JPH082781B2

JPH082781B2 - 中空顆粒状医薬及びその製法

Info

Publication number: JPH082781B2
Application number: JP63262550A
Authority: JP
Inventors: 敏幸丹羽; 嘉明川島; 洋文竹内; 洋治伊藤
Original assignee: Showa Yakuhin Kako Co Ltd
Current assignee: Showa Yakuhin Kako Co Ltd
Priority date: 1988-10-18
Filing date: 1988-10-18
Publication date: 1996-01-17
Anticipated expiration: 2011-01-17
Also published as: JPH02250822A; US5057323A; US5087455A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は中空顆粒状医薬及びその製法に関するもので
あり、詳しくは、中空の球状構造を有し、徐放性効果も
ある新規な顆粒状医薬に関するものである。

［先行技術とその問題点］経口薬物の中で、投与後、消化管からの吸収が速く、
更に、血中からの消失がきわめて速い薬物については、
しばしば錠剤へのフィルムコーティングや、マイクロカ
プセル化といった徐放化技法がとられている。しかしな
がら、これらの技術は、製剤からの薬物の放出を遅延化
するのみであり、吸収部位が小腸上部などに限られた薬
物の場合、製剤が吸収部位を通過する以前に薬物を放出
しなければならないといった問題点があった。つまり、
いくら徐放能力を向上させても、製剤が吸収部位を通過
してしまえば、その後放出した薬物は、全く利用され
ず、薬物の利用率の低下をまねくことが多く見られた。
またpHの変化により溶解度が変化する薬物では、作用出
現時間や持続時間の個体間でのバラツキが大きく、これ
を徐放化した製剤では、更に大きな変動がみられた。

たとえば、イブプロフェン、ケトプロフェン、トラニ
ラストなど多くの薬物がこれらに該当し、投与後の作用
に個体間の変動が少なく、かつ利用率の高い徐放性製剤
の開発が強く望まれてきた。

［発明の課題と解決手段］本発明者は上記実情に鑑み、体内での作用持続時間の
短い薬物を対象とし、コーティング剤によりコーティン
グされた顆粒状の医薬を得ることを目的として種々検討
した結果、薬物を腸溶性ポリマー、脂肪族アルコール及
び塩素化炭化水素の混合物とした後、これを水溶媒中に
混合処理することにより、外層に腸溶性ポリマーの殻を
形成し、しかも、その殻中に薬物成分が均一分散した中
空球状物が得られ、この中空球状物を服用した場合、胃
内で浮遊するため胃内での滞留時間が長く、徐放性効果
も発揮されることを見い出し、本発明を完成するに到っ
た。

［発明の要旨］すなわち、本発明の要旨は、腸溶性ポリマーを主体と
し薬物成分が分散された中空の外層のみからなり、該外
層は球状に一体成形されていることを特徴とする中空顆
粒状医薬、及び、体内での作用消失の速い薬物を腸溶性
ポリマーの存在下に脂肪族アルコール及び塩素化炭化水
素と混合し、次いで、この混合物を水媒体と混合し撹拌
処理することにより、腸溶性ポリマーを主体とする外層
中に薬物成分が均一分散された中空球状物を析出させる
ことを特徴とする中空顆粒状医薬の製法に存する。

［発明の構成］以下、本発明の構成につき詳細に説明する。

本発明で対象となる医薬成分としては、親水性薬物で
もよいが一般的に水に対する親和性の低い薬物が望まし
い。特に限定されるものではないが、例えば、イブプロ
フェン、ケトプロフェン、トラニラスト、５−フルオロ
ウラシル、トルブタミド、インドメタシンなどの多種の
化合物が挙げられる。

本発明の顆粒状医薬は中空の球状構造を有するもので
あり、外層は腸溶性ポリマーを主体とする成分であり、
その層内部に薬物成分が均一分散した形態をとるもので
ある。また、構造体としては外層のみであり、この外層
を支持するための支持体等の内部構造は有さない。した
がって、本発明の顆粒状医薬は表面が腸溶性ポリマーに
よりコーティングされた形となっており、このポリマー
はだ液に溶解しないため、投与時における薬物の舌先へ
の刺激はない。その上、本発明の顆粒状医薬は中空であ
るため比重が小さく、服用後、胃内に浮遊し胃を出て薬
物吸収帯に送られるまでの滞留時間が長いので、徐放性
効果も有する上、腸溶性であるため、胃内排出後pHの上
昇により、薬物が急速に放出し、薬物の吸収効果の面か
らも望ましい。しかも、外層を支持するための支持体等
の内部構造を有さないので、きわめて微小な粒径とする
ことが可能である。

本発明の顆粒状医薬の粒径は通常、10〜2000μｍ程度
であり、また、顆粒を形成する外層（殻）の厚さは通
常、１〜200μｍ程度である。

本発明における腸溶性ポリマーとしては、通常、アク
リル酸系ポリマー又は例えば、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、酢酸フタル酸セルロ
ース、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロ
ース系ポリマー等が挙げられる。この中でアクリル酸系
ポリマーについて具体的に述べると、通常、腸溶性フィ
ルムコーティング剤として用いられているような腸溶性
のものであれば、特に限定されないが、例えば、下記構
造式［Ｉ］又は［II］などで示される（メタ）アクリル酸エステルの共重合体
が挙げられ、この場合、酸：エステルのモル比が1:1〜
1:2のものが好ましい。また、これらのポリマーは部分
的に変性されたもの、又は少量のその他のモノマーとの
共重合物でもよく、例えば下記構造式［III］（式中、R¹は−Ｈ、−CH₃、R²は−CH₃、−C₂H₅を表わ
す）で示される４級アンモニウム基含有ポリマーが挙げ
られる。これらのポリマーの分子量は通常135,000〜20
0,000程度である。

次に、上述のような中空球状物よりなる顆粒状医薬を
製造する方法について説明する。

先ず、本発明では、水に対する親和性の低い医薬成分
の粉末を腸溶性ポリマーの存在下に脂肪族アルコール及
び塩素化炭化水素と混合し、溶解状あるいは懸濁状の混
合物を調製するが、ここで用いる腸溶性ポリマーとして
は上述のものが挙げられ、その使用量は通常、薬物成分
に対して20〜1000重量％、好ましくは50〜400重量％で
ある。この腸溶性ポリマーの使用量があまり多すぎても
少なすぎても本発明で目的とする中空顆粒を良好に得る
ことはできない。

また、脂肪族アルコールとしては、通常、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどの
炭素数１〜４の低級脂肪族アルコールが使用される。一
方、塩素化炭化水素としては、通常、塩化メチレン、ク
ロロホルム、塩化エチレン、クロルエタンなどの脂肪族
塩素化炭化水素が使用される。塩素化炭化水素の脂肪族
アルコールに対する使用割合は、通常、0.5〜２容量
倍、好ましくは0.8〜1.2容量倍である。なお、これら両
溶媒の合計使用量としては、混合物中の薬物成分の濃度
が通常、0.1〜20重量％、好ましくは0.5〜10重量％程度
となるように調節される。薬物成分を腸溶性ポリマー、
更に、脂肪族アルコール及び塩素化炭化水素と混合する
方法は特に限定されず、任意の添加順序にて所定量の各
成分を混合すればよい。混合処理の温度も通常は室温付
近で差し支えない。また本発明では、このポリマー溶液
に、水酸基を有する有機溶媒あるいはワックス状の賦形
剤を存在させると、ポリマー膜の可塑性が向上し、成形
性の良い中空顆粒が得られる場合がある。この有機溶媒
としては、プロピレングリコール、グリセリン、エチレ
ングリコールなどがあげられる。また賦形剤としては、
モノステアリン、トリステアリン、ステアリン酸、セチ
ルアルコール、ステアリルアルコールなどがあげられ
る。これらの使用量は腸溶性ポリマーに対し、１〜100
％である。

このように各成分と均一に混合された薬物成分は、次
いで、水と混合し攪拌処理することにより、薬物成分を
分散させ、中空顆粒を析出させるが、ここで用いる水の
使用量は通常、前記混合物に対して300重量％以上、好
ましくは1000重量％以上である。この水の使用割合があ
まり少な過ぎると、攪拌処理により個々の粒子が凝集す
るため良好な中空顆粒を得ることができない。

攪拌処理は通常、予め水と前記混合物を混合した後、
攪拌処理を行なう方法、又は水を敷液とし攪拌下、これ
に前記混合物を供給する方法が、挙げられ通常、後者の
方法が薬物成分の分散が良好に行え、中空球状物よりな
る顆粒を良好に得ることができるので好ましい。この攪
拌処理における温度は通常、20〜60℃であり、また処理
時間は通常、５〜300分好ましくは30〜150分程度であ
る。なお、本発明における攪拌処理は例えば攪拌翼又は
マグネチックタラーによる攪拌であり、その回転数は通
常、200〜1,000r.p.m.である。

更に、本発明ではこの攪拌処理に際して、水相中に界
面活性剤又は水溶性ポリマーを存在させると、薬物成分
の造粒が、良好に行なわれ、高品質の中空顆粒状医薬が
得られるので望ましい。この界面活性剤としては通常、
例えばラウリル硫酸ナトリウム、ベンゼンスルホン酸ナ
トリウム、ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム、オ
レイン酸ナトリウムなどのアニオン性界面活性剤、例え
ば臭化セチルトリメチルアンモニウムなどのカチオン性
界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル、オレイン酸モノエステル、オレイン酸トリエステ
ル、ソルビタン脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活
性剤が挙げられる。また、水溶性ポリマーとしては通
常、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど
か挙げられる。

この界面活性剤又は水溶性ポリマーの使用量は通常、
薬物成分に対して１〜300重量％であり、この使用量が
あまり少ないとこれら添加剤による効果が十分に発揮さ
れず、逆にあまり多くても効果に変りはないので経済的
でない。

以上のような攪拌処理により、溶媒中に顆粒状の中空
球状物が析出し、しかもこの中空球状物は腸溶性ポリマ
ーを主体とする外層中に薬物成分が均一分散されたもの
である。したがって、表面が腸溶性ポリマーでコーティ
ングされた形となっており、また、中空であるためその
比重は小さいものである。ここで回収される顆粒の大き
さとしては、通常、10〜2000μｍ程度のものである。

攪拌処理後の混合物は通常、固液分離により中空球状
物を回収し、次いで、水洗した後、乾燥によって溶媒と
して用いた脂肪族アルコール及び塩素化炭化水素を除去
し、中空顆粒状の医薬を回収することができる。乾燥
は、加温、減圧、シリカゲル等の乾燥剤による物理化学
的乾燥のいずれでも良い。

［発明の効果］本発明によれば、水に対する親和性の低い薬物成分を
対象とし、実質的に腸溶性ポリマーでコーティングされ
た顆粒状医薬を簡単な操作で得ることができる。

そして、ここで生成する顆粒状医薬は一体的に成形さ
れた中空の外層のみからなる球状物であり、しかも、腸
溶性ポリマーを主体とする外層中に薬物成分が均一分散
された特異的な新規な構造を有するものである。

したがって、この中空顆粒状医薬は投与時における舌
先への刺激がない上、服用後、比重が小さいので胃内に
おいて浮遊し胃内での滞留時間が長く、徐放性効果があ
り、また、薬物吸収帯での吸収性も良好なものである。
更に浮力が低下し、胃から排出されても腸溶性であるた
め、腸へ移行とと同時に薬物を急速に放出するため、利
用率が低下することがない。

また、外層を支持するための支持体等の内部構造を有
さないので、例えばきわめて微小な粒径とする等、薬物
の種類や用途に応じて所望の粒径とすることが可能であ
る。

なお、当然のことながら、本発明の顆粒状医薬の製造
工程においては、薬物成分が変質することはなく、医薬
としての薬効及び安全性は変わるものではない。

［実施例］次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例の記述
に限定されるものではない。

実施例１ 50mlガラス製容器にエタノール10ml及びジクロルメタ
ン10mlを仕込み、これにイブプロフェン粉末1.5g及び腸
溶性アクリル酸系ボリマー2.0gを加え、室温下、マグネ
チックスタラーで60分間、攪拌することにより均一に混
合した。なお腸溶性アクリル酸系ポリマーは分子量135,
000のメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルエステル
共重合体（レームファーマ社製、商品名「Eudragit S」
あるいは「Eudragit L」）を使用した。

一方、攪拌翼を有する500mlガラス製容器に水200ml及
び水に対して0.025重量％のラウリルベンゼンスルホン
酸ナトリウムを仕込み、40℃の温度において回転数300
r.p.m.の攪拌下、これに上記で調製した混合物を滴下
し、その後60分間、攪拌処理を継続した。この処理によ
り中空球状物よりなる顆粒が析出した。

次いで、処理後の混合物を吸引濾過し、顆粒を回収
し、これを水洗した後、40℃の温度で送風乾燥すること
により、本発明の中空顆粒状医薬を回収した。

このようにして得た中空顆粒につき、平均粒径を求め
たところ630μｍであり、また、造粒歩留は90％であっ
た。更に、この医薬の経口投与時の舌先への刺激性を調
べたところイブプロフェンの刺激はなく、また、イブプ
ロフェンの変質の有無を測定したが変化は全くなかっ
た。溶出試験によるコーティングテストでは、原末に対
し十分な徐放効果がみられた。また薬物は時間によらず
常に一定の速度で放出されることがわかった。

そして、この医薬の断面構造を調べたところ、外層に
は腸溶性ポリマーが主体として存在し、その外層中にイ
ブプロフェンが非晶質状態で分散している中空球状物で
あった。本品は、水面上に４〜５時間浮上した。

実施例２ 50mlガラス製容器に、エタノール5ml及びジクロルメ
タン5mlを仕込み、これにトラニラスト粉末0.5g及び腸
溶性アクリル酸系ポリマー1.0gを加え、室温下、マグネ
チックスタラーで60分間、攪拌することにより均一に混
合した。なお腸溶性アクリル酸系ポリマーは分子量135,
000のメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルエステル
共重合体（レームファーマ社製、商品名「Eudragit
S」）を使用した。

一方、攪拌翼を有する500mlガラス製容器に、水200ml
及び水に対して0.5重量％のポリビニルアルコールを仕
込み、40℃の温度において回転数300r.p.m.の攪拌下、
これに上記で調製した混合物を滴下し、その後、60分
間、攪拌処理を継続した。この処理により中空球状物よ
りなる顆粒が析出した。

このようにして得た中空顆粒につき、平均粒径を求め
たところ410μｍであり、また、造粒歩留は80％であっ
た。溶出試験によるコーティングテストでは原末に対
し、十分な徐放効果がみられた。トラニラストの変質の
有無を測定したが変化は全くなかった。

そして、この医薬の断面構造を調べたところ、外層に
は腸溶性ポリマーが主体として存在し、その外層中には
トラニラストが分散している中空球状物であった。

実施例３ 25mlガラス製試験管にメタノール5ml及びジクロメタ
ン5ml及びプロピレングリコール0.01gを仕込み、これに
５−フルオロウラシル粉末0.5g及び腸溶性アクリル酸系
ポリマー1.0gを加え、室温下、水平型振とう機で60分
間、振とうすることにより均一に混合した。なお、腸溶
性アクリル酸系ポリマーは、分子量135,000のメタアク
リル酸−メタアクリル酸メチルエステル共重合体（レー
ムファーマ社製、商品名「Eudragit S」あるいは「Eudr
agit L」）を使用した。

一方、攪拌翼を有する500mlガラス製容器に水200ml及
び水に対して0.5重量％のポリビニルアルコールを仕込
み40℃の温度において回転数300r.p.m.の攪拌下、これ
に上記で調製した混合物を滴下し、その後60分間攪拌処
理を継続した。この処理により中空球状物よりなる顆粒
が析出した。

次いで、処理後の混合物を吸引濾過し、顆粒を回収
し、これを水洗した後、24時間減圧乾燥することによ
り、本発明の中空顆粒状医薬を回収した。

このようにして得た中空顆粒につき、平均粒径を求め
たところ500μｍであり、また、造粒歩留は75％であっ
た。５−フルオロウラシルの変質の有無を測定したが、
変化は全くなかった。

そして、この医薬の断面構造を調べたところ、外層に
は腸溶性ポリマーが主体として存在し、その外層中には
５−フルオロウラシルが分散している中空球状物であっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭50−121418（ＪＰ，Ａ) 特表平２−503087（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】腸溶性ポリマーを主体とし薬物成分が分散
された中空の外層のみからなり、該外層は球状に一体成
形されていることを特徴とする中空顆粒状医薬。
【請求項２】親水性、又は水に対する親和性の低い疎水
性薬物を腸溶性ポリマーの存在下に脂肪族アルコール及
び塩素化炭化水素と混合し、次いで、この混合物を水媒
体と混合し撹拌処理することにより、腸溶性ポリマーを
主体とする外層に薬物成分が分散した中空球状物を析出
させることを特徴とする中空顆粒状医薬の製法。