
ーティングムのカブセＡ／ｌｏで、またこの発明による
コーティング１のカブセｗｆ＋で示す、＃に！ｘＦｉ実
施例４に述べたものである。 第２図はイントメ！Ｖ７７５ｓｙｔ−同経ロ投与した後
の血漿中のイントメ！Ｖノの５ ９、この＠明によるコーテイング１０カプセｋｔｆ１２
時間絶食後投与の場合を０で、食事摂取後ＩＳ分以内投
与の場合を・で示す、　濃度は実施例５に述べたもので
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ｗ々の単位が活性物質粒子を含有する断面方向に実
   質的に均質なコアからな９．そのコアは胃の環境下で実
   質的に耐性であるが小腸の環境下で浸食畜れうるコーテ
   ィングで被覆されて−ることからなる医ＷＩ４Ｆ＠の経
   日用放出−整の個々単位もしくは複合単位製剤。 １　彎に摂取されると直ちに１両腸管を逸して自由に分
   配される複数の個々の単位に実質的に崩壊するカブ七Ｖ
   剤又は錠剤である特許請求の範囲第１積結戦の製剤。 ８、　コアが実質的に均質な混合物からなる特許請求の
   範囲第１又は２項記載の製剤。 ４、活性物質が冑粘膜に刺激効果を現わし、シよび／又
   は酸性環境で不安定で＃１９％および／父扛−溶性であ
   る物質である特ＦＦＩＩ求の範囲第１〜３項の何れかに
   記載１）＠剤。 ５、活性物質が室温でその１重量部が水３ｏ容１部以上
   で溶解されるものである特許請求の範囲第４項記載の製
   剤。 ６、−溶性の活性物質が室温でそのｌｆ［置部が水１０
   ００容量部以上で熔解されるものである特許請求の範囲
   第５項記載の製剤。 ７、活性物質が腸液でコアの崩壊を増強する成分と共に
   、約１〜１０声重、特にＵ２〜５声ｒａＯ大きさの粒子
   の形でコア中に存在する特許請求の範囲第１〜６項の何
   れかに記載の＠剤。 ８、腸液でコアの崩＊を増強する成分が、タルクのよう
   な板状体、および／又はゲイ酸アＡ／ミニウム、酸化亜
   鉛、鹸化マグネＶウム、二酸化チタン。 コロイドＶリカ、三ケイ酸マグネＶウムのようなコンパ
   クト形状体のごとき不溶性体からなる特許請求の範囲第
   ７項記載の製剤。 ｓ、　　ｍｔ験増強剤がサッカロース、グルコース１．
   マンニット、ソＶビット又はラクトースのような腸液で
   易ｍｅ物質からなる特許請求の範囲第７項又＃ｉｓ項記
   載＋ｃｎ剤。 ｌＯｏ　　崩壊増強剤がＩＩＡ／夕とサッカロースの組
   合せからなる特＃’ＦＩＩ求の範囲第９項記載の製剤。 １１、　　活性物質が１〜１０声ｍ粒子の形で存在し、
   その粒子中で粒子を分散する腸赦に易溶性の物質と密１
   に混合物である特許請求の範囲第７〜１０項の何れかに
   記載の製剤。 １２、粒子が活性物質に対し最大１０電量％崩壊増強物
   質を含む特許請求の範囲第１１項記載の製剤。 １８、粒子を分散する腸液に易溶な物質がアニオン界面
   活性剤のような表面活性物質である特許請求の範囲第１
   １又Ｆ１１２項記載の製剤。 １４、　　ｊｌｌｉｌ活性物質が、脂肪アルコ−Ｊ％／
   ａ酸ナトリウム樵、スルホサタＶネート、ソルビタンモ
   ノオレ工−ＰのようなソＶビタンの部分脂肪酸エステＡ
   ／、ポリエチレングリコ−ＶソＭビタンモノオレエ−ト
   のようなポリヒドロキシエチレンソにビタンの部分脂肪
   酸エステル、ポリヒドロキシエチレン（２３）ラウリに
   エーテにのようなポリヒドロキシエチレン脂肪アνコー
   にエーテＶからなる詳より選択されるものである特許請
   求の範囲第１３項記載の製剤。 １６、　　表面活性物質かりウリＡ１５１酸ナトリウム
   である特許請求の範囲第１４項記載の腕側。 １６、浸食されるコーティングがｓ＋ｅ皮である特許請
   求の範囲第１〜１５項の何れかに記載の制剤。 １７、　９１７＠皮がアタリＶ酸系ポリマー又はコポリ
   マー（例えばメタクリＪ４／＃とメタクリル酸メチＶと
   の重合体）纂Ｖエラツク；フタレート基、アセチＶ基お
   よび遊離酸基管含む−ｋＩＩ＆／ロースの混４＃部分エ
   ステνのようなセにロースア竜テートエステＶ（例工ば
   七Ｖロースアセ′テートフタレート）；ポリビニルアセ
   テートフタレートのようなポリビニルアセテートエステ
   ル；ヒドロキシプロピルメチル４ｋＯ−スフタレートの
   ようなヒドロキＶプロピＶメｆｌｌｙセルロースエーテ
   Ｖ；エチルアクリレ−）−無水マレイン酸コｌリマ−の
   部分エチレングリコ−Ａ／４ノメチＶエーテＶエステＡ
   ／、エチＡ／７クリレートー無水マレイン酸コポリマー
   のジプロピレングリコ−ＶモノメチルエーテＶエステＶ
   。 メチＶアタリレー）−ｆｉ水マレイン酸コポリマーＯジ
   エチレングリコ−にモノメチにエーテＶエステｋＩのよ
   うなコポリマーのアＶキレングリコールエーテＶエステ
   ｋｇＭ−ブチにアクリレート−無水マレイン酸コポリマ
   ー；イソブチＶアタリレー）−ＩＩ水マレイン酸コホリ
   マー；エチＶアクリレートー無水マレイン酸コポリマー
   からなる群より選択される゛特許請求の範囲第１６項記
   載の製剤。 １Ｂ、　　コーティングが末端の小腸で選択的に浸食さ
   れるものである特許請求の範囲第１〜６項の何れかに記
   載の１剤。 １９、浸食されもコーティングが７以下のｐＨで実質的
   に不溶の腸溶皮からなる特許請求の範囲第１８項記載の
   製剤。 ２０、　　腸溶皮がアクリｖＨ系ポリマーからなる特許
   請求の範囲第１９項記載の製剤。 ２１、　　腸溶皮がメタクリに酸とメタクリル酸メチＶ
   ｘ　ｘ　？　Ａ／とのアニオン性重合体またはその混合
   物である特ｉｉ＊求の範囲第２０榛紀載の製剤。 ２２、腸溶皮がニードラジット８からなる特＃ＩＦ請求
   の範囲第２１３３１１［記載の製剤。 ２８、被覆された各コアの直径が約０．４〜１．２■好
   ましくは０．５〜１．０　ｗｇ　ｓより好ましくは０．
   ５〜０．７舅のような約０．５〜０．８　ａｍである特
   ｔ’Ｆ＊求の範囲第７〜２２項の伺れかに記載の製剤。 ２４、　　ｊｌＩｌｌ溶皮量が、ｌＩ合単位の全量に対
   し、約２〜２５重量％である特許請求の範囲第１６〜２
   ３項の何れかに記＠１）＠剤。 ２５、　　コアの各々が約０．５〜０．６−の直径を１
   し。 塗布されるべき腸浴皮量がコアの全量に対し、釣′４〜
   １２重量％である特許請求の範囲第２４項記載の製剤。 ２６、活性物質が、インドメタシン、スビＩノラクトン
   、イブプロフェン、フロセミド、スにファダイアジン、
   スルフアメリジン、プロゲステロン。 レセＶビン、ビルビニウムエンボナート、モフェプ！シ
   ン、とドロタロロチアシッド、テトグサイクリン、トル
   ブタミド、アセタミノ７工ン、テストステロン、パルプ
   ロ鹸、エストフジオー〃、アセタゾーＶアミド、エリス
   ロマイシン、ＭＬ　　ヒトＩ９フジン、力Ｖバマゼビン
   、キニジン、強心配糖体（例えばジゴキシン）、からな
   る群より選択される特許請求の範囲第１〜２５項の何れ
   かに記載の製剤。 ２７、活性物質がメチルドーパ、七にフィン、ナプロキ
   セン、ブラシＶン、テオフィリン、ベフバミーｊ＠／、
   アミロライド、シソビラミドからなる群より選択される
   特許請求の範囲第１〜２５項の何れかに記載の製剤。 ２８、活性物質が、アセチＡ／ｌリチＶ酸および他の非
   ステロイド系消炎剤からなる群よりＭ択される特ＦＦＩ
   Ｉ求の範囲第１〜２５項の何れかに記載の製剤。 ２９、活性物質が、エリスロマイＶン、鉄福１強心配糖
   体（例えばジゴキシン）またはＬ−ドーパ１゜ある特Ｆ
   ｉＯＩＩ求の範囲第１〜２６項の何れかに記載ｔ）！！
   ｌｌ剤。 ３０、　　カプセに剤の形である特許請求の範囲第１〜
   ２９項の何れかＫＩａ職の製剤。 ３１、　　特許請求の範囲第１．３〜２９項の何れかに
   記載の特徴を有する個々の単位からなる特許請求の範囲
   第１．３〜２９項の何れかに記載の個々暎位。 ３２、活性物質ｔ−Ｗｋ＃で易溶の物質と共に粉砕して
   活性物質が該物質と密に混合されている粒子を得、その
   粒子管腸液中でコアの崩壊ｔｍ強する物質と酋して断面
   方向に実質的に均質なコアとし１個々のコア會浸食ｉ５
   ｎるコーティングで！１ａｉＬ、およヒ所肇によＩ４Ｉ
   数の被覆されたコアｔカプセに剤又は錠剤とすることか
   らなる医桑用の経口用放出−瞥複合単位′１友はその一
   畑の一法。 ３８、活性物質からなる個々の単位が小腸の末端部て選
   択的に浸食されるコーティングで被覆されている医薬用
   の経口放出調整の個々単位もしくは複合単位製剤。 ３４、コーティングが７以下のｐＨで実質的に不溶な腸
   溶皮である特許請求の範囲第３３項記載の製剤。 ３５、腸溶皮が、実験条件下ｐＨ７，５で１時間以内で
   活性物質の少なくと４９０９６管放出するものでおる１
   １１’ＦＭ求の範囲第３４項記載の製剤。 ３６、単位が断面方向に実質的に均質なコア、又はノン
   ・バリイル形、又は結晶である特許請求の範囲第３３〜
   ３Ｓ項の何れかに記載の製剤。 ３７、　　Ｗｋ＠皮がアクリＶ酸系ポリマーからなる特
   許請求の範囲第３３〜３６項の何れかく記載の製剤。 ３８、　　腸溶皮がメタタリに酸とメタクリル酸メチル
   エステＶとの７ニオン性重合体又はその混合物である特
   許請求の範囲第３７項記載の製剤。 ３９、　腸溶皮がニードラジット８からなる特ＦＦＩＩ
   求の範囲第３８項記載の製剤。 ４０、腸溶皮が複合単位の全量に対し約２〜２５重量％
   である特１ＦＦＩＩＩ求の範囲第３３〜３９項の伺れか
   に記載の製剤。 ４１、　　活性物質が、インドメタＶ７．スビロノフク
   トン、イブプロフェン、フロセミド、スにファメイアジ
   ン、スＶファメフジン、プロゲステロン、レセルピン、
   ビνビニウムエンボナート、毫フエプタゾン、ヒドロク
   ロロチアジッド、テトＩ９サイタリン、トｖブタミド、
   アセタミノ７エン、テストステロン、パルプロ＃、エス
   トラジオール、アセＩシーＶアミド、エリスロマイシン
   、鉄塩、ヒドララジン、力νパマゼビン、キニジン、強
   心配糖体（例工ばジゴキシン）、からなる群より選択さ
   れる特許請求の範囲第３３〜４０項の何れかに記載の製
   剤。 ４２、活性物質がメチルドーパ、七ｖフィン、ナプロ等
   セン、プツシノン、テオフィリン、ベラパミーＡ／、ア
   ミロフィト、シソビラミドからなる群より選択される特
   ＩＩＦＷｉ求の範囲第３３〜４０項の何れかに記載の製
   剤。 ４８、活性物質が、アセチＡ／＋リチに酸および他の非
   ステロイド系消炎剤からなる群より選択される特許請求
   の範囲第３３〜４０項の何れかに記載の製剤。 ４４、活性物質がエリスレマイｖｙ％鉄塩、強心配糖体
   （例えばジゴキＶン）またはＬ−ドーパである特許請求
   の範囲第３３〜４０項の何れかに記載の製剤。 ４５、個々の単位が特許請求の範囲第３３〜４０項の何
   れかの特徴を有するものである特許請求の範囲第３３〜
   ４０Ｊｊｌの何れかに記載の個々単位。 ゛・ｉ