FI79943B - Farmaceutisk flerenhetssammansaettning. - Google Patents

Description

1 79943

Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen moniyksikkö-valmisteen valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena on menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen moniyksikkövalmisteen valmistamiseksi, joka kontrolloidusti luovuttaa aktiivista ainetta, jolla moniyk-sikkövalmisteella on tärkeitä uusia ominaispiirteitä.

Monet fysiologiset tekijät vaikuttavat sekä lääkkeen läpi-kulkuaikaan maha-suolikanavassa että lääkkeen vapautumiseen kontrolloidun luovutuksen omaavasta annostusmuodosta ja siten myös lääkkeen liittymiseen elimistöön vaikuttavaan kiertokulkuun. Annostusmuodot on sen vuoksi muodostettava siten, etteivät tällaiset muuttuvat tekijät vähennä tuotteen tehokkuutta ja varmuutta.

Ihmisillä voidaan varastovalraisteen toistettava ruoansulatuskanavan läpikulkuaika saavuttaa ainoastaan kontrolloidun luovutuksen omaavan moniyksikköannostusmuodon avulla.

Maininta "kontrolloidun luovutuksen omaava moniyksikköval-miste" (Bechgaard & Hegermann Nielsen, 1978) tarkoittaa farmaseuttista valmistetta, joka käsittää useita (tyypillisesti vähintään 100) erikseen päällystettyjä (eli "mikrokap-seloituja") yksiköitä, jotka sisältyvät valmisteeseen sellaisessa muodossa, että eri yksiköt tulevat käytettäviksi valmisteen hajotessa niiden eläinten, mm. ihmisten, vatsassa, joille valmistetta on annettu. Moniyksikkövalmisteena voi tyypillisesti olla kapseli, joka hajoaa vatsassa saattaen käytettäväksi useita kapselin sisältämiä yksilöllisesti päällystettyjä yksiköitä, tai tabletti, joka hajoaa vatsassa saattaen käytettäväksi useita tablettiin alkuaan yhdistettyjä päällystettyjä yksikköjä.

2 79943 Lääkkeen vapautumista kontrolloidun luovutuksen omaavasta annostusmuodosta säätää yleensä joko päällysteen läpi tapahtuva diffuusio tai päällysteen eroosio sellaisen prosessin vaikutuksesta, joka riippuu esim. entsyymeistä tai pH-arvos-ta. pH-arvosta riippumattoman diffuusion merkitys sen suhteen, että saavutetaan toistettava käytettävyysnopeus ja vähennetään vaihteluja eri potilaiden kesken sekä yksityisessä potilaassa, on tunnettua (GB-patentti 1 468 172 sekä Bechgaard & Baggesen, 1980). On myös tunnettua, että kontrolloitu lääkkeenluovutus in vivo voidaan aikaansaada ero-dointiprosessin avulla päällystämällä enteerisesti moniyk-sikköannostusmuoto (Green, 1966; McDonald et ai., 1977; Bogentoft et ai., 1978).

Molemmat edellä mainitut menettelytavat kontrolloidun luovutuksen omaavien moniyksikkövaImisteiden muodostamiseksi pyrkivät aktiivisen aineen kontrolloituun vapautumiseen ennalta määrättynä jakaantumana plasman raaksimipitoisuuden pienentämiseksi ja viivyttämiseksi vaikuttamatta lääkkeen käytettävyyden ulottuvuuteen. Pienemmän maksimipitoisuuden johdosta haitallisten sivuvaikutusten esiintymistaajuutta voidaan vähentää, ja maksimipitoisuuden saavuttamisen viivytyksen sekä terapeuttisesti aktiivisen pitoisuuden saavu-tusajan pitenemisen johdosta voidaan annostustaajuus vähentää annoksen antoon vain kerran tai kaksi kertaa päivässä potilaan mukautuvuuden parantamiseksi.

Eräs kontrolloidun luovutuksen omaavan moniyksikköannostus-muodon etu on lisäksi se, että aktiivisen aineen suurien paikallisten pitoisuuksien esiintyminen maha-suolikanavassa vältetään johtuen siitä, että yksiköt jakaantuvat vapaasti pitkin koko maha-suolikanavaa riippumatta mahan tyhjenemisestä. Jos mahan limakalvo on herkempi aktiiviselle aineelle kuin suolen limakalvo, tulevat sellaiset kontrolloidun luovutuksen omaavat valmisteet olemaan sopivampia, jotka välttävät aktiivisen aineen vapautumista mahan alueella. Tämän tyyppiset valmisteet ovat sellaisia kontrolloidun luovutuksen omaavia moniyksikkövalmisteita, joissa päällysteet ovat 3 79943 olennaisesti vastustuskykyisiä mahassa vallitsevien olosuh teiden suhteen.

Tämä keksintö koskee sellaisten moniyksikkövalmisteiden, jotka kontrolloidusti luovuttavat aktiivista ainetta, uusia kehitelmiä, joissa yksityiset yksiköt on päällystetty ero-doituvalla päällysteellä ja joissa formuloinnin erityisenä tarkoituksena on edistää vaikealiukoisten aktiivisten aineiden liukenemista.

Keksintö koskee näin ollen menetelmää suun kautta annettavan farmaseuttisen moniyksikkövalmisteen valmistamiseksi, joka kontrolloidusti luovuttaa aktiivista ainetta, jossa menetelmässä aktiivista ainetta sisältäviä osasia yhdistetään poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisiksi ytimiksi yhdessä ainakin yhden sellaisen aineosan kanssa, joka nopeuttaa ytimien hajoamista suolennesteissä, yksittäiset ytimet päällystetään erodoituvalla päällysteellä, joka on olennaisesti vastustuskykyinen vatsassa vallitseville olosuhteille, mutta joka erodoituu ohutsuolessa vallitsevissa olosuhteissa ja haluttaessa suuri määrä päällystettyjä ytimiä yhdistetään moniyksikkövalmisteeksi, kuten kapseli-tai tablettimuodossa olevaksi moniyksikkövalmisteeksi, ja tälle menetelmälle on tunnusomaista, että aktiivinen aine, joka tarvitsee enemmän kuin 30 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa, jauhetaan aluksi hienoksi yhdessä dispersiota edistävän aineen kanssa, joka liukenee helposti suolennesteisiin, sellaisten osasten muodostamiseksi, jotka sisältävät aktiivisen aineen perusteellisesti sekoitettuna dispersiota edistävän aineen kanssa.

Yksityiset yksiköt keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa moniyksikkövalmisteissa ovat lääkerakeita (päällystettyjä ytimiä), joissa ydin koostuu aktiivisen aineen ja kantoaineiden yhdistelmästä. Tässä yhteydessä maininta "poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeeniset ytimet" 4 79943 tarkoittaa ytimiä, jotka ytimenrungon koko poikkileikkauksen kautta sisältävät olennaisesti samantyyppistä koostumusta, joka käsittää aktiivista ainetta sisältäviä mikro-osa-sia. Tästä määritelmästä ilmenee, että ytimet, jotka ovat poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisiä, koostuvat tavallisesti aktiivisen aineen seoksesta yhden tai usemman kantoaineen kanssa (ja huolimatta termistä "homogeeninen" tämän seoksen ei tarvitse olla kvalitatiivisesti tai kvantitatiivisesti homogeeninen osasen koko poikkileikkauksessa, vaan siinä voi esiintyä esim. yhden tai usemman sen aineosan pitoisuusgradientti). Seuraavassa selityksessä ja patenttivaatimuksissa tällaisia ytimiä, jotka ovat poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisia, nimitetään lyhyyden vuoksi usein vain "ytimiksi".

Ne erodoituvat päällysteet, joita käytetään tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa valmisteissa, ovat sellaisia, jotka ovat olennaisesti vastustuskykyisiä mahassa vallitsevissa olosuhteissa mutta erodoituvat yksikön kulkiessa ohutsuolen läpi. Erodoituvat päällysteet voivat olla päällysteitä, jotka erodoituvat prosessissa, joka riippuu esim. siinä suolen osassa olevista entsyymeistä, jossa eroosion halutaan tapahtuvan, mm. entsyymeistä, joita se eläin tai ihminen muodostaa, jolle yksikkö annetaan, ja entsyymeistä, joita bakteerit tuottavat tai erodoituvan päällysteen bakteerikäymisessä muodostuu. Kuten edellä on mainittu, erodoituvat päällysteet ovat erilaisia kuin dif-fuusiopäällysteet, jotka ovat olennaisesti liukenemattomia ja erodoitumattomia maha-suolikanavan nesteissä, mutta joita nämä nesteet ja liuennut aktiivinen aine diffundoimalla läpäisevät. (Täydellisyyden vuoksi mainittakoon kuitenkin, että vaikka kvantitatiivisesti vallitseva avustusvaikutus absorptioon erodoituvasti päällystetyistä yksiköistä on päällysteen eroosiota seuraava vaihe, ei voida jättää huomioonottamatta sitä mahdollisuutta, että tietty määrä aktiivista ainetta vapautuu diffundoitumalla erodoitumattoman päällysteen läpi).

5 79943 Tärkeä laji erodoituvia päällysteitä käytettäväksi keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuissa valmisteissa ovat ns. enteeriset päällysteet, jotka ovat sellaisia päällysteitä, jotka ovat olennaisesti liukenemattomia mahassa vallitsevissa pH-olosuhteissa, mutta ovat liukenevia ohutsuolessa vallitsevalla pH-arvolla, tyypillisesti pH-arvolla yli 4,5.

Aktiivista ainetta sisältävät osaset

Keksinnön mukaan vaikealiukoisia aktiivisia aineita viedään ytimiin sellaisten osasten muodossa, joissa aineet on perusteellisesti sekoitettu aineeseen, joka on suolennesteisiin helposti liukeneva nopeuttaen sen vuoksi aktiivisen aineen dispersiota. Tällainen perusteellinen sekoitus voidaan aikaansaada esim. siten, että aktiivinen aine hienonnetaan yhdessä dispersiota nopeuttavan aineen kanssa, kummankin aineen ollessa sopivimmin kiinteässä muodossa hienonnettaessa. Yhdessähienonnus voidaan suorittaa saattamalla aktiivisen aineen osasten ja dispersiota nopeuttavan aineen osasten seos jauhatukseen, erikoisesti suuren hiertotehon omaavan jauhatuksen alaiseksi, esim. tappikiekkomyllyssä tai ilmasuihkumyllyssä tai muussa laitteessa, joka aikaansaa vastaavan vaikutuksen. Saatu seos tulee olemaan sellaisten osasten muodossa, joiden koko on välillä 1-10 μπ>, erikoisesti välillä 2-5 μιη ja joissa aktiivinen aine ja dispersiota nopeuttava aine ovat läheisesti liittyneet yhteen konglomeroitumisen tai absorboitumisen kautta. Niissä osasissa, joissa vaikealiukoinen aine on yhdistetty dispersiota nopeuttavan aineen kanssa, esiintyy nopeampi aktiivisen aineen liukeneminen, mikä luultavasti johtuu siitä seikasta, että osasiin sisällytetty dispersiota edistävä aine nopeuttaa aktiivisen aineen dispergoitumista, aineen siten joutuessa tehokkaammin alttiiksi suolennesteille.

6 79943

Dispersiota nopeuttava aine, joka keksinnön mukaisesti on sisällytetty aktiivista ainetta sisältäviin osasiin, voi periaatteessa olla mikä tahansa farmaseuttisesti hyväksyttävä kantoaine, joka liukenee helposti suolennesteisiin. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat sakkaroosi, glukoosi, mannitoli, sorbitoli ja laktoosi. Erittäin tehokkaita dispersiota nopeuttavia aineita ovat pinta-aktiiviset aineet, kuten detergentit, erikoisesti anioniset tai epäioniset detergentit, esim. rasva-alkoholisulfaattien natriumsuolat, varsinkin natriumlauryylisulfaatti, sulfosukkinaatit, sorbi-taanien osittaiset rasvahappoesterit, kuten sorbitaanimono-oleaatti (SPANR), polyhydroksietyleenisorbitaanien osittaiset rasvahappoesterit, kuten polyetyleeniglykolisorbitaani-mono-oleaatti (TweenR 80) tai polyhydroksietyleeni-rasva-alkoholieetterit, kuten polyhydroksietyleeni-(23)-lauryy-lieetteri (BRIJR 35).

Aktiivista ainetta sisältäviin osasiin viedyn dispersiota nopeuttavan aineen määrä on tavallisesti pienempi kuin 100 %, tyypillisesti enintään 70 % aktiivisen aineen määrästä. Niinpä kun helppoliukoisena aineena on esim. sakkaroosi tai muu dispersiota nopeuttava hiilihydraatti, se tavallisesti hienonnetaan yhdessä aktiivisen aineen kanssa määrässä, joka on n. 40-60 % aktiivisen aineen painosta. Kun dispersiota nopeuttavana aineena on pinta-aktiivinen aine, kuten detergentti, se hienonnetaan yhdessä aktiivisen aineen kanssa määrässä, joka on sopivasti enintään 10 %, sopivimmin n. 5 % aktiivisen aineen painosta.

Ytimet

Keksinnön mukaan ytimet ovat poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisia ytimiä.

Ytimet valmistetaan tyypillisesti rakeistamalla aktiivista ainetta sisältävät osaset perusteellisesti sekoitettuna dispersiota edistävän aineen kanssa yhdessä ainakin yhden 7 79943 hajoamista nopeuttavan aineosan ja mahdollisesti muiden sellaisten kantoaineiden kanssa, jotka sisältävät täyteaineita kuten hiilihydraatteja ja niiden johdannaisia, kuten tärkkelystä ja sen johdannaisia, mm. mikrokiteistä selluloosaa, sideaineita kuten selluloosajohdannaisia, mm. metyy-liselluloosa tai hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, poly-etyleeniglykolia, polyvinyylipyrrolidonia, agaria tai gelatiinia, esim. käsittelemällä suuren nopeuden omaavassa se-koittimessa (kompaktien ytimien välittömästi aikaansaamiseksi) tai käsittelemällä kiertosekoittimessa ja sen jälkeen pursuttamalla seos säikeiksi, joilla on ennalta määrätty, ytimille haluttua poikkileikkausmittaa lähellä oleva läpimitta, sekä käsittelemällä säikeitä marumerizer-laitteessa tai vastaavassa kompaktien ytimien muodostamiseksi. Ytimien läpimitta sovitetaan yleensä sellaiseksi, että päällystetyn ytimen läpimitta tulee olemaan n. 0,4-1,2 mm, erityisesti n. 0,5-1,0 mm, erikoisesti n. 0,5-0,8 mm kuten 0,5-0,7 mm. Edullisin päällystettyjen ytimien läpimitta on noin 0,5-0,6 mm. Sisällyttämällä tiettyjä erikoisaineosia seokseen voidaan ytimille antaa suurempi taipumus hajota niiden joutuessa kosketuksiin suolennesteiden kanssa. Esimerkkejä tällaisista aineista ovat kiinteät liukenemattomat materiaalit, joilla on pyrkimys vaikuttaa ytimien sisällön liian suurta tiivistymistä vastaan niitä valmistettaessa ja/tai aikaansaada liukuvuus ytimien komponenttien välille ja/tai aiheuttaa geometrisesti epäsäännöllisiä jännityksiä ytimissä ja/tai estää ytimien sisällön pakkautuminen yhteen, niin että aktiivista ainetta sisältävien osasten väliin muodostuu tyhjiä tiloja, kuten levymäiset palaset, esim. talkkia tai kompaktit osaset, joiden raekoko on n. 20-100 μπι, erityisesti n. 50-75 μιη, esim. aluminiumsilikaattia, sinkkioksidia, magnesiumoksidia, titaanidioksidia, kolloidaalista piidioksidia tai magnesiumtrisilikaattia.

On lisäksi havaittu, että ytimien hajoamista nopeutetaan lisäksi siten, että suolennesteisiin helposti liukenevan aineen osasia liitetään seokseen, josta ytimet valmistetaan.

8 79943

Esimerkkejä tällaisista aineista ovat sakkaroosi, glukoosi, mannitoli, sorbitoli ja laktoosi.

Erikoisen edullista on nopeuttaa ytimien hajoamista yhdistämällä edellä mainitut kaksi toimenpidettä, nimittäin sisällyttää ytimeen sekä liukenematon että liukeneva hajoamista nopeuttava aineosa. Eräs esimerkki tämän tyyppisestä yhdistämisestä on talkin ja sakkaroosin yhdistelmä, kuten on esitetty seuraavissa esimerkeissä.

Ytimien maksimihajoamisnopeuden saavuttamiseksi niin, että niiden sisältämä vaikeasti liukeneva aktiivinen aine saatetaan alttiiksi suolennesteille niin tehokkaasti ja nopeasti kuin mahdollista, on sopivinta käyttää vain pientä määrää tai ei lainkaan sideainetta seoksessa, josta ytimet valmistetaan .

Hajoamista edistävien aineosien (liukenemattomien ja/tai liukenevien) määrä tulee usein olemaan vähintään 20 %, tyypillisesti vähintään 40 % laskettuna aktiivisten aineiden ja kantoaineiden seoksen kokonaispainosta.

Keksinnön erään erikoispiirteen mukaan aktiivisen aineen ennalta määrättyä kontrolloitua vapautumista voidaan muutella muuttamalla ytimen tiheyttä ja siten ytimen saapumisaikaa ennalta määrättyyn suolen osaan. Suurentamalla ytimien tiheyttä aikaansaadaan siten päällystettyjen ytimien läpikul-kuajan piteneminen (Bechgaard & Ladefoged, 1978), saavutetaan enemmän viivästynyt ja kauemmin kestävä absorptiovaihe, ts. pitempi jakso, jonka aikana aktiivisen aineen absorboituminen tapahtuu päällysteen eroosion vapautettua aineen, jolloin se tulee absorption käytettäväksi.

Esimerkkejä kantoaineista, joita voidaan käyttää ytimien tiheyden lisäämiseen, on esitetty US-patentissa 4 193 985, ja ne käsittävät raskaita rakeisia aineita kuten bariumsul-faatin, titaanioksidin, sinkkioksideja ja rautasuoloja.

Aktiivinen aine 9 79943

Esimerkkejä vaikealiukoisista aktiivisista aineista (määritelty edellä), jotka voidaan sisällyttää ytimiin, esiintyy melkein kaikissa terapeuttisissa ryhmissä, mm. seuraavissa, virtsaneritystä lisäävät aineet, kaatumatautia lievittävät aineet, rauhoituslääkkeet, sydämen rytmihäiriöitä ehkäisevät aineet, β-salpaajat, verisuonia laajentavat aineet, kivunpoistoaineet, keuhkoputkenlaajennusaineet, hormonit, suun kautta otettavat sokeritautia ehkäisevät aineet, verenpainetta alentavat aineet, tulehduksenvastaiset aineet ja masennuslääkkeet.

Tärkeät vaikealiukoiset aineet kuuluvat ryhmään, joka tarvitsee enemmän kuin 1 000 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa, tai jopa enemmän kuin 10 000 tilavuusosaa vettä.

Esimerkkeinä sellaisista vaikealiukoisista aktiivisista aineista, jotka voidaan formuloida keksinnön mukaisesti, voidaan mainita indometasiini, spironolaktoni, ibuprofeeni, furosemidi, sulfadiatsiini, sulfameratsiini, progesteroni, reserpiini, pyrviniumembonaatti, mofebutatsoni, hydrokloo-ritiatsidi, tetrasykliini, tolbutamidi, asetaminofen, testosteroni, valproiinihappo, estradioli, asetatsoliamidi, erytromysiini, rautasuolat, hydralatsiini, karbamatsepiini, kinidiini ja sydänglukosidit, esim. digoksiini.

Esimerkkeinä sellaisista aineista edellä mainittujen vaikealiukoisten aineiden joukossa, jotka tarvitsevat enemmän kuin 1 000 tilavuusosaa vettä aineen 1 paino-osan liuottamiseen huoneen lämpötilassa, voidaan mainita spironolaktoni, ibuprofeeni, furosemidi, hydroklooritiatsidi, tolbutamidi ja testosteroni.

Käyttämällä keksinnön periaatetta on mahdolista saavuttaa vaikealiukoisen aineen käytettävyysulottuvuus, joka on sama 10 79943 tai parempi kuin tavanmukaisilla valmisteilla saavutettavissa oleva sekä pienentää ja viivyttää plasman maksimipitoi-suutta verrattuna tavanmukaisiin valmisteisiin. Tämä saavutetaan käyttämällä hyväksi (i) sitä seikkaa, että yksiköt jakaantuvat vapaasti kautta koko maha-suolikanavan riippumatta mahan tyhjenemisestä, koska yksiköt ovat tarpeeksi pieniä kulkeakseen mahaportin läpi, vieläpä vaikka sulkijalihas on sulkeutunut, sekä (ii) sitä seikkaa, että huomattava fysiologinen vaihtelu esiintyy pitkin maha-suolikanavaa, mm. pH-arvon sekä entsyymien ja mikroflooran kvalitatiivisen ja kvantitatiivisen koostumuksen vaihtelua. Mahassa pH-alue on laaja, nimittäin välillä 1-6, mikä ensi sijassa johtuu PH -arvon suurenemisesta syömisen jälkeen, kun taas pH-arvo ohutsuolessa on alueella 5-8. Fysiologisen ympäristön vaihtelua pitkin ohutsuolta voidaan käyttää hyväksi sovittamalla erodoituva päällyste erodoituvaksi halutussa ohutsuoen osassa.

Päällyste

Se erodoituva päällyste, jolla keksinnön mukaisesti ytimet peitetään, on sopivimmin enteerinen päällyste, joka viedään ytimelle liuoksesta ja/tai suspensiosta orgaanisessa liuottimessa ja/tai vedessä. Päällystys suoritetaan tyypillisesti leijukerroksessa tai hiertokattilassa. Esimerkkejä enteerisistä päällystysmateriaaleista, joita voidaan käyttää tämän keksinnön tarkoituksiin, ovat materiaalit, jotka on valittu seuraavasta ryhmästä: akryylipoly-meerit ja -kopolymeerit, esim. metakryylihapon ja metakryy-lihapometyyliesterin polymerisaatti kuten EudragitR S

12,5, EudragitR 12,5 P (joka vastaa edellistä mutta sisältää 1,25 % dibutyyliftralaattia), EudragitR L 30 D tai EudragitR L 12,5, sellakka, selluloosa-asetaattiesterit, kuten selluloosapatoisten ftalaattiryhmien, asetyyliryhmien 11 79943 ja vapaiden happoryhmien osittaiset seosesterit (selluloosa-asetaattiftalaatti), polyvinyyliasetaattiesterit, kuten poly-vinyyliasetaattiftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloo-saesterit, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai kopolymeerien alkyleeniglykolieetteriesterit, kuten etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin osittainen etyleeniglykoli-monometyylieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin propyleeniglykoli-monometyy-lieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopo-lymeerin dipropyleeniglykoli-monometyylieetteriesteri tai metyyliakrylaatti-rnaleiinianhydridi-kopolymeerin, N-butyyli-akrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin, isobutyyliakry-laatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin tai etyyliakrylaatti-maleiinianhydriäi-kopolyraeerin dietyleeniglykoli-monometyy-lieetteriesteri.

Päällystysmateriaaliin voidaan sekoittaa erilaisia kantoai-neita, kuten pehmentimiä, inerttejä täyteaineita, esim. talkkia, ja pigmenttejä sinänsä tunnetulla tavalla.

bnterisen päällysteen tyyppi ja määrä sovitetaan sellaiseksi, että aikaansaadaan vastustuskyky mahassa olevan ympäristön suhteen sekä luovutus ohutsuolen halutussa osassa. Päällysteen kuiva-ainemäärä on tavallisesti n, 2-25 %, tyypillisesti n. 4-12 % ytimien kokonaispainosta.

Keksinnön erään piirteen mukaan päällyste valitaan sellaiseksi, että se parhaiten erodoituu ohutsuolen etäisimmässä osassa. Kräs esimerkki tällaisesta päällysteestä on ente-rinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvol-la alle 7.

Tässä yhteydessä maininta "enterinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7” tarkoittaa enteris-tä päällystettä, joka niissä koeolosuhteissa, jotka on myöhemmin määritelty kohdassa "Materiaalit ja menetelmät", luovuttaa vähemmän kuin 15 % päällystetyn ytimen sisältämästä aktiivisesta aineesta 1 tunnin aikana pH-arvolla 6,5.

12 79943

Sellainen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7, tulee samanaikaisesti edullisesti luovuttamaan tehokkaasti suuren määrän aktiivista ainetta, tyypillisesti enemmän kuin 90 % ytimeen sisältyvän aktiivisen aineen määrästä 1 tunnin aikana pH-arvolla 7,5.

Sopivimpia materiaaleja sellaisia enterisiä päällysteitä varten, jotka ovat olennaisesti liukenemattomia pH-arvolla alle 7, ovat metakryylihapon ja metakryylihappometyylies-terin polymerisaatit tai niiden seokset. Tyypillinen esimerk-ki tällaisesta päällystysmateriaalista on Eudragit S.

Sellaisen päällysteen käytöllä, joka selektiivisesti tai pääasiallisesti erodoituu ohutsuolen etäisimmässä osassa, on useita etuja:

Ensinnäkin pitenee plasman maksimipitoisuuden saavuttamis-aika johtuen siitä, että yksiköt joutuvat kulkemaan pitemmän matkan pitkin ohutsuolta ennenkuin ne saapuvat sen etäi-simpään osaan, jossa pH on alueella 7-8.

On tunnettua, että fysiologiset pH-vaihtelut ohutsuolen etäisimmässä osassa ovat pieniä. Lisäksi syönnin aiheuttama ta pH-vaihtelut ovat myös pieniä mainitussa osassa. Johtuen näistä hyvin stabiileista pH-olosuhteista keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut kontrolloidun luovutuksen omaavat valmisteet, joissa päällyste on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7, aikaansaavat erittäin toistettavan absorptiovaiheen sekä samassa potilaassa että eri potilaiden välillä ja ovat sen vuoksi edullisia.

Kuten esimerkistä 5 ilmenee, sellaisen valmisteen, joka on valmistettu keksinnön mukaisella menetelmällä ja jossa päällyste on enterinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7, biokäytettävyysparametrien standardipoikkeamat olivat samaa suuruusluokkaa, kun valmistetta annettiin syömisen yhteydessä tai paaston jälkeen. Päällystettyjen ytimien anto syömisen yhteydessä ei vaikuttanut käytettävyyden ulottuvuuteen.

13 79943

Piirustuksessa on kuvio 1 graafinen esitys, joka esittää indomethacin-yhdisteen keskimääräisiä pitoisuuksia plasmassa suun kautta annettujen annosten (75 mg) jälkeen annettuna vertailuvalmis-teet muodossa (merkittynä täysinäisillä ympyröillä) tai keskinnön mukaisten päällyste A-kapselien muodossa (merkittynä ympyröillä) tai keksinnön mukaisten päällyste B-kapse-lien muodossa (merkittynä risteillä), pitoisuuksien ollessa esimerkissä 4 saatuja pitoisuuksia, ja kuvio 2 on graafinen esitys, joka esittää plasman keskimääräisen indomethacin-pitoisuuden suun kautta kerran annettujen annosten (75 mg) jälkeen annettuna keksinnön mukaisten päällyste B-kapselien muodossa 12 tunnin paaston jälkeen (merkittynä ympyröillä) tai 15 minuutin sisällä syönnin jälkeen (merkittynä täysinäisillä ympyröillä), pitoisuuksien ollessa esimerkissä 5 saatuja pitoisuuksia.

Keksintöä selitetään tarkemmin seuraavien esimerkkien avulla. Materiaalit ja menetelmät

Esimerkeissä käytettiin seuraavia materiaaleja:

Indomethacin: {2-/1-(4-klooribentsoyyli)-5-metok- si-2-metyyli-indol-3-yyli/etikka-happo}; BP 80

Natriumlauryylisulfaatti: Ph Eur

Mikrokiteinen selluloosa: BPC 79

Sakkaroosijauhe: Ph Eur

Talkki: Ph Eur

Puhdistettu vesi: pH Eur

Eudragit S 12,5: Metakryylihapon ja metakryylihappo- metyyliesterin anioninen polymeri- saatti, jonka kuiva-ainepitoisuus 20 on 12,5 %, tiheys D 0,84 ja viskositeetti lämpötilassa 20°C 100 cP; toimittaja Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksan liittotasavalta.

14 79943

Eudragit® L 12,5: Metakryylihapon ja metakryylihappo- metyyliesterin anioninen polymeri-saatti, jonka kuiva-ainepitoisuus on 12,5 %, tiheys D2® 0,84 ja viskositeetti lämpötilassa 20°C 75 cP; toimittaja Rohm Pharma GmbH, Darmstadt, Saksan liittotasavalta.

0

Eudragit L 30 D: Metakryylihapon ja metakryylihappo- metyyliesterin anioninen polymeri-saatti, jonka kuiva-ainepitoisuus vesidispersiona on 30 %, toimittaja Rohm Pharma GmbH, Darmstadt,

Saksan liittotasavalta.

Asetyylitributyyli- φ sitraatti: Citroflex A-4, toimittaja Pfizer A/S, Kööpenhamina, Tanska.

Isopropanoli: BP 80 : Polyvinyylipyrrolidoni: BP 80 Add 81

Furosemide: (4-kloori-N-furfuryyli-5-sulfamo- yyliantraniilihappo); BP 80

Asetyylisalisyylihappo: Ph Eur

Triacetin: (1,2,3-propaanitriolitriasetaatti) U SP XX.

Lääkerakeitten tai ytimien liukenemisen määritys in vitro: | Liukenemisnopeudet määritettiin menetelmän Baggesen et ai.

(1981) mukaisesti. Kiertonopeus oli 30+1 kierr/min ja liuottimena oli 250 ml 0,1 M suolahappoa (pH 1,2) tai sit-raattipuskuria (0,05 M, pH 4,5 tai 0,02 M, pH 6,5) tai fosfaattipuskuria (0,05 M, pH 7,5), pitäen lämpätila arvossa 37 + 0,1°C. Aktiivisen aineen vapautuminen liuottimeen määritettiin mittaamalla absorptiokyky spektrofotometrisesti aallonpituudella 320 nm (indomethacin) tai 271 nm (furosemide) .

15 79943

Esimerkki 1

Indomethacin-pitoisten sydämien valmistus päällystettäväksi enterisellä päällysteellä_

Sydämet (jotka sisälsivät 24 % talkkia), valmistettiin seu-raavista ainemääristä: 2,9 kg yhdistettä indomethacin, 0,2 kg natriumlauryylisulfaattia, 0,5 kg mikrokiteistä selluloosaa, 4,0 kg sakkaroosijauhetta ja 2,4 kg talkkia.

Indomethacin ja natriumlauryylisulfaatti jauhettiin yhdessä hienoksi viemällä jauhimen läpi käyttäen 0,5 mm:n seulaa.

Jauhettu seos sekoitettiin mikrokiteisen selluloosan, sakkaroosin ja talkin kanssa kiertosekoittimessa.

10 kg saatua seosta kostutettiin 0,8 kg erällä puhdistettua vettä, ja seosta sekoitettiin kiertosekoittimessa kunnes seos tuli rakeiseksi.

Kostutettu seos puristettiin 0,5 mm:n seulan läpi. Puristeen ensimmäiset seulan läpäisseet kilogrammat olivat jauhemaisia ja ne puristettiin uudelleen. Puristeeksi saatiin säikeitä, jotka katkeilivat 10-30 cm pitkiksi paloiksi.

2 kg säikeitä muodostettiin kompakteiksi ytimiksi marume-rizer-laitteessa, ja saadut kompaktit sydämet kuivattiin leijukerroskuivaimessa sekä seulottiin erottimessa, jonka ylemmän seulan mitta oli 0,71 mm ja alemman seulan mitta 0,46 mm.

Samalla tavalla kuin edellä valmistettiin ytimiä (10 % talkkia sisältäviä) seuraavista ainemääristä: 2,9 kg yhdistettä indomethacin, 0,2 kg natriumlauryylisulfaattia, 1,0 kg mikrokiteistä selluloosaa, 4,9 kg sakkaroosijauhetta ja 1,0 kg talkkia.

Indomethacin-yhdisteen vapautuminen ytimistä, jotka sisälsivät vastaavasti 24 % ja 10 % talkkia, mitattiin siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät".

16 79943

Se indomethacin-määrä, joka oli vapautunut pH-arvolla 7,5 10 minuutin kuluttua, ilmenee taulukosta 1.

Taulukko 1 pH-arvolla 7,5 vapautunut indomethacin-määrä 10 minuutin kuluttua (n = 2)__ 24 % talkkia sisältävät ytimet 98,4 % 10 % talkkia sisältävät ytimet 60,0 %

Taulukosta 1 ilmenee, että talkkipitoisuuden lisäys 10 %:sta 24 %:iin aiheuttaa indomethacin-yhdisteen vapautumisen lisääntymisen melkein kvantitatiiviseksi 10 minuutin aikana.

Ytimien päällystäminen enterisellä päällysteellä:

Enterinen päällystyssupsensio valmistettiin homogenoimalla seos, joka käsitti 9,0 kg tuotetta Eudragit S 12,5, 0,135 kg asetyylitributyylisitraattia, 0,9 kg talkkia ja 7,965 kg : isopropanolia.

10 kg edellä valmistettuja ytimiä, jotka sisälsivät 24 % talkkia, päällystettiin 4,167 kgrlla tätä päällystyssuspen-siota käyttäen leijukerroksessa, ja muodostuneet lääkera-keet peitettiin talkilla.

Farmaseuttisen annostusmuodon valmistamiseksi enemmän kuin 1000 näitä lääkerakeita vietiin kapseliin n:o 1. Kukin kapseli sisälsi 75 mg yhdistettä indomethacin.

Esimerkki 2

Dispergoitumista nopeuttavien aineiden vaikutus aktiivisen aineen liukoisuuden parantamiseen_

Samalla tavoin kuin esimerkissä 1 (mutta ilman yhdisteen indomethacin jauhatusta yhdessä jonkin dispergoitumista nopeuttavan aineen kanssa) valmistettiin ytimiä seoksesta, joka kä-sitti 3,2 kg yhdistettä indomethacin, 1,0 kg mikro-kiteistä selluloosaa, 5,7 kg sakkaroosijauhetta ja 0,1 kg polyvinyylipyrrolidonia. Nämä ytimet merkitään tyyppinä O.

17 79943

Toinen annos ytimiä, merkiten tyyppinä SACH, valmistettiin samoista aineksista vastaavalla tavalla, paitsi että yhdiste indomethacin ja sakkaroosijauhe tässä tapauksessa jauhettiin yhdessä viemällä jauhimen läpi käyttäen 0,5 mm:n seulaa .

Samalla tavalla kuin esimerkissä 1 valmistettiin ytimiä seoksesta, joka käsitti 3,2 kg yhdistettä indomethacin, 0,2 kg natriumlauryylisulfaattia, 1,0 kg mikrokiteistä selluloosaa, 5,5 kg sakkaroosijauhetta ja 0,1 kg polyvinyyli-pyrrolidonia. Nämä ytimet merkitään tyypiksi NaLS.

Indomethacin-yhdisteen vapautuminen näistä kolmesta ydintyy-pistä mitattiin pH-arvolla 7,5 siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät".

Indomethacin-määrä, joka oli vapautunut pH-arvolla 7,5 10 minuutin kuluttua, on esitetty taulukossa 2.

Taulukko 2 pH-arvolla 7,5 10 minuutin kuluttua vapautunut indomethacin- määrä prosenteissa (n = 2)_

Ytimet tyyppiä 0 71,0 %

Ytimet tyyppiä SACH 92,8 %

Ytimet tyyppiä NaLS 97,1 %

Taulukosta 2 ilmenee, että indomethacin-yhdisteen vapautuminen lisääntyy huomattavasti, kun dispergoitumista nopeuttava aine jauhetaan yhdessä indomethacin-yhdisteen kanssa ja että detergenttityyppinen dispergoitumista edistävä aine aiheuttaa nopeimman vapautumisen.

Esimerkki 3

Eri pH-arvoilla liukoisten päällysteiden vaikutus indometha- cin-yhdisteen liukenemiseen_

Enterinen päällystyssuspensio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 seuraavista ainemääristä: 2,08 kg tuotetta Eudragit L 12,5, 2,08 kg tuotetta Eudragit S 12,5, 18 79943 0,0625 kg asetyylitributyylisitraattia, 0,417 kg talkkia ja 3,69 kg isopropanolia.

Tämä päällyste, joka on liukoinen suuremmalla pH-arvolla kuin 6,5, nimitettiin päällysteeksi A.

Enterinen päällystyssuspensio valmistettiin samoin kuin esimerkissä 1 seuraavista ainemääristä: 4,16 kg tuotetta Eudragit S 12,5, 0,0625 kg asetyylitributyylisitraattia, 0,417 kg talkkia ja 3,69 kg isopropanolia.

Tämä päällyste, joka on liukoinen suuremmalla pH-arvolla kuin 7,0, nimitettiin päällysteeksi B.

Esimerkin 1 mukaisesti valmistettuja ytimiä, jotka sisälsi-: vät natriumlauryylisulfaattia ja 24 % talkkia, päällystet tiin 10 %:lla päällystettä A tai 10 %:lla päällystettä B (päällysteen kuiva-ainepitoisuus laskettuna prosentteina ytimen painosta). Indomethacin-yhdisteen liukeneminen näis-. tä kahta tyyppiä olevasta lääkerakeesta määritettiin siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät". Tulokset on esitetty taulukossa 3.

Taulukko 3 pH-arvoilla 6,5 ja 7,5 vapautunut indomethacin-yhdisteen määrä prosenteissa (n = 3)____ pH = 6,5 pH = 7,5 10 m 30 m 60 m 60 m Päällyste A 17,4 64,0 76,5 98,6 Päällyste B 6,5 9,0 9,8 100,7

Taulukosta 3 ilmenee, että ne ytimet, jotka oli päällystetty päällysteellä A ja päällysteellä B, luovuttivat indomethacin-yhdistettä kvantitatiivisesti pH-arvolla 7,5 60 minuutin aikana, ja että ne ytimet, jotka oli päällystetty päällysteellä B, luovuttivat ainoastaan noin 10 % indomethacin-yhdisteestä 1 tunnin jälkeen pH-arvolla 6,5. Mahdollisuus sovittaa enterinen päällyste on erittäin tärkeää, koska se 19 79943 tekee mahdolliseksi preparaattien valmistamisen siten, että ne najoavat ennalta määrätyssä ohutsuolen osassa.

Esimerkki 4

Sellaisen indomethacin-yhdisteen bio-käyttökelpoisuus, joka on peräisin kahdesta eri kontrolloidun luovutuksen omaavas- ta moniyksikkövalmisteesta_ Lääkevalmisteet:

Niistä kahdesta tyypistä indomethacin-pitoisia lääkerakei-ta, jotka oli valmistettu esimerkissä 3 (varustettuna vastaavasti päällysteellä A ja päällysteellä B) muodostettiin kovia gelatiinikapseleita, joita nimitettiin päällyste A-ja päällyste B-kapseleiksi. Kukin kapseli kummassakin tapauksessa sisälsi 75 mg indomethacin-yhdistettä. Hetiluo- © vuttavia indomethacin-kapseleita (Indocid , Merck, Sharp & Dohme Ltd.) käytettiin vertausvalmisteena, jonka kukin kapseli sisälsi 25 mg indomethacin-yhdistettä. Indomethacin vapautui tästä kapselivalmisteesta melkein täydellisesti 10 minuutin kuluessa pH-arvolla 6,5.

Lääkkeenanto:

Kahdeksan tervettä aikuista mieshenkilöä ikäryhmästä 21-24 vuotta kehonpainoltaan välillä 60-80 kg valittiin tähän tutkimukseen.

Kukin koehenkilö paastosi 12 tuntia ennen lääkkeenantoa sekä pysyi syömättä 4 tuntia sen jälkeen. Lääkkeenanto suoritettiin täydellisenä kolmitievaihduntakokeena annostusten tapahtuessa 1 viikon välein. Annostuksessa kukin koehenkilö otti suun kautta yhden päällyste A- tai päällyste B-kapselin tai kolme vertausvalmisteen kapselia (kokonaisannos 75 mg) yhdessä 100 ml:n vesimäärän kanssa. Verinäytteitä (10 ml) otettiin ennen annostusta sekä tietyin väliajoin 24 tunnin aikana sen jälkeen.

Indomethacin-pitoisuuden mittaus plasmassa:

Indomethacin-pitoisuudet plasmassa mitattiin suurtehoneste-kromatografiamenetelmällä (HPLC). Plasma (200 ^ulitraa 20 79943 pitoisuuksilla välillä 0,1-4 ^ug/ml tai 100 ^,ul pitoisuuksilla yli 4 ^ug/ml sisältäen 1 ^,ug mefenamiinihappoa sisäisenä standardina) sekoitettiin fosfaattipuskuriin (1 ml, 1 M, pH-arvo 5,0) ja seosta uutettiin äskettäin tislatun dietyylieetterin (5 ml) kanssa 10 minuutin ajan kiertose-koittimessa. Faasit erotettiin linkoamalla, ja orgaaninen faasi poistettiin sekä haihdutettiin kuiviin typpikaasuke-hässä lämpötilassa 37°C. Jäännös huuhdeltiin putken pohjalle pienellä määrällä eetteriä, joka sen jälkeen haihdutettiin kuiviin.

Lääkeainejäännökset liuotettiin metanoliin(50 ^ul), minkä jälkeen 20 ^ul:n erät suihkutettiin HPLC-systeemiin, joka käsitti automaattisen suihkuttimen ja pumpun (Waters Associates Ltd., U.K.) ja joka oli varustettu ultravioletti-fotometrillä vaihtelevia aallonpituuksia varten (Pye Unicam Ltd., U.K.), joka fotometri asetettiin aallonpituudelle 260 nm ^ ]ςδ indomethacinyhdistettä varten metanolissa) . Ruotsumatonta terästä oleva kolonni (30 x 0 0,4 cm) pakattiin ennakolta tuotteella ^u Bondapak C^g (keskimääräinen raekoko 10 ^um, Waters Associates Ltd.), ja ruostumatonta terästä oleva etukolonni (7 x 0 0,2 cm) kuivapakättuna kales) vomaisella tuotteella-Co:Pell ODS (raekoko 25-37 ^um, Whatman Ltd., U.K.) asennettiin suojaamaan analyyttistä kolonnia. Sen jälkeen suoritettiin käänteisfaasikromatografia liikkuvana faasina asetonitriili (62 % t/t) fosfaattipuskurissa (0,1 M, pH-arvo 4,0) virtausnopeudella 2,5 ml/min. Indomethacin ja sisäinen standardi (mefenamiinihappo) eluoi-tiin retentioaikojen ollessa vastaavasti 2,7 ja 3,6 min.

• Lineaarisia kalibrointikäyriä, jotka koskivat huippuala- suhdetta indomethacin-yhdisteen ja sisäisen standardin välillä, konstruoitiin analysoimalla plasma, joka sisälsi näitä yhdisteitä pitoisuusalueella 0,1-4 ^,ug/l. Keskivirhe otettaessa kalibrointiviiva indomethacin-pitoisuuden mitak- : si tällä alueella oli 0,12 ^,ug/ml. Sisäisen standardin hy väksikäyttö sen lisäystasossa 5 ^ug/ml oli 100 % + 4 S.D.

(n = 5) ja indomethacin-yhdisteen keskimääräinen hyväksi- 21 79943 käyttö pitoisuusalueella 0,5-4 ^ug/1 oli 103 % + 3 S.D.

(n = 5). Ennen annostusta saaduissa plasmauutteiden kromato-grammeissa ei esiintynyt mitään huippuja sisäisen standardin kohdalla, mutta joissakin tällaisissa plasmanäytteissä esiintyi häiritsevä aine indomethacin-yhdisteen kohdalla vastaten pitoisuuden 0,1 ^ug/ml maksimia. Toteamisraja asetettiin sen vuoksi mielivaltaisesti arvoon 0,1 ^ug/ml. Mittauksen tarkkuuden arvioitiin toistettujen mittaustulosten (n = 6) keskiarvojen vaihtelukertoimien perusteella olevan + 17 % arvolla 0,1 ^ug/ml, + 2 % arvolla 2 ^,ug/ml ja + 4 % arvolla 4 ^ug/ml. Tunnetut indomethacin-yhdisteen aineenvaihduntatuotteet eivät häirinneet muuttumattoman lääkeaineen mittausta rajan 0,1 ^ug/ml yläpuolella.

Tietojen käsittely:

Alueet 24 tuntiin saakka (AUC) plasmapitoisuus/aikakäyrien alapuolella laskettiin trapetsiviivaimen avulla. Koska plasman lääkeainepitoisuudet 24 tuntia annostuksen jälkeen olivat lähellä toteamisrajaa, katsottiin näiden alueiden vastaavan alueita rajattomaan aikaan saakka. Koska lääkkeenan-to oli epätasapainossa annostuskausien, AUC-arvojen, plasman pitoisuushuippujen sekä niiden esiintymisaikojen suhteen, pitoisuuden 1,0 ^ug/ml saavuttamiseen kuluneet ajat saatettiin varianssianalyysin alaisiksi regressiomenettelyä käyttäen. Kaikki valmisteisiin liittyvät vaikutukset tutkittiin F-kokeella, ja valmisteiden keskiarvot tarkastettiin parit-tain vähiten merkitsevien erotusten menetelmällä (Snedecor & Cochran, 1967).

Tulokset:

Keskimääräisten indomethacin-pitoisuuksien huiput kohdissa 4,9 ^ug/ml, 3,0 ^ug/ml ja 2,3 ^ug/ml esiintyivät vastaavasti kunkin suun kautta otetun vertausvalmisteen sekä päällyste-A- ja päällyste B-kapselivalmisteiden 75 mg aktiivista ainetta sisältävät annoksen jälkeen, ja nämä huiput esiintyivät vastaavasti 1, 2 ja 3 tunnin kohdalla, kuten näkyy kuviosta 1.

22 79943

Indomethacin absorboitui hitaammin sekä päällyste A- että päällyste B-kapseleista kuin vertauskapseleista sekä absorboitui hitaammin päällyste D-kapseleistu kuin päällyste A-kapseleista.

Biokäytettävyysparametrit on esitetty taulukossa 4. Erot eri valmisteiden parametrien välillä ovat erittäin merkittäviä paitsi AUC-arvon suhteen.

Taulukko 4

Indomethacin-yhdisteen biokäytettävyysparametrien keskimääräiset arvot vertaus- sekä päällyste A- ja B-kapselien annon jälkeen (keskipoikkeamat on esitetty suluissa)_

Vertaus Päällys- Päällys-_ te A_ te B_

Pinta-ala (/Ug x h/ml) 12,2 (4,0) 13,7 (4,3) 11,8 (2,4)

Plasman maksimipitoisuus (/ug/ml) 5,5 (1,2) 3,8 (1,2) 2,9 (0,8)

Maksimipitoisuuden saa- vuttamisaika (h) 1,0 (0,3) 2,1 (0,6) 3,5 (0,9)

Pitoisuuden 1 ,ug/mla saavuttamisaika (h) 0,4 (0,2) 1,2 (0,3) 2,4 (0,7) aSe aika annostuksen jälkeen, joka tarvitaan pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen plasmassa, laskettuna interpoloi-malla.

Nämä tulokset osoittavat huomattavasti hitaampaa absorptio-nopeutta päällyste B-kapselien annon jälkeen kuin päällyste A-kapselien ja vertausvalmisteiden annon jälkeen. Biokäytet-tävyyden ulottuvuus oli kuitenkin samanlainen kunkin valmisteen annon jälkeen.

Tarkastelu ’ Indomethacin-yhdistettä sisältävien lääkkeiden formulointi kontrolloidun luovutuksen omaavina moniyksikkökapseleina, jotka sisälsivät alkaliseen ympäristöön eri lailla herkkiä enterisesti päällystettyjä lääkerakeita, ei vaikuttanut 23 79943 lääkkeen biokäytettävyyden ulottuvuuteen ja lääkeaineen absorboituminen oli hitaampaa näiden lääkerakeiden kuin standardin vertausvalmisteen annon jälkeen. Absorptiono-peudet olivat seuraavassa järjestyksessä: vertausvalmiste > päällyste A-kapselit > päällyste B-kapselit (taulukko 4). Niinpä on osoittautunut, että näiden valmisteiden absorptio-nopeudet ovat samassa järjestyksessä kuin niiden liukene-misnopeudet in vitro (taulukko 3).

Tämä lääkkeenvalmistusmenetelmä Ottaa huomioon lääkerakeiden läpikulkuajän ja jakaantumisen koko maha-suolikanavassa (Bechgaard & Ladefoged, 1978) sekä sen seikan, että lääkerakeiden päällysteen eroosio tapahtuu ainoastaan emäksisessä ympäristössä. Esitetyt tulokset varmentavat sen, että lääkeaineen luovutus näistä lääkerakeista in vivo riippui emäksisestä pH-arvosta ja että liukeneminen todennäköisesti tapahtui maha-suolikanavan etäisessä osassa, jossa pH on suhteellisen suuri (6,5-7,5) ja vaihtelee vähemmän kuin ohutsuolen alkuosassa, mikä tekijä on tärkeämpi paastoamat-tomassa tilassa. Tätä tulosta tukevat lisäksi biokäytettä-vyysparametrien todetut pienet keskipoikkeamat päällyste A-ja B-kapselien annon jälkeen (taulukko 4). Nämä keskipoikkeamat olivat samaa suuruusluokkaa kuin keskipoikkeamat stan-dardivertausvalmisteen annon jälkeen. Niinpä nämä kontrolloidun luovutuksen omaavat moniyksikkövalmisteet muodostavat luotettavan ja toistettavan indomethacin-yhdisteen lähteen.

Esimerkki 5

Ravinnon vaikutus kontrolloidun luovutuksen omaavasta moni-yksikkövalmisteesta peräisin olevan indomethacin-yhdisteen biokäytettävyyteen_ Lääkevalmiste: Päällyste B-kapseleita, joista kukin sisälsi 75 mg indo-methacin-yhdistettä, kuten on mainittu esimerkissä 4.

Lääkkeenanto: 9 tervettä aikuista mieshenkilöä ikäryhmästä 22-26 vuotta 24 79943 ja kehonpainoltaan 63-70 kg valittiin tähän tutkimukseen.

Lääkkeenanto suoritettiin täydellisenä vaihduntakokeena, annostusten välin ollessa 1 viikko. Annostuksessa kukin koehenkilö otti suun kautta yhden kapselin (75 mg) yhdessä 100 ml:n vesimäärän kanssa, yhden kerran 12 tunnin paaston jälkeen ja yhden kerran syötyään aamiaisen, joka käsitti viljavalmistetta, munan, pekonia, makkaraa, viipaleen paahtoleipää ja kupin kahvia. 15 minuutin sisällä ennen lääk-keenantoa. Verikokeita otettiin ennen annostusta ja tietyin väliajoin seuraavien 24 tunnin aikana.

Indomethacin-pitoisuuden mittaus plasmassa:

Indomethacin-pitoisuudet plasmassa mitattiin suurtehoneste-kromatografiamenetelmällä, kuten on selostettu esimerkissä 4.

Pinta-alat 24 tuntiin saakka (AUC) plasmanpitoisuus/aika-käyrien alapuolella laskettiin trapetsisäännön avulla. Mak-simipitoisuudet ja niiden esiintymisajät, AUC, sekä pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen kuluneet ajat saatettiin vaihdantakokeita varten tarkoitettujen varianssianalyysien (Snedecor & Cochran, 1967) alaisiksi, koehenkilöiden, annos-tuskausien, käsittelyjen ja jäännösten ollessa tekijöinä analyysissä. Käsittelyerojen vaikutuksen tilastollinen merkitys tutkittiin pienimpien merkitsevien erojen menetelmällä.

Tulokset:

Keskimääräisten indomethacin-pitoisuuksien huippu 1,9 ^ug/ml esiintyi plasmassa 5 tuntia annoksen 75 mg annon jälkeen koehenkilöiden paastottua 12 tuntia, ja indomethacin-yhdis-tettä esiintyi (0,2 ^ug/ml) vielä plasmassa, joka oli otettu • 24 tuntia annostuksen jälkeen. Kun annos 75 mg oli annettu 15 minuutin sisällä aamiaisen syönnin jälkeen, keskimääräis-: ten indomethacin-pitoisuuksien huippu (1,8 ^ug/ml) esiintyi 6 tunnin kohdalla, minkä jälkeen keskimääräiset indomethacin-pitoisuudet pienenivät arvoon 0,4 ^ug/ml 24 tunnin kohdalla (kts. kuviota 2).

25 79943

Kaksi indomethacin-pitoisuuksien huippuarvoa esiintyi useimpien koehenkilöiden plasmassa sekä paaston jälkeen että myös syönnin yhteydessä, mutta tämä vaikutus oli huomattavampi, kun annokset annettiin syönnin yhteydessä.

Indomethacin-yhdisteen arvellaan suorittavan enterohepaat-tisen kiertokulun ihmisessä, ja sekundaariset plasmanpi-toisuushuippuarvot voivat olla tämän kiertokulun ilmaisuna.

Yleisesti pitoisuuksien suurimmat huiput ja AUC eivät olleet merkittävästi erilaisia (P > 0,05) päällyste B-kapselien annon jälkeen joko 12 tunnin paaston jälkeen tai ruuan yhteydessä (taulukko 5).

Taulukko 5

Indomethacin-yhdisteen keskimääräiset biokäytettävyyspara- metriarvot. Keskipoikkeamat on mainittu suluissa (n = 9)_

Paaston Ruokailun yhteydessä yhteydessä

Pinta-ala (^ug/h/ml) 13,8 (3,8) 12,5 (2,6) NS

Huippuarvo (yug/ml):

Ensimmäinen 2,7 (0,8) 2,2 (1,0) NS

Toinen 0,5a (0,2) l,lb (0,8) NS

Huippuarvon saavutus-aika (h):

Ensimmäisen 4,2 (1,4) 6,4 (2,2) P<0,05

Toisen 12,7 (1,0) 14,4 (6,8) NS

Arvon 1 ,ug/mla saavu- tusaika 1h) 3,0 (1,3) 5,5 (2,6) P<0,05

Sekundaarisia huippupitoisuuksia esiintyi 6 koehenkilön plasmassa

Sekundaarisia huippupitoisuuksia esiintyi 7 koehenkilön plasmassa

Merkitsevyysarvot viittaavat varianssianalyysistä saatuihin käsittelyaeroihin. NS = ei merkitsevä (P>0,05).

Ensimmäinen huippuarvo ruokailun yhteydessä suoritetun lääk-keenannon jälkeen (kohdassa 6,4 tuntia) esiintyi myöhemmin 26 79943 ja oli merkitsevästi erilainen (P < 0,05) kuin vastaava arvo 12 tunnin paaston yhteydessä suoritetun lääkkeenannon jälkeen (kohdassa 4,2 h), mutta sekundaaristen huippuarvojen vastaavat esiintymisajat eivät olleet tilastollisesti merkitsevästi erilaisia. Pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen tarvittu aika ruokailun yhteydessä suoritetun lääkkeenannon jälkeen (5,5 h) oli pitempi ja merkitsevästi erilainen (P < 0,05) kuin vastaava aika paaston yhteydessä (3,0 h), kuten ilmenee taulukosta 5.

Tarkastelu: Päällyste B-kapselien anto ruokailun yhteydessä ei vaikuttanut lääkkeen biokäytettävyyteen, mutta ruuan läsnäolo pienensi biokäytettävyysnopeutta, mitä osoitti myöhempi ja tilastollisesti merkitsevästi erilainen ensimmäisen pitoi-suushuipun esiintymisaika sekä se aika, joka tarvittiin pitoisuuden 1 ^ug/ml saavuttamiseen. Kahden pitoisuushuipun esiintyminen lisääntyi myös huomattavasti ruokailun yhteydessä suoritetun lääkkeenannon jälkeen. Se ulottuvuus, jonka samanaikainen ruokailu aiheuttaa päällyste B-kapseleista peräisin olevan indomethacin-yhdisteen biokäytettävyyteen, on ilmeisesti sama kuin tavallisista indomethacin-peräisin olevan indomethacin-yhdisteen aiheuttama. On tähdennettävä sitä, että biokäytettävyysparametrien todetut keskipoikkeamat olivat samaa suuruusluokkaa riippumatta siitä, annettiinko lääkeannos ruokailun tai paaston yhteydessä, kuten näkyy taulukosta 5. Niinpä keksinnön mukaisesti valmistettu kontrolloidun luovutuksen omaava moniyksikkövalmiste muodostaa luotettavan ja toistettavan indomethacin-lähteen annettuna ruokailun yhteydessä.

Esimerkki 6

Furosemide-yhdistettä sisältävien vtimien valmistus päällystettäväksi enterisellä päällysteellä_

Ytimet valmistettiin seoksesta, joka käsitti 40 g furose-midiä, 10 g sakkaroosijauhetta, 10 g mikrokiteistä selluloosaa, 25 g sakkaroosijauhetta ja 15 g talkkia.

27 79943

Furosemide ja 10 g sakkaroosia vietiin jauhimen läpi käyttäen 0,5 mm:n seulaa.

baatu jauhe sekoitettiin mikrokiteisen selluloosan lopun sakkaroosin ja talkin kanssa kiertosekoittimessa.

100 g saatua seosta kostutettiin 12 g erällä puhdistettua vettä ja seosta sekoitettiin kunnes se tuli rakeiseksi.

Kostea seos puristettiin 0,5 mm:n seulan läpi.

Saatu puriste muodostettiin kompakteiksi ytimiksi marume-rizer-laitteessa, ja ytimet kuivattiin leijukerroksessa. Kuivatut ytimet seulottiin, yläseulan aukon ollessa 0,71 mm ja alaseulan aukon 0,46 mm.

Ytimien päällystys enterisellä päällysteellä

Enterinen päällystyssuspensio (C) valmistettiin homoge- Θ noimalla seos, joka käsitti 11,4 g tuotetta Eudragit L 30 D, 0,6 g triacetin-yhdistettä ja 8 g puhdistettua vettä.

Toinen enterinen päällystyssuspensio (D) valmistettiin homo-genoimalla seos, joka käsitti 25,0 g tuotetta Eudragit 12,5, 0,375 g asetyylitributyylisitraattia, 2,5 g talkkia ja 22,1 g isopropanolia.

Kummallakin päällystyssuspensiolla C ja D päällystettiin 100 g erä edellä valmistettuja ytimiä leijukerroksessa, ja saadut lääkerakeet peitettiin talkilla.

Furosemide-yhdisteen vapautuminen saaduista lääkerakeista määritettiin siten kuin on selostettu kohdassa "Materiaalit ja menetelmät". Tulokset on esitetty taulukossa 6.

79943 28

Taulukko 6 pH-arvoilla 4,5 ja 7,5 vapautunut furosemide-yhdistemäärä prosenteissa__ pH-arvo 4,5 pH-arvo 7,5 120 m 30 m Päällyste C 16,9 95,4 Päällyste D 14,3 96,5

Taulukosta 6 ilmenee, että furosemide-yhdiste vapautuu melkein kvantitatiivisesti pH-arvolla 7,5 ja että se vapautuu hyvin hitaasti pH-arvolla 4,5.

29 79943

Kirjallisuusluettelo Brittiläinen patentti 1 468 172

Eurooppalainen patenttihakemus 79 850 110, julkaisu 0 013 262 US-patentti 4 193 985

Baggensen S., Bechgaard H. & Schmidt K. (1981): "Content and dissolution uniformity testing of controlled-release products": The Repro-Dose@ quality control procedure. Pharm.

Acta Helv. 56, 85-92.

Bechgaard, H. & Hegermann Nielsen, G. (1978): "Controlled release multiple-units and single-units doses". A litteratu-re review. Drug - Develp. Ind. Pharm. 4, 53-67.

Bechgaard, H. & Ladefoged, K. (1978): "Distribution of pellets in the gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets".

J. Pharm. Pharmacol. 30, 690-692.

Bechgaard, H. & Baggesen, S. (1980): "Propoxyphene and nor propoxyphene: Influence of type of controlled release formulation on intra-and intersubject variations". J. Pharm. Sci. 69, 1327-1330.

Bogentoft, C., Carlsson, I. Ekenved, G. & Magnusson, A. (1978): "Influence of food on the absorption of acetylsalisylic acid from enteric-coated dosage forms". Eur. J. Clin. Pharmacol. 14, 351-355.

Green, D.M. (1966); "Tablets of coated aspirin microspherules - A new dosage form". J. New Drugs 6, 294-303.

McDonald, P.J., Mather, L.E. & Story, M.J. (1977): "Studies on absorption of a newly developed enteric-coated erythromycin base". J. Clin. Pharmacol. 17, 601-606.

Snedecor, G.W. & Cochran, W.G. (1967): "Statistical Methods". Iowa State University Press, Iowa, 271-275.

Claims (19)

1. 30 79943
2. 1. Menetelmä suun kautta annettavan farmaseuttisen mo-niykeikkövalmisteen valmistamiseksi, joka kontrolloidusti luovuttaa aktiivista ainetta, jossa menetelmässä aktiivista ainetta sisältäviä osasia yhdistetään poikkileikkaukseltaan olennaisesti homogeenisiksi ytimiksi yhdessä ainakin yhden sellaisen aineosan kanssa, joka nopeuttaa ytimien hajoamista suolennesteissä, yksittäiset ytimet päällystetään erodoitu-valla päällysteellä, joka on olennaisesti vastustuskykyinen vatsassa vallitseville olosuhteille, mutta joka erodoituu ohutsuolessa vallitsevissa olosuhteissa ja haluttaessa suuri määrä päällystettyjä ytimiä yhdistetään moniyksikkövalmis-teeksi, kuten kapseli- tai tablettimuodossa olevaksi moniyk-sikkövalmieteekei, tunnettu siitä, että aktiivinen aine, joka tarvitsee enemmän kuin 30 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa, jauhetaan aluksi hienoksi yhdessä dispersiota edistävän aineen kanssa, joka liukenee helposti suolennesteieiin, sellaisten osasten muodostamiseksi, jotka sisältävät aktiivisen aineen perusteellisesti sekoitettuna dispersiota edistävän aineen kanssa.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikealiukoisena aktiivisena aineena on aine, joka tarvitsee enemmän kuin 1000 tilavuusosaa vettä aktiivisen aineen 1 paino-osan liuottamiseen ympäristön lämpötilassa.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ytimien hajoamista suolennesteissä nopeuttavat aineosat käsittävät liukenemattomia palasia, kuten levymäisiä palasia, esim. talkkia ja/tai kompakteja palasia, kuten aluminiums i 1 ikaatt ia , sinkkioksidia, magnesiumoksidia, titaanidioksidia, kolloidaalista piidioksidia tai magnesiumtrisili-kaatt ia. 31 79943
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajoamista nopeuttavat aineosat käsittävät suolennesteisiin helposti liukenevan aineen, kuten sakkaroosin, glukoosin, mannitolin, sorbitolin tai laktoosin osasia .
6. 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hajoamista nopeuttavat aineosat käsittävät talkin ja sakkaroosin yhdistelmän.
7. 6. Jonkin patenttivaatimuksista 1 ja 3-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että dispersiota edistävän aineen kanssa yhdistettynä olevan aktiivisen aineen osasten koko on 1-10 /um, erityisesti 2-5 ^um.
8. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että osaset sisältävät dispersiota edistävää ainetta määrässä, joka on enintään 10 % aktiivisen aineen painosta. Θ. Patenttivaatimuksen 6 tai 7 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että dispersiota edistävänä aineena on pinta-aktiivinen aine, kuten anioninen detergentti.
9. 9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivinen aine on valittu seuraavasta ryhmästä: rasva-alkoholisulfaattien natriumsuolat, sulfosukki-naatit, sorbitaanien osittaiset rasvahappoesterit, kuten sor-bitaanimono-oleaatti, polyhydroksietyleenisorbitaanien osittaiset raevahappoesterit, kuten polyetyleeniglykolisorbitaani-mono-oleaatti ja polyhydroksietyleeni-rasva-alkoholieetterit, kuten polyhydroksietyleeni-<23)-lauryylieetteri.
10. 10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinta-aktiivisena aineena on natriumlauryylisul-f aat t i. 32 79943
11. 11. Jonkin patenttivaatimuksista 1-10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erodoituvana Päällyeteenä on enterinen päällyete.
12. 12. Patenttivaatimukeen 11 mukainen menetelmä, tunnettu entä, että enterinen päällyste on valittu seuraavasta ryhmästä: akryylipolymeerit ja -kopolymeerit, esim. metakryyli-hapon ja metakryylihappometyylissterin polymerisaatti, eel-lakka, selluloosa-asetaattiesterit, kuten selluloosan osittaiset sekaesterit, jotka sisältävät f talaattiryhmiä, asetyy-1iryhmiä ja vapaita happoryhmiä Cselluloosa-asetaattiftalaat-ti>, polyvinyy1iasetaattiesterit, kuten polyvinyy1iasetaatti— ftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosaesterit, kuten hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, tai kopolymeerien alkyleeniglykolieetteriesterit, kuten etyyliakrylaati-maleii-nianhydridi-kopolymeerin osittainen etyleeniglykoli—monome— tyy1ieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-ma lei inianhydr idi-kopolymeerin propyleeniglyköli-monometyy1ieetteri-esteri, etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin dipropylee-niglykoli-monometyylieetteri-esteri tai metyy1iakrylaatti-malei inianhydridi-kopolymeerin, N-butyyliakrylaatti-maleii-nianhydridi-kopolymeerin, isobutyy1iakrylaatti-maleiinianhyd-ridi-kopolymeerin tai etyyliakrylaatti-maleiinianhydridi-kopolymeerin dietyleeniglykoli-monometyylieetteri-esteri.
13. 13. Jonkin patenttivaatimuksista 1-11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että päällyeteenä on sellainen päällyste, joka erodoituu selektiivisesti ohutsuolen etäisimmässä osassa.
14. 14. Patenttivaatimukeen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että erodoituvana päällyeteenä on enterinen päällyste, joka on olennaisesti liukenematon pH-arvolla alle 7.
15. 15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enterinen päällyste käsittää akryylipolymeerin. 33 79943
16. 16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enterinen päällyste käsittää metakryylihapon ja metakryylihaPPon»etyylxesterin anionisen polymerieaatin tai sen seokset.
17. 17. Jonkin patenttivaatimuksista 1-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kunkin päällystetyn ytimen läpimitta on 0,4-1,2 mm, erikoisesti 0,5-1,0 mm, erityisesti 0,5-0,0 mm kuten 0,5-0,7 mm.
18. 18. Jonkin patenttivaatimuksista 11-17 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että enterisen päällysteen määrä on 2-25 % moniyksiköiden kokonaispainosta.
19. 19· Patenttivaatimuksen 18 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kunkin ytimen läpimitta on 0,5-0,6 mm ja että en-terisen päällysteen määrä on 4-12 % ytimien kokonaispainosta. 34 79943 P.ätäntkrav