JPS5892610A - 経口用放出調整複合単位製剤 - Google Patents
経口用放出調整複合単位製剤Info
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- JPS5892610A JPS5892610A JP56194342A JP19434281A JPS5892610A JP S5892610 A JPS5892610 A JP S5892610A JP 56194342 A JP56194342 A JP 56194342A JP 19434281 A JP19434281 A JP 19434281A JP S5892610 A JPS5892610 A JP S5892610A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
この@墾は、新規で重要な特做會有する経口医薬用放出
鯛整複合単位服用剤に関する。 多くの生理学的要因が、放出−整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医娶の全身循@糸
への吸収に影響する。 それ故に服用剤は、かような暢
々の要因で一品の効力と安全性が阻害されないようにデ
ザインされなければならない。 人体内では蓄積質(depot ) at剤の再現しう
る冑wII通過時間は放出調整複合単位服用剤でのみ得
ることができる。 ”放出調整複合単位製j%ll ’ (contro/
l@a r*/sagsm/lip/* −unita
formu/atian )という用語(Ilaah
gaani−nmg@nas卯H1slsen 、 1
978)は製剤が含有する多数(代表的なものは少なく
とも100個)の個々に被覆された単位(もしくはマイ
クロカブ七V単位)からなる医薬製剤を示すもので、こ
のような製剤は、製剤を服用したヒ)1含む動物の胃中
で製剤が崩壊することによって個々の単位が製剤から摂
取しうるようKされた形lIを有している。 代表的な複合単位製剤にはカブ七Vと錠剤がToす。 齢看は宵中で崩壊して中に入っている多数のv4々に被
覆された単位を摂取しうるようKしたもので、後者は宵
中で崩壊してその中の最初混合して被覆した薬剤単位
鯛整複合単位服用剤に関する。 多くの生理学的要因が、放出−整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医娶の全身循@糸
への吸収に影響する。 それ故に服用剤は、かような暢
々の要因で一品の効力と安全性が阻害されないようにデ
ザインされなければならない。 人体内では蓄積質(depot ) at剤の再現しう
る冑wII通過時間は放出調整複合単位服用剤でのみ得
ることができる。 ”放出調整複合単位製j%ll ’ (contro/
l@a r*/sagsm/lip/* −unita
formu/atian )という用語(Ilaah
gaani−nmg@nas卯H1slsen 、 1
978)は製剤が含有する多数(代表的なものは少なく
とも100個)の個々に被覆された単位(もしくはマイ
クロカブ七V単位)からなる医薬製剤を示すもので、こ
のような製剤は、製剤を服用したヒ)1含む動物の胃中
で製剤が崩壊することによって個々の単位が製剤から摂
取しうるようKされた形lIを有している。 代表的な複合単位製剤にはカブ七Vと錠剤がToす。 齢看は宵中で崩壊して中に入っている多数のv4々に被
覆された単位を摂取しうるようKしたもので、後者は宵
中で崩壊してその中の最初混合して被覆した薬剤単位
【
摂取しうるようKしたものである。 放邦調整投与形態の製剤からの医薬の放出に。 一般にコーティングを通し、ての拡散又社例えば酔素舶
もしくは卯に左右されるプロセスによるコーティングの
浸食によってsinされる。 再現性のある有効利用率
tlまた9、服用者内や服用者間の変動を最小にするに
&!、 pHに依存しない拡散が重要であることが知ら
れている(英国特許第1,468.172号及びBeo
hgaard am 1mg9@@n 、 198 G
)。 また生体内での調整された医薬の放出は複合単
位服用剤の&溶性コーティングの浸食プロセスでも得も
れる( Gresn、 1966 ; MaDona#
l at &/ 、 1977 :Bogmtoft
at al、 197 g )。 上紀二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術Fs、医
薬の有効性を損うことなしにピークの血漿濃度音減少さ
せたりピークK11l達する時間管遅延させるために予
定したパターンで活性物質の放出tt14整するのt@
的とするものchる。 ビータの血粱議度を低下させる
こと(よって好壇しくない副作用が頻発するのを減らす
ことができ、壇たビータの車装濃度に到達する時間を遅
延させたや治療に有効な真東濃度の時間tm長すること
Kよって、患者のコンプライアンスを改善する良めに投
与回数に1日当り1〜2Ii1に減少させることIでき
る。 放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点は。 複合単位が胃が空になっていてt両腸器官tnじて自由
に分配されるので活性物質の濃度が胃腸管中で局部的に
高くなるのを−けうることである。 胃粘膜が活性物質に対して腸粘膜よりも敏感である際は
、胃内での活性物質O放出1避ける放出調整製剤が好ま
しいものである。 この形式の製剤は、コーティングが
宵の条件に対[、て実質的に耐性である放出調整複合単
位製剤である。 この@切に、個々の薬剤単位が浸食可能なコーティング
で被覆された放出調整複合単位製剤に関する。 この発明によれば、活性物質社経口投与用の放出調整摺
合単位の医薬叫剤中に入れられ、その中の個々の薬剤単
位は、活性物質の粒子の入った断面方向に実質的に均一
な便数のコアからな、?、このコアは冑の条件に対して
実質的に耐性であるコーティングで被覆されているが、
小腸中での通常の条件下で浸食′8f′Lうるものであ
る。 この発−の複重単位製剤の個々の単位rja當ベレット
(被覆されたコア)であり、べVット内のコアは活性物
質と賦形剤との混合物で構成されている。 当該技術分
野で広く用いられているコアの形態(例えば欧州特許出
願第79850110号参照)は、隼数41.<は複数
O賦形剤とその表向に付着させた活性物質からなる約0
.5〜1gの大きさの実質的に球形の粒子である。 こ
の形式の代表的なコアは所■ノンーバレイA/ (ys
m −Br・if)コアであり、その賦形両社球形粒子
の形態の直着である。 また断面方向に実質的に均質な
コアの@造法ll11例えば英国特許第1461117
289!細書などから公知であるが、これら公知の断面
方向に実質的に均質なコアは拡散コーティングで被覆さ
れている。 断面方向に実質的に均質なコアtf!に食
されうるコーティングで被濱することはこの@明以鍵に
示唆されていないと信するものである。 本明細書で1
#曲方向に実質的に均質なコア′という用語は、活性物
質がコア体の外層にだけ限定されるものではなく、換言
すれば通常のコアFi、活性物質tII向に付着させた
賦形剤体からなるノン−バレイ&mのコアや実質的にモ
ノリスの(mm/1thio )結晶の被覆さnた結晶
単位とは異なg、活性物質を含有する微細粒子からなる
実質的に同じ形式V組成物を含有する。 この定義から
、m面方向に実質的に均質なコアは通常活性物質と賦形
剤との混合物からなl(’均質な という用語tmいて
いるが、この′混合−扛粒子の断面方向に定量的又は定
性的に必らずしも均質ではなく1例えばその構成成分の
1以上の傾斜濃度を示すことがめる)。 又はこのコアは例えば活性物質の結晶性もしくは無定形
の粒子の焼結体(sLmt@r@d was )のよう
(フリエでn%/%形態の活性物質のみで実質的に構成
されていてもよいことは理解されるであろう。 この墾細wにおいては、断面方向に実質的に均質なコア
社、簡単にするために単にコアと呼称される。 この発明の製剤に用いられる浸食しうるコーティング扛
胃の条件下でヰ実質的に耐性であるが。 ユニットが小&會m過する関に浸食されるコーティング
である。 浸食しうるコーティングは1例えば医蘂ユニ
ットが投与されるヒトを含む動物によって生成される酵
素如並びに細菌もしくは浸食されうるコーティングの細
菌性発酵によって産生される酔素麺會含めて、浸食が望
まれる腸の部分に存在する#素11に依存するプ鑓セス
によって浸食されるコーティングでもよい。 上記説明
のように浸食【うゐコーティングは、胃腸液には実質的
に不溶で浸食されないが胃腸液や溶解した活性物質を拡
散によって透過しうる拡散コーティングとは区別される
tのである(しかし、完全を期するために%浸食しうる
コーティングで被覆され九ユニットからのV&収に対し
定量的且つ顕著に寄与するのはコーティングが浸食され
九後の段階であるけれども、か1にすな量の活性物質が
浸食されていないコーティングを通して拡散によって放
出されること社避けることができないということKは留
意しなけれIiならないで絽ろう)。 この発明の製剤に用いられる浸食しうるコーディングの
II安1に%のは、胃中OpH条件下では実質的に不溶
@−s−ケイングであるが小腸中OpHpH的には4.
5以上のpHで可溶なコーティングである所I11wk
溶皮である・ 1に この発明のコアσ断面方向に実質的に均質なコー′アで
ある。 前条件に対しては実質的に耐性であるが小腸に
おける条件下で浸食されうるコーティングで被覆された
断面方向に実質的に均質なコアは、公知の技術で浸食可
能に被覆されたコアと比べ幾つかの利点を示す。 謬−に、断面方向く実質的に均質なコアは、例えば自動
装置によって再現性のある仕方で大量学童が容易である
。 それ汀、成分を所定割合に通常簡単に混合しうるか
らでメジ、組成物の内部コア変動例えば活性物質製rI
tを狭め範囲に保持することを意味する。 纂二に、コ
ア内の活性物質の濃度は極めて広範囲に変えることがで
きる(一般に10−90重量囁)。 このことにエフで
与えられた服用力に対するカプセルの大きさを最小にし
ftp、それによって患者の要求を最適化するために単
一コア中の活性物−の一度を最適化することが可能にな
る。 第三に、このコアの大きさは所望とおGK容易に
調節可能であって、薬剤単位の胃腸器官を通しての分配
パターンを改善できる。 従って大きさの種類が利用しうる標準の大きさによって
制限されるノンーパレイル技術とは異なるものである。 第四に、コーティングが浸食された後小腸内での活性
物質の放出を促進するために、医薬の有効量に相応して
コアの組成1に最適化できることである。 従ってコアの崩壊と活性物質の溶解を促進することに工
って活性物質の吸収を強めるために、特別の方法を用い
ることができる。 この発明0−りの特別な方法とは、
コアの崩壊と活性物質の腸液中への分散を促進する成分
を活性物質と混合し、約1−10μ謂、特に約2〜6I
11111の大きさの粒子の形態でコア中に入れる方法
である。 この発明のコアの代表的な4のとしては、上記の粒子を
、微細結晶性セルロースを含む澱粉や澱粉誘導体のよう
な炭水化物とその誘導体のごときバルク用試薬、メチル
造ルロースもしくケヒドロキシグロビルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
寒天もしくはゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤類と
共に%高速ミキ号−でl1B111L、粉砕してコンパ
クト型コアt*W!Kmるか、又はプラネットミキサー
で処理し粉砕して次いでこの混合物を所望のコアの最終
断面の寸法に近い予めきめた直径のひも籾、物に押出し
このひも状物をマVメライザ−(1l−rL謳・r)4
しくは拳似の装置で処理してコンパクト型コアが得られ
る。 コアの直径は、被覆されたコアが約0.4〜1.
2■、特に約0.5〜1.Ow+、好適には約0.5〜
o、g鱈、さらに好適に線0.5〜0−71になるよう
に作製される。 彼!11されたコアの好ましい直径は
約0.S〜0.6amである。 混合物に特別な成分を
添加することによって、コアが腸液と接触した際に崩壊
する傾向を増大させることができる。 かような物質0
例としては、コアIJil造中コアの内郷物の過度の圧
Jllt−防止し及び/又は】ア中成分間にスライド性
を与へ及び/又はコア中への幾何学的にテンVI!νを
導入し及び/又はコアの内容物のバッキングを妨けて活
性物質含有の粒子間にボイドを与える傾向を有する固体
の不溶性物質である。 例えばタルクのごとき板状体、
硅酸アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム二酸化
チタン、コロイド状シv1又Uマグネシウムトリシリケ
ートのごときtのの約意0−100.1m41に#$0
〜75dlの粒子の大きさt)17パクト型粒子である
。 この発明の特定の悪様に工れば、コアの崩壊セ、腸tI
Lに容易に溶解する物質の粒子をコアが作製される混合
物中に添加するとさらに助長される。 か工うな物質の鉤は蔗糖、グルコース、マンニット、ソ
ルビット又はラクトースである。 上記二つの方法の結合、すなわち不溶性の崩壊促進成分
と溶解性の崩壊促進成分O両者を添加することによって
、腸液中での崩壊を促進するのが好ましい。 仁の種の
結合の一例として、実施例に例示されてに−るメルクと
蔗糖とをあわせて用いる例がある。 コアの崩壊を促進できるということu、lli溶性であ
るためコーティングが浸食された後できるだけ効果的に
且つ速やかに腸液にさらさねばならない活性物質につい
てはI!#−に大切なこ、とであシ、場合によりてηコ
アが作製される混合物にごく少量の結合剤を用いるのが
好まし一〇 活性物質と賦形剤との重量比は広範囲に変えることがで
きる。 一般にコアに[1e〜90重量−の活性物質を
含有させることができる。 活性物質が難溶性物質であ
る際に、崩壊促進成分(不溶性及び/又は溶解性)の量
として、全混合物について計算して少なくとも80重量
%用いる場合が多く代表的なtのとしては少なくとも4
0重量多用いられる。 この発明の特定の態様に従って、活性物質の放出を予め
決めて調整するしかたは、コアの密度を変えることによ
って変えることができる。 従って腸の予定位置にコア
が現われる時間は随意に変えることができる。 コアの
密度を増加させその結果被覆されたコアの通過時間、が
増大することに1って(B@chgaard and
Lad*fog@d* 1G711)%吸収が持続する
段階が遅砥し長【なる、 即・ちコーティングの浸食に
よって活性物質が放出されて吸収されうるようになった
後吸収が行なわれる期間が長くなる。 コアの密tLを
増大させるOK用いうる賦形剤のガは米国特詐纂419
1986号に開示されておp、硫酸バリウム、酸化チタ
ニウム。 酸化亜鉛及び鉄の塩のとと#嵩重量の微粒子物質が含ま
れる。 活性物質 この発明の製剤中の活性物質は、小腸円で摂取される工
うに作製された放出調整複合単位製剤として有利に投与
されるいずれの活性物質であって%工〈、、特にガえば
メチルドーパ、モルフイン。 ナノ011?セン、ブラシクン、テオフィリン、ベラパ
ミル、アミロリド及びシソビラミドを含む医薬物質が挙
けられる。 この発明の特に重INな製剤は、放出g4整複合製剤と
して有利に投与されることが薬物動力学的及び/又は臨
床的な観点か・ら知られているかIL<σ示されて−る
物質とtz*tn%アセチルサリチル酸、インドメタシ
ン及び他の非ステロイド系消炎医薬のごとく胃粘膜1*
*する物質及び/又はエリスロマイシン、鉄の塩類、ジ
ゴキシンのような強心配糖体及びL−ドーパのごとき酸
性雰囲気下で不安定な物質及び/又は難溶性の物質を活
性物質として含有している製剤である。 この発明の医!Ill剤σ、難溶性の活性剤の場合、拡
散の原NK基づいた会知の放出調整服用剤と同じ工うに
して製剤することは困難なので’lに重要である。 この明細書において、″難溶性物質1という用lIは、
常温でその活性物質の1重量部を溶解するOK水go容
量部以上必要とする物質を意味する。 難溶性活性物質のntt殆んどすべでの治療剤類に見出
される。 即ち利尿剤、抗てんかん剤、鎮静剤、抗不整
脈剤、抗リウマチ剤、β−遮断剤、血管拡張剤、鎮痛剤
、気管支拡張剤、ホルモン、経口抗糖尿病剤、抗高血圧
剤、抗炎症剤及び抗うつ剤が含まれる。 難溶性物質のなかで重要なものに、常温でその活性物質
の1重量部を溶解するのに水lOO・重量部以上かもし
くσ水10(100容量部以上を要するものがある。 この発明の一態様として製剤しりる1溶性活性物質のガ
としてu1インドメタシン、スビロノラタトン、イブプ
ロフェン、フロセミド、スル7アジアジン、スル7アジ
アジン、プロゲステロン、レセルピン、ピリビニウムエ
ンポナート、モフエプタゾン、ヒドロクロロチアジド、
テトラサイクリン、トルブタミド、アセタミノフエン、
テストステ四ン、パルプロ酸(valproic ac
id )、エストラジオール、アセタゾールアミド、エ
リスロマイシン、鉄の塩類、ヒドララジン、カルバマゼ
ピン、キニジン及びジゴキシンのごとき強心配糖類が挙
けられる。 上記の離溶性物質のなかで、常温にてそ(01重量部を
溶解するのに水1 @ @ @W重量部以上簀する奄の
としては、スビロノラタト/、イブプロフェン、70セ
ミド、ヒドロクロ京チアジド、トルブタミド及びテスト
ステロ/が挙けられる。 この発明の原理を利用することにより難溶性の活性物質
の有効利用t (extent of avatlab
i −11t7 )を通常の製剤の有効利用度と同じか
もしくはそれ以上とした9、また通常の製剤と比べて血
漿ビータ濃度を減少させたり遅延させた夕することがで
きる。 このことμ次の事実を利用するととによって達
成される。 即ち(1)その薬剤単位が充分小さいので
括約筋が閉じているときでも幽門を通過するので、薬剤
単位は胃が空であっても胃腸器官を通じて自由に分配さ
れる事実と(幻胃腸器官にはpH並びに酵素類と微生物
叢類との定性的且つ定量的な組成の変動を含め重at生
理学的変−があると−う事実である。 胃中のpH範囲
はpH1〜6のように広いものである。 これは主とし
て食物摂取後KpH値が低下することに:よる。 −1
小腸内のpHの範囲は6〜8である。 小腸の生理学的
#囲気の変動は、浸食されうるコーティングを小腸の所
望の位置で浸食されるようにすることKxって利用され
る。 コアの崩壊を促進する上記方法は、活性物質を含
有する粒子につφて次に説明される活性物質の溶解を促
進する特別O技術とあわせて用いるのが好ましい。 活性物質を含有する粒子 活性物質は通常的1ないし75μmの範囲の大きさの粒
子の形をしたコア中に含まれる。通常、粒子は特定の活
性物質を含み得る普通の大きさである。溶解しやすい活
性物質は上記の範囲内のいかなる大きさでも得られるが
、難溶性物質は約1〜10J1mの範囲の粒径をもった
粉砕物質として特に得られる。そして、この範囲、特に
約2〜5μmの範囲が通常、この発明のコアに含まれる
難溶性活性物質にとって好ましい。 この発明の特に重要な具体例によれば、難溶性活性物質
は、腸液中で溶解しやすく、したがって活性物質の分散
を増す物質と密に混合された状態で、粒形のコアに含ま
れる。そのような混合物は、例えば、活性物質を分散増
強物質と共に粉砕することにより得られる。これら両物
質は粉砕する間は固形であるのが望まましい。この粉砕
は、活性物質の粒子と分散増強物質の粒子の混合物を粉
砕機、特に高剪断粉砕機、例えばピント・ディスク・ミ
A/ (pinned disk m1ll) 、ジェ
ット、ミルあるいは同様の圧力を加える器具に付すこと
によって行なわれる。このようにして得られる密に混ざ
り゛合った混合物は、1〜10μm、特に2〜5μmの
範囲の粒子形である。その粒子中で、活性物質と分散増
強物質は凝集および/または分散により相互に親密に結
合している。難溶性の活性物質が分散増強物質と結合し
てなる粒子は活性物質の溶解性が促進されている。この
乙とは、粒子中に含まれる分散増強物質が活性物質の分
散を増強させるという事実によるものと思われる。この
分散増強により、活性物質はより効果的に腸液中にさら
される。 活性物質を含有する粒子中に含まれる分散増強物質は、
原則として、腸液中で容易に溶ける薬学的に許容される
賦形剤であれはよい。そのようq物質の例としては、サ
ッカロース、グルコース、マンニット、ソルビット、ラ
クトースなどが挙げられる。特に効果的な分散増強物質
は洗浄剤、殊に陰イオン性もしくは非イオン性の洗浄剤
の如き界面活性物質であり、例えば脂肪アルコールの硫
酸エステルのナトリウム塩、好ましくはラウリル硫酸ナ
トリウム、スルホサクシネート、ソルビタンモノオレエ
ート(スパン〕の如きソルビタンの部分脂肪酸エステル
、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート(
ツイーン8o〕の如きポリヒドロキシエチレンソルビタ
ンの部分脂肪酸エステル、あるいはポリヒドロキシエチ
レン(23)ラウリエーテル(BRIJ35)の如きポ
リヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテルなトカ例
示される。 活性物質を含有する粒子中に含まれる分散増強物質の量
は、活性物質に基づいて計算して通常100−以下であ
り、普通は活性物質に基づいて計算して多くとも70−
である。したがって、例えば易溶性の物質がサッカロー
ズまたはその他の分散増強性の炭水化物である場合には
、それは通常、活性物質に基づいて計算して約40〜6
0重量−の蓋で活性物質と一緒に粉砕される。また、分
散増強物質が洗浄剤のような界面活性物質である場合に
は、それは好ましくは活性物質に基づいて計算して多く
とも10重量−1さらに好ましくは約5重量−の量にお
いて活性物質と一緒に粉砕される。 コーティング この発明におけるコアに適用される浸食し得るコーティ
ングは、好ましくは有機溶媒および/もしくは水の溶液
および/または懸濁液により施されるエンテリツク・コ
ーチイン力腸#lぬである。 このコーティングは流動ベッド中またはパン・コーティ
ングにより行なわれる。 この発明の目的のために使用され得るエンテリツク−コ
ーティング剤の例は1.アクリル重合体および共重合体
からなる群から選ばれたコーティング剤であり、例えば
ニードラジット512.5(Euctragtt 、登
録商41)、ニードラジット 512.5F(登録商標
、本品はニードラジット S12.5 に相当するが、
ジブチル7タレート 1.25チを含む)、ニードラジ
ット L 30 D(登録商標)もしくはニードラ
ジット L 12.5 (登録商11)の如きメタク
リル酸とメタクリル酸メチルエステルの重合体、シェラ
ツク、7タレート基とアセチル基と遊離酸基とを含んだ
セルローズの混合部分エステ7L/(セルローズ−アセ
テート会フタレート)の如きセルローズ・アセテートエ
ステル、ポリビニル・アセテート・フタレートの如キポ
リビニル・アセテートエステル、ヒドロキシプルピルメ
チルセルローズ・フタレートの如きヒドロ牟ジプロピル
メチル・セルローズエステル、あるいはエチルアクリレ
ート−無水マレイン酸共重合体の部分エチレングリコー
ル・モノメチルエーテルエステル、エチルアクリレート
−無水マレイン酸共を合体のプロピレングリコール・モ
ノメチルエーテルエステル、エチルアクリレ−?−m水
マシマレイン酸共重合体プロピレングリコール嗜モノメ
チルエーテルエステルまたはメチルアクリレート−無水
マレイン酸共重釡体、h−ブチルアクリレート−無水マ
レイン酸共重合体、インブチルアクリレート−無水マレ
イン酸共重合体もしくはエチルアクリ、レート−無水マ
レイン酸共重合体のジエチレングツコール1七ツメチル
エーテルエステルのような共重合体のアルキレングリコ
ールエーテルエ大チルなどが例示される。 これらのコーティング剤は可塑剤、例えばタルクの如き
不活性な充填剤、色素のような種々の添加剤とそれ自体
公知の方法で混合してもよい。 迩°用されるエンテリツク・コーティングのタイプと量
は胃の環境に対して抵抗し、かつ小腸の所望の部分で放
出するようになっているのが適当である。通常、コーテ
ィングの量はコアの全重量に基づいて乾燥コーティング
重量として計算して約2〜25重量−1好ましくは約4
〜12重量−である。 この発明の一つの見方によれば、コーティングはそれが
好ましくは小腸の末端の部分で浸食されるように選択さ
れる。そのようなコーティングの例はpH7以下では実
質的に不溶なエンテリツクやコーティングである。 上記のrp)17以下では実質的に不溶なエンデリック
・コーティング」とは、後配れ試剤と方法中に定められ
た実験条件下では、コーティングされたコア中に宮まれ
る活性物質をptie、sで1時間内に15−よりも少
なく放出する、そのようなエンテリツク・コーティング
を意味する。 好ましくは、pH7以下では実質的に不#なコーティン
グは、筒時に、活性物質の大部分、殊にpH7,5で1
時間内にコア中に含まれる活性物質の90−以上を効果
的に放出する。 pH7以下で実質的に不溶なエンテリツク・コーティン
グのための好ましい物質はメタクリt−flitとメタ
クリル酸メチルエステルの重合体またはそれらの混合物
である。そのようなコーティング剤の具体例はニードラ
ジットS(登録商標]である。 小腸の末端部で選択的にかつ好適に浸食されるコーティ
ングを用いれば、いくつかの利点があもまず第一に、P
Hが7〜8の範囲にある小腸の末端部に達するまでに小
腸中に長時間滞留するため、最高血漿濃度に達するまで
の時間が増加する。 小腸の末端部分における生理学的pHの変動は小さいと
いうことが知られている。さらに、食事の摂取によるp
Hの変′幼も小腸の末端部分では低い。このように極め
て安定したpH条件に起因して、pH7以下で実質的(
不溶なコーティングを施したこの発明の放出調整製剤は
、被実験者内および被実験者間において吸収相の島い再
現性を示し、それ故に好適である。 実施例5から明らかなように、コーティングがpH7以
下で実質的に不溶なエンデリック・コーティングである
この発明の製剤のパイオアヴエイラビリテイのパラメー
タの標準偏差は、該製剤が食事と共にまたは絶食後に投
与された時、それぞれ同じ1i!度の大きさであった。 コーティングされたコアを食事の摂取と共に投与しても
アヴエイラビリティの範囲に影響はなかった。 コーティングが小腸の末端部で選択的に浸食される浸食
し得るコーティング、殊に、pH7以下テ実質的に不溶
なエンデリック・コーティングである放出調整複合単位
製剤からなるこの発明は、断面方向に実質的に均質でな
い単位を含めていかなるタイプの単位と比べても優れて
$す、一般的に重要である口 したがって、この発明の一面は、小腸の木端部で選択的
に浸食されるコーティングで活性物質からなる個々の単
位が被−された経p投与用放出調整複合単位医薬製剤に
関する。このコーティングは好ましくはpf17以下で
実質的に不溶なエンテリツク・コーティング、殊に後記
の試剤と方法において定められた夾験条件下で、pH7
,5で1時間以内に活性物質が少なくとも9〇−放出さ
れるコーティングである。 それ故、この発明のこの面からすれば、個々の単位は複
合単位製剤に用いられるいかなるタイプの単位であって
もよい。上記の断面方向に実質的に均質なコアは別とし
て、興味深い単位はノンーパレイル(non−pare
il)タイプの単位(コアの半径に従って活性物質の段
階的濃度をもったような単位も會めて〕および結晶であ
る。この発明の観点に従って製剤化された活性物質は、
上述のものと典型的に同じである。この発明のこの観点
に基づく単位の製剤は所望のタイプの単位を前記と同じ
方法でコーティングすることにより製造される。 次にこの発明を実施例によって詳述するがこれに限定す
るものではない。 (以下余白1次頁に続く) 実施例 使用材料と方法 実施例ては次の材料を使用した。 インドメタシン (2−(1−(4−タロロペンゾイル
)−6−メドキシー2− メチルインドール−3−イル〕 酢酸):英国薬局方80 ラウリル硫酸ナトリウム ph Kur微結晶性セル
ロース RPC711シジ糖粉 P
h Euτタルク Ph E誦r
精製水 Ph Es1rニードラジ
ツト(登録 RHbas Phmrma GmbH社商
@ ) l 2.fs (Darmstmdt
、西独)製、礼燥−形分が1!、6鴨、密度 Dtllo、84.20℃ の粘 度が1OQcpであるメタ ク啼ル酸とメタクリル酸メ チルエステルとのアニオン 性重合体 ニードラジット(登録 Rabin Pkalrma
CmbH社商標) L l !、6 (I)a
rmstadt e 8独)製、乾燥固形分が12.5
%、密度 Dmeが0.84、雪・℃の粘 度が76cpであるメタタ 啼ル駿とメタタ譬ル酸メチ ルエステルとのアニオン性 重合体 ニードラジット(登録 f6hm Pharma G
mb 1 社商標) L 8@ D (D
armsladt、 il!i独)製、乾燥−形勢が水
性分散液の80 %であるメタクリル駿とメ タクリル駿メチルエステル とのアニオン性重合体 クエン酸アセチルトl Pfizer A/S 社
(コペンブチルエステル ハーゲン、デンマーク
)製、シトロフレックス(c(tre− flex)(登録商標)A−4 インプロパツール 英国薬局方8゜ ポ啼ビニルピロ啼トン英国薬局方80.追加81フロセ
ミド (4−タロローN−フルフ曽ルーb−ス
ルファモイル アントラニル酸)英国薬局 方80 アセチルサリチルwI!Pk Butトリアセチン
(1,!、暑−プロパントリオールトリアセテー
ト) 米国薬局方X! ペレットもしくはコアの生体外での溶解性の試験化体外
の溶解速度についてはBaggesenら・(1981
)の方法て分析した6回転速度はsO±lrpmであり
、溶解媒体としては3T±(Ll”Cに保持した、o、
tモル塩酸(PHIJ)、クエン酸緩衝液(pH4,6
の0.06モル液もしくはpttg、sの00!七ル液
)又はリン酸緩衝液(0,06モル溶液でpH7,6)
の266aal!を使用した。活性物質の溶解媒体への
放出は820励m(インドメタシン)、!71nm(7
0セミド)又は2丁8fim”(y−Ifチル量リすル
鹸/サダチル酸の等吸収点)における吸光度を測定する
ことによって分析した。 実施例1 (i!4鳴タルタを含有する)コアを、インドメタシン
放出量即、ラウリル硫酸ナトリウム0.2即、微結晶性
セルロール66即、シ留糖4.O時及びタルク2.4−
で以下の方法で製造した。 インドメタシンとラウリル硫酸ナトリウムとを016m
1ふるいを用いる粉砕機を通して共に粉砕した。 粉砕した混合物を、微結晶性セルロース、シ曹糖及びタ
ルクとプラネット(planet)混合機中で混合した
。 得られた10時の混合物を、精製水0.8 時で渥らせ
、混合物がやや塊状になるまてプラネット混合機で混合
した。 湿潤した混合物を0.6 amのふるいを通し−て押し
出した。ふるいを通して押し小春れた初めの敷部は粉体
てあり、再び押し出した。IIられた押出物は1616
−11(1の長さに折れた紐状物であった。 2即の紐状押出物をマルメライザーでコンパクト型のコ
アとし、得られたコンパクト型コアを流動床乾燥機中で
乾燥し、分離概(上部の篩が0.71閣、下部の篩が0
.46a+m)で篩分けをした。 上記と同様な方法て、(16%タルクを含有する)コア
をインドメタシン191ft、ラウリル硫酸ナトリウム
o、ge、微結晶性セルロール1.0即、シ■糖4,9
弯及びタルクt、oeで製造した。 インドメタシンの放出量を、それぞれ24%゛タルタと
10噛タルク含有コTを1使用材料と方法“の項に記載
したのと陶様にpH7,6で測定した。 pH7,6における10分後のインドメタシン放出量を
次の表1に示した。 −表1 pHマ、bに怠ける10分後に放出されたインドメタシ
ンの百分率(n−1り タルク含有量が16%から24%に増大するとインドメ
タシンの放出量が10分間に事実上定量的な放出量にま
で増大することは表1から明らかである。 腸溶コーティング懸濁液を、ニードラジットS12.6
の9.04をクエン酸アセチルトリブチルエステル@、
188即、タルタQ、9即及びインプロパツール7.9
61!Iffと共にホモジナイズして製造した。 1?4%タルクを含有する上記コアlO匈を流動床中”
ecのコーティング懸濁液4.16711で被覆し、得
られたペレットをタルクで被った。 このペレットの1006個以上をカプセル(−1)に充
填して医薬的服用剤を製造した。各カプセルには75f
fi2のインドメタシンを含有していた。 実施例2 実施例1に記載したのと同様の方法て(但しインドメタ
シンを分数−増強剤と合して粉砕しなかった)、コアを
インドメタシン8.!4、微結晶性セルロース1.O即
、ショ糖粉5.i即及びポリビニルピロリドンo、ie
で製造した。これらのコアをタイプ0のコアと呼称する
。 また同じ方法、同じ成分で(但しこの場合インドメタシ
ンとショ糖粉を0.6mmの篩を用いる粉砕機を通して
粉砕した)てタイプ5ACHのコアを製造した。 実施例1に記載したのと同様の方式で、インドメタシン
s、zlf、ラウリル硫酸ナトリウムO0冨即、微結晶
性セルロース1.0?、シl糖粉6.6?及びポリビニ
ルピロリドン0−1即からコアを製造した。 このコアをタイプNaLSのコアと呼称する。 これら三つのタイプのコアについて、1使用材料と方法
“の項で記載した方法に従い、インドメタシン放出量を
pH7,6で測定した0次の表fi1mpH7,6で1
0分後のインドメタシン放出量を示した。 表田 211丁、6″1”10分後のインドメタシン放出量(
%)(n=り タイプ0のコア 71.6% タイプ5ACHのコア 92.8% タイプNaLSのコア 97.11 インドメタシンの放出量は、分散−増強剤をインドメタ
シンと合して粉砕すると著しく増加し、分数−増強剤が
洗浄剤(aatcrgeat)タイプのとき最も速いこ
とが表■かも明らかである。 実施例− 腸溶コーティング懸濁液を、実施I’llk記載したの
と同様の方法で、ニードラジットL I Liをg、o
s即、ニードラジッドS 115を1084、クエン酸
アセチルトリブチルエステルo、og鵞s11゜タルタ
@、41?即及びインプロパツールm1.89?で製造
した。 乙のコーティングは6.6以上のpHで溶解し。 クーティングAと呼称する。 ・ 腸溶コーティング懸濁液を、実施例1に記載したのと同
様の方法で、ニードラジット5ILI+の4.11QF
、クエン酸アセチルトップチルエステル0、@ @霊6
弯、タルク0.417!及びインプロパツール8.69
時で麹造した。 このクーティングpH7,(1以上で溶解し、コーティ
ングBと呼称する。 実施例HC記載の方法でラウリル1iLIIIナシリウ
ふと!4鳴タルクを含有するコアを作製し、このコアを
10%のコーティングA又は16鳴のコーティングB(
コアの重量基準のコーティングの乾燥日形勢の%)で被
覆した。lIもれた1!穂のペレットから溶出するイン
ドメタシンの量を1使用材料と方法“の項で記載した方
法て分析し、その結果を表1sc示した。 表扉 PH8,6とpH7,5で放出されるインドメタシン量
(%)(穐冨$) コーティングム又はコーティングBで被覆したコアはF
i1丁、6で60分間にインドメタシンを定量的に放出
しているが、コーティングB″e被覆したコアは、US
、Sで1時間に約10%のインドメタシンしか放出しな
いことは表膳から明らかである。s#1コーティングを
調節することができれば特別−の製剤を小腸の予定した
部分で崩壊させることがて舎るので、極めて型巣なこと
である。 実施例4 2種の放出調整複合単位製剤からのインドメタシ、ンの
生物 的利用能(bioavailabil口y)医薬
製剤 実施例8で整造した2樵のインドメタシン含有ベレット
(それぞれコーティングA及びコーティング8のコーテ
ィングをしたもの)を硬ゼラチンカプセルに充填して製
剤化し、それぞれをコーティングムカプセル及びコーテ
ィングBカプセルと呼称する。各製剤のカプセルには7
5−asFのインドメタシンを含有させた。インドメタ
シンCImdocid (登録商標)、Merck 、
5harp andDohme Ltd社製〕のイン
スタントレダーズヵプ竜ルを参照製剤として用いた。こ
の参照製剤のカプセルにはインドメタシン26mfが含
有されている。このカプセル製剤のインドメタシンはp
H6,6″t’to分間に殆んど完全に放出された。 医薬投与 牛齢し!1〜24才、体重60〜80却の8人の正常備
鞭な成人男子を獣験のために選んだ。 、、1さ 被検者は薬物投与前12時間絶食させ投与級4時間も絶
食を続けた。投与薬物投与の間隔を1週間とし、易−ウ
ェイ・コンプリート・タロニオ−パー法で行い、被検者
各人には一つのコーティングAもしくはコーティングB
のカプセル又は参照製剤の三つのカプセル(&投与蓋?
5mf)!水160mA’で経口投与した。血液量ンプ
ル(lOm!りを投与前と投与後24時間の間、間隔を
おいて採取した。 血漿中のインドメタシンの測定 血漿中のインドメタシン濃度を高速液体タロマドグラフ
(IIPLc)法を用いて測定した。血漿(0,1sg
/nt −4sf/meの濃度の1Oat/ 又は内部
標準として1 stのメフェナム酸を含有する4 5f
lA−以上の濃度のs o o sl ) をリン峻
緩衝液(t ml e t ’にル溶液、pHL・)と
混合し、ロータリー混合機で10分間新たに蒸留したジ
エチルエーテル(am/)で抽出した。これを遠心分離
によって分離し、有機層を採取し窒素雰囲気下87℃で
蒸発乾固した。残留物を少量のエーテルでチューブの底
部に洗い初とし次いで蒸発乾固した。 残骸薬剤をメタノール(60sl )に継解し、その2
6 #J!’を、自動注入器とポンプとからなるHPL
C装置t (Waters associates
Ltd、Ul[)に注入した。このHPLC装置には
可変波長紫外線モニター(rye UnicamLtd
UK )゛が取り付けられ26 Onusで(メタノ
ール中のインドメタシン量λmam )測定した。ステ
ンレス鋼カラム(110cmX0.4cmP3径)に予
めμボンダバッタ(Bomdmpak) C3(平均粒
子サイズl Ofim *IMaters As5oc
iates Ltd社製)を充填し、そしてpelli
cular Co : Fe1l (登録商標)(2
ト4丁J1mの粒径、 ’Wb&和臘11 Ltd *
英国)でドライバツタされたステンレス鋼部のプレカラ
ム(7cmXOJcm内径)をこの分析カラふを保躾す
る。ために取付けた。クロマトグラフィはアセトニトリ
ル(@2容量%)含有のリン峻緩衝液(0,14e溶液
テp)14.0 ) G移111Jl トL、r LS
−7分の流速で用いる逆層法で行った。インドメタシン
と内部標準(メフェナム#1)はそれぞれ2.7分と1
.6分の保持時間で溶出した。 インドメタシンと内swI準のピーク面積比の直線検量
線を、<1. l sf/ml −4sfl/mlの濃
度範囲でこれらの化合物を含有する血漿の分析をして作
成した。この範囲のインドメタシン濃度測定の尺度とし
てこの検量線を用いる際の標準誤差は0.121f!/
antであった。 6 itf/walの濃度で添加し
た内部標準のりカバリ−はlOO囁±45.D。 (1に=6)てあった、また濃度範囲がL6p9/1〜
<st/lのインドメタシンの平均リカバリーは168
%±8&Il(m−6)であった。医薬投与前の血漿抽
出物のクロマトグラムには内部標準の位置にピークはな
かったが一医薬投与前の血漿の量ンプルのいくつかには
、インドメタシンの位置に最大0.1 sfl/mlに
相当する妨害物質が存在した。それ故に検出リミットは
任意E4m、1jl□にセットされた。測定精度は、繰
返した測定の測定値の平均の変動係数(Il−6’>て
算定され、0.1 st/wr!では±17%、271
f!/!11/では±2囁及び4J1炉/wa!では±
4%てあった。インドメタシンの公知の代謝物類は0.
11 f/ED/ (D l ミー/4以上の未変化の
インドメタシンの測定を妨害しなかった。 データ処理 血漿の濃度一時間曲線下の24時間面積(AtJC)を
、不等辺四辺法(trapezoidal rule)
によって算出した。投与後24時間の血漿中の医薬濃度
は検出リミットに近かったので、これらの面積は無限時
間(infinite time)の面積に相当すると
考えられる。医薬投与は、投与期間、AUCI。 ピークの血漿濃度とピークがおこる時間についてはアン
バランスであったから、血漿濃度がIJ4/ml に達
した時間を回帰法によるノくリアンスの分析に付した。 全体の製剤Emする効果は、F −検定法で検定され、
製剤方法は最小有意差検定(least 11gm1f
icant d目feremces)法(Sne−de
cor and Cochram、 191$7)につ
いてp14−wiseで試験した。 結果 4.9 p9/rJ %10 p11/ml及び2.畠
sf/atのインドメタシンの血漿中平均濃度のピーク
は、参照製剤、コーティングA及びBカプセルの製剤そ
れぞれの?6a+P01回投与後に現われた。平均濃度
のピークは、1時間、2時間及び3時間後にそれぞれ現
われた(111図参照)。 インドメタシンは、参照製剤のカプセルよりもコーティ
ングA及びBのカプセルからよりゆっくりと吸収され、
さらにコーティングBのカプセルからはコーティングA
のカプセルよりもゆっくり吸収された。 生物学的利用能のパラメータを表Wに示した。 これらのパラメータについては、製剤間の差はAUGを
除いて顕著に有意であった。 表■ 参照製剤とコーティングA及びBのカプセルをそれぞれ
投与した後のインドメタシンの生物学約利用能パラメー
ターの平均値(カッコ内は標準偏差値) このデータは、コーティングBのカプセルがコーティン
グAのカプセル及び参照製剤に比べて投与後の吸収速度
が著しく低いことを示している。 考察 アルカダ性雰囲気下で感度の異なる易溶コーティングベ
レットからなる款出調整複合単位カプセルのインドメタ
シン製剤は医薬の生物学的利用能に影響せず、これらの
ベレットの投与後の医薬吸収が標準の参照製剤と比べゆ
っくりしていた。*収速度は参照製剤〉コーティングA
カプセル〉コーティングBカプセルの順であった(表1
参照)。 またこれらの吸収速度は観察された生体外での溶解速度
(表層参照)の順位と同じであることが証明された。 この製剤技w#は胃腸管を通るベレットの通過時間と分
配(Beahgaard & L&ムfoged、19
78)及びベレットコーティングのアシカリ性に強く依
存する浸食特性管考廟しt4hのである。 このデー
!−は、生体内でのベレットから医薬の放出はアシカリ
側のpHに依存しており、溶解はおそらく胃腸管の末端
部で起ることを確証している。 またこの末端部のpH
は比較的高<(pa6.s〜7.5)近い位置の小腸の
pllよりも変動が少なく、このことは非絶食状細では
一層重要である。 この知見はさらに、コーティングム
及び1のカブセV投与後の生物学的利用能バラメー!の
標準偏差値が低いことが認められることから支持される
(表Iマ参照)。 仁れらの標準偏差値は、lI準参照製剤の投与後の標準
偏差値と同じオーダーの大きさであった。 従ってこ0発明の放出−整一合単位製剤にインドメタV
ンの高fjI頼性で再現性のあるソースである。 実施例 5 @薬製剤 実施例4に記載と同じ方法でイントメIVン75岬tt
trコーティング10カプセS/會製造した。 医薬投与 年齢22〜,36オ、体重63〜70細の9人の健康な
成人男子管、この試験のために選出した。 投与は、駆集投与間隔1週間でコンプリート・タロニオ
−バー法で行い、各人に水10G−と共に1カブ七A/
(75■)を1同経口投与した。 1回は12時間絶食後にこの投与を行い、1回はセリア
At、卵、ベーコンとソーセージ、トースト1枚及びコ
ーヒー1杯で構成された朝食をとった後15分以内に医
薬投与をした。血液サンプktt楽物投与前と投与後2
4時間の闇1間隔をおいて採取した。 血漿中のイントメ!Vン測定 血漿中のインドメタVVfa度は実施例4K11i3職
v高me体タロマドグラフィで測定した。 データ姶理 血漿中の験度一時間曲線Fの24時間面積(ムυ0)を
不等辺四辺法で計算した。 ピーク時の血漿濃度とその
ピークのおこる時間、ムvo、$11一度が1戸g/s
fK鰺するまでの時間會1分析要因として被検者、投与
期間、トリートメント及びレジデユアA/(−とりタロ
スオーバーti(+3a*dscor 40oahra
m 。 1967)のパリアンス分析に付し牟。 仁のトリート
メントの差JI4による統計学的有意性は最小有意差検
定法によって試験した。 結果 血豊中のイントメ!Vンの平均#に度のピーク(1,9
声g/l)に、12時間絶食後75岬を投与した際は5
時間で現われ、投与後24時間経過後朧漿中Ktiイン
ドメタVン(・、27g/m)が存在していた。 充分
な朝食を摂取して15分以内にインドメタVン75qy
i投与し友sri、 イントメIVンの平均血漿中1!
1度のビータ(1,8声g/s/)は6時間で現われ、
24時間後KH血東イントメ!Vン一度が0.47g/
vne K減少した(第2図参照)・インドメタシン
態度の二つのピーク′a謄が、絶食後又は食物と共に投
与された後はとんどの被検者の血漿中に現われたが、こ
の効果は食物と共に投与され九場合の方が顕著であった
。 インドメタジノはヒトにおいて腸肝循環するものと考え
られ、二帯Iのピーク血漿撫度はこの循環を示すもので
あろう・ 全体の主要など一タ血漿濃度とムυa妹、コーティング
1カプセルを12時間絶食後もしくは摂食後のいずれで
投与しても両者に有意差は1kかった(!Iマ)・ 47Vメayンの平均生物学的利用能パラメーz(*ツ
コ内は標準偏差)(n=9) 拳二#目のピーク論度#16m体の血#kKiRゎれた
。 軸二I11目のビータ素度は7検体の血tKIゎれた。 有意水準はパリアンス分析からのトリートメントの差異
を示す・M8は有意差なしくp)0.oS)を示す。 褒マに示すように、摂食と共に投与後血漿濃度の最初O
ビー?が現われる時間(6,4時間)拡、12時閣絶食
後投与されたtののそれ(4,2時間)よりも有意差(
?<0.Os)をもって遅いが、2誉目のビータ濃度が
あられれる時間扛統計的に有意差はなかった。 摂食と
共に投与後li!濃度が1pv’dK達する管でに要す
る時間(5,5時間)は絶食後投与されたもののそれ(
8,0時間)より%有意差(ア<0.05)1%うて長
かった。 考察 食物と共にコーティング1のカブセ14/を投与した場
合、医薬の生物学的利用能に影響しなかったが、後に指
摘するように食物の存在が生物学的利用率が減少し、そ
して有意差管もって、血漿濃度の最初のビータがあられ
れる時間及び血漿濃度が1声g/dK達する(τの時間
が長くなった。 二つのピーク濃度現象は食事と共に投
与によって大きくなっている。 明らかに、付随する食
事がコーティング1カブ七Vから放出されるインドメタ
S’ V ()生物学的利用能に影響する程度は普通の
イントメIvyカブセkから放出されるインドメタシン
の場合と同じである。 褒マにみもれるように、観察さ
れた生物学的利用能パラメータの一準偏差は医St食物
と共に又鉱絶食後のいずれで投与されてもその大きさが
同じオーダーであったことは強調されるべきである。
従ってこの発φによる複合単位の放出調整製剤は食物と
共に投与される際もインドメタシンの高信頼性で再現性
のあるソースである。 実施例 6 造 コアf7aセミド40f、VM糖粉10y、微結晶性セ
wa−x10f*さらに25 fstxx糖粉及びps
y夕 lay で製造した。 フ四セミドとVヨ糖10y10.5m++の篩を用いる
粉砕sを逸し、この粉末に微結晶性セルロース、残りの
V!糖及びりV夕を加えてプラネット混合機で混合した
。 得られた混合物10OjFを529精製水でIlI潤さ
せ、混合物が少し塊状になるまで混合した。 こQilつた混合物t0.5■篩を通して押し出したー 得られた押出物はマルメライザーでコンパクト型コアに
成形し、このコア管流動床乾燥し、乾燥したコアを上部
の鋤が0.71■底部の篩が0.46■の、篩でふるっ
た。 IIkl#コーティング懸濁液(・はニードラジット1
30D11.4ft)すyセ+yo、syと′精製水8
yと共にホモジナイズして製造した・ もうひとつの腸溶コーティング懸濁液(鶴はニードラジ
ット812、S26.Op會タエン鹸アセチvトリブチ
ルエステ7110.:175)、りVり2.5f及びイ
ソプロパノ−ν221fと共にホモジナイズして製造し
た。 侮られたコア100pずつを流動床中でコーティング懸
濁液(Oと(至)でそれぞれ被覆し、得られたベレット
tIV夕でカバーした。 得られたベレットから放出されるフロ七ミドt1使用材
料と方法 の項で記載した方法に従って分析し、その結
果t!!マIK示E、た。 表マl pli 4−5及び7.5でのフロ竜ミド放出鳳(%X
、−2)pH4,5pli 7.5 120分 30分 コーティングa i&9 96.4コ
ーテイングD 14.3 96.5表
マI から理解される゛ように、フローにミドの放出は
卯7.5で事実上定量的であp、pH4,5では非常に
ゆつ〈9放出される。 実施例 7 腸溶コーティング懸濁1&をニードラジット811M0
59.4jFtタエン酸アセチvトリブチルエステA1
0JP、りに夕11.7p及びインプロパノ−に468
fと共にホモジナイズしimaした。 サイズが0.3〜0.7鱈のアセチルサリチル酸結晶1
(lOpKft動床中でこの腸溶コーティング懸濁液會
20%(結晶に対してコーティングの乾燥重量%)被覆
した。 これらの被覆された結晶からのアセチA/fリチル酸の
溶解量t 使用材料と方法10項で記載した方法に従っ
て腸定し、その結果tjlマ■に示した。 表マ■ 1H1,2、pH6,2及び1117.3fの7−に?
A/lリチw@の60分後の放出量(96) (n=3
)表マ■から理解されるように1アセチygリチル酸
の放出は1117.!Iでは事実上定量的であり、PH
1,2では非常にゆつ〈p放出されている。 王妃で得られた被覆された結晶5oosy¥rカプセJ
I’AO()に充填して医県的服用剤を作製した。 引用文献 この111書で引用した文献は以下のとおりである。 英国特許第1468172号 耀−ロツバ特奸出朧第798501108(公開第00
13281号)米国特許第4193985号 of controlled−release pro
ductsz The Repro−Dogallq
uality control procedur
e” Pharn+、 八ctaHalv 56,
85−92゜ Bechgaard、 H& )Ieqcrmann
N1elsen、 G (197B)”Control
led release multiple−unit
s and 5inrrle−units doses
” A 1iterature review+Dru
q Developlnd Pharm 4,53−6
7゜Bechgaard、 H& Laclafoqe
d、 K (197B) ”Distribution
of pellets in the qastroi
ntestinal tract。 The 1nfluence on transit
time exerted by thedensit
y or diameter of pellets”
J Pharm Pharmaco13G、690−
692゜ release formulation on in
t Aニー1.’alLI Lntersubject
variations” J Pharm Sci 6
9.1327−1330゜11og@ntoft、
C,Carlmgon、 l、 冨kanwd、
G & Maqnusmon。 入(137@) ’″Xtht>11hMIhCA o
f f(XXI On the absorption
G園、 III (lug) ”Tab廂of aoa
td aspirin)10DaU1a、PJ、gat
her、LH& SV”’# MJ (19)7
)8naaecor、 aH& Cochram、 w
a (1967)“Statistica1M*thc
xis” l0Wa 5tat@ Universit
y Pr@min、 漣a。 271−275゜ 第1図はイントメ!Vン7511111を一回経口投与
した後の血漿中のイントメ#VンO平均濃度を示スクラ
フでTo9.#薫製剤の場合管・で、この発明によるコ
ーティングムのカブセA/loで、またこの発明による
コーティング1のカブセwf+で示す、#に!xFi実
施例4に述べたものである。 第2図はイントメ!V775syt−同経ロ投与した後
の血漿中のイントメ!Vノの5 9、この@明によるコーテイング10カプセktf12
時間絶食後投与の場合を0で、食事摂取後IS分以内投
与の場合を・で示す、 濃度は実施例5に述べたもので
ある。
摂取しうるようKしたものである。 放邦調整投与形態の製剤からの医薬の放出に。 一般にコーティングを通し、ての拡散又社例えば酔素舶
もしくは卯に左右されるプロセスによるコーティングの
浸食によってsinされる。 再現性のある有効利用率
tlまた9、服用者内や服用者間の変動を最小にするに
&!、 pHに依存しない拡散が重要であることが知ら
れている(英国特許第1,468.172号及びBeo
hgaard am 1mg9@@n 、 198 G
)。 また生体内での調整された医薬の放出は複合単
位服用剤の&溶性コーティングの浸食プロセスでも得も
れる( Gresn、 1966 ; MaDona#
l at &/ 、 1977 :Bogmtoft
at al、 197 g )。 上紀二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術Fs、医
薬の有効性を損うことなしにピークの血漿濃度音減少さ
せたりピークK11l達する時間管遅延させるために予
定したパターンで活性物質の放出tt14整するのt@
的とするものchる。 ビータの血粱議度を低下させる
こと(よって好壇しくない副作用が頻発するのを減らす
ことができ、壇たビータの車装濃度に到達する時間を遅
延させたや治療に有効な真東濃度の時間tm長すること
Kよって、患者のコンプライアンスを改善する良めに投
与回数に1日当り1〜2Ii1に減少させることIでき
る。 放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点は。 複合単位が胃が空になっていてt両腸器官tnじて自由
に分配されるので活性物質の濃度が胃腸管中で局部的に
高くなるのを−けうることである。 胃粘膜が活性物質に対して腸粘膜よりも敏感である際は
、胃内での活性物質O放出1避ける放出調整製剤が好ま
しいものである。 この形式の製剤は、コーティングが
宵の条件に対[、て実質的に耐性である放出調整複合単
位製剤である。 この@切に、個々の薬剤単位が浸食可能なコーティング
で被覆された放出調整複合単位製剤に関する。 この発明によれば、活性物質社経口投与用の放出調整摺
合単位の医薬叫剤中に入れられ、その中の個々の薬剤単
位は、活性物質の粒子の入った断面方向に実質的に均一
な便数のコアからな、?、このコアは冑の条件に対して
実質的に耐性であるコーティングで被覆されているが、
小腸中での通常の条件下で浸食′8f′Lうるものであ
る。 この発−の複重単位製剤の個々の単位rja當ベレット
(被覆されたコア)であり、べVット内のコアは活性物
質と賦形剤との混合物で構成されている。 当該技術分
野で広く用いられているコアの形態(例えば欧州特許出
願第79850110号参照)は、隼数41.<は複数
O賦形剤とその表向に付着させた活性物質からなる約0
.5〜1gの大きさの実質的に球形の粒子である。 こ
の形式の代表的なコアは所■ノンーバレイA/ (ys
m −Br・if)コアであり、その賦形両社球形粒子
の形態の直着である。 また断面方向に実質的に均質な
コアの@造法ll11例えば英国特許第1461117
289!細書などから公知であるが、これら公知の断面
方向に実質的に均質なコアは拡散コーティングで被覆さ
れている。 断面方向に実質的に均質なコアtf!に食
されうるコーティングで被濱することはこの@明以鍵に
示唆されていないと信するものである。 本明細書で1
#曲方向に実質的に均質なコア′という用語は、活性物
質がコア体の外層にだけ限定されるものではなく、換言
すれば通常のコアFi、活性物質tII向に付着させた
賦形剤体からなるノン−バレイ&mのコアや実質的にモ
ノリスの(mm/1thio )結晶の被覆さnた結晶
単位とは異なg、活性物質を含有する微細粒子からなる
実質的に同じ形式V組成物を含有する。 この定義から
、m面方向に実質的に均質なコアは通常活性物質と賦形
剤との混合物からなl(’均質な という用語tmいて
いるが、この′混合−扛粒子の断面方向に定量的又は定
性的に必らずしも均質ではなく1例えばその構成成分の
1以上の傾斜濃度を示すことがめる)。 又はこのコアは例えば活性物質の結晶性もしくは無定形
の粒子の焼結体(sLmt@r@d was )のよう
(フリエでn%/%形態の活性物質のみで実質的に構成
されていてもよいことは理解されるであろう。 この墾細wにおいては、断面方向に実質的に均質なコア
社、簡単にするために単にコアと呼称される。 この発明の製剤に用いられる浸食しうるコーティング扛
胃の条件下でヰ実質的に耐性であるが。 ユニットが小&會m過する関に浸食されるコーティング
である。 浸食しうるコーティングは1例えば医蘂ユニ
ットが投与されるヒトを含む動物によって生成される酵
素如並びに細菌もしくは浸食されうるコーティングの細
菌性発酵によって産生される酔素麺會含めて、浸食が望
まれる腸の部分に存在する#素11に依存するプ鑓セス
によって浸食されるコーティングでもよい。 上記説明
のように浸食【うゐコーティングは、胃腸液には実質的
に不溶で浸食されないが胃腸液や溶解した活性物質を拡
散によって透過しうる拡散コーティングとは区別される
tのである(しかし、完全を期するために%浸食しうる
コーティングで被覆され九ユニットからのV&収に対し
定量的且つ顕著に寄与するのはコーティングが浸食され
九後の段階であるけれども、か1にすな量の活性物質が
浸食されていないコーティングを通して拡散によって放
出されること社避けることができないということKは留
意しなけれIiならないで絽ろう)。 この発明の製剤に用いられる浸食しうるコーディングの
II安1に%のは、胃中OpH条件下では実質的に不溶
@−s−ケイングであるが小腸中OpHpH的には4.
5以上のpHで可溶なコーティングである所I11wk
溶皮である・ 1に この発明のコアσ断面方向に実質的に均質なコー′アで
ある。 前条件に対しては実質的に耐性であるが小腸に
おける条件下で浸食されうるコーティングで被覆された
断面方向に実質的に均質なコアは、公知の技術で浸食可
能に被覆されたコアと比べ幾つかの利点を示す。 謬−に、断面方向く実質的に均質なコアは、例えば自動
装置によって再現性のある仕方で大量学童が容易である
。 それ汀、成分を所定割合に通常簡単に混合しうるか
らでメジ、組成物の内部コア変動例えば活性物質製rI
tを狭め範囲に保持することを意味する。 纂二に、コ
ア内の活性物質の濃度は極めて広範囲に変えることがで
きる(一般に10−90重量囁)。 このことにエフで
与えられた服用力に対するカプセルの大きさを最小にし
ftp、それによって患者の要求を最適化するために単
一コア中の活性物−の一度を最適化することが可能にな
る。 第三に、このコアの大きさは所望とおGK容易に
調節可能であって、薬剤単位の胃腸器官を通しての分配
パターンを改善できる。 従って大きさの種類が利用しうる標準の大きさによって
制限されるノンーパレイル技術とは異なるものである。 第四に、コーティングが浸食された後小腸内での活性
物質の放出を促進するために、医薬の有効量に相応して
コアの組成1に最適化できることである。 従ってコアの崩壊と活性物質の溶解を促進することに工
って活性物質の吸収を強めるために、特別の方法を用い
ることができる。 この発明0−りの特別な方法とは、
コアの崩壊と活性物質の腸液中への分散を促進する成分
を活性物質と混合し、約1−10μ謂、特に約2〜6I
11111の大きさの粒子の形態でコア中に入れる方法
である。 この発明のコアの代表的な4のとしては、上記の粒子を
、微細結晶性セルロースを含む澱粉や澱粉誘導体のよう
な炭水化物とその誘導体のごときバルク用試薬、メチル
造ルロースもしくケヒドロキシグロビルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、
寒天もしくはゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤類と
共に%高速ミキ号−でl1B111L、粉砕してコンパ
クト型コアt*W!Kmるか、又はプラネットミキサー
で処理し粉砕して次いでこの混合物を所望のコアの最終
断面の寸法に近い予めきめた直径のひも籾、物に押出し
このひも状物をマVメライザ−(1l−rL謳・r)4
しくは拳似の装置で処理してコンパクト型コアが得られ
る。 コアの直径は、被覆されたコアが約0.4〜1.
2■、特に約0.5〜1.Ow+、好適には約0.5〜
o、g鱈、さらに好適に線0.5〜0−71になるよう
に作製される。 彼!11されたコアの好ましい直径は
約0.S〜0.6amである。 混合物に特別な成分を
添加することによって、コアが腸液と接触した際に崩壊
する傾向を増大させることができる。 かような物質0
例としては、コアIJil造中コアの内郷物の過度の圧
Jllt−防止し及び/又は】ア中成分間にスライド性
を与へ及び/又はコア中への幾何学的にテンVI!νを
導入し及び/又はコアの内容物のバッキングを妨けて活
性物質含有の粒子間にボイドを与える傾向を有する固体
の不溶性物質である。 例えばタルクのごとき板状体、
硅酸アルミニウム、酸化亜鉛、酸化マグネシウム二酸化
チタン、コロイド状シv1又Uマグネシウムトリシリケ
ートのごときtのの約意0−100.1m41に#$0
〜75dlの粒子の大きさt)17パクト型粒子である
。 この発明の特定の悪様に工れば、コアの崩壊セ、腸tI
Lに容易に溶解する物質の粒子をコアが作製される混合
物中に添加するとさらに助長される。 か工うな物質の鉤は蔗糖、グルコース、マンニット、ソ
ルビット又はラクトースである。 上記二つの方法の結合、すなわち不溶性の崩壊促進成分
と溶解性の崩壊促進成分O両者を添加することによって
、腸液中での崩壊を促進するのが好ましい。 仁の種の
結合の一例として、実施例に例示されてに−るメルクと
蔗糖とをあわせて用いる例がある。 コアの崩壊を促進できるということu、lli溶性であ
るためコーティングが浸食された後できるだけ効果的に
且つ速やかに腸液にさらさねばならない活性物質につい
てはI!#−に大切なこ、とであシ、場合によりてηコ
アが作製される混合物にごく少量の結合剤を用いるのが
好まし一〇 活性物質と賦形剤との重量比は広範囲に変えることがで
きる。 一般にコアに[1e〜90重量−の活性物質を
含有させることができる。 活性物質が難溶性物質であ
る際に、崩壊促進成分(不溶性及び/又は溶解性)の量
として、全混合物について計算して少なくとも80重量
%用いる場合が多く代表的なtのとしては少なくとも4
0重量多用いられる。 この発明の特定の態様に従って、活性物質の放出を予め
決めて調整するしかたは、コアの密度を変えることによ
って変えることができる。 従って腸の予定位置にコア
が現われる時間は随意に変えることができる。 コアの
密度を増加させその結果被覆されたコアの通過時間、が
増大することに1って(B@chgaard and
Lad*fog@d* 1G711)%吸収が持続する
段階が遅砥し長【なる、 即・ちコーティングの浸食に
よって活性物質が放出されて吸収されうるようになった
後吸収が行なわれる期間が長くなる。 コアの密tLを
増大させるOK用いうる賦形剤のガは米国特詐纂419
1986号に開示されておp、硫酸バリウム、酸化チタ
ニウム。 酸化亜鉛及び鉄の塩のとと#嵩重量の微粒子物質が含ま
れる。 活性物質 この発明の製剤中の活性物質は、小腸円で摂取される工
うに作製された放出調整複合単位製剤として有利に投与
されるいずれの活性物質であって%工〈、、特にガえば
メチルドーパ、モルフイン。 ナノ011?セン、ブラシクン、テオフィリン、ベラパ
ミル、アミロリド及びシソビラミドを含む医薬物質が挙
けられる。 この発明の特に重INな製剤は、放出g4整複合製剤と
して有利に投与されることが薬物動力学的及び/又は臨
床的な観点か・ら知られているかIL<σ示されて−る
物質とtz*tn%アセチルサリチル酸、インドメタシ
ン及び他の非ステロイド系消炎医薬のごとく胃粘膜1*
*する物質及び/又はエリスロマイシン、鉄の塩類、ジ
ゴキシンのような強心配糖体及びL−ドーパのごとき酸
性雰囲気下で不安定な物質及び/又は難溶性の物質を活
性物質として含有している製剤である。 この発明の医!Ill剤σ、難溶性の活性剤の場合、拡
散の原NK基づいた会知の放出調整服用剤と同じ工うに
して製剤することは困難なので’lに重要である。 この明細書において、″難溶性物質1という用lIは、
常温でその活性物質の1重量部を溶解するOK水go容
量部以上必要とする物質を意味する。 難溶性活性物質のntt殆んどすべでの治療剤類に見出
される。 即ち利尿剤、抗てんかん剤、鎮静剤、抗不整
脈剤、抗リウマチ剤、β−遮断剤、血管拡張剤、鎮痛剤
、気管支拡張剤、ホルモン、経口抗糖尿病剤、抗高血圧
剤、抗炎症剤及び抗うつ剤が含まれる。 難溶性物質のなかで重要なものに、常温でその活性物質
の1重量部を溶解するのに水lOO・重量部以上かもし
くσ水10(100容量部以上を要するものがある。 この発明の一態様として製剤しりる1溶性活性物質のガ
としてu1インドメタシン、スビロノラタトン、イブプ
ロフェン、フロセミド、スル7アジアジン、スル7アジ
アジン、プロゲステロン、レセルピン、ピリビニウムエ
ンポナート、モフエプタゾン、ヒドロクロロチアジド、
テトラサイクリン、トルブタミド、アセタミノフエン、
テストステ四ン、パルプロ酸(valproic ac
id )、エストラジオール、アセタゾールアミド、エ
リスロマイシン、鉄の塩類、ヒドララジン、カルバマゼ
ピン、キニジン及びジゴキシンのごとき強心配糖類が挙
けられる。 上記の離溶性物質のなかで、常温にてそ(01重量部を
溶解するのに水1 @ @ @W重量部以上簀する奄の
としては、スビロノラタト/、イブプロフェン、70セ
ミド、ヒドロクロ京チアジド、トルブタミド及びテスト
ステロ/が挙けられる。 この発明の原理を利用することにより難溶性の活性物質
の有効利用t (extent of avatlab
i −11t7 )を通常の製剤の有効利用度と同じか
もしくはそれ以上とした9、また通常の製剤と比べて血
漿ビータ濃度を減少させたり遅延させた夕することがで
きる。 このことμ次の事実を利用するととによって達
成される。 即ち(1)その薬剤単位が充分小さいので
括約筋が閉じているときでも幽門を通過するので、薬剤
単位は胃が空であっても胃腸器官を通じて自由に分配さ
れる事実と(幻胃腸器官にはpH並びに酵素類と微生物
叢類との定性的且つ定量的な組成の変動を含め重at生
理学的変−があると−う事実である。 胃中のpH範囲
はpH1〜6のように広いものである。 これは主とし
て食物摂取後KpH値が低下することに:よる。 −1
小腸内のpHの範囲は6〜8である。 小腸の生理学的
#囲気の変動は、浸食されうるコーティングを小腸の所
望の位置で浸食されるようにすることKxって利用され
る。 コアの崩壊を促進する上記方法は、活性物質を含
有する粒子につφて次に説明される活性物質の溶解を促
進する特別O技術とあわせて用いるのが好ましい。 活性物質を含有する粒子 活性物質は通常的1ないし75μmの範囲の大きさの粒
子の形をしたコア中に含まれる。通常、粒子は特定の活
性物質を含み得る普通の大きさである。溶解しやすい活
性物質は上記の範囲内のいかなる大きさでも得られるが
、難溶性物質は約1〜10J1mの範囲の粒径をもった
粉砕物質として特に得られる。そして、この範囲、特に
約2〜5μmの範囲が通常、この発明のコアに含まれる
難溶性活性物質にとって好ましい。 この発明の特に重要な具体例によれば、難溶性活性物質
は、腸液中で溶解しやすく、したがって活性物質の分散
を増す物質と密に混合された状態で、粒形のコアに含ま
れる。そのような混合物は、例えば、活性物質を分散増
強物質と共に粉砕することにより得られる。これら両物
質は粉砕する間は固形であるのが望まましい。この粉砕
は、活性物質の粒子と分散増強物質の粒子の混合物を粉
砕機、特に高剪断粉砕機、例えばピント・ディスク・ミ
A/ (pinned disk m1ll) 、ジェ
ット、ミルあるいは同様の圧力を加える器具に付すこと
によって行なわれる。このようにして得られる密に混ざ
り゛合った混合物は、1〜10μm、特に2〜5μmの
範囲の粒子形である。その粒子中で、活性物質と分散増
強物質は凝集および/または分散により相互に親密に結
合している。難溶性の活性物質が分散増強物質と結合し
てなる粒子は活性物質の溶解性が促進されている。この
乙とは、粒子中に含まれる分散増強物質が活性物質の分
散を増強させるという事実によるものと思われる。この
分散増強により、活性物質はより効果的に腸液中にさら
される。 活性物質を含有する粒子中に含まれる分散増強物質は、
原則として、腸液中で容易に溶ける薬学的に許容される
賦形剤であれはよい。そのようq物質の例としては、サ
ッカロース、グルコース、マンニット、ソルビット、ラ
クトースなどが挙げられる。特に効果的な分散増強物質
は洗浄剤、殊に陰イオン性もしくは非イオン性の洗浄剤
の如き界面活性物質であり、例えば脂肪アルコールの硫
酸エステルのナトリウム塩、好ましくはラウリル硫酸ナ
トリウム、スルホサクシネート、ソルビタンモノオレエ
ート(スパン〕の如きソルビタンの部分脂肪酸エステル
、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート(
ツイーン8o〕の如きポリヒドロキシエチレンソルビタ
ンの部分脂肪酸エステル、あるいはポリヒドロキシエチ
レン(23)ラウリエーテル(BRIJ35)の如きポ
リヒドロキシエチレン脂肪アルコールエーテルなトカ例
示される。 活性物質を含有する粒子中に含まれる分散増強物質の量
は、活性物質に基づいて計算して通常100−以下であ
り、普通は活性物質に基づいて計算して多くとも70−
である。したがって、例えば易溶性の物質がサッカロー
ズまたはその他の分散増強性の炭水化物である場合には
、それは通常、活性物質に基づいて計算して約40〜6
0重量−の蓋で活性物質と一緒に粉砕される。また、分
散増強物質が洗浄剤のような界面活性物質である場合に
は、それは好ましくは活性物質に基づいて計算して多く
とも10重量−1さらに好ましくは約5重量−の量にお
いて活性物質と一緒に粉砕される。 コーティング この発明におけるコアに適用される浸食し得るコーティ
ングは、好ましくは有機溶媒および/もしくは水の溶液
および/または懸濁液により施されるエンテリツク・コ
ーチイン力腸#lぬである。 このコーティングは流動ベッド中またはパン・コーティ
ングにより行なわれる。 この発明の目的のために使用され得るエンテリツク−コ
ーティング剤の例は1.アクリル重合体および共重合体
からなる群から選ばれたコーティング剤であり、例えば
ニードラジット512.5(Euctragtt 、登
録商41)、ニードラジット 512.5F(登録商標
、本品はニードラジット S12.5 に相当するが、
ジブチル7タレート 1.25チを含む)、ニードラジ
ット L 30 D(登録商標)もしくはニードラ
ジット L 12.5 (登録商11)の如きメタク
リル酸とメタクリル酸メチルエステルの重合体、シェラ
ツク、7タレート基とアセチル基と遊離酸基とを含んだ
セルローズの混合部分エステ7L/(セルローズ−アセ
テート会フタレート)の如きセルローズ・アセテートエ
ステル、ポリビニル・アセテート・フタレートの如キポ
リビニル・アセテートエステル、ヒドロキシプルピルメ
チルセルローズ・フタレートの如きヒドロ牟ジプロピル
メチル・セルローズエステル、あるいはエチルアクリレ
ート−無水マレイン酸共重合体の部分エチレングリコー
ル・モノメチルエーテルエステル、エチルアクリレート
−無水マレイン酸共を合体のプロピレングリコール・モ
ノメチルエーテルエステル、エチルアクリレ−?−m水
マシマレイン酸共重合体プロピレングリコール嗜モノメ
チルエーテルエステルまたはメチルアクリレート−無水
マレイン酸共重釡体、h−ブチルアクリレート−無水マ
レイン酸共重合体、インブチルアクリレート−無水マレ
イン酸共重合体もしくはエチルアクリ、レート−無水マ
レイン酸共重合体のジエチレングツコール1七ツメチル
エーテルエステルのような共重合体のアルキレングリコ
ールエーテルエ大チルなどが例示される。 これらのコーティング剤は可塑剤、例えばタルクの如き
不活性な充填剤、色素のような種々の添加剤とそれ自体
公知の方法で混合してもよい。 迩°用されるエンテリツク・コーティングのタイプと量
は胃の環境に対して抵抗し、かつ小腸の所望の部分で放
出するようになっているのが適当である。通常、コーテ
ィングの量はコアの全重量に基づいて乾燥コーティング
重量として計算して約2〜25重量−1好ましくは約4
〜12重量−である。 この発明の一つの見方によれば、コーティングはそれが
好ましくは小腸の末端の部分で浸食されるように選択さ
れる。そのようなコーティングの例はpH7以下では実
質的に不溶なエンテリツクやコーティングである。 上記のrp)17以下では実質的に不溶なエンデリック
・コーティング」とは、後配れ試剤と方法中に定められ
た実験条件下では、コーティングされたコア中に宮まれ
る活性物質をptie、sで1時間内に15−よりも少
なく放出する、そのようなエンテリツク・コーティング
を意味する。 好ましくは、pH7以下では実質的に不#なコーティン
グは、筒時に、活性物質の大部分、殊にpH7,5で1
時間内にコア中に含まれる活性物質の90−以上を効果
的に放出する。 pH7以下で実質的に不溶なエンテリツク・コーティン
グのための好ましい物質はメタクリt−flitとメタ
クリル酸メチルエステルの重合体またはそれらの混合物
である。そのようなコーティング剤の具体例はニードラ
ジットS(登録商標]である。 小腸の末端部で選択的にかつ好適に浸食されるコーティ
ングを用いれば、いくつかの利点があもまず第一に、P
Hが7〜8の範囲にある小腸の末端部に達するまでに小
腸中に長時間滞留するため、最高血漿濃度に達するまで
の時間が増加する。 小腸の末端部分における生理学的pHの変動は小さいと
いうことが知られている。さらに、食事の摂取によるp
Hの変′幼も小腸の末端部分では低い。このように極め
て安定したpH条件に起因して、pH7以下で実質的(
不溶なコーティングを施したこの発明の放出調整製剤は
、被実験者内および被実験者間において吸収相の島い再
現性を示し、それ故に好適である。 実施例5から明らかなように、コーティングがpH7以
下で実質的に不溶なエンデリック・コーティングである
この発明の製剤のパイオアヴエイラビリテイのパラメー
タの標準偏差は、該製剤が食事と共にまたは絶食後に投
与された時、それぞれ同じ1i!度の大きさであった。 コーティングされたコアを食事の摂取と共に投与しても
アヴエイラビリティの範囲に影響はなかった。 コーティングが小腸の末端部で選択的に浸食される浸食
し得るコーティング、殊に、pH7以下テ実質的に不溶
なエンデリック・コーティングである放出調整複合単位
製剤からなるこの発明は、断面方向に実質的に均質でな
い単位を含めていかなるタイプの単位と比べても優れて
$す、一般的に重要である口 したがって、この発明の一面は、小腸の木端部で選択的
に浸食されるコーティングで活性物質からなる個々の単
位が被−された経p投与用放出調整複合単位医薬製剤に
関する。このコーティングは好ましくはpf17以下で
実質的に不溶なエンテリツク・コーティング、殊に後記
の試剤と方法において定められた夾験条件下で、pH7
,5で1時間以内に活性物質が少なくとも9〇−放出さ
れるコーティングである。 それ故、この発明のこの面からすれば、個々の単位は複
合単位製剤に用いられるいかなるタイプの単位であって
もよい。上記の断面方向に実質的に均質なコアは別とし
て、興味深い単位はノンーパレイル(non−pare
il)タイプの単位(コアの半径に従って活性物質の段
階的濃度をもったような単位も會めて〕および結晶であ
る。この発明の観点に従って製剤化された活性物質は、
上述のものと典型的に同じである。この発明のこの観点
に基づく単位の製剤は所望のタイプの単位を前記と同じ
方法でコーティングすることにより製造される。 次にこの発明を実施例によって詳述するがこれに限定す
るものではない。 (以下余白1次頁に続く) 実施例 使用材料と方法 実施例ては次の材料を使用した。 インドメタシン (2−(1−(4−タロロペンゾイル
)−6−メドキシー2− メチルインドール−3−イル〕 酢酸):英国薬局方80 ラウリル硫酸ナトリウム ph Kur微結晶性セル
ロース RPC711シジ糖粉 P
h Euτタルク Ph E誦r
精製水 Ph Es1rニードラジ
ツト(登録 RHbas Phmrma GmbH社商
@ ) l 2.fs (Darmstmdt
、西独)製、礼燥−形分が1!、6鴨、密度 Dtllo、84.20℃ の粘 度が1OQcpであるメタ ク啼ル酸とメタクリル酸メ チルエステルとのアニオン 性重合体 ニードラジット(登録 Rabin Pkalrma
CmbH社商標) L l !、6 (I)a
rmstadt e 8独)製、乾燥固形分が12.5
%、密度 Dmeが0.84、雪・℃の粘 度が76cpであるメタタ 啼ル駿とメタタ譬ル酸メチ ルエステルとのアニオン性 重合体 ニードラジット(登録 f6hm Pharma G
mb 1 社商標) L 8@ D (D
armsladt、 il!i独)製、乾燥−形勢が水
性分散液の80 %であるメタクリル駿とメ タクリル駿メチルエステル とのアニオン性重合体 クエン酸アセチルトl Pfizer A/S 社
(コペンブチルエステル ハーゲン、デンマーク
)製、シトロフレックス(c(tre− flex)(登録商標)A−4 インプロパツール 英国薬局方8゜ ポ啼ビニルピロ啼トン英国薬局方80.追加81フロセ
ミド (4−タロローN−フルフ曽ルーb−ス
ルファモイル アントラニル酸)英国薬局 方80 アセチルサリチルwI!Pk Butトリアセチン
(1,!、暑−プロパントリオールトリアセテー
ト) 米国薬局方X! ペレットもしくはコアの生体外での溶解性の試験化体外
の溶解速度についてはBaggesenら・(1981
)の方法て分析した6回転速度はsO±lrpmであり
、溶解媒体としては3T±(Ll”Cに保持した、o、
tモル塩酸(PHIJ)、クエン酸緩衝液(pH4,6
の0.06モル液もしくはpttg、sの00!七ル液
)又はリン酸緩衝液(0,06モル溶液でpH7,6)
の266aal!を使用した。活性物質の溶解媒体への
放出は820励m(インドメタシン)、!71nm(7
0セミド)又は2丁8fim”(y−Ifチル量リすル
鹸/サダチル酸の等吸収点)における吸光度を測定する
ことによって分析した。 実施例1 (i!4鳴タルタを含有する)コアを、インドメタシン
放出量即、ラウリル硫酸ナトリウム0.2即、微結晶性
セルロール66即、シ留糖4.O時及びタルク2.4−
で以下の方法で製造した。 インドメタシンとラウリル硫酸ナトリウムとを016m
1ふるいを用いる粉砕機を通して共に粉砕した。 粉砕した混合物を、微結晶性セルロース、シ曹糖及びタ
ルクとプラネット(planet)混合機中で混合した
。 得られた10時の混合物を、精製水0.8 時で渥らせ
、混合物がやや塊状になるまてプラネット混合機で混合
した。 湿潤した混合物を0.6 amのふるいを通し−て押し
出した。ふるいを通して押し小春れた初めの敷部は粉体
てあり、再び押し出した。IIられた押出物は1616
−11(1の長さに折れた紐状物であった。 2即の紐状押出物をマルメライザーでコンパクト型のコ
アとし、得られたコンパクト型コアを流動床乾燥機中で
乾燥し、分離概(上部の篩が0.71閣、下部の篩が0
.46a+m)で篩分けをした。 上記と同様な方法て、(16%タルクを含有する)コア
をインドメタシン191ft、ラウリル硫酸ナトリウム
o、ge、微結晶性セルロール1.0即、シ■糖4,9
弯及びタルクt、oeで製造した。 インドメタシンの放出量を、それぞれ24%゛タルタと
10噛タルク含有コTを1使用材料と方法“の項に記載
したのと陶様にpH7,6で測定した。 pH7,6における10分後のインドメタシン放出量を
次の表1に示した。 −表1 pHマ、bに怠ける10分後に放出されたインドメタシ
ンの百分率(n−1り タルク含有量が16%から24%に増大するとインドメ
タシンの放出量が10分間に事実上定量的な放出量にま
で増大することは表1から明らかである。 腸溶コーティング懸濁液を、ニードラジットS12.6
の9.04をクエン酸アセチルトリブチルエステル@、
188即、タルタQ、9即及びインプロパツール7.9
61!Iffと共にホモジナイズして製造した。 1?4%タルクを含有する上記コアlO匈を流動床中”
ecのコーティング懸濁液4.16711で被覆し、得
られたペレットをタルクで被った。 このペレットの1006個以上をカプセル(−1)に充
填して医薬的服用剤を製造した。各カプセルには75f
fi2のインドメタシンを含有していた。 実施例2 実施例1に記載したのと同様の方法て(但しインドメタ
シンを分数−増強剤と合して粉砕しなかった)、コアを
インドメタシン8.!4、微結晶性セルロース1.O即
、ショ糖粉5.i即及びポリビニルピロリドンo、ie
で製造した。これらのコアをタイプ0のコアと呼称する
。 また同じ方法、同じ成分で(但しこの場合インドメタシ
ンとショ糖粉を0.6mmの篩を用いる粉砕機を通して
粉砕した)てタイプ5ACHのコアを製造した。 実施例1に記載したのと同様の方式で、インドメタシン
s、zlf、ラウリル硫酸ナトリウムO0冨即、微結晶
性セルロース1.0?、シl糖粉6.6?及びポリビニ
ルピロリドン0−1即からコアを製造した。 このコアをタイプNaLSのコアと呼称する。 これら三つのタイプのコアについて、1使用材料と方法
“の項で記載した方法に従い、インドメタシン放出量を
pH7,6で測定した0次の表fi1mpH7,6で1
0分後のインドメタシン放出量を示した。 表田 211丁、6″1”10分後のインドメタシン放出量(
%)(n=り タイプ0のコア 71.6% タイプ5ACHのコア 92.8% タイプNaLSのコア 97.11 インドメタシンの放出量は、分散−増強剤をインドメタ
シンと合して粉砕すると著しく増加し、分数−増強剤が
洗浄剤(aatcrgeat)タイプのとき最も速いこ
とが表■かも明らかである。 実施例− 腸溶コーティング懸濁液を、実施I’llk記載したの
と同様の方法で、ニードラジットL I Liをg、o
s即、ニードラジッドS 115を1084、クエン酸
アセチルトリブチルエステルo、og鵞s11゜タルタ
@、41?即及びインプロパツールm1.89?で製造
した。 乙のコーティングは6.6以上のpHで溶解し。 クーティングAと呼称する。 ・ 腸溶コーティング懸濁液を、実施例1に記載したのと同
様の方法で、ニードラジット5ILI+の4.11QF
、クエン酸アセチルトップチルエステル0、@ @霊6
弯、タルク0.417!及びインプロパツール8.69
時で麹造した。 このクーティングpH7,(1以上で溶解し、コーティ
ングBと呼称する。 実施例HC記載の方法でラウリル1iLIIIナシリウ
ふと!4鳴タルクを含有するコアを作製し、このコアを
10%のコーティングA又は16鳴のコーティングB(
コアの重量基準のコーティングの乾燥日形勢の%)で被
覆した。lIもれた1!穂のペレットから溶出するイン
ドメタシンの量を1使用材料と方法“の項で記載した方
法て分析し、その結果を表1sc示した。 表扉 PH8,6とpH7,5で放出されるインドメタシン量
(%)(穐冨$) コーティングム又はコーティングBで被覆したコアはF
i1丁、6で60分間にインドメタシンを定量的に放出
しているが、コーティングB″e被覆したコアは、US
、Sで1時間に約10%のインドメタシンしか放出しな
いことは表膳から明らかである。s#1コーティングを
調節することができれば特別−の製剤を小腸の予定した
部分で崩壊させることがて舎るので、極めて型巣なこと
である。 実施例4 2種の放出調整複合単位製剤からのインドメタシ、ンの
生物 的利用能(bioavailabil口y)医薬
製剤 実施例8で整造した2樵のインドメタシン含有ベレット
(それぞれコーティングA及びコーティング8のコーテ
ィングをしたもの)を硬ゼラチンカプセルに充填して製
剤化し、それぞれをコーティングムカプセル及びコーテ
ィングBカプセルと呼称する。各製剤のカプセルには7
5−asFのインドメタシンを含有させた。インドメタ
シンCImdocid (登録商標)、Merck 、
5harp andDohme Ltd社製〕のイン
スタントレダーズヵプ竜ルを参照製剤として用いた。こ
の参照製剤のカプセルにはインドメタシン26mfが含
有されている。このカプセル製剤のインドメタシンはp
H6,6″t’to分間に殆んど完全に放出された。 医薬投与 牛齢し!1〜24才、体重60〜80却の8人の正常備
鞭な成人男子を獣験のために選んだ。 、、1さ 被検者は薬物投与前12時間絶食させ投与級4時間も絶
食を続けた。投与薬物投与の間隔を1週間とし、易−ウ
ェイ・コンプリート・タロニオ−パー法で行い、被検者
各人には一つのコーティングAもしくはコーティングB
のカプセル又は参照製剤の三つのカプセル(&投与蓋?
5mf)!水160mA’で経口投与した。血液量ンプ
ル(lOm!りを投与前と投与後24時間の間、間隔を
おいて採取した。 血漿中のインドメタシンの測定 血漿中のインドメタシン濃度を高速液体タロマドグラフ
(IIPLc)法を用いて測定した。血漿(0,1sg
/nt −4sf/meの濃度の1Oat/ 又は内部
標準として1 stのメフェナム酸を含有する4 5f
lA−以上の濃度のs o o sl ) をリン峻
緩衝液(t ml e t ’にル溶液、pHL・)と
混合し、ロータリー混合機で10分間新たに蒸留したジ
エチルエーテル(am/)で抽出した。これを遠心分離
によって分離し、有機層を採取し窒素雰囲気下87℃で
蒸発乾固した。残留物を少量のエーテルでチューブの底
部に洗い初とし次いで蒸発乾固した。 残骸薬剤をメタノール(60sl )に継解し、その2
6 #J!’を、自動注入器とポンプとからなるHPL
C装置t (Waters associates
Ltd、Ul[)に注入した。このHPLC装置には
可変波長紫外線モニター(rye UnicamLtd
UK )゛が取り付けられ26 Onusで(メタノ
ール中のインドメタシン量λmam )測定した。ステ
ンレス鋼カラム(110cmX0.4cmP3径)に予
めμボンダバッタ(Bomdmpak) C3(平均粒
子サイズl Ofim *IMaters As5oc
iates Ltd社製)を充填し、そしてpelli
cular Co : Fe1l (登録商標)(2
ト4丁J1mの粒径、 ’Wb&和臘11 Ltd *
英国)でドライバツタされたステンレス鋼部のプレカラ
ム(7cmXOJcm内径)をこの分析カラふを保躾す
る。ために取付けた。クロマトグラフィはアセトニトリ
ル(@2容量%)含有のリン峻緩衝液(0,14e溶液
テp)14.0 ) G移111Jl トL、r LS
−7分の流速で用いる逆層法で行った。インドメタシン
と内部標準(メフェナム#1)はそれぞれ2.7分と1
.6分の保持時間で溶出した。 インドメタシンと内swI準のピーク面積比の直線検量
線を、<1. l sf/ml −4sfl/mlの濃
度範囲でこれらの化合物を含有する血漿の分析をして作
成した。この範囲のインドメタシン濃度測定の尺度とし
てこの検量線を用いる際の標準誤差は0.121f!/
antであった。 6 itf/walの濃度で添加し
た内部標準のりカバリ−はlOO囁±45.D。 (1に=6)てあった、また濃度範囲がL6p9/1〜
<st/lのインドメタシンの平均リカバリーは168
%±8&Il(m−6)であった。医薬投与前の血漿抽
出物のクロマトグラムには内部標準の位置にピークはな
かったが一医薬投与前の血漿の量ンプルのいくつかには
、インドメタシンの位置に最大0.1 sfl/mlに
相当する妨害物質が存在した。それ故に検出リミットは
任意E4m、1jl□にセットされた。測定精度は、繰
返した測定の測定値の平均の変動係数(Il−6’>て
算定され、0.1 st/wr!では±17%、271
f!/!11/では±2囁及び4J1炉/wa!では±
4%てあった。インドメタシンの公知の代謝物類は0.
11 f/ED/ (D l ミー/4以上の未変化の
インドメタシンの測定を妨害しなかった。 データ処理 血漿の濃度一時間曲線下の24時間面積(AtJC)を
、不等辺四辺法(trapezoidal rule)
によって算出した。投与後24時間の血漿中の医薬濃度
は検出リミットに近かったので、これらの面積は無限時
間(infinite time)の面積に相当すると
考えられる。医薬投与は、投与期間、AUCI。 ピークの血漿濃度とピークがおこる時間についてはアン
バランスであったから、血漿濃度がIJ4/ml に達
した時間を回帰法によるノくリアンスの分析に付した。 全体の製剤Emする効果は、F −検定法で検定され、
製剤方法は最小有意差検定(least 11gm1f
icant d目feremces)法(Sne−de
cor and Cochram、 191$7)につ
いてp14−wiseで試験した。 結果 4.9 p9/rJ %10 p11/ml及び2.畠
sf/atのインドメタシンの血漿中平均濃度のピーク
は、参照製剤、コーティングA及びBカプセルの製剤そ
れぞれの?6a+P01回投与後に現われた。平均濃度
のピークは、1時間、2時間及び3時間後にそれぞれ現
われた(111図参照)。 インドメタシンは、参照製剤のカプセルよりもコーティ
ングA及びBのカプセルからよりゆっくりと吸収され、
さらにコーティングBのカプセルからはコーティングA
のカプセルよりもゆっくり吸収された。 生物学的利用能のパラメータを表Wに示した。 これらのパラメータについては、製剤間の差はAUGを
除いて顕著に有意であった。 表■ 参照製剤とコーティングA及びBのカプセルをそれぞれ
投与した後のインドメタシンの生物学約利用能パラメー
ターの平均値(カッコ内は標準偏差値) このデータは、コーティングBのカプセルがコーティン
グAのカプセル及び参照製剤に比べて投与後の吸収速度
が著しく低いことを示している。 考察 アルカダ性雰囲気下で感度の異なる易溶コーティングベ
レットからなる款出調整複合単位カプセルのインドメタ
シン製剤は医薬の生物学的利用能に影響せず、これらの
ベレットの投与後の医薬吸収が標準の参照製剤と比べゆ
っくりしていた。*収速度は参照製剤〉コーティングA
カプセル〉コーティングBカプセルの順であった(表1
参照)。 またこれらの吸収速度は観察された生体外での溶解速度
(表層参照)の順位と同じであることが証明された。 この製剤技w#は胃腸管を通るベレットの通過時間と分
配(Beahgaard & L&ムfoged、19
78)及びベレットコーティングのアシカリ性に強く依
存する浸食特性管考廟しt4hのである。 このデー
!−は、生体内でのベレットから医薬の放出はアシカリ
側のpHに依存しており、溶解はおそらく胃腸管の末端
部で起ることを確証している。 またこの末端部のpH
は比較的高<(pa6.s〜7.5)近い位置の小腸の
pllよりも変動が少なく、このことは非絶食状細では
一層重要である。 この知見はさらに、コーティングム
及び1のカブセV投与後の生物学的利用能バラメー!の
標準偏差値が低いことが認められることから支持される
(表Iマ参照)。 仁れらの標準偏差値は、lI準参照製剤の投与後の標準
偏差値と同じオーダーの大きさであった。 従ってこ0発明の放出−整一合単位製剤にインドメタV
ンの高fjI頼性で再現性のあるソースである。 実施例 5 @薬製剤 実施例4に記載と同じ方法でイントメIVン75岬tt
trコーティング10カプセS/會製造した。 医薬投与 年齢22〜,36オ、体重63〜70細の9人の健康な
成人男子管、この試験のために選出した。 投与は、駆集投与間隔1週間でコンプリート・タロニオ
−バー法で行い、各人に水10G−と共に1カブ七A/
(75■)を1同経口投与した。 1回は12時間絶食後にこの投与を行い、1回はセリア
At、卵、ベーコンとソーセージ、トースト1枚及びコ
ーヒー1杯で構成された朝食をとった後15分以内に医
薬投与をした。血液サンプktt楽物投与前と投与後2
4時間の闇1間隔をおいて採取した。 血漿中のイントメ!Vン測定 血漿中のインドメタVVfa度は実施例4K11i3職
v高me体タロマドグラフィで測定した。 データ姶理 血漿中の験度一時間曲線Fの24時間面積(ムυ0)を
不等辺四辺法で計算した。 ピーク時の血漿濃度とその
ピークのおこる時間、ムvo、$11一度が1戸g/s
fK鰺するまでの時間會1分析要因として被検者、投与
期間、トリートメント及びレジデユアA/(−とりタロ
スオーバーti(+3a*dscor 40oahra
m 。 1967)のパリアンス分析に付し牟。 仁のトリート
メントの差JI4による統計学的有意性は最小有意差検
定法によって試験した。 結果 血豊中のイントメ!Vンの平均#に度のピーク(1,9
声g/l)に、12時間絶食後75岬を投与した際は5
時間で現われ、投与後24時間経過後朧漿中Ktiイン
ドメタVン(・、27g/m)が存在していた。 充分
な朝食を摂取して15分以内にインドメタVン75qy
i投与し友sri、 イントメIVンの平均血漿中1!
1度のビータ(1,8声g/s/)は6時間で現われ、
24時間後KH血東イントメ!Vン一度が0.47g/
vne K減少した(第2図参照)・インドメタシン
態度の二つのピーク′a謄が、絶食後又は食物と共に投
与された後はとんどの被検者の血漿中に現われたが、こ
の効果は食物と共に投与され九場合の方が顕著であった
。 インドメタジノはヒトにおいて腸肝循環するものと考え
られ、二帯Iのピーク血漿撫度はこの循環を示すもので
あろう・ 全体の主要など一タ血漿濃度とムυa妹、コーティング
1カプセルを12時間絶食後もしくは摂食後のいずれで
投与しても両者に有意差は1kかった(!Iマ)・ 47Vメayンの平均生物学的利用能パラメーz(*ツ
コ内は標準偏差)(n=9) 拳二#目のピーク論度#16m体の血#kKiRゎれた
。 軸二I11目のビータ素度は7検体の血tKIゎれた。 有意水準はパリアンス分析からのトリートメントの差異
を示す・M8は有意差なしくp)0.oS)を示す。 褒マに示すように、摂食と共に投与後血漿濃度の最初O
ビー?が現われる時間(6,4時間)拡、12時閣絶食
後投与されたtののそれ(4,2時間)よりも有意差(
?<0.Os)をもって遅いが、2誉目のビータ濃度が
あられれる時間扛統計的に有意差はなかった。 摂食と
共に投与後li!濃度が1pv’dK達する管でに要す
る時間(5,5時間)は絶食後投与されたもののそれ(
8,0時間)より%有意差(ア<0.05)1%うて長
かった。 考察 食物と共にコーティング1のカブセ14/を投与した場
合、医薬の生物学的利用能に影響しなかったが、後に指
摘するように食物の存在が生物学的利用率が減少し、そ
して有意差管もって、血漿濃度の最初のビータがあられ
れる時間及び血漿濃度が1声g/dK達する(τの時間
が長くなった。 二つのピーク濃度現象は食事と共に投
与によって大きくなっている。 明らかに、付随する食
事がコーティング1カブ七Vから放出されるインドメタ
S’ V ()生物学的利用能に影響する程度は普通の
イントメIvyカブセkから放出されるインドメタシン
の場合と同じである。 褒マにみもれるように、観察さ
れた生物学的利用能パラメータの一準偏差は医St食物
と共に又鉱絶食後のいずれで投与されてもその大きさが
同じオーダーであったことは強調されるべきである。
従ってこの発φによる複合単位の放出調整製剤は食物と
共に投与される際もインドメタシンの高信頼性で再現性
のあるソースである。 実施例 6 造 コアf7aセミド40f、VM糖粉10y、微結晶性セ
wa−x10f*さらに25 fstxx糖粉及びps
y夕 lay で製造した。 フ四セミドとVヨ糖10y10.5m++の篩を用いる
粉砕sを逸し、この粉末に微結晶性セルロース、残りの
V!糖及びりV夕を加えてプラネット混合機で混合した
。 得られた混合物10OjFを529精製水でIlI潤さ
せ、混合物が少し塊状になるまで混合した。 こQilつた混合物t0.5■篩を通して押し出したー 得られた押出物はマルメライザーでコンパクト型コアに
成形し、このコア管流動床乾燥し、乾燥したコアを上部
の鋤が0.71■底部の篩が0.46■の、篩でふるっ
た。 IIkl#コーティング懸濁液(・はニードラジット1
30D11.4ft)すyセ+yo、syと′精製水8
yと共にホモジナイズして製造した・ もうひとつの腸溶コーティング懸濁液(鶴はニードラジ
ット812、S26.Op會タエン鹸アセチvトリブチ
ルエステ7110.:175)、りVり2.5f及びイ
ソプロパノ−ν221fと共にホモジナイズして製造し
た。 侮られたコア100pずつを流動床中でコーティング懸
濁液(Oと(至)でそれぞれ被覆し、得られたベレット
tIV夕でカバーした。 得られたベレットから放出されるフロ七ミドt1使用材
料と方法 の項で記載した方法に従って分析し、その結
果t!!マIK示E、た。 表マl pli 4−5及び7.5でのフロ竜ミド放出鳳(%X
、−2)pH4,5pli 7.5 120分 30分 コーティングa i&9 96.4コ
ーテイングD 14.3 96.5表
マI から理解される゛ように、フローにミドの放出は
卯7.5で事実上定量的であp、pH4,5では非常に
ゆつ〈9放出される。 実施例 7 腸溶コーティング懸濁1&をニードラジット811M0
59.4jFtタエン酸アセチvトリブチルエステA1
0JP、りに夕11.7p及びインプロパノ−に468
fと共にホモジナイズしimaした。 サイズが0.3〜0.7鱈のアセチルサリチル酸結晶1
(lOpKft動床中でこの腸溶コーティング懸濁液會
20%(結晶に対してコーティングの乾燥重量%)被覆
した。 これらの被覆された結晶からのアセチA/fリチル酸の
溶解量t 使用材料と方法10項で記載した方法に従っ
て腸定し、その結果tjlマ■に示した。 表マ■ 1H1,2、pH6,2及び1117.3fの7−に?
A/lリチw@の60分後の放出量(96) (n=3
)表マ■から理解されるように1アセチygリチル酸
の放出は1117.!Iでは事実上定量的であり、PH
1,2では非常にゆつ〈p放出されている。 王妃で得られた被覆された結晶5oosy¥rカプセJ
I’AO()に充填して医県的服用剤を作製した。 引用文献 この111書で引用した文献は以下のとおりである。 英国特許第1468172号 耀−ロツバ特奸出朧第798501108(公開第00
13281号)米国特許第4193985号 of controlled−release pro
ductsz The Repro−Dogallq
uality control procedur
e” Pharn+、 八ctaHalv 56,
85−92゜ Bechgaard、 H& )Ieqcrmann
N1elsen、 G (197B)”Control
led release multiple−unit
s and 5inrrle−units doses
” A 1iterature review+Dru
q Developlnd Pharm 4,53−6
7゜Bechgaard、 H& Laclafoqe
d、 K (197B) ”Distribution
of pellets in the qastroi
ntestinal tract。 The 1nfluence on transit
time exerted by thedensit
y or diameter of pellets”
J Pharm Pharmaco13G、690−
692゜ release formulation on in
t Aニー1.’alLI Lntersubject
variations” J Pharm Sci 6
9.1327−1330゜11og@ntoft、
C,Carlmgon、 l、 冨kanwd、
G & Maqnusmon。 入(137@) ’″Xtht>11hMIhCA o
f f(XXI On the absorption
G園、 III (lug) ”Tab廂of aoa
td aspirin)10DaU1a、PJ、gat
her、LH& SV”’# MJ (19)7
)8naaecor、 aH& Cochram、 w
a (1967)“Statistica1M*thc
xis” l0Wa 5tat@ Universit
y Pr@min、 漣a。 271−275゜ 第1図はイントメ!Vン7511111を一回経口投与
した後の血漿中のイントメ#VンO平均濃度を示スクラ
フでTo9.#薫製剤の場合管・で、この発明によるコ
ーティングムのカブセA/loで、またこの発明による
コーティング1のカブセwf+で示す、#に!xFi実
施例4に述べたものである。 第2図はイントメ!V775syt−同経ロ投与した後
の血漿中のイントメ!Vノの5 9、この@明によるコーテイング10カプセktf12
時間絶食後投与の場合を0で、食事摂取後IS分以内投
与の場合を・で示す、 濃度は実施例5に述べたもので
ある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、w々の単位が活性物質粒子を含有する断面方向に実
質的に均質なコアからな9.そのコアは胃の環境下で実
質的に耐性であるが小腸の環境下で浸食畜れうるコーテ
ィングで被覆されて−ることからなる医WI4F@の経
日用放出−整の個々単位もしくは複合単位製剤。 1 彎に摂取されると直ちに1両腸管を逸して自由に分
配される複数の個々の単位に実質的に崩壊するカブ七V
剤又は錠剤である特許請求の範囲第1積結戦の製剤。 8、 コアが実質的に均質な混合物からなる特許請求の
範囲第1又は2項記載の製剤。 4、活性物質が冑粘膜に刺激効果を現わし、シよび/又
は酸性環境で不安定で#19%および/父扛−溶性であ
る物質である特FFII求の範囲第1〜3項の何れかに
記載1)@剤。 5、活性物質が室温でその1重量部が水3o容1部以上
で溶解されるものである特許請求の範囲第4項記載の製
剤。 6、−溶性の活性物質が室温でそのlf[置部が水10
00容量部以上で熔解されるものである特許請求の範囲
第5項記載の製剤。 7、活性物質が腸液でコアの崩壊を増強する成分と共に
、約1〜10声重、特にU2〜5声raO大きさの粒子
の形でコア中に存在する特許請求の範囲第1〜6項の何
れかに記載の@剤。 8、腸液でコアの崩*を増強する成分が、タルクのよう
な板状体、および/又はゲイ酸アA/ミニウム、酸化亜
鉛、鹸化マグネVウム、二酸化チタン。 コロイドVリカ、三ケイ酸マグネVウムのようなコンパ
クト形状体のごとき不溶性体からなる特許請求の範囲第
7項記載の製剤。 s、 mt験増強剤がサッカロース、グルコース1.
マンニット、ソVビット又はラクトースのような腸液で
易me物質からなる特許請求の範囲第7項又#is項記
載+cn剤。 lOo 崩壊増強剤がIIA/夕とサッカロースの組
合せからなる特#’FII求の範囲第9項記載の製剤。 11、 活性物質が1〜10声m粒子の形で存在し、
その粒子中で粒子を分散する腸赦に易溶性の物質と密1
に混合物である特許請求の範囲第7〜10項の何れかに
記載の製剤。 12、粒子が活性物質に対し最大10電量%崩壊増強物
質を含む特許請求の範囲第11項記載の製剤。 18、粒子を分散する腸液に易溶な物質がアニオン界面
活性剤のような表面活性物質である特許請求の範囲第1
1又F112項記載の製剤。 14、 jllil活性物質が、脂肪アルコ−J%/
a酸ナトリウム樵、スルホサタVネート、ソルビタンモ
ノオレ工−PのようなソVビタンの部分脂肪酸エステA
/、ポリエチレングリコ−VソMビタンモノオレエ−ト
のようなポリヒドロキシエチレンソにビタンの部分脂肪
酸エステル、ポリヒドロキシエチレン(23)ラウリに
エーテにのようなポリヒドロキシエチレン脂肪アνコー
にエーテVからなる詳より選択されるものである特許請
求の範囲第13項記載の製剤。 16、 表面活性物質かりウリA151酸ナトリウム
である特許請求の範囲第14項記載の腕側。 16、浸食されるコーティングがs+e皮である特許請
求の範囲第1〜15項の何れかに記載の制剤。 17、 917@皮がアタリV酸系ポリマー又はコポリ
マー(例えばメタクリJ4/#とメタクリル酸メチVと
の重合体)纂Vエラツク;フタレート基、アセチV基お
よび遊離酸基管含む−kII&/ロースの混4#部分エ
ステνのようなセにロースア竜テートエステV(例工ば
七Vロースアセ′テートフタレート);ポリビニルアセ
テートフタレートのようなポリビニルアセテートエステ
ル;ヒドロキシプロピルメチル4kO−スフタレートの
ようなヒドロキVプロピVメfllyセルロースエーテ
V;エチルアクリレ−)−無水マレイン酸コlリマ−の
部分エチレングリコ−A/4ノメチVエーテVエステA
/、エチA/7クリレートー無水マレイン酸コポリマー
のジプロピレングリコ−VモノメチルエーテVエステV
。 メチVアタリレー)−fi水マレイン酸コポリマーOジ
エチレングリコ−にモノメチにエーテVエステkIのよ
うなコポリマーのアVキレングリコールエーテVエステ
kgM−ブチにアクリレート−無水マレイン酸コポリマ
ー;イソブチVアタリレー)−II水マレイン酸コホリ
マー;エチVアクリレートー無水マレイン酸コポリマー
からなる群より選択される゛特許請求の範囲第16項記
載の製剤。 1B、 コーティングが末端の小腸で選択的に浸食さ
れるものである特許請求の範囲第1〜6項の何れかに記
載の1剤。 19、浸食されもコーティングが7以下のpHで実質的
に不溶の腸溶皮からなる特許請求の範囲第18項記載の
製剤。 20、 腸溶皮がアクリvH系ポリマーからなる特許
請求の範囲第19項記載の製剤。 21、 腸溶皮がメタクリに酸とメタクリル酸メチV
x x ? A/とのアニオン性重合体またはその混合
物である特ii*求の範囲第20榛紀載の製剤。 22、腸溶皮がニードラジット8からなる特#IF請求
の範囲第213311[記載の製剤。 28、被覆された各コアの直径が約0.4〜1.2■好
ましくは0.5〜1.0 wg sより好ましくは0.
5〜0.7舅のような約0.5〜0.8 amである特
t’F*求の範囲第7〜22項の伺れかに記載の製剤。 24、 jlIll溶皮量が、lI合単位の全量に対
し、約2〜25重量%である特許請求の範囲第16〜2
3項の何れかに記@1)@剤。 25、 コアの各々が約0.5〜0.6−の直径を1
し。 塗布されるべき腸浴皮量がコアの全量に対し、釣′4〜
12重量%である特許請求の範囲第24項記載の製剤。 26、活性物質が、インドメタシン、スビIノラクトン
、イブプロフェン、フロセミド、スにファダイアジン、
スルフアメリジン、プロゲステロン。 レセVビン、ビルビニウムエンボナート、モフェプ!シ
ン、とドロタロロチアシッド、テトグサイクリン、トル
ブタミド、アセタミノ7工ン、テストステロン、パルプ
ロ鹸、エストフジオー〃、アセタゾーVアミド、エリス
ロマイシン、ML ヒトI9フジン、力Vバマゼビン
、キニジン、強心配糖体(例えばジゴキシン)、からな
る群より選択される特許請求の範囲第1〜25項の何れ
かに記載の製剤。 27、活性物質がメチルドーパ、七にフィン、ナプロキ
セン、ブラシVン、テオフィリン、ベフバミーj@/、
アミロライド、シソビラミドからなる群より選択される
特許請求の範囲第1〜25項の何れかに記載の製剤。 28、活性物質が、アセチA/lリチV酸および他の非
ステロイド系消炎剤からなる群よりM択される特FFI
I求の範囲第1〜25項の何れかに記載の製剤。 29、活性物質が、エリスロマイVン、鉄福1強心配糖
体(例えばジゴキシン)またはL−ドーパ1゜ある特F
iOII求の範囲第1〜26項の何れかに記載t)!!
ll剤。 30、 カプセに剤の形である特許請求の範囲第1〜
29項の何れかKIa職の製剤。 31、 特許請求の範囲第1.3〜29項の何れかに
記載の特徴を有する個々の単位からなる特許請求の範囲
第1.3〜29項の何れかに記載の個々暎位。 32、活性物質t−Wk#で易溶の物質と共に粉砕して
活性物質が該物質と密に混合されている粒子を得、その
粒子管腸液中でコアの崩壊tm強する物質と酋して断面
方向に実質的に均質なコアとし1個々のコア會浸食i5
nるコーティングで!1aiL、およヒ所肇によI4I
数の被覆されたコアtカプセに剤又は錠剤とすることか
らなる医桑用の経口用放出−瞥複合単位′1友はその一
畑の一法。 38、活性物質からなる個々の単位が小腸の末端部て選
択的に浸食されるコーティングで被覆されている医薬用
の経口放出調整の個々単位もしくは複合単位製剤。 34、コーティングが7以下のpHで実質的に不溶な腸
溶皮である特許請求の範囲第33項記載の製剤。 35、腸溶皮が、実験条件下pH7,5で1時間以内で
活性物質の少なくと49096管放出するものでおる1
11’FM求の範囲第34項記載の製剤。 36、単位が断面方向に実質的に均質なコア、又はノン
・バリイル形、又は結晶である特許請求の範囲第33〜
3S項の何れかに記載の製剤。 37、 Wk@皮がアクリV酸系ポリマーからなる特
許請求の範囲第33〜36項の何れかく記載の製剤。 38、 腸溶皮がメタタリに酸とメタクリル酸メチル
エステVとの7ニオン性重合体又はその混合物である特
許請求の範囲第37項記載の製剤。 39、 腸溶皮がニードラジット8からなる特FFII
求の範囲第38項記載の製剤。 40、腸溶皮が複合単位の全量に対し約2〜25重量%
である特1FFIII求の範囲第33〜39項の伺れか
に記載の製剤。 41、 活性物質が、インドメタV7.スビロノフク
トン、イブプロフェン、フロセミド、スにファメイアジ
ン、スVファメフジン、プロゲステロン、レセルピン、
ビνビニウムエンボナート、毫フエプタゾン、ヒドロク
ロロチアジッド、テトI9サイタリン、トvブタミド、
アセタミノ7エン、テストステロン、パルプロ#、エス
トラジオール、アセIシーVアミド、エリスロマイシン
、鉄塩、ヒドララジン、力νパマゼビン、キニジン、強
心配糖体(例工ばジゴキシン)、からなる群より選択さ
れる特許請求の範囲第33〜40項の何れかに記載の製
剤。 42、活性物質がメチルドーパ、七vフィン、ナプロ等
セン、プツシノン、テオフィリン、ベラパミーA/、ア
ミロフィト、シソビラミドからなる群より選択される特
IIFWi求の範囲第33〜40項の何れかに記載の製
剤。 48、活性物質が、アセチA/+リチに酸および他の非
ステロイド系消炎剤からなる群より選択される特許請求
の範囲第33〜40項の何れかに記載の製剤。 44、活性物質がエリスレマイvy%鉄塩、強心配糖体
(例えばジゴキVン)またはL−ドーパである特許請求
の範囲第33〜40項の何れかに記載の製剤。 45、個々の単位が特許請求の範囲第33〜40項の何
れかの特徴を有するものである特許請求の範囲第33〜
40Jjlの何れかに記載の個々単位。 ゛・i
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---|---|---|---|
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---|---|
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---|---|---|---|
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61143316A (ja) * | 1984-12-17 | 1986-07-01 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な錠剤の製造法 |
JPS6248618A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 徐放性製剤およびその製造法 |
JP2010270128A (ja) * | 1998-11-02 | 2010-12-02 | Elan Pharma Internatl Ltd | 多粒子改質放出組成物 |
JP4827915B2 (ja) * | 2005-03-07 | 2011-11-30 | アルファ ワッセルマン ソシエタ ペル アチオニ | リファキシミンを含む胃抵抗性薬剤組成物 |
Families Citing this family (151)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2470599A1 (fr) * | 1979-12-07 | 1981-06-12 | Panoz Donald | Perfectionnements apportes aux procedes de preparation de formes galeniques a action retard et a liberation programmee et formes galeniques de medicaments ainsi obtenus |
DE3314003A1 (de) * | 1983-04-18 | 1984-10-18 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung |
US5185159A (en) * | 1983-07-20 | 1993-02-09 | Sanofi | Pharmaceutical composition based on valproic acid and a process for preparing it |
US4917899A (en) * | 1983-12-22 | 1990-04-17 | Elan Corporation Plc | Controlled absorption diltiazem formulation |
IE56999B1 (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-11 | Elan Corp Plc | Pharmaceutical formulation |
US5002776A (en) * | 1983-12-22 | 1991-03-26 | Elan Corporation, Plc | Controlled absorption diltiazem formulations |
SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
DE3431861A1 (de) * | 1984-08-30 | 1986-03-13 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Pellet-zubereitung |
DE3686275T2 (de) * | 1985-01-11 | 1993-03-18 | Teijin Ltd | Praeparate mit verzoegerter freisetzung. |
FR2576213B1 (fr) * | 1985-01-21 | 1989-02-24 | Cortial | Nouveau procede d'obtention de formes pharmaceutiques a liberation prolongee |
US4912146A (en) * | 1985-01-30 | 1990-03-27 | Warner-Lambert Company | Coated dosage forms |
US4913906B1 (en) * | 1985-02-28 | 2000-06-06 | Yissum Res Dev Co | Controlled release dosage form of valproic acid |
LU85943A1 (fr) * | 1985-06-12 | 1987-01-13 | Galephar | Comprimes pharmaceutiques permettant l'administration aisee de pellets, leur preparation et leur utilisation |
CH666405A5 (de) * | 1985-06-24 | 1988-07-29 | Ciba Geigy Ag | Feste, haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug. |
DE3678643D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Partikel mit konstanter wirkstofffreisetzung. |
DE3678644D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Wirkstoffpartikel mit sowohl kontinuierlicher als auch schneller freisetzung. |
DE3678641D1 (de) * | 1985-08-16 | 1991-05-16 | Procter & Gamble | Partikel mit konstanter wirkstofffreisetzung. |
GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
GB8521494D0 (en) * | 1985-08-29 | 1985-10-02 | Zyma Sa | Controlled release tablet |
LU86077A1 (fr) * | 1985-09-18 | 1987-04-02 | Pharlyse Sa | Nouvelles formes galeniques du verapamil,leur fabrication et medicaments contenant ces nouvelles formes galeniques |
US4826688A (en) * | 1985-11-13 | 1989-05-02 | 501 Elan Corporation PLC. | Controlled absorption pharmaceutical formulation |
US4983400A (en) * | 1986-06-16 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
IE58401B1 (en) * | 1986-06-20 | 1993-09-08 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
CH669523A5 (ja) * | 1986-06-25 | 1989-03-31 | Mepha Ag | |
SE460947B (sv) * | 1986-08-26 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multiple-unit-dos komposition av l-dopa |
SE460945B (sv) * | 1987-01-15 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av furosemid |
CA1324083C (en) * | 1987-03-09 | 1993-11-09 | Tetsu Miyoshi | Pharmaceutical preparations containing non-steroidal anti-inflammatory agents |
GB8707421D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
US4837211A (en) * | 1987-04-06 | 1989-06-06 | Carolina Medical Products, Inc. | Spironolactone composition |
US5277916A (en) * | 1988-02-01 | 1994-01-11 | F. H. Faulding & Co., Ltd. | Tetracycline dosage form |
GB8805695D0 (en) * | 1988-03-10 | 1988-04-07 | Nycomed As | Enteric coated spheroidal granules |
FI101344B1 (fi) † | 1988-03-31 | 1998-06-15 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä valmistaa valmiste, josta kontrolloidusti vapautuu farmaseuttisesti aktiivista ainetta |
US4925675A (en) * | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
US4925674A (en) * | 1988-08-25 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Amoxicillin microencapsulated granules |
CA1338596C (en) * | 1988-09-27 | 1996-09-17 | Hiroyoshi Koyama | Granules having core and their production |
JPH082781B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-01-17 | 嘉明 川島 | 中空顆粒状医薬及びその製法 |
US5178868A (en) * | 1988-10-26 | 1993-01-12 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Dosage form |
US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
PT93637A (pt) * | 1989-04-20 | 1990-11-20 | Procter & Gamble | Metodo para o tratamento de desordens funcionais intestinais/colonicas, especialmente o sindrome de irritacao intestinal |
DE3920082A1 (de) * | 1989-06-20 | 1991-03-07 | Roehm Gmbh | Filmbildendes waessriges ueberzugsmittel fuer feste arzneimittel, verfahren zu seiner herstellung und verwendung |
US5047258A (en) * | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
EP0777964B1 (en) * | 1989-08-30 | 2001-11-14 | Kynoch Agrochemicals (Proprietary) Limited | Preparation of a dosage device |
US5130140A (en) * | 1989-09-14 | 1992-07-14 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of making direct dry compressible acetaminophen composition |
US5198228A (en) * | 1989-09-14 | 1993-03-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Direct dry compressible acetaminophen tablet |
US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
EP0418596A3 (en) * | 1989-09-21 | 1991-10-23 | American Cyanamid Company | Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form |
DK0418565T3 (da) * | 1989-09-21 | 1995-01-23 | American Cyanamid Co | Pulserende system til afgivelse af minocyclin en gang dagligt |
IL96311A (en) † | 1989-12-01 | 1995-05-26 | Abbott Lab | Medications with delayed release |
US5175003A (en) * | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
US5460825A (en) * | 1990-05-23 | 1995-10-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets |
US5075114A (en) * | 1990-05-23 | 1991-12-24 | Mcneil-Ppc, Inc. | Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals |
GB2253346A (en) * | 1991-02-22 | 1992-09-09 | John Rhodes | Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders |
GB9104854D0 (en) * | 1991-03-07 | 1991-04-17 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Sustained release compositions |
US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
US5262173A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-16 | American Cyanamid Company | Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline |
ES2138070T3 (es) * | 1992-12-23 | 2000-01-01 | Saitec Srl | Proceso para la preparacion de formas farmaceuticas de liberacion controlada y las formas obtenidas de esta manera. |
DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
SE9301057L (sv) * | 1993-03-30 | 1994-10-01 | Pharmacia Ab | Beredning med kontrollerad frisättning |
SE9301220D0 (sv) * | 1993-04-14 | 1993-04-14 | Kabi Pharmacia Ab | Manufacturing matrices |
EP0716597A1 (en) * | 1993-08-30 | 1996-06-19 | Warner-Lambert Company | Tablet coating based on a melt-spun mixture of a saccharide and apolymer |
US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
ES2145065T3 (es) * | 1993-10-27 | 2000-07-01 | Daiichi Seiyaku Co | Preparacion granular. |
RO114740B1 (ro) * | 1994-05-06 | 1999-07-30 | Pfizer | Compozitie cu eliberare controlata, procedeu de obtinere a acesteia si metoda de tratament |
DE4423078B4 (de) * | 1994-07-01 | 2005-01-13 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung einer Carbamazepin-Arzneiform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
US5773031A (en) * | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
FR2754177B1 (fr) * | 1996-10-07 | 1999-08-06 | Sanofi Sa | Microspheres pharmaceutiques d'acide valproique pour administration orale |
JP2001507359A (ja) * | 1997-01-03 | 2001-06-05 | エラン コーポレーション ピーエルシー | 徐放性シサプリドミニ錠剤製剤 |
US6140475A (en) | 1997-04-11 | 2000-10-31 | Altus Biologics Inc. | Controlled dissolution crosslinked protein crystals |
SK180499A3 (en) | 1997-07-01 | 2001-08-06 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
CA2290969C (en) * | 1997-07-01 | 2004-02-17 | Pfizer Products Inc. | Delayed-release dosage forms of sertraline |
US6274591B1 (en) | 1997-11-03 | 2001-08-14 | Joseph F. Foss | Use of methylnaltrexone and related compounds |
US6559158B1 (en) | 1997-11-03 | 2003-05-06 | Ur Labs, Inc. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side affects |
US20030158220A1 (en) * | 1997-11-03 | 2003-08-21 | Foss Joseph F. | Use of methylnaltrexone and related compounds to treat chronic opioid use side effects |
IT1296980B1 (it) | 1997-12-17 | 1999-08-03 | Istituto Pirri S R L | Capsula doppia come forma farmaceutica per la somministrazione di principi attivi in terapie multiple |
US6541606B2 (en) * | 1997-12-31 | 2003-04-01 | Altus Biologics Inc. | Stabilized protein crystals formulations containing them and methods of making them |
DE19820529A1 (de) | 1998-05-08 | 1999-11-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung |
SE0102036D0 (sv) * | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
ATE446751T1 (de) * | 2001-06-05 | 2009-11-15 | Univ Chicago | Verwendung von methylnaltrexon zur behandlung von immunsuppression |
BR0117149A (pt) * | 2001-10-15 | 2004-11-23 | R Ehm Gmbh & Co Kg | Uso de um copolìmero para produzir uma forma farmacêutica contendo um peptìdio ou proteìna como agente ativo |
US7670612B2 (en) | 2002-04-10 | 2010-03-02 | Innercap Technologies, Inc. | Multi-phase, multi-compartment capsular delivery apparatus and methods for using same |
PT1551372T (pt) * | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
CA2498798A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Alpharma, Inc. | Sustained-release opioid formulations and methods of use |
US20040259899A1 (en) * | 2003-04-08 | 2004-12-23 | Sanghvi Suketu P. | Combination therapy for constipation |
MXPA05010819A (es) * | 2003-04-08 | 2006-03-30 | Progenics Pharm Inc | Uso de antagonistas de opioide perifericos, especialmente metilnaltrexona para tratar sindrome de intestino irritable. |
CN104383542B (zh) | 2003-04-08 | 2017-09-26 | 普罗热尼奇制药公司 | 包含甲基纳曲酮的药物配方 |
US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
CN1889932A (zh) | 2003-12-04 | 2007-01-03 | 辉瑞产品公司 | 制备药用多颗粒的方法 |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
CA2547597A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate compositions with improved stability |
JP2007516259A (ja) * | 2003-12-09 | 2007-06-21 | メッドクリスタルフォームズ、エルエルシー | 活性剤との混合相共結晶の調製方法 |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
ES2330227T3 (es) * | 2004-09-09 | 2009-12-07 | Psicofarma, S.A. De C.V. | Composicion farmaceutica de liberacion prolongada de hidralazina y su uso como apoyo para el tratamiento de cancer. |
WO2006046256A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Alembic Limited | Extended release formulation of pramipexole dihydrochloride |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
RU2404750C2 (ru) | 2004-11-23 | 2010-11-27 | Адамас Фармасьютикалс, Инк. | Композиция, содержащая основу или покрытие для замедленного высвобождения и антагонист nmda рецептора, способ введения такого nmda антагониста субъекту |
WO2006058236A2 (en) | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Neuromolecular Pharmaceuticals, Inc. | Composition comprising an nmda receptor antagonist and levodopa and use thereof for treating neurological disease |
JP2008528497A (ja) * | 2005-01-20 | 2008-07-31 | プロジェニックス ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | メチルナルトレキソンおよび関連化合物の術後性胃腸障害のための使用 |
US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
MX2007010833A (es) * | 2005-03-07 | 2009-02-17 | Univ Chicago | Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales. |
US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
CA2604052C (en) * | 2005-04-06 | 2014-07-08 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of cns-related conditions |
AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
US20080194611A1 (en) * | 2005-06-03 | 2008-08-14 | Alverdy John C | Modulation of Cell Barrier Dysfunction |
US10071060B2 (en) * | 2005-07-08 | 2018-09-11 | Bioventures, Llc | Asymmetrically coated table |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
CN101453993A (zh) | 2006-04-03 | 2009-06-10 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
US20070270443A1 (en) * | 2006-05-19 | 2007-11-22 | Gregory Went | Methods and compositions for the treatment of viral infections |
US8158156B2 (en) | 2006-06-19 | 2012-04-17 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Abuse-deterrent multi-layer pharmaceutical composition comprising an opioid antagonist and an opioid agonist |
US7713549B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-05-11 | Board Of Trustees Of The University Of Arkansas | Extended release perforated tablet |
EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
MX2009005478A (es) | 2006-11-27 | 2009-08-12 | Lundbeck & Co As H | Derivados de heteroarilamida. |
PA8774201A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-06-23 | Progenics Pharm Inc | Antagonista del receptor |
SI2139890T1 (sl) | 2007-03-29 | 2014-12-31 | Wyeth Llc | Antagonisti perifernih opioidnih receptorjev in njih uporaba |
MX351611B (es) | 2007-03-29 | 2017-10-20 | Wyeth Llc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
US20110091566A1 (en) * | 2007-09-25 | 2011-04-21 | Nirmal Mulye | Controlled release pharmaceutical compositions |
US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
EP2730578A1 (en) | 2008-02-06 | 2014-05-14 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnal trexone |
EP2278966B1 (en) | 2008-03-21 | 2019-10-09 | The University of Chicago | Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors |
EP2306829B1 (en) | 2008-07-01 | 2017-01-04 | University of Chicago | Particles containing a peripheral opioid receptor antagonist |
CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
CA2759125C (en) | 2009-04-24 | 2017-08-15 | Iceutica Pty Ltd | A novel formulation of indomethacin |
AU2010300475A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-05-03 | The Regents Of The University Of California | Cofactors and methods for use for individuals |
MX365650B (es) | 2009-12-02 | 2019-06-10 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Composiciones de amantadina y metodos para su uso. |
WO2013012760A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Numeta Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
CA2847611A1 (en) * | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Purdue Pharma L.P. | Tamper resistant pharmaceutical formulations |
US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
CA2891335C (en) | 2012-11-13 | 2021-05-04 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for increasing energy metabolism |
AU2014207707B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-11-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Treating pulmonary conditions |
CA2902879C (en) | 2013-03-15 | 2023-09-26 | Nusirt Sciences, Inc. | Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels |
US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
KR20160119863A (ko) | 2014-02-27 | 2016-10-14 | 뉴서트 사이언시스, 인크. | 간 지방증의 감소 또는 예방을 위한 조성물 및 방법 |
US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
EP3206491B1 (en) | 2014-10-17 | 2019-11-27 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Use of methylnaltrexone to attenuate tumor progression |
CA2936741C (en) | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
WO2018200885A1 (en) | 2017-04-26 | 2018-11-01 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and methods of use |
BR112020003375A2 (pt) | 2017-08-24 | 2020-08-25 | Adamas Pharma, Llc | composições de amantadina, preparações das mesmas, e métodos de uso |
WO2020067887A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses |
US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
CN111166729A (zh) * | 2020-03-19 | 2020-05-19 | 珠海赛隆药业股份有限公司 | 一种口服的替加环素肠溶微球及其制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4962618A (ja) * | 1972-08-30 | 1974-06-18 | ||
US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
JPS5587717A (en) * | 1978-12-05 | 1980-07-02 | Haessle Ab | Cardiotonic glycoside containing medicine |
JPS55100314A (en) * | 1979-01-25 | 1980-07-31 | Adria Lab Inc | Continuously releasing drug composition |
US4291016A (en) * | 1976-07-27 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3081233A (en) * | 1960-08-08 | 1963-03-12 | Upjohn Co | Enteric-coated pilules |
FR1503582A (fr) * | 1966-07-18 | 1967-12-01 | Sedaph Soc D Applic Pharma Sa | Procédé de préparation d'une nouvelle forme solide de médicament |
FR2059978A1 (en) * | 1969-08-20 | 1971-06-11 | Sogeras | Enteric coating of sensitive medicaments inp |
DE2031871C3 (de) * | 1970-06-27 | 1974-06-27 | Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt | Überzugsmasse für Arzneiformen |
FR2116256A1 (en) * | 1970-12-02 | 1972-07-13 | Sobio Lab | Enteric - coated l-dopa - for treatment of parkinsonism with reduced gastrointestinal side-effects |
JPS4955820A (ja) * | 1972-10-06 | 1974-05-30 | ||
GB1468172A (en) * | 1973-03-28 | 1977-03-23 | Benzon As Alfred | Oral drug preparations |
DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
IT1115596B (it) * | 1978-03-13 | 1986-02-03 | Bayer Italia Spa | Metodo per la preparazione di microgranuli gastoresistenti ed enterosolubili di sostanze farmaceutiche,in particolare di sostanze proteiche e microgranuli preparati con detto metodo |
SE7813246L (sv) * | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
SE8003805L (sv) * | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
-
1981
- 1981-11-20 DK DK516481A patent/DK150008C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 JP JP56194342A patent/JPS5892610A/ja active Granted
-
1982
- 1982-11-16 ZA ZA828433A patent/ZA828433B/xx unknown
- 1982-11-19 AU AU90722/82A patent/AU563725B2/en not_active Ceased
- 1982-11-19 AT AT82306170T patent/ATE30380T1/de active
- 1982-11-19 NO NO823891A patent/NO823891L/no unknown
- 1982-11-19 FI FI823975A patent/FI79943C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-19 EP EP82306170A patent/EP0080341B1/en not_active Expired
- 1982-11-19 NZ NZ202565A patent/NZ202565A/en unknown
- 1982-11-19 DE DE198282306170T patent/DE80341T1/de active Pending
- 1982-11-19 DE DE8282306170T patent/DE3277520D1/de not_active Expired
- 1982-11-22 CA CA000416035A patent/CA1198370A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-06-20 US US06/622,393 patent/US4606909A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4962618A (ja) * | 1972-08-30 | 1974-06-18 | ||
US4291016A (en) * | 1976-07-27 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate |
JPS5587717A (en) * | 1978-12-05 | 1980-07-02 | Haessle Ab | Cardiotonic glycoside containing medicine |
US4173626A (en) * | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
JPS55100314A (en) * | 1979-01-25 | 1980-07-31 | Adria Lab Inc | Continuously releasing drug composition |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61143316A (ja) * | 1984-12-17 | 1986-07-01 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 安定な錠剤の製造法 |
JPS6248618A (ja) * | 1985-08-27 | 1987-03-03 | Zeria Shinyaku Kogyo Kk | 徐放性製剤およびその製造法 |
JP2010270128A (ja) * | 1998-11-02 | 2010-12-02 | Elan Pharma Internatl Ltd | 多粒子改質放出組成物 |
JP4827915B2 (ja) * | 2005-03-07 | 2011-11-30 | アルファ ワッセルマン ソシエタ ペル アチオニ | リファキシミンを含む胃抵抗性薬剤組成物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI79943C (fi) | 1990-04-10 |
DK150008B (da) | 1986-11-17 |
NO823891L (no) | 1983-05-24 |
NZ202565A (en) | 1987-03-06 |
EP0080341A2 (en) | 1983-06-01 |
FI823975A0 (fi) | 1982-11-19 |
ATE30380T1 (de) | 1987-11-15 |
AU563725B2 (en) | 1987-07-23 |
EP0080341B1 (en) | 1987-10-28 |
DK150008C (da) | 1987-05-25 |
US4606909A (en) | 1986-08-19 |
CA1198370A (en) | 1985-12-24 |
DK516481A (da) | 1983-05-21 |
EP0080341A3 (en) | 1983-09-14 |
AU9072282A (en) | 1983-05-26 |
FI823975L (fi) | 1983-05-21 |
DE80341T1 (de) | 1983-10-27 |
JPH0478611B2 (ja) | 1992-12-11 |
ZA828433B (en) | 1983-08-31 |
FI79943B (fi) | 1989-12-29 |
DE3277520D1 (en) | 1987-12-03 |
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---|---|---|
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